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DISCILPINA: QUMICA FARMACUTICA

PROFESSOR: PROF MSC. LUS MRIO


ALUNO: HIRAN REIS SOUSA

FA 07203-22

CONTEDO
QUMICA FARMACUTICA

Pg.
3

Conceitos

Teoria de ao dos frmacos

Estrutura qumica de ao de frmacos

Especifidade

Inespecificidade

Estrutura e atividade

Frmacos estruturalmente inespecficos

Frmacos estruturalmente especficos

Influncia das propriedades fsico-qumicas

Grau de ionizao

Ionizao

Resumindo

Porcentagem da poro dissociada (a-) x poro no-disociada (ha)

Coeficiente de partio

Reaes frmaco-receptor

11

Estereoisomeria e sua importncia na atividade de frmacos

11

Enanciometria

12

Quiralidade e atividade biolgica

13

SISTEMA DE CONFIGURAO ABSOLUTA: R e S

14

Diasteroismeros

14

QSAR (quantitative structure activity relationships)

15

Qumica medicinal e atividade biolgica

15

Relao estrutura atividade (SAR)

15

Relao quantitativa estrutura-atividade (QSAR)

16

Aplicaes QSAR

16

Descritores QSAR

17

Bioisosterismo

19

PR-FRMACOS

20

Definio
METABOLISMO OU BIOTRANSFORMAO

20
23

Metabolismo

23

Biotransformao

23

Possibilidades que um frmaco pode sofrer nas transformaes metablicas

23

Classificao

24

Reaes de fase I

24

Oxidao

24

Reduo

25

Hidrlise
Reaes de fase II

26
26

Estudo do metabolismo de frmacos permite

28

Recaptulando

28

MORFINA

29

Resumindo

33

BARBITRICOS

34

Classificao

34

Lipossolubilidade

35

Absoro e metabolismo

35

Classe hipntica

35

Classe inativa

35

Caractersticas para atividade farmacolgica

36

HORMNIO

37

Definies

37

Mecanismo de ao hormonal

37

A glndula hipfise

37

Na hipfise anterior

38

Na hipfise posterior

38

Fisiologia feminina antes da gravidez e os hormnios femininos

38

Resumo

39

Funes dos hormnios estadiol e progesterona

39

Qumica dos hormnios sexuais

39

HORMNIOS SEXUAIS
Sntese

42
42

Caso tenham sugestes, crticas ou retificaes elas podero ser feitas pessoalmente
ou enviadas para meu e-mail: hiran.reis@yahoo.com.br, ou por telefone (9603-7791 ou 82005547). Elas sero muito bem aceitas e serviro para melhoras das futuras edies.

QUMICA FARMACUTICA

CONCEITOS:

Frmaco: Toda substncia estruturalmente conhecida que possui ao teraputica e


propriedades farmacolgicas conhecidas.

Medicamento: o frmaco em sua forma farmacutica (comprimido, pomada, drgea, creme,


cpsula, etc.).

Droga: considerada a matria-prima de onde se extrai um ou mais princpios ativos.

TEORIA DE AO DOS FRMACOS:

Propriedades fsico-qumicas

Estrutura qumica

Conformao espacial

ESTRUTURA QUMICA DE AO DE FRMACOS:


Grupos qumicos podem ser essenciais para a manifestao de determinadas aes
biolgicas, em razo de sua reatividade qumica ou da disposio espacial.
Podem modificar a intensidade de determinada ao biolgica, em conseqncia dos
efeitos caractersticos que exercem.

FRMACO + RECEPTOR = AO FARMACOLGICA


ESPECIFIDADE (frmacos estruturalmente especficos interagem com receptores):

Ao biolgica no depende da atividade termodinmica;

Compostos com caractersticas estruturais em comum apresentam atividade


farmacolgica semelhante. Ex.: MORFINA x CODENA;

Pequenas variaes na estrutura resultam em alteraes significativas na atividade.

Ex.: Morfina e codena so hipnoanalgsicos, porm a morfina mais potente que a codena, em
contrapartida a codena menos txica.

INESPECIFICIDADE (dependem das propriedades fsico-qumicas):

Ao biolgica e atividade termodinmica so interdependentes.

Compostos com caractersticas qumicas diferentes possuem (ou podem produzir)


atividade biolgica semelhante.

Pequenas variaes na estrutura no resultam em alteraes significativas na atividade.

Obs.: Os frmacos estruturalmente especficos em pequenas concentraes tm maior ao


biolgica que os frmacos estruturalmente inespecficos, que ao contrrio, promovem sua ao
biolgica pelo aumento de sua concentrao na biofase, os frmacos inespecficos atuam
modificando a conformao da membrana plasmtica, ao contrrio dos especficos que
promovem interao com a membrana plasmtica.

FRMACOS ESTRUTURALMENTE INESPECFICOS:


Atuam de acordo com suas caractersticas fsico-qumicas, que compreendem a
solubilidade, coeficiente de partio e pKa.

SOLUBILIDADE: dada pelos limites entre apolaridade e polaridade. Os frmacos se encontram


nesse limite. A solubilidade inclui a LIPOFILIA e HIDROFILIA, caractersticas que promovem a
absoro, distribuio e eliminao dos frmacos no organismo e que se denominam
PROPRIEDADES FARMACOCINTICAS.
O frmaco hidroflico no atravessa com facilidade e membrana celular por estar
solvatado, ou seja, envolto por molculas de gua. Ex.:
Dissolve-se

H 2N
5

NH
NH

em

clorofrmio

(lipossolvel) e possui 100% de atividade biolgica.

bem

PRINCPIO DE FERGUSON: As concentraes


molares txicas, so em grande parte determinadas por

3
7

1
N
H

um equilbrio de distribuio entre as fases heterogneas

2
O

circumabiente externa (em que se mede a concentrao) e


a biofase (stio primrio de ao txica).

desnecessrio definir a natureza da biofase, tampouco medir a concentrao do frmaco


neste stio. Existindo condies de equilbrio entre o frmaco na biofase molecular e na exobiofase,
isto , nos fluidos extracelulares, a tendncia do frmaco de escapar de cada fase a mesma ainda que
as concentraes numa e noutra sejam diferentes. Chamamos essa tendncia de ATIVIDADE
TERMODINMICA.

ESTRUTURA E ATIVIDADE:

Frmacos estruturalmente inespecficos:


o

Necessitam de maior concentrao para apresentar sua ao farmacolgica.

Dependem da sua atividade termodinmica, que alta (1 a 0,01).

Frmacos estruturalmente especficos:


o

Sua ao decorrente da interao com receptores e dependem da sua estrutura


qumica.

Apresentam atividade farmacolgica com menor concentrao efetiva.

FRMACOS ESTRUTURALMENTE INESPECFICOS:


So aqueles em que a ao biolgica no est, diretamente, subordinada estrutura
qumica, mas apenas na medida em que esta afeta as propriedades fsico-qumicas sendo essas as
responsveis pelo efeito farmacolgico que eles produzem.
Dentre as propriedades fsico-qumicas tm-se: a solubilidade, adsoro, o pKa, poder
oxido-redutor, despolarizao mas membranas, formao de complexos.
Os frmacos inespecficos atuam em doses relativamente altas visto que a atividade
termodinmica alta (ordem de 1 a 0,01).
o

Estruturas qumicas muito variadas, sem nenhuma relao entre si, provocam reao
biolgica semelhante.

Pequenas variaes biolgicas na sua estrutura qumica no resultam em relaes


acentuadas na ao biolgica. (a no ser que alterem suas propriedades fsicoqumicas).

FRMACOS ESTRUTURALMENTE ESPECFICOS (formao de complexo frmacoreceptor):


So aqueles em que a ao biolgica decorre essencialmente da sua estrutura qumica a
qual deve adaptar-se estrutura qumica tridimensional dos receptores formando complexos com eles.
A formao do complexo frmaco-receptor depender da reatividade qumica, forma,
tamanho, a disposio estereoqumica da molcula e a distribuio dos grupos funcionais, ressonncia,
efeito indutivo, a distribuio eletrnica e as ligaes possveis com o receptor e etc.
Frmacos estruturalmente especficos so eficientes em concentraes menores que os
frmacos estruturalmente inespecficos visto que sua atividade termodinmica geralmente baixa
(menor que 0,001) a ao no depende da atividade termodinmica.
Apresentam caractersticas estruturais em comum (estrutura fundamental), essa estrutura,
em que os grupos funcionais esto orientados numa direo espacial semelhante, responsvel pela
reao biolgica anloga que produzem.
Pequenas variaes em sua estrutura qumica podem resultar em alteraes na sua
atividade farmacolgica (desde ao antagnica anloga da matriz).
H alguns frmacos estruturalmente especficos que no tm sua ao afetada quando
estes sofrem pequenas variaes na estrutura qumica, ou ainda produzem efeitos semelhantes mesmo
tendo estruturas qumicas diferentes. o caso de diurticos que atuam de forma anloga porm
interrompem processos bioqumicos diferentes.

INFLUNCIA DAS PROPRIEDADES FSICO-QUMICAS:

Fatores relacionados com a atividade biolgica:


Trs grupos de fatores influenciam na absoro do frmaco, passagem dele pelas

membranas, na ligao deles com protenas plasmticas, distribuio pelo organismo, velocidade de
distribuio, metabolismo, interao entre si e com sistemas biolgicos e na sua excreo:
o

Propriedades fsico-qumicas: solubilidade, coeficiente de partio, grau de ionizao,


tensoatividade.

