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Teodoro S Kaufman
Instituto de Qumica de Rosario, Conicet-UNR
Alejandro J Vila
Instituto de Biologa Molecular y Celular de Rosario, Conicet-UNR
Nueva simbiosis
De qu se trata?
Qu es la qumica orgnica de sntesis? Qu son los productos naturales? Qu es la biologa sinttica?
El conocimiento biolgico moderno, en particular la biologa molecular, ha ampliado el campo de estudio
de la qumica orgnica y, recprocamente, esta ha llevado a una mayor comprensin del funcionamiento
de los seres vivos.
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Es sorprendente que tantos procesos complejos puedan llevarse a cabo con un conjunto tan limitado de
protenas. Sin embargo, las caractersticas de este selecto
grupo estn estrechamente relacionadas con aquellas que
exhiben las pequeas molculas que emplean los sistemas vivientes y con las propiedades de las pequeas molculas que la ciencia ha desarrollado como frmacos.
La comprensin de las relaciones entre las protenas y
las pequeas molculas con las que interactan es crucial
para develar el funcionamiento de los sistemas biolgicos. Asimismo, ella permite encontrar formas inditas de
tratar enfermedades, por el diseo de pequeas molculas nuevas o mediante renovados usos de las conocidas.
Sin duda que el campo de posibles descubrimientos es
enorme. Hasta el presente, se han tomado menos de quinientas protenas humanas como objetivo teraputico, una
cantidad minscula comparada con el total de protenas
del cuerpo, que alcanza el orden de las veinte mil. A pesar
de que el nmero mximo de protenas pasibles de ser
consideradas blancos teraputicos no se puede establecer
hoy, es razonable suponer que sera mucho ms grande.
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ARTCULO
Sondas qumicas inspiradas en ligandos
naturales y la bioinformtica
Se ha demostrado recientemente que el cido nicotnico adenina dinucletido fosfato (designado por lo comn por NAADP) es un
segundo mensajero en la sealizacin mediada por iones calcio (Ca+2). Se ignoran la mayora de las funciones del NAADP, lo mismo que
la estructura de su receptor biolgico. Para conocer mejor su biologa e identificar su receptor, se recurri a una sonda qumica capaz de
interferir los procesos mediados por el NAADP.
Para ello, se realiz una bsqueda en bases de datos conectadas capaz de evaluar millones de compuestos de manera rpida y
econmica de molculas que tuviesen tanto forma tridimensional como un patrn de distribucin electrosttica similar al del NAADP.
Como resultado se obtuvo la molcula NED-19, que demostr inhibir la liberacin de iones de calcio mediada por el NAADP en
erizos de mar. Adems, la NED-19 revel que el NAADP es el enlace causal clave entre el sensoramiento de glucosa y la liberacin
de iones calcio en las clulas pancreticas beta del ratn. Por otra parte, siendo una molcula fluorescente, la NED-19 permiti
localizar los receptores del NAADP, como paso importante en los estudios para develar su estructura.
Lo ltimo se debe en buena parte a la interaccin entre la qumica orgnica y la biologa, y es el resultado de
entender que las pequeas molculas en general, y los
productos naturales en particular, son instrumentos sencillos capaces de alterar procesos biolgicos complejos.
Adems, los productos naturales constituyen herramientas atractivas para los bilogos celulares, ya que muchos
son sintetizados por organismos en respuesta a situaciones de estmulo, y pueden dar lugar a una amplia diversidad de actividades biolgicas.
A menudo los qumicos aslan los productos naturales
siguiendo la pista de alguna actividad biolgica destacada,
y sin necesariamente saber cmo ella se genera en el nivel
molecular. Se ha observado reiteradamente que, una vez
aislados, los productos naturales pueden emplearse como
herramientas para desentraar o mejorar la comprensin
del funcionamiento celular, descubrir importantes procesos biolgicos y validar tratamientos farmacolgicos.
Para esto resulta til su capacidad de interferir funciones
biolgicas, ya que pueden modificar el normal desarrollo
de funciones celulares. Por ejemplo, los antibiticos son
molculas sintticas o naturales que se utilizan en la terapia clnica para detener el crecimiento bacteriano, por lo
general porque interfieren en una ruta metablica esencial para la vida del microorganismo indeseado mediante
la interaccin con una macromolcula especfica.
El uso de productos naturales bioactivos ofrece varias
ventajas para la biologa celular, en comparacin con los
enfoques genticos tradicionales. Las pequeas molculas
pueden utilizarse para simular mutaciones letales, o para
inhibir funciones de protenas en momentos especficos
del ciclo celular o durante el proceso del desarrollo. Este
enfoque qumico-gentico tambin provee nuevos instrumentos para investigar las funciones de las protenas
en un marco temporal acotado.