Estrutura qumica: ressonncia, efeito indutivo, isoterismo, potenciais de oxi-reduo,


tipos de ligao qumica, distribuio eletrnica, quelao absoro de luz.

Conformao espacial: fatores dimensionais, distncias interatmicas entre grupos


funcionais, estereoqumica.

Solubilidade:
Hidrofilia ou lipofobia: solubilidade em H2O
Lipofilia ou hidrofobia: solubilidade em lipdeos.

A solubilidade pode desempenhar papel fundamental na ao biolgica em certos


frmacos. Em certos frmacos o aumento da solubilidade num determinado solvente pode aumentar
sua atividade farmacolgica (resposta biolgica)
A absoro est estreitamente relacionada com a solubilidade, pois a intensidade da ao
biolgica depender do grau de absoro do frmaco.
Os processos de absoro podem ser passivos ou ativos. O transporte atravs da
membrana se d por: PASSAGEM DIRETA, MOVIMENTAO ATRAVS DOS POROS,
PINOCITOSE.
A lipossolubilidade dos frmacos determinar a velocidade de sua passagem, quanto
maior a lipofilia, mais rpido o frmaco atravessar a membrana.

Fatores que afetam a solubilidade: peso molecular, interao dipolodipolo, interao ponte de hidrognio, ligao inica.

GRAU DE IONIZAO: Tem por objetivo desenvolver equaes que permitam o clculo do grau
de ionizao (%) de frmacos em um dado meio.
Obs.: importante o conhecimento do pH do meio e da constante de ionizao (Ka e Kb)
Ka=pKa.
Frmacos ionizveis (cidos e bases fracos) dependem da:

Constante de dissociao pKa.

pH do meio.

Para cidos fracos


HA

A-

K=

-Log

pH= pKa - log

ou

pH= pKa + Log

EXEPLIFICANDO (cai na prova!!!):


Suponhamos um frmaco A com pKa = 4,5. Determine a taxa de ionizao desse
frmaco em pH2,0 e pH6,0.

Resolvendo em pH 2,0:

pH= pKa - log

2,0 = 4,5 - log

- log

= 102,5

= -2,5

102,5= 3,1623x102

x = 0,32%

Logo, a parte protonado muito pequena, o que indica que a parte no protonada maior.
Em funo disso, o frmaco foi bem absorvido, pois para atravessar a membrana, deve-se estar na
forma no-ionizada.

Resolvendo em pH 6,0:

pH= pKa - log

6,0 = 4,5 - log

- log

= 10-1,5

= 1,5

10-1,5= 3,16x10-6

x = 96,94%

Muito dissociada, logo pouco absorvido, porm tem melhor atividade farmacolgica se
sua atuao for extracelular, devido a baixa absoro.
Obs.: A drgea sofre absoro no duodeno, j o comprimido sofre absoro no estmago. A
ionizao ou no-ionizao importante para a escolha da forma na qual o frmaco mais
absorvido.

Para base fraca:


B

Ka=

Ka=
pH= pKa - log

BH

-Log
ou

pH= pKa + Log

pKa: Devido natureza parcialmente lipdica das membranas celulares (como as que revestem o
estmago, o intestino delgado, o clon, as mucosas, o tecido nervoso), a passagem dos frmacos
atravs delas facilitada queles que apresentam lipossolubilidade alta. Esta, por sua vez,
influenciada pelo pH do meio ambiente e pelo grau de dissociao pKa. Geralmente os frmacos so
cidos fracos ou bases fracas. O grau de dissociao pKa calculado a partir das equaes de
Henderson-Hasselbalch.

No caso dos cidos:

pH = pKa + log

No caso das bases:

pH = pKa log

cidos fracos tm pKa alto; bases fracas, pKa baixo. A atividade biolgica de
determinados cidos e bases esto diretamente relacionadas com o seu grau de ionizao. Enquanto
alguns (por exemplo, fenis e cidos carboxlicos) agem na forma ionizada. Portanto, o pH
desempenha papel importante na atividade biolgica: os cidos so mais ativos em pH mais baixo; as
bases so mais ativas em pH mais alto.

IONIZAO:
No caso de atividade biolgica do frmaco dever-se a ons, esta aumentar com o
aumento do grau de ionizao. Se, entretanto, ocorre por conta das molculas no-dissociadas, o
aumento do grau de ionizao dos compostos ativos acarretar a diminuio de atividade.
A ionizao influi sobre outras propriedades fsico-qumicas. O aumento da ionizao
aumenta a hidrossolubilidade do frmaco e diminui a sua lipossolubilidade e, consequentemente, a sua
concentrao nos tecidos ricos em lipdios, diminui.
Em geral, os frmacos atravessam as membranas celulares nas formas no-dissociadas,
como molculas ntegras, e atuam nas formas dissociadas, como ons.
Isso se d por que a passagem de ons atravs da membrana celular impedida por dois
fatores.

A membrana celular constituda por camadas de macromolculas.

A hidratao dos ons aumenta os seus volumes (molcula solvatada), dificultando a difuso
destes atravs dos poros.

RESUMINDO:
O grau de ionizao inversamente proporcional lipofilia, de forma que as espcies
no-ionizadas, por serem mais lipoflicas, conseguem atravessar as biomembranas por transporte
passivo, j as espcies carregadas se encontram solvatadas por molculas de gua dificultando o
processo de absoro passiva.

PORCENTAGEM DA PORO DISSOCIADA (A-) X PORO NO-DISOCIADA (HA):

0,001

= 1+ 0,001

= 1,001

Poro dissociada somada com poro no-dissociada equivale a 100% (

Para

1,001X = 0,1%

X = 0,0999%

1,001X = 100%

X = 99,90%

Para

Conclui-se que o frmaco em questo muito hidrossolvel nas condies em que se


apresenta (pH, temperatura e etc.), pois possui poro dissociada em maior porcentagem (99,9%). Para
que o frmaco penetre com facilidade na membrana celular (caracterstica lipoflica), esse frmaco
deve possuir uma alta concentrao na poro no dissociada, o que no o caso.

LIPOFILIA = ALTA CONCENTRAO

= ALTA APOLARIDADE

HIDROFILIA = ALTA CONCENTRAO

BOH

OH-

pOH = pKb log

= ALTA POLARIDADE

pH + pOH = 14

cidos fracos = maior pKa e pH


Bases fracas = menor pKa e pH

Para cido fraco:

Aumento de pH = diminuio de

e aumento de

Diminuio de pH = aumento de

e diminuio de

= dissociao (ativao) de cido fraco


= cido fraco inativo (no dissociado)

Os frmacos atravessam as membranas celulares na forma no-dissociada e, geralmente,


tm ao na forma inica (interao com molculas, levando ao seu efeito farmacolgico).

COEFICIENTE DE PARTICO: a capacidade que uma substncia possui de se distribuir em


dois meios imiscveis:

Fase polar ou aquosa

Fase apolar ou orgnica

Um frmaco deve possuir para sua efetiva ao farmacolgica, ambigidade entre fase
aquosa e orgnica.

Log P: definido como sendo o logaritmo do coeficiente de partio, o qual a razo entre a
concentrao da substncia na fase orgnica e sua concentrao na fase aquosa, em um
sistema de dois componentes sob condies de equilbrio. Pode ser obtido pelo coeficiente de
partio (P).
P=

Hansh estabeleceu uma equao que relaciona o coeficiente de partio (P) com a
atividade biolgica.
Log Px = log PH+ x
Onde:

Px o coeficiente de partio da substncia a ser analisada (substitudo);

PH o coeficiente de partio de uma substncia qualquer (no substitudo - base da


substncia analisada);

x a constante hidrofbica do substituinte.


= log Px log PH

Obs.: Se positivo, o grupo substituinte aumenta a solubilidade do composto lipofilia; se


negativo, o grupo substituinte aumenta a solubilidade do composto hidrofilia.
Os frmacos que apresentam maior coeficiente de partio, tem maior afinidade pela fase
orgnica (tendem a ultrapassar com maior facilidade as membranas hidrofbicas, apresentando melhor
perfil de biodisponibilidade, que pode refletir um melhor perfil farmacolgico.
Onde:

Log P (benzeno) = 2,45. Como o log P = 2,45 e log Px = 0,81, ento o


H 2N
CH3

benzeno mais lipoflico (diminui o carter lipoflico do composto).

Para OH (x = -0,69):

Log Px = log PH + x

log Px = 2,45+ (-0,67)

log Px = 1,78

Log POH = 1,78

Para NHCOCH3 (x = -0,97):

Log Px = log PH + x

OH
Paracetamol

log Px = 1,78+ (-0,97)

log Px = 0,81

Log PX = 0,81

Significa que o benzeno mais liposolvel que o paracetamol, visto que o coeficiente de
partio do paracetamol menor (0,81).

REAES FRMACO-RECEPTOR:

Foras relevantes para o conhecimento molecular.

Natureza do frmaco (estruturalmente especfico).

Interao micromolecular (interao ligante/receptor propriamente dito, resposta biolgica).

Propriedades de ligaes (molculas polares e apolares).


o

Afeta propriedades fsicas: PF, PE e solubilidade;

Propriedades qumicas so dependentes da polaridade;

Momento

dipolo:

quantidade

mensurvel

da

polaridade

de

uma

molcula/diferena de eletronegatividade entre os constituintes convergirem para um


nico ponto, teremos uma molcula polar, caso contrrio, teremos uma molcula
apolar.
H
O
C
O
Molcula apolar

O
H
Molcula polar

Interao ligante/receptor = Resposta biolgica.

Foras eletrostticas (ligaes inicas).


o

on-dipolo (on x espcies polarizadas)

Dipolo-dipolo (ligaes entre espcies polarizadas)

Foras de dispero (ligaes de London).


o

Interaes hidrofbicas

Ligaes de hidrognio

Ligaes covalentes (no ocorre facilmente no organismo ligaes irreversveis),


alto nvel de energia.

ESTEREOISOMERIA E SUA IMPORTNCIA NA ATIVIDADE DE FRMACOS:


Porque a estrutura 3D uma importante ferramenta na modelagem de frmacos e na
interao frmaco-receptor?
A atividade biolgica de frmacos depende principalmente de sua interao com
matrizes biolgicas.

Molculas estereoisomricas: So aquelas que desviam o plano de luz polarizada por


possurem assimetria.

Molculas quirais: So aquelas que tm imagem especular no superponvel/molculas com


alta especificidade para receptores/molculas assimtricas (centro assimtrico), possuem
quatro ligantes diferentes entre si.

Conformao: Disposio espacial que se encontra em equilbrio mvel com outras


disposies especficas, caracterstica estvel de tomos ou grupos.
Um dado composto pode apresentar inmeras formas espaciais, e a isto damos o nome de

conformao. Dessas formas, h uma mais estvel, mais dominante e a esta forma damos o nome de
configurao. Compostos levorrotatrios e com configurao TRANS so mais ativos.
Nenhuma molcula quiral tem plano de simetria.
A assimetria de um carbono leva a quiralidade. A quiralidade permite a produo de
compostos mais especficos.

Enanciomeros: Molculas relacionadas a outras que so objetos reais de suas imagens


especulares, ou seja, so compostos que so imagens especulares um do outro e no
superpoveis (geram ismeros pticos).

Diasteroismeros: Molculas que tm constituio idntica, mas no so imagens


especulares.
H

H
Cl

COOH
Cl

COOH
CH 3

CH 3

Enantimeros: Imagens especulares e so molculas idnticas quanto a composio.


H

COOH
CH 3

COOH
Cl
CH 3

Cl

Diasteroismeros: No so imagens especulares, mas so molculas idnticas quanto a


composio.

ENANCIOMETRIA: Consequncia da presena de um elemento com quiralidade.


H

COOH

COOH

CH 3

CH 3
Cl
+

d( )

Cl
l(-)

Os compostos apresentam:

As mesmas propriedades fsico-qumicas (diferena est no desvio de luz polarizada).

Importncia: Sntese de compostos destrgero ou levgero.

Podem apresentar propriedades farmacocinticas e farmacodinmicas diferentes (estas


propriedades dependem da configurao espacial da molcula a ser analisada).

Eutmeros: Ismero que apresenta a atividade desejada.

Distmero: Aquele que inativo ou que no apresenta atividade biolgica desejada.

QUIRALIDADE E ATIVIDADE BIOLGICA:

Um dos esteroismeros apresenta atividade biolgica e o outro inativo.

Ambos os enancimeros apresentam potncia e atividade similar (raro). Ex.:

H 3C

Prom etazina
N

CH3

H
H 3C

Os enantimeros tm atividade similar, porm potenciais de ao farmacolgica diferentes.


Ex.: Warfarina e propanolol.

Um esteroismero antagoniza o efeito do outro.Ex.: Indacrinona.


A indocrinona um diurtico que causa a reteno de cido rico, e se essa reteno for

grande o suficiente pode ocasionar a gota. O seu diasteroismero aumenta a liberao de cido rico,
antagonizando o efeito (antagoniza o efeito secundrio, e no o principal).

Um enancimero responsvel pela ao teraputica desejada e o outro pelos efeitos


secundrios (os ismeros devem ser separados). Ex.: L-dopa.

A atividade existe para os dois ismeros, mas o efeito desejado funo de apenas um deles.
Ex.: prilocana.

Cada um dos ismeros possui diferentes tipos de atividade e de interesses diferentes.


CH3
*

CH3

H 3C
H

D- propoxifeno (analgs ico)

O *

L- propoxifeno (antifngico)

Quinino
H 3C

Uma mistura de diasteroismeros pode levar o efeito benfico (mistura racmica).


O

OH
H

H
H

RR - mais ativo alfa bloqueador


SR - mais ativo beta bloqueador

H 2N

HO

Labetanol

CH3

Ismeros constitucionais: Frmulas moleculares iguais e diferentes conectividades.


Esteroismeros: Frmulas moleculares iguais, igual conectividade e diferente disposio
no espao.

SISTEMA DE CONFIGURAO ABSOLUTA: R e S

S ocorre em carbono quiral

Assinala as propriedades dos quatro grupos de acordo com a sequncia de regras.

Obs.: No existe nenhuma relao entre as molculas da configurao absoluta e sua rotao
ptica (sua configurao relativa).

Superou facilmente o antigo sistema D eL.

R (do latim rectus, direita) e S (do latim sinister, esquerda).

Regras:
o

Primeiro passo: Ordenar os substituintes por nmero atmico. A isto damos o nome
de sequncia de prioridade, pois os grupos presentes na molcula so ordenados da
mais alta prioridade a mais baixa. Ex.:

A ordem de prioridade :

COOH
HO

OH > COOH > CH3 > H , pois o O = 8, C = 6 (ligado a O), C = 6 (ligado a


CH 3

H), e H = 1.

Segundo passo: O grupo de mais baixa polaridade colocado na parte de baixo da


estrutura e se inverte o outro grupo oposto a ele. Aps a primeira inverso, faz-se a
inverso dos outros grupos.

Terceiro passo: Observar o sentido da rotao numrica 1, 2 e 3. Sentido horrio (R),


sentido anti-horrio (S). Ex.:
Cl

I = 53, Br = 35, Cl = 17 e F = 9, a ordem de

prioridade :

Br

I = 1, Br = 2, Cl = 3 e F = 4
O exemplo possui configurao S.

DIASTEROISMEROS: So ismeros no-enantimeros que apresentam mais de um esteroismero


na molcula. Ex.:

Enantim eros
CH3
H

CH3
H
HO

*
*

H
HO

OH
H
CH3

H 3C

*
Cl

CH3

*
*

OH
H

CH3

CH3
HO
H

CH3

*
*

OH

CH3

Enancimero

*
*

CH3

OH

HO

OH

HO

CH3
Mesoismero

Diasteroism ero
Diasteroism ero

*
*

H
H
CH3

QSAR (Quantitative Structure Activity Relationships)

QUMICA MEDICINAL E ATIVIDADE BIOLGICA:

Predio de atividade biolgica de um composto;

Desenho (modelagem) de um composto para atividade especfica;

Predio da toxicidade de um composto qumico.


H 3C

H 3C
N

HO

OH

HO

Morfina

O
Codena

OH

A morfina promove a analgesia, a codena estruturalmente associada morfina ( um


congnere). Pode ser feita uma predio da ao da codena a partir de seu parentesco com a morfina.
A predio da ao pode ser quantitativa em termos de medir a potncia de uma droga.
O design de um frmaco feito a partir de um prottipo (lead compound).

ESCOLHA DA ESTRUTURA LDER

DEFINIO DO PADRO DE VARIAO ESTRUTURAL

ESCOLHA DOS SUBSTITUNTES

SNTESE DOS ANLOGOS

DETERMINAO DAS PROP. FSICO-QUMICAS E DA ATIVIDADE BIOLGICA

QSAR

RELAO ESTRUTURA ATIVIDADE (SAR)

Relaes entre as estruturas qumicas de uma srie de compostos e sua atividade biolgica
(avaliao quantitativa).

Tradicionalmente, grande nmero de compostos que pertencem a uma classe de compostos


so usados para compreender as observaes qualitativas e quantitativas.

RELAO QUANTITATIVA ESTRUTURA-ATIVIDADE (QSAR)

Descreve as relaes estrutura-atividade utilizando mtodos quantitativos.

RB (resposta biolgica) = a (propriedade fsico-qumica) + b (constante)

RB: expressa em IC50, EC50, MIC50, LD50

Propriedade fsico-qumica (parmetros): um frmaco possui propriedades nicas que so


dependentes da estrutura qumica e suas caractersticas. Ex.: Ponto de fuso, ponto de
ebulio, coeficiente de partio, refratibilidade molar, etc.
O
H 3C

NH

Para uma relao QSAR necessrio cinco congneres, no mnimo, onde X representa
vrios substituintes. Uma estimativa QSAR foi desenvolvida nos valores dos vrios substituintes:
Log

= 1,05 1,28, onde:

= concentrao necessria para inibir 50% do aumento ou

metabolismo; = efeito eletrnico de Hammet.


Onde C representa a concentrao inibitria mnima do composto capaz de inibir o
crescimento da E. coli.
Obs.: Geralmente, substituintes eletroatraentes apresentam menor constante de Hammet
(menor ).

APLICAES QSAR:

Estimativa da atividade biolgica usando descritores moleculares (parmetros);

Reduo do nmero de compostos a ser sintetizados;

Deteco mais rpida do composto mais favorvel;

Otimizao dos compostos prottipos (que se conhecem todas as caractersticas).


o

Diferentes propriedades devem ser otimizadas para diferentes tipos de frmacos:

Potncia;

Propriedades de transporte;

Tipo de atividade.

Diagnstico do mecanismo de ao;


o

Informaes sobre:

Possveis tipos de foras de ligao;

A natureza do receptor;

O mecanismo de ao.

DESCRITORES QSAR:

Lipoflico;
o

Coeficiente lipoflico (log P/), onde: log P = constituinte lipoflico do substituinte;


= representa apenas a contribuio fragmental.