La capacidad de los productos naturales de alterar funciones intracelulares tambin demostr ser til como una
herramienta de la biologa molecular. La primera cuestin
de inters para este uso se relaciona con descubrir qu proVolumen 21 nmero 124 agosto - septiembre 2011 23
tena es el blanco relevante de la accin del producto natural. En muchos casos, la actividad de este puede explicarse
en trminos generales como una interferencia de las funciones de las protenas, sea por inhibicin o sobreactivacin de enzimas, o por la disrupcin de interacciones entre
protenas. De esta manera se han podido identificar familias
enteras de nuevas protenas, lo cual permiti, adems, establecer las vas de sealizacin de las que estas participan.
Un ejemplo concreto de esta serie de hallazgos, y uno
que tuvo grandes consecuencias, fue el descubrimiento del
fenmeno biolgico de la angiognesis o proceso de generacin de vasos sanguneos, que actualmente se estudia minuciosamente como una va para encontrar nuevos agentes
anticancergenos. Los tumores, en efecto, no pueden crecer sin la concomitante formacin de nuevos vasos sanguneos, por lo que se obstaculiza su desarrollo si se impide
la generacin de estos. Los frmacos creados aplicando este
razonamiento ya han demostrado reducir el crecimiento
tumoral en animales. El diseo de inhibidores de la generacin vascular, que actualmente es una de las ms promi-
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ARTCULO
sorias vas de bsqueda de agentes anticancergenos, fue
posible gracias al descubrimiento de diversos productos
naturales que demostraron tener esa accin.
En sentido contrario, la falta de irrigacin sangunea
es una caracterstica de las enfermedades vasculares perifricas y coronarias. La bsqueda de factores estimulantes
del crecimiento vascular es, en consecuencia, un camino
promisorio para encontrar sustancias capaces de incrementar el flujo sanguneo en lugares tan crticos como
las arterias coronarias. Pruebas realizadas en animales han
revelado casos de dramtica mejora, por lo que es esperable que en las prximas dcadas se encuentren compuestos eficaces para tratar a seres humanos.
En el caso del diseo de nuevos frmacos, los productos naturales pueden ser empleados para develar no solo
la aptitud de los blancos teraputicos sino, tambin, para
comprobar la bondad del enfoque qumico-medicinal.
Comprender el fenmeno en el nivel molecular ayuda a
los qumicos que trabajan en farmacologa a discernir las
relaciones apropiadas entre la estructura molecular de la
sonda, la actividad biolgica observada y el blanco teraputico atacado.
Un ejemplo de esta actividad ha sido el diseo de inhibidores del proteasoma. Este es un complejo proteico que degrada
protenas; sus inhibidores son compuestos que bloquean
su accin y actualmente constituyen una de las ms promisorias vas de bsqueda de agentes anticancergenos.
Est resultando posible tomar esa va gracias al hallazgo
de diversos productos naturales que demostraron tener
esa accin.
Ahora que la secuencia del genoma humano se encuentra disponible, esta estrategia de producir perturbaciones para estudiar respuestas promete llevar a xitos
similares en uno de los desafos ms fascinantes para los
bilogos celulares modernos: la comprensin de las funciones proteicas como parte de complejas redes intracelulares.
de funciones, del mismo modo que los ingenieros ensamblan componentes electrnicos para dar al producto
funciones de computadora. As, podran crearse bacterias
programadas para producir en gran escala molculas que
sirvan de biocombustibles, o compuestos de inters farmacolgico, cuya sntesis qumica (en vez de biolgica)
demandara costos enormes en insumos qumicos y horas de trabajo.
Un ejemplo de estos avances es la produccin econmica del producto natural artemisinina, aislado de una
especie de ajenjo natural de Asia (Artemisia annua). Su inters reside en que mata al parsito (Plasmodium falciparum) causante de la malaria, enfermedad responsable de
un milln anual de muertes. Su eficacia como frmaco
permiti curar a centenares de miles de enfermos. La
principal barrera para su uso masivo es su elevado costo si se lo obtiene de la planta o por sntesis qumica,
situacin agravada por la concentracin de la malaria
en pases pobres. Utilizando biologa sinttica se espera reducir significativamente ese costo de produccin.
En los ltimos tiempos se logr hacerlo con cepas de
la levadura Pichia pastoris y de la bacteria Escherichia coli,
modificadas genticamente para que produzcan grandes
cantidades de cido artemisnico, un precursor qumico
de artemisinina. La posibilidad de aislar el frmaco de
esa manera en vez de extraerlo de una planta reducira
hasta diez veces el costo del tratamiento.
Protenas a medida
La ingeniera de protenas tuvo un gran crecimiento
en la dcada de 1990. Utilizando herramientas de la biologa molecular, la qumica orgnica y la biologa estructural, los bioqumicos se plantearon desafos de grandes
consecuencias para la industria basada en biotecnologa.