Coeficiente de partio (octogonal/gua)

Mtodo de HANSH-LEO parmetro aditivo


log P = log Po (da subst. que est sendo substituda)+ a + b +...

Eletrnico
o

Parmetro eletrnico de Hammet

pKa = pKo -
Onde: = somatrio da influncia eletrnica, resultante do efeito indutivo e de
ressonncia em funo da substituio.
O parmetro eletrnico descreve a natureza eletrnica dos vrios grupos no composto
qumico (Hammet; pKa; momento dipolar; ligao de hidrognio; efeito indutivo e de ressonncia).
o

Momento dipolo:

Fora e orientao de uma molcula em um campo eletrosttico. Ex.: Parmetro


eletrnico de Hammet.
O

OH

OH

pKa= 4,5 (-0,07) pKa =


4,57
Onde: -(-0,07) a influncia da adio de CH3 no anel

pKa= 4,5

CH3

Homo (orbital molecular ocupado no nvel mais alto), governa a reatividade e


propriedades moleculares.

Equao de Hammet:
O

OH

H 2O

+
X

H 3O

Log

= x , onde: = constante que indica a suscetibilidade da reao ao efeito exercido

por X sobre o processo de ionizao e = s caractersticas do efeito eletrnico do


substituinte X.
Obs.: O valor de K depende do substituinte. K em funo de X
Log

log = a + b

Ex.:
NH2

-CN, -OH, -NO2, -F, -NH2, -OCH3, -CH3, -CH2CH3, -COCH3, -COOH

log , , log P

y = ax + b

log = a + b

Constitucionais
o

Refletem apenas a composio molecular do composto sem utilizar a geometria ou


estrutura eletrnica da molcula;

N de tomos;

N absoluto e reativos de C: C > H > O > S > N > F > Cl > B > I > P;

N de ligaes de rotao;

H aceptor e doador.

Espaciais
o

Equao de TAFT (espacial): Ampliou a equao de Hammet com as incluses do


parmetro estreo.

Energia livre linear d sistemas alifticos;

Ignora efeitos eletrnicos, considera efeitos estricos (contribuio de


volume, influncia do tamanho).
Es = log

Dependendo do volume ou tamanho dos substituintes, teremos a integrao com receptor


ou resposta biolgica resultante.
EXERCCIOS:
H
N

Log
N
R

= -0,31 2 + 0,14 + 1,29 + 4,56

N = 10 (n de compostos)
R = 0,87 (coeficiente de correlao da regresso linear)
S = 0,47 (desvio padro)

Determine os melhores valores de e que d melhor atividade biolgica.


= -0,31 (-0,67)2 + 0,14 (-0,67) + 1,29 (-0,37) + 4,56

Log

OH

= 3,85

= -0,31 (-1,23)2 + 0,14 (-1,23) + 1,29 (0,66) + 4,56

Log

OH

= 4,77

R = OH

Log

OH

R = NH2

Log

NH2

Termodinmicos.

BIOISOSTERISMO: Visa a obteno de novos compostos atravs da modificao de uma substncia


prottipa (substncia bioativa agonista ou antagonista). O objetivo burlar a patente, modificando o
composto original e obter frmacos menos txicos que o prottipo. Ex.:
O

OH

OH

Composto
O

CH3

CH3

estruturalmente

semelhante in vivo, talvez no atue de forma


semelhante.

AAS

Fases:
o

Introduo de grupos funcionais ou cadeias;

Retirada;

Substituio.

Caractersticas do prottipo:
o

Estrutura qumica bem definida;

Estereoqumica conhecida;

Topografia conhecida;

Reconhecimento dos pontos farmacofricos (pontos da molcula capazes de gerar


respostas biolgicas);

Conhecimento

dos

parmetros

farmacocinticos

(absoro,

distribuio,

biotransformao, excreo ou eliminao).

Fatores envolvidos na substituio bioisostrica:


o

Tamanho, volume, distribuio eletrnica dos tomos ou consideraes sobre o grau


de hibridizao, ngulo de ligao e efeitos indutivos e mesostricos, quando
couberem (quanto menor o volume, melhor a substituio).

Grau de solubilidade lipdica e aquosa doa compostos em estudo de maneira a permitir


a previso da alterao das propriedades fsico-qumicas (coeficiente de partio).

Reatividade qumica dos grupos funcionais ou subunidades estruturais bioisostricas,


objetivando principalmente antecipar as principais alteraes nos processos de
biotransformao dos principais metablitos;

Fatores conformacionais, incluindo a capacidade diferencial de formao de ligao H


intermolecular ou intramolecular nos bioissteros em estudo.

PR-FRMACOS

DEFINIO: Composto farmacologicamente inativo que transformado no organismo de


mamferos em substncia ativa por alterao qumica ou transformao metablica.

PR-FRMACO

ATIVAO

FRMACO

RESPOSTA BIOLGICA

Ex.: FRMACO + TRANSPROTADOR

F--------Tr

ABSORO

F--------Tr (no sangue)

FRMACO (livre/ativo)

Obs. I: Supondo que o frmaco seja pouco absorvido, o transportador (Tr) aumenta a sua
absoro.
Obs. II: O frmaco chamado de pr-farmaco inativado pelo seu transportador at que se
chegue ao seu stio de ao.

Algumas razes para a produo de pr-frmacos:


o

Aumentar a aceitabilidade pelo paciente, melhorando a palatabilidade, via de


administrao; Ex.: Clorafenicol que muito amargo;

Obs.: Os steres so os transportadores mais utilizados.


o

Melhorar as propriedades fsico-qumicas, tais como: solubilidade, lipofilicidade,


meia-vida;

Alterar a ADME (Administrao + Digesto + Metabolismo + Escreo / parmetros


farmacocinticos).

Latenciao de frmacos: Processo que visa estabelecer a ao do frmaco no seu stio ativo
(interao frmaco-receptor).
o

Fatores limitantes da utilizao clnica de frmaco:

Absoro incompleta;

Biodisponibilidade sistmica incompleta;

Absoro ou eliminao muito rpida;

Toxicidade (pouca seletividade do frmaco com seu receptor).

Obs.: A latenciao empregada no sentido de corrigir essas dificuldades.

Critrios para o planejamento de pr-frmacos:


o

Presena de grupos funcionais na molcula capaz de sofrer derivao;

Existncia de mecanismos e/ou sistemas no organismo capaz de bioativar (desfazer a


derivao) o pr-frmaco; Ex.: enzimas ou reaes qumicas que quebram as ligaes
estabelecidas entre o frmaco e o transportador, normalmente se encontram no fgado,
no plasma ou rins;

Facilidade e simplicidade de sntese do pr-frmaco;

Estabilidade qumica do pr-frmaco (a quebra da ligao s dever acontecer in vivo;


no deve reagir com outra substncia);

Regenerao, in vivo, da molcula matriz, em quantidades ideais.

Obs. I: A quebra da ligao do frmaco com o transportador no deve acarretar em mudanas


no grupamento original.
Obs. II: Derivao a capacidade de o frmaco ligar-se ao transportador atravs de um
grupamento, e de, aps a quebra, voltar ao seu estado original. O frmaco deve ser regenerado.
Ex.: 17--estradiol.

Classificao:
o

Pr-farmacos clssicos;

Promovem alteraes na farmacocintica;


CH3

CH3

OH

17 -beta-estradiol

OH

N
HO
S
O

O
O-sacarinilm etil-

17 -beta-estradiol

O 17--estradiol hidrolisado por enzimas do TGI (trato gastrointestinal), o que impede


de ser administrado por via oral (VO). Nesse caso, deve ser a ele adicionado um transportador para
evitar sua degradao. O transportador protege as hidroxilas (C-3 e C-17) do estradiol contra a
inativao. A esterificao do grupo fenlico aumenta em 5 a 7 vezes a sua biodisponibilidade oral.

Obtidos com intuito de auxiliar a farmacocintica;


CH3
H 3C

CH3
H 3C
CH3

HO
d-alfa-tocoferol
CH3

O tocoferol empregado em formulaes de medicamentos tpicos (pomada, creme),


porm uma substncia fotossensvel, ou seja, decompe-se na luz, (havendo oxidao que leva ao
escurecimento substncia). Por isso, lana-se mo de um transportador (ster de tocoferol, que
resistente ao da luz) que evita que haja a oxidao do tocoferol, sendo o pr-frmaco inativo.

Promovem aumento da seletividade, diminuindo a toxicidade.

Sntese de pr-frmaco capaz de tornar a substncia matriz (frmaco matriz)


com maior efeito farmacolgico. Ex.: Sulfametoxazol Atua nos rins e outros
tecidos nas infeces urinrias. Isso devido a ao de seu transportador. O
pr-frmaco s pode ser hidrolisado por um grupo enzimtico presente nos

rins. As concentraes no atuaro em outros tecidos por estarem na forma de


pr-droga. O transportador aumenta a seletividade.
o

Bioprecursores;

Frmaco obtido por transformaes in vivo (modificao molecular in vivo). Neste caso
no se utiliza transportador. A modificao ocorre no organismo por ao enzimtica.
o

Pr-frmacos mistos;

Precisam romper barreira de membranas;

Onde existe interao de dois tipos de pr-frmacos: clssicos e


bioprecursores;
O clssico precisa vencer a barreira de membrana (farmacocintica),
aonde vai sofrendo transformaes at o frmaco ser liberado e agir
em seus receptores.
O bioprecursor o composto que apresenta um ncleo que in vivo foi
transformado em outro tipo de estrutura.

Frmacos dirigidos- So frmacos altamente seletivos (especficos). Apresentam


transportadores altamente especficos, dentre eles: macromolculares (anticorpos
monoclonais, albumina, lectinas, hormnios peptdeos) e celulares (eritrcitos e
fibroblastos).

Leva o frmaco diretamente onde desejamos;

Conceito bsico da ativao seletiva de pr-frmacos mediante conjugao


enzima-anticorpo;

Tratamento dos processos tumorais (agem especificamente nas clulas


cancergenas);

o que mais se assemelha ao planejamento racional de frmacos;

Realizado em duas etapas:


Primeira fase Ligao antgeno-anticorpo;
Segunda fase- O pr-frmaco s se liga ( ativado) em presena do
complexo

enzima-anticorpo-antgeno.

Atua

nvel

celular

seletivamente.
O pr-frmaco interage com a enzima: O pr-frmaco s libera o
frmaco em presena da enzima.

METABOLISMO OU BIOTRANSFORMAO

METABOLISMO: Reaes bioqumicas que as drogas sofrem no organismo, quando se quer referir
a determinado comportamento; transformao da substncia para que ela atinja o objetivo final
(excreo).

rgos: Fgado (citocromo P450 + flavoprotenas NADH-PH), rins, bao, corrente


circulatria, pulmes. Ex.: Colesterol (substncia endgena, processada e eliminada) AAS
(xenobitico substncia estranha ao organismo). Logo, o metabolismo acontece, quando,
toda substncia sintetizada pelo organismo (substncia endgena) ou no processada para
eliminao.

BIOTRANSFORMAO: Transformao de uma substncia exgena para posterior excreo.


Obs.: Mesmo quando o organismo sintetiza uma substncia e esta administrada de forma
exgena, ela biotransformada.

Fatores que influenciam na biotransformao de frmacos:


o

Genticos - So oriundos da carga hereditria, e em funo desses fatores que existe


IDIOCRASSIA, ou seja, a capacidade de cada pessoa em responder a determinado
frmaco em doses diferentes (ou a resposta de cada indivduo a determinada
substncia).

Fisiolgicos Referem-se s caractersticas do momento do indivduo: Idade, sexo,


gravidez.

Farmacodinmicos Inserem-se sobretudo da administrao concomitantemente de


duas substncias que tenham o mesmo sistema de transformao, indo assim competir
entre si, sendo uma biotransformada e a outra acumulada na corrente sangunea,
podendo ocasionar uma toxicidade. Ex.: Barbitricos com lcool leva morte.

Ambientais Em virtude do trabalho a que estamos submetidos. Ex.: Pessoas que


trabalham com solventes volteis, podem se intoxicar acidentalmente pela
manipulao incorreta dessas substncias.

Obs.: As modificaes que se processam nas substncias tm a finalidade de torn-las mais


polares, mais solveis na gua, para ser facilmente eliminadas pelos rins, a mais importante via
de eliminao. Se no houvesse este mecanismo de polarizao, que substitui um processo geral
de eliminao das substncias no organismo, as substncias ficariam retidas indefinidamente no
organismo.

POSSIBILIDADES QUE UM FRMACO PODE SOFRER NAS TRANSFORMAES


METABLICAS:

Frmaco inativo metablito ativo (bioativao);

Frmaco ativo metablito ativo (toxicidade elevada);

Frmaco ativo metablito inativo (bioinativao).

CLASSIFICAO:
REAES DE FASE I So incorporados ao frmaco grupamentos funcionais para aumentar sua
hidrossolubilidade para posterior eliminao. So reaes que visam alterar (por quebra da estrutura,
substituio de grupamentos ou agregao) um frmaco no sentido de torn-los mais hidrossolvel,
mais polar. Podem ser reaes microssomais e no microssomais, do tipo: oxidao, reduo e
hidrlise. Contudo este no um sistema reacional obrigatrio, ou seja, a molcula pode sofrer direto
a reao de fase II, porm, passando pela fase I requer a de fase II.

OXIDAO: So caracterizadas por ganho de oxignio ou perda de hidrognio.


o

Hidroxilao aliftica: a incluso de grupamento OH em cadeia alqulica aberta ou


fechada de um frmaco, para aumentar a hidrofilicidade para posterior eliminao.
H
N

H
N

O
CH3

CH3

CH3

HN

CH3

HN
OH
O

CH3

CH3

Hidroxilao aromtica: Consiste na introduo de um grupamento OH em anel


aromtico.
NH

CH3

NH

CH3

O
HO

N-oxidao: Entrada de oxignio em posio nitrognio.


H 3C

O
N

CH3

CH3

H 3C

Sulfoxidao: Entrada de oxignio em posio enxofre.


O
S

Cl

Cl

CH3

CH3

CH3

CH3

N-desalquilao: Retirada de radical alquila em posio nitrognio

Cl

Cl

CH3

CH3

CH3

O-desalquilao: Retirada de grupamento alquila em posio oxignio.


NH

CH3

NH

O
H 3C

CH3

HO
Fenacetina

CH3

Acetoam inofeno

S-Desalquinao: Sada de grupamento alquila em posio enxofre.


CH3
S

SH

+
N
H

H 2C

N
H

Desaminao: Sada de grupamento amina da molcula e entrada de um tomo de


oxignio.
O

NH2

+
CH3

NH3

CH3

REDUO: So caracterizadas por ganho de hidrognio ou perda de oxignio.


o

Nitroreduo: Converso do grupamento NITRO (NO2) em grupamento AMINA


(NH3). Em compostos N aromticos produz compostos anilnicos.

OH
N

Cl

OH

Cl

NH

Cl

NH

Cl

HO

HO
Clorafenicol

Azoredutase: Quebra do grupamento AZO (grupamento que tem a ligao de tomos


consecutivos de nitrognio).

H 3C

N
N

S
O

NH2

H 2N

NH2

H 2N

S
O

NH2

HIDRLISE: Quebra da molcula pela presena da gua, provocando incorporao da


molcula de gua pelos seus derivados.
o

Hidrlise por esterases:

Quebra em grupamento ster;

Reaes mais frequentes no plasma.


O

H 2N

O
O

CH3

CH3

H 2N

OH

CH3

cido param inobenzico

CH3

HO

lcool dietilaminoatanol

Hidrlise por amidases: Quebra da ligao amida (amina ligada a carboxila),


formando cido e amina.
O
O

O
NH

O
NH

H 2N
N

HO

NH

OH

HO

REAES DE FASE II: So reaes de conjugao, reaes de sntese.


So reaes agregativas (introduo de um grupamento molcula ou ao metablito) e o
derivado resultante est pronto para a eliminao, objetivando tornar o frmaco ou xenobitico
(molcula estranha ao organismo) mais polar que a fase I.
Um frmaco que passa pela fase I no necessariamente eliminado. Passam portanto, por
conjugao.
O frmaco geralmente passa pelas duas fases (I e II) ou somente pela reao de sntese,
conjugao ou fase II.

Conjugao com cido glicurnico: Mascara o grupo funcional que est dando polaridade
molcula para aumentar a hidrofilicidade.

GLICOSE-1-FOSFATO + UDT

UDP-GLICOSE+PIROFOSFATO

UDP-GLICOSE+2 NAD+H2O

UDPGA+2 NADH+2H+

UDPGA+R-2-H

R-2-CIDO GLICURNICO+UDP
-

R = O , COO-, NH-, S-

OH

O
HO

H
N

OH

OH
cido glicurnico

P
OH

NH

O
O

P
OH

OH

OH

OH
HO

OH

O
OH

H
N

P
OH

NH

O
O

P
OH

OH

a sntese mais importante que se realiza no organismo. As substncias mais diversas se


combinam com o cido glicurnico, como cidos, alcois, fenis, tiis e steres.

Conjugao com o sulfato: Forma PAPS (3-fosfoadenosina-5-fosfosulfato) o qual reage com o


composto formando um novo composto sulfurado e regenerando o PAP.
SO42-+ATP

Adenosina-5-fosfosulfato (APS)

APS+ATP

3-fosfoadenosina-5-fosfosulfato (PAPS)

PAPS+R-Z-H

R-Z-SO3H+3fosfoadenosina-5-fosfato (PAP)
Z = O-, NH-

NH

H 2N

S
OH

OH

O
S

HO

O
O

+
O

O
O

OH

P
O

Conjugao com aminocidos: Incorporao de aminocidos

OH

NH
OH

OH

OH

Acetilao: Incorporao de acetila.


O
O

NH

NH

NH

CH3

HO

O
O

OH

NH

H 2N

Metilao: Incorporao de um grupamento metila.


HO

CH3

OH

HO

CH3

OH

CH3

P
OH

OH

ESTUDO DO METABOLISMO DE FRMACOS PERMITE:

Estabelecer a cintica de formao e as estruturas qumicas de seus metablitos;

Determinar a velocidade e o stio de absoro majoritrio;

Determinar os nveis de concentrao e depsito, plasmtico e tecidual, tanto do frmaco


como de seus metablitos, permitindo estabelecer a meia-vida na biofase;

Determinar a principal via de eliminao (renal ou biliar);

Determinar os stios moleculares metabolicamente vulnerveis e correlacion-los com aqueles


farmacologicamente mais relevantes atividade;

Compreender as interaes metablicas de um determinado frmaco com outro, administrado


simultaneamente ou em associao;

Elucidar as eventuais vias de reabsoro metablicas, quando houver;

Determinar a toxicidade dos metablitos e correlacion-los com a qumica;

Fornecer novos compostos prottipos para atividades farmacolgicas distintas daquela do


frmaco original.