Entre esos desafos estuvo cambiar la actividad especfica de enzimas, mejorar su desempeo o aumentar su
estabilidad.
La segunda etapa de este reto consisti en aprovechar
los mecanismos de la evolucin para mejorar los sistemas
naturales o redisearlos con el objeto de hacerlos cumplir
otras funciones. Esto llev a la llamada evolucin dirigida o
evolucin in vitro, por la que se mutan secuencias de ADN y
se pone en marcha un proceso de seleccin que emula la
evolucin natural, pero sigue reglas establecidas discrecionalmente en el laboratorio.
La evolucin dirigida se ha utilizado para modificar
el curso de transformaciones naturales, o para hacerlas
ms eficientes. No hace mucho se logr crear una enzima
capaz de promover una reaccin qumica que no realiza
ninguna enzima en la naturaleza, lo cual permite acelerar
cientos o miles de veces las reacciones, en comparacin
con los mtodos tradicionales de sntesis orgnica.
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Conclusiones y perspectivas
Los avances del conocimiento acaecidos durante la
ltima dcada en la gran rea biomdica fueron tan extraordinarios, y sucedieron a un ritmo tan acelerado, que
apoyarse en ellos para formular predicciones sobre futuros hallazgos resulta en extremo riesgoso. Sin embargo,
pueden sealarse ciertas grandes cuestiones que requie-
ren respuestas, y hasta es posible avizorar algunos caminos que conduciran a encontrarlas.
Las investigaciones realizadas y las numerosas en curso
permiten acumular a paso redoblado una vasta cantidad
de informacin sobre los efectos de pequeas molculas
en los seres vivos. En esos descubrimientos, los productos naturales son los actores centrales de la qumica para
comprender la sinfona biolgica.
Es razonable esperar que todos esos resultados puedan ser analizados sistemticamente por parte de la creciente comunidad bioinformtica, para producir en las
prximas dcadas avances significativos tanto en nuestra
comprensin de la qumica biolgica como en nuestra
capacidad de descubrir nuevos blancos teraputicos y
promisorios agentes farmacolgicos.
La ciencia todava est muy lejos de disponer de un
mtodo general que pueda indicar rpida e inequvocamente el procedimiento ms relevante para encarar el estudio de un sistema biolgico complejo.
Pero puede anticiparse que la estrecha colaboracin entre
qumicos orgnicos y bilogos permitir enfrentar el persistente desafo de entender y eventualmente manipular la
qumica de la vida. En ese sentido, uno de los mayores retos
ser comprender mejor la naturaleza de la fraccin del espacio qumico utilizado por los seres vivos, y qu reas que
hoy estn fuera de esa fraccin podran tambin emplearse
para influir sobre el funcionamiento de dichos seres.
En manos de los qumicos orgnicos, las herramientas
de la biologa permitirn generar nuevas molculas, capaces
de continuar respondiendo imaginativamente a los interrogantes biolgicos. Es muy probable que a medida que estos
desafos sean abordados, se puedan develar nuevos secretos
acerca del origen de la vida y de los detalles del inicio de su
evolucin. Adems, el progreso que se alcance como fruto
de la interaccin entre ambas disciplinas redundar en ms
eficientes planteos en la ruta al descubrimiento de frmacos, en beneficio de nuestra calidad de vida.
La cita del epgrafe es de Franois Jacob, Evolution and Tinkering, Science,
196, 4295: 1161-1166, junio de 1977.
Lecturas sugeridas
BEGLEY TG (ed.), 2008, Wiley Encyclopedia of Chemical Biology, Wiley,
Nueva York.
KEINAN F & SCHECHTER I (eds.), 2002, Chemistry for the 21st Century,
Wiley, Nueva York.
LARIJANI B, WOSCHOLSKI R & ROSSER CA (eds.), 2006, Chemical Biology.
Applications and Techniques, Wiley, Nueva York.
REINHARDT C, 2001, Chemical Sciences in the 20th Century. Bridging
boundaries, Wiley, Nueva York.
SCHREIBER SL, KAPOOR TM & WESS G (eds.), 2007, Chemical Biology. From
Small Molecules to Systems Biology and Drug Design, Wiley, Nueva York.
Teodoro S Kaufman
Doctor en qumica, Universidad Nacional
de Rosario.
Profesor titular, Facultad de Ciencias
Bioqumicas y Farmacuticas, UNR.
Investigador principal del Conicet.
kaufman@iquir-conicet.gov.ar
Alejandro J Vila
Doctor en qumica, UNR.
Profesor asociado, Facultad de Ciencias
Bioqumicas y Farmacuticas, UNR.
Investigador principal del Conicet.
vila@ibr.gov.ar
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