Obs.: Frmacos hidrossolveis no so biotransformados.

Eliminao:
o

HIDROSSOLVEL = Via renal;

LIPOSSOLVEL = Via biliar.

Perda de atividade: Caminho da biotransformao para polaridade;

Ativao: Aumento do efeito farmacolgico da substncia ou de sua toxicidade;

Intoxicao: Transformao de uma substncia em um metablito txico;

Atividade teraputica alterada: Biotransformao de um frmaco em outro com efeito


teraputico diferente (efeito colateral).

RECAPTULANDO:

As reaes de fase I so reaes que acontecem com o objetivo de retirar grupos ou introduzir
grupos funcionais. Pode ocorrer uma inativao (similaridade original) ou tornar mais ativos
(agonista ou antagonista). Por oxidao, reduo ou hidrlise.

As reaes de fase II so aquelas que acontecem com introduo de grupos funcionais, por
reaes de conjugao, metilao ou acetilao.

10
1

11

2
3

N
9

H
14

15
12

uma estrutura de carter HIPNOALNAGSICA


8

13

no SNC, sendo uma substncia estereoespecfica. Tem como


7

HO

MORFINA

CH3

17

16

OH

Morfina

caractersticas:

insolvel em gua e solvel em solues alcalinas;

Possui uma hidroxila em posio 3 (-OH fenlica) e outra


em posio 6 (-OH alcolica;

Possui um condensamento de anel oriundo do FENANTRENO:

Insaturaes em posies 7, 8;

Anel EPXIDO;

Ncleo PIPERIDINA;

Fenantreno

N
H

Anel epxido

Anel piperidina

Relao entre estrutura qumica e ao farmacolgica:


Quando se processam modificaes na frmula estrutural da morfina, novos compostos

surgem e a atividade farmacolgica alterada.


Quando as modificaes se processam NA HIDROXILA FENLICA (C-3), as aes
depressoras centrais so menores, prevalecendo o aumento das atividades estimulantes (convulso).
Ex.: Metilmorfina, dimetilmorfina.
Ao contrrio, quando as modificaes se localizam na HIDROXILA ALCOLICA (C-6)
as aes depressoras do SNC so bem mais evidentes. Da mesma maneira, isto se observa quando
existe uma hidrogenao na dupla ligao entre os carbonos, observando-se nesse caso, atividade
analgsica bem mais potente do que no alcalide dos quais se originaram.
As transformaes do NITROGNIO TERCIRIO EM QUATERNRIO abolem toda
atividade analgsica.
O AUMENTO DA CADEIA ALIFTICA DO CARBONO NO NITROGNIO
TERCIRIO inverte completamente a ao do composto, tornando-o ANTAGONISTA.
A morfina e opiides relacionados parecem exercer sua ao analgsica por interao
com RECEPTORES PS-SINPTICOS especficos, denominados de (mi), (kappa), (delta) e
(sigma), que apresentam trs reas de interaes:

Existe a interferncia de vrios tipos


de ligaes, logo se pode reduzir a estrutura da
morfina a este esqueleto bsico que representa os
pontos de interaes (os pontos farmacofricos).
As propriedades hipnoanalgsicas vo depender da
presena desses grupamentos.

CH3

HO

Modificaes estruturais:
CH3

CODENA: Ou metilmorfina. A hidroxila


fenlica

da

morfina

substituda

por

um

grupamento metila lhe confere MENOR PODER


ANALGSICO

menos

potente

que

morfina).

O
H 3C

(7x

OH

Uma das principais indicaes da codena

CODENA

como ANTITUSSGENO, na dose de 5 a 10 mg oral.


Causa menos dependncia que a MORFINA.
N

CH3

ETILMORFINA: O hidrognio da hidroxila


fenlica substitudo por um GRUPO ETLICO,
sendo que o mesmo lhe confere ATIVIDADE
ANALGSICA SEMELHANTE CODENA. O

H 3C

seu melhor emprego seria ANTITUSSGENO e

O
O

OH

em oftalmologia.

ETILMORFINA

CH3

HETEROCODENA: Substituio da hidroxila


alcolica em posio 6, logo o composto formado
TEM

UMA

MORFINA,
O
HETEROCODENA

porm

MAIOR

potencialmente

que

mais

causadora de dependncia, no tendo vantagem

O
HO

POTNCIA

CH3

nenhuma sobre a morfina.

CH3

6-ETILMORFINA: Possui dependncia maior


que

MORFINA

potencialmente

mais

causadora de dependncia.
CH3

O
HO

O
6 -ETILMORFINA

CH3

HERONA:

Ou

diacetilmorfina,

resulta

da

acetilao de ambas as hidroxilas. Possui ao


depressora respiratria acentuada, de maneira que
4 mg de herona corresponderiam neste aspecto ao
O

uso de 10 mg de morfina. Tem a capacidade de

O
O
O

ocupar receptores que a morfina tem pouca

HERONA

interao, alterando a capacidade metal do

HO

OH

indivduo.
N

CH3

DIIDROMORFINA: Reduo da dupla 7,8. O


composto MAIS POTENTE que a MORFINA,
no

HO

entanto

um

AUMENTO

DA

DEPENDNCIA, apesar de ter um potencial de

O
DIIDROMORFINA

dependncia menor que os 6 substitudos.

OH

CH3

DIIDROCODENA: Reduo da dupla ligao


7,8; alterao da hidroxila fenlica. MAIS
POTENTE

que

CODENA

MENOS

POTENTE que a MORFINA.


H 3C

O
DIIDROCODENA

CH3

OH

OXIMORFINA (Numorfan ou hidroxidiidromorfinona): Caracteriza-se pela substituio de


um grupamento cetnico pela hidroxila alcolica e

HO

perda da dupla ligao entre os carbonos 7,8 e


introduo de uma hidroxila no carbono 14. A sua
HO

O
OXIMORFINA

ao analgsica 10X MAIOR que a da


MORFINA.

o
CH3

DIIDROMORFINONA

(dilaudid

ou

hidromorfona): Quando usada na dosagem 3 a 4


mg, CAPAZ DE ELEVAR O LIMIAR DA
DOR EM 100%. Embora possuindo os efeitos
farmacolgicos mais ou menos semelhantes aos
da MORFINA, a sua AO SEDATIVA e

O
H O DIIDROMORFINONA

CAPACIDADE EM PRODUZIR EUFORIA so

bem menores. pouco comercializado no Brasil.

CH3

HO

OXICODONA (percodan): Mais potente que a


MORFINA.

H 3C

O
OXICODONA

H
N

NORMORFINA: Apresenta uma desmetilao.


A sua atividade quase nula, porque o grupo
METIL muito importante para a atividade,
porque faz parte de sua essencialidade.

HO

O
NORMORFINA

OH

HO
N

CH3

MORFINA N-XIDO: O composto no tem


atividade em funo da no quaternalizao do
nitrognio, pois no h interao com o stio
aninico.

O
HO

OH
MORFINA N-XIDO

CH2

NALORFINA:
capacidade,

pois

composto
o

perde

grupamento

sua

tem

um

impedimento estrico, apesar de se ligar ao


receptor, sendo assim um ANTAGONISTA.
HO

O
NALORFINA

OH

CH3

LEVORFANOL: O composto tem atividade


hipnoanalgsica, pois mantida a essencialidade
farmacofrica (o anel piperidina).

LEVORFANOL

CH3
N

MEPERIDINA (demerol): Possui nitrognio que


pode quaternalizar e anel piperidina, logo tem

CH3

atividade farmacolgica.

O
CH3
O
MEPERIDINA

RESUMINDO:

SAR:
o

C-3 (-OH fenlica): Eterificando ou esterificando esta hidroxila:

Aumenta a aitvidade antitissgena, diminui a atividade depressora do SNC,


aumento da propriedade convulsivante;

C-6 (-OH alcolica):

Aumento da atividade depressora do SNC, aumento da dependncia, aumento


da toxicidade, aumento moderado da capacidade estimulante.

Ligao 7,8: Aumento da atividade depressora do SNC;

N:

Aumentando a cadeia allica, diminui-se a atividade depressora do SNC;

Introduo de cadeia alquenila h uma atividade antagonista;

Desmetilao ou desalquilao promove a inativao do derivado formado;

Transformando o N tercirio em quaternrio h uma abolio da atividade


biolgica;

Outras modificaes:

Substituio de radicais ou grupos funcionais no anel aromtico, abertura dos


anis epxido ou piperidina diminuem a ao depressora do SNC.

BARBITRICOS
H

O
N

BARBITRICOS:
R1

amplamente

anticonvulsivantes,

utilizados

hipnticos.

como

Atualmente

sedativos,

usam-se

os

barbitricos como anestsicos e anticonvulsivantes, devido ao

R2

anestsicos,

Foram

inespecfica no SNC com o uso deste. Com o advento dos benzodiazepnicos


(BZP), deixou-se de usar os barbitricos como sedativos ou hipnticos.

CONSIDERAES:

Para que se tenha atividade mantida, permitida somente uma substituio no nitrognio;

Nunca se deve SUBSTITUIR OS DOIS NITROGNIOS, em funo da converso cetoenlica. Substituindo ambos, o barbitrico perde atividade.

N
H

H
HO

HO

HO

N
H

Enol

N
O

N
O

OH

N
O

OH

Dienol

necessrio a TAUTOMERIZAO ceto-enlica para que haja atividade barbitrica.

Substituindo os dois hidrognios de cada nitrognio por grupos metilas impede-se a


tautomerizao da molcula. Isso ocorre em meio aquoso. No h enolizao porque no ter
hidrognio ligado ao nitrognio.

Em contrapartida, o aumento da cadeia alqulica acima de 10 tomos em carbono C-5, temos


aumento na ao estimulante sem ao hipnoanalgsica.

Quando os barbitricos sofrem modificao ao nvel de C-2 podem ser classificados em:
o

TIOBARBITRICOS: Quando substitumos o oxignio ligado ao C-2 por um tomo


de enxofre (S). Possui efeito ULTRACURTO, pois o enxofre confere alta
lipossolubilidade.

OXIBARBITRICOS: Quando h um tomo de oxignio em C-2. Possui efeito


LONGO, INTERMEDIRIO e CURTO.

CLASSIFICAO: Os barbitricos so classificados tradicionalmente, de acordo com a durao de


ao, em quatro grupos:

Efeito longo: Cadeia curta e saturada. Ex.: Fenobarbital;

Efeito intermedirio: Cadeia mais curta e pouco ramificada;

Efeito curto: Cadeia longa, ramificada e insaturada;

Efeito ultracurto: Tiobarbitricos.

Obs.: O aumento da ramificao, da cadeia e a presena de insaturao aumenta a


lipossolibilidade.

LIPOSSOLUBILIDADE: Uma caracterstica muito importante no estudo destas drogas a


solubilidade que apresentam nas gorduras e varia de barbitrico para barbitrico; desta
lipossolubilidade vo depender quase todas as aes do barbitrico no organismo, como sejam
absoro, ligao s protenas, distribuio, degradao metablica, durao da ao e eliminao
renal.
ABSORO E METABOLISMO: Os barbitricos administrados por via intravenosa ganham
diretamente a circulao geral, a absoro muscular dessas drogas beneficiada por se apresentarem
sob a forma de sais sdicos. A absoro por via oral ocorre principalmente ao nvel do estmago e do
duodeno. Depois de absorvida, a droga ligar-se- s protenas plasmticas e assim ser transportada at
atravessar a barreira hematoceflica e atingir o SNC, onde produzir sua ao. Os efeitos dos
barbitricos esto na dependncia de trs fatores principais: REDISTRIBUIO, DEGRADAO e
ELIMINAO RENAL.
A redistribuio o fator responsvel pela fugacidade do efeito dos barbitricos de ao
ultracurta e pode ser analisada do seguinte modo: Quando introduzidos no organismo. Os barbitricos
atingem concentraes sanguneas, como o fluxo sanguneo maior ao nvel do crebro, corao e
rins, a substncia atingir inicialmente esses rgos, preferencialmente o crebro, pela sua grande
lipossolubilidade. Haver, portanto, maior impresso do SNC pela droga. Em seguida, o sangue
atingir msculos, pele, vsceras abdominais, tecidos gordurosos e medida que isto

ocorre,

aumentar a concentrao de barbitricos para esses rgos. Com isto a concentrao sangunea de
barbitricos ser menor que a concentrao cerebral, dando origem a um gradiente de concentrao
crebro/sangue que determina a sada do barbitrico do crebro para o sangue. Caindo a concentrao
cerebral, o efeito anestsico ou hipntico desaparece e o paciente tende a acordar, permanecendo,
entretanto, na chamada ressaca barbitrica, resultante da presena da droga nos msculos e tecidos
gordurosos.

CLASSE HIPNTICA:

5,5- cido barbitrico dissubstitudo;

5,5- cido tiobarbitrico dissubstitudo;

1,5,5- cido barbitrico trissubstitudo.

CLASSE INATIVA:

1- cido barbitrico substitudo;

5- cido barbitrico substitudo;

1,3- cido barbitrico dissubstitudo;

1,5- cido barbitrico dissubstitudo;

1,3,5,5- cido barbitrico tetrassubstitudo.

CARACTERSTICAS PARA ATIVIDADE FARMACOLGICA:

Cadeia allica ou aromtica em C-5 com at dez tomos de carbono (se aumentar adquire
caractersticas estimulantes);

Grupos allicos em N-1 e N-3 diminuem o efeito e do origem a compostos estimulantes, alm
do metil e etil, a partir do propil, os compostos possuem efeito estimulante;

Metilao de um tomo de N aumenta a afinidade por lipdeos;

tomos de S em C-2 encurta o tempo de latncia, pois aumenta a afinidade por lipdeos, no
entanto, em posio C-4, o composto perde atividade farmacolgica;

A introduo de mais tomos de S (2,4- ditio) diminui a potncia;

Grupo fenila em C-5 confere propriedades anticonvulsivantes;

Introduo de halognios em C-5 alquil, aumenta a potncia;

Introduo de grupos polares (OH, NH2, RNH, CO, SO3H) em C-5 alquil, destri a potncia,
pois diminui o coeficiente de partio, diminuindo a lipossolubilidade, diminuindo a
capacidade de o frmaco atravessar a barreira hematoceflica, logo no produz efeito.

HORMNIO

DEFINIES:

So responsveis pelo controle das funes metablicas corporais como:


o

Velocidade das reaes qumicas nas clulas (hormnios da tireide);

Transporte de substncias atravs de membrana (insulina);

Crescimento (hormnio GH) e secreo (prolactina).

MECANISMO DE AO HORMONAL:
A combinao do hormnio com o receptor desencadeia na clula uma cascata de
reaes, e quase sempre cada receptor tem elevada especifidade para um determinado hormnio.
Inicialmente, o hormnio estimulador liga-se, na superfcie da membrana da clula-alvo,
a um receptor especfico para esse hormnio. Essa combinao ativa a enzima adenilciclase, na face
interna da membrana celular, que causa a imediata converso de uma pequena parte do ATP citoplasmtico
em AMPcclico, este que ativa outras enzimas. Na verdade, ele geralmente ativa uma cascata de enzimas.
Desse modo, uma quantidade mnima de hormnio pode desencadear sobre a clula, uma piderosa
fora de ativao em cascata, tais como:

Iniciar a sntese de compostos qumicos intracelulares especficos;

Ocasionar a contrao ou relaxamento dos msculos;

Iniciar a secreo pelas clulas;

Alterar a permeabilidade celular;

Muitos outros efeitos possveis.

A GLNDULA HIPFISE: Suas mltiplas funes de controle e sua relao com o hipotlamo.
Tambm denominada glndula pituitria, uma glndula pequena, localizada na cela
trcica do osso basisfenide, na base do crebro, ligada ao hipotlamo pelo pednculo hipofisrio.

A hipfise pode ser dividida em duas partes:

Hipfise anterior ou adeno-hipfise;

Hipfise posterior ou neuro-hipfise.

Sendo secretadas pela hipfise anterior seis


hormnios, ao passo que dois hormnios importantes so
secretados pela hipfise posterior.

NA HIPFISE ANTERIOR:

Hormnio do crescimento (GH), a corticotropina, o hormnio estimulador da tireide (TSH),


a prolactina, o hormnio folculo estimulante (FSH) e o hormnio luteinizante (LH).
o

O hormnio do crescimento (GH), causa o crescimento de quase todas as clulas e


tecidos do corpo;

A corticotropina faz com que o crtex supra-renal secrete os hormnios cortio-suprarenais;

O hormnio estimulante da tireide (TSH), faz a glndula tireide secretar tiroxina e


triiodotirosina;

A prolactina promove o desenvolvimento das mamas e a secreo de leite;

O hormnio folculo estimulante (FSH), determina o crescimento dos folculos nos


ovrios antes da ovulao; tambm promove a formao dos espermatozides nos
testculos;

O hormnio luteinizante (LH) contribui significativamente para causar ovulao,


tambm promove a secreo de hormnios sexuais femininos pelos ovrios e da
testosterona pelos testculos.

NA HIPFISE POSTERIOR:

Hormnio antidiurtico (ACTH), ocitocina.


o

O hormnio antidiurtico faz os rins reterem gua, em concentraes mais elevadas


tambm causa a vasoconstrico em todo o corpo;

A ocitocina contrai o tero durante o processo do parto, tambm produz contrao das
clulas mioepiteliais das mamas, espremendo assim o leite das glndulas mamrias
quando o beb suga.

FISIOLOGIA FEMININA ANTES DA GRAVIDEZ E OS HORMNIOS FEMININOS:

GnRH(hipotlamo)

FSH+LH(hipfise)

Estrognio e Progesterona(ovrios)

O sistema hormonal feminino formado por trs hierarquias hormonais:

Um hormnio liberador hipotalmico (GnRH);

O hormnio folculo estimulante e o hormnio luteinizante (FSH e LH), ambos secretados em


resposta ao hormnio liberador (GnRH) produzido pelo hipotlamo;

Os hormnios ovarianos estrognio e progesterona, secretados pelos ovrios em resposta aos


hormnios liberados pela hipfise anterior.

Os ovrios que no so estimulados pelo hormnio gonadotrpico permanescem inativos,


que o que ocorre na infncia. Contudo, quando a HIPFISE comea a liberar este hormnio
progressivamente, culmina no incio dos ciclos menstruais mensais.
Durante toda a infncia, os folculos primordiais no crescem, mas na puberdade, quando
a hipfise comea a liberar FSH e LH em grandes quantidades, os ovrios, e muitos folculos neles
contidos, comeam a crescer.

RESUMO:
A cada vinte e oito dias, aproximadamente, os hormnios gonadotrpicos da hipfise
anterior (FSH e LH) fazem com que novos folculos comecem a crescer nos ovrios, um deles enfim
ovulando no dcimo quarto dia do ciclo. Durante toda essa fase de crescimento inicial dos folculos,
ocorre secreo de estrognio.
Aps a ovulao, as clulas secretoras do folculo transformam-se no corpo lteo, que
secreta quantidades dos dois hormnios femininos, progesterona e estrognio. Em mais duas semanas,
o corpo lteo se degenera e transforma-se em corpo Albicans (cicatriz do corpo lteo), quando ento
os hormnios ovarianos estrognio e progesterona diminuem muito e a menstruao tem incio.

FUNES DOS HORMNIOS ESTADIOL E PROGESTERONA:


Os estrgenos e as progestinas constituem os dois tipos de hormnios sexuais ovarianos.
Sem dvida, o mais importante dos estrgenos o estradiol, e a progestina mais importante a
progesterona. Os estrgenos promovem principalmente a proliferao e o crescimento de clulas
corporais, especificamente ligadas ao sexo, sendo responsveis pelo desenvolvimento da maioria das
caractersticas sexuais secundrias femininas. Por outro lado, as progestinas destinam-se quase
totalmente preparao final do tero para a gravidez e das mamas para a amamentao.

QUMICA DOS HORMNIOS SEXUAIS:


Apenas trs estrgenos esto presentes em quantidades significativas no plasma de seres
humanos do sexo femnino: O -estradiol, a estrona e o estriol. O principal estrgeno secretado pelos
ovrios o -estradiol.
O
H 3C

OH

HO

H 3C

HO

Beta-es tradiol

H 3C

Estriol

H 3C

HO
Estrona
H
OH

OH

HO

CH3

Proges terona

FUNES DOS ESTRGENOS Caractersticas sexuais femininas primrias e secundrias:

Provocam proliferao celular e crescimento nos tecidos dos rgos sexuais e em outros
tecidos relacionados reproduo;

Modificam o epitlio vaginal do tipo cubide para o tipo estratificado, que


consideravelmente mais resistente a traumas e infeces que o epitlio pr-puberal;

Proliferam acentuadamente o endomtrio e desenvolvimento de glndulas endometriais que


mais tarde sero utilizadas para ajudar a nutrio de vulos em fase de implantao;
o

Promovem deposio de gordura nas mamas;

Promovem aumento da atividade osteoblstica;

Promovem crescimento das mamas e do aparelho mamrio produtor de leite;

Causam deposio particularmente acentuada de lipdeos nas ndegas e coxas,


produzindo o alargamento dos quadris;

Vascularizao da pele.

FUNO DA PROGESTERONA:

Prepara o tero para a implantao do vulo fertilizado;

Promove o desenvolvimento dos lbulos e alvolos mamrios, fazendo com que as clulas
alveolares proliferem, aumentando de tamanho e assumam natureza secretora.

Obs.: Os estrgenos, em pequena quantidade, e a progesterona, em grande quantidade, inibem a


produo de FSH e LH. Em sua maior parte, esses efeitos de feed-back atuam diretamente sobre
a hipfise anterior, mas, em menor escala, tambm sobre o hipotlamo, diminuindo a secreo
de GnRH, especialmente alterando a freqncia dos pulsos de GnRH.

OSCILAO DO FEED-BACK NO SISTEMA HIPOTALMICO-HIPOFISRIO:


O sistema hormonal feminino parece operar obedecendo a uma sequncia de trs eventos
sucessivos:

Aps ovulao:
O corpo lteo secreta grande quantidade tanto de progesterona, como de estrgeno,

causando supresso tanto de FSH quanto de LH, reduzindo-os a seu nvel mais baixo, cerca de trs a
quatro dias antes do incio da menstruao.
Dois a trs dias antes da menstruao, o corpo lteo involui e a secreo de estrgeno e
progesterona cai a um nvel bem baixo. Aproximadamente um dia depois, poca do incio da
menstruao, o FSH aumenta at duas vezes, em seguida, alguns dias aps o incio da menstruao a
secreo de LH tambm aumenta. Esses hormnios promovem o novo crescimento folicular e
aumento progressivo na secreo de estrgeno, que atinge seu pico mximo cerca de doze dias e meio
a treze dias aps o incio da menstruao. Durante os onze a doze primeiros dias desse crescimento

folicular, a secreo das gonadotropinas, FSH e LH diminuem um pouco em razo principalmente, do


efeito feed-back negativo sobre o estrognio sobre a hipfise anterior. Ocorre, ento, aumento sbito
na secreo desses dois hormnios, levando ao aumento pr-ovulatrio da secreo de LH, seguido
pela ovulao.

Menopausa:
Por volta dos quarenta e cinco anos, restam apenas poucos folculos primordiais para

serem estimulados pelo FSH e LH, a produo de estrgenos no podem mais inibir a produo de
FSH e LH o suficiente para causar ciclos oscilatrios. Como resultado, aps a menopausa, o FSH e o
LH so produzidos em grande quantidade e de modo contnuo.

Anormalidades:
o

Hipogonadismo:

M formao dos vulos ou ausncia deles: As caractersticas sexuais secundrias da


mulher no aparecem e os rgos sexuais parecem infantis.
Quando so removidos os ovrios, regresso dos rgo sexuais, o tero fica do tamanho
quase infantil, a vagina torna-se menor e o epitlio vaginal passa a ser delgado e facilmente lesado.

Irregularidade menstrual:
Produo de estrgenos elevada, acima de um valor crtico, inibindo a produo de FSH o

suficiente para causar o ciclo sexual oscilatrio.

Hipersecreo pelos ovrios:


A secreo excessiva de estrgenos diminui automaticamente a produo de

gonadotropinas pela hipfise, limitando a produo de hormnios ovarianos.


A hipersecreo de hormnios s reconhecida quando ocorre o surgimento de um tumor
feminilizante. Mais frequentemente, depois da menopausa, esse tumor secreta grande quantidade de
estrgenos, causando a hipertrofia do endomtrio uterino e sangramento endometriais irregulares.

HORMNIOS SEXUAIS

NOMENCLATURA:

So oriundos do fenantreno;

Possuem como ncleo fundamental o ciclopentanoperidrofenantreno;

Ciclopentanoperidrofenantreno

Fenantreno

Obs.: O C-3 uma posio muito importante, pois onde se liga grupos funcionais (-OH). A
partir dele tambm se ligam aminocidos ou acares (saponinas).

O ciclopentanoperidrofenantreno possui dezessete tomos de carbono, onde podemos ter um


prolongamento de cadeia, dependendo do ncleo em si. A partir do esqueleto base, podemos
estabelecer as seguintes ligaes:
o

Ligao do tipo : Configurao para trs do plano;

Ligao do tipo : Configurao para frente do plano;


R1

R1

R2

R2
A

HO

HO
Ligao Alfa

Ligao Beta

Deve-se saber a ordem de prioridade entre os grupos.

NCLEO ANDROSTANO:
CH3

Caracteriza-se por apresentar um grupamento

CH3

metila em posio dez e treze, gerando consequentemente o


carbono dezoito e dezenove. Logo o ncleo androstano acresce
mais dois grupos metilas.

Androstano

NCLEO ESTRANO:
CH3

Caracteriza-se por apresentar um grupo metila


somente em posio treze. Pelo fato do anel A ser aromtico, o
C-10 tetrasubstitudo, por isso no h metila em C-10.
Estrano

NCLEO PREGNANO:
CH3
CH3
CH3

Apresenta mais dois tomos de carbono ligado ao


carbono dezessete, totalizando vinte e um tomos de carbono.

Pregnano

Como exemplos podero estabelecer essas trs estruturas:


OH

H 3C
CH3

OH

C3- OH

C9- H-

C4- Dupla ()

C14- H-

C8- H

C17- H- e OH

Entre lcool e cetona, cetona prevalece (ONA > OL).


O

Nomenclatura: 17-hidroxi-9,14,17-H-4-androsteno-3-ona.
H 3C

OH
OH

H
H

C3- OH

C14- H-

C9- H-

C17- H- e OH

Nomenclatura: 9,14,17-H-1,3,5(10)-estratrieno-3,17-diol.

HO
O
H 3C

H
H

CH3

C3- Cetona

C14- H-

C4- Dupla ()

C17- H-

C9- H-

C20- Cetona

Nomenclatura: 9,14--H-4-pregneno-3,20-diona.

CICLO SEXUAL FEMININO:


A hipfise secreta FSH e LH. O FSH excita as
clulas tecais (5 e 6 dias) e

oLH favorece a

liberao do folculo (13 e 14 dias) por um pico


hormonal.
Nos
progesterona,

ovrios,
para

corpo

manter

lteo

produz

gravidez.

Os

anticoncepcionais causam inibio do LH atravs das


altas concentraes de estrgeno e progesterona.

ESTRGENO:

Qumica: Estrgeno um termo aplicado para todas as substncias capazes de produzir


aumento do volume uterino e alteraes no epitlio vaginal. Os estrgenos derivam do estrano
e so constitudos de dezoito tomos de carbono, um anel aromtico (A) e um grupo hidroxila
no carbono C-3.

Fontes: No organismo feminino, os esterides so regularmente produzidos nos ovrios, no


crtex supra-renal e durante a gestao, na placenta.

SNTESE:
H 3C
CH3
CH3
CH3

Acetil-CoA

H 3C

HO
Colesterol
H 3C

H 3C
O

CH3

CH3

CH3

CH3
C

HO

O
Pregnenolona
H 3C

Progesterona
H 3C

CH3

D
CH3

OH

CH3

CH3
C

HO

HO

17 -alfa-hidroxipregnenolona
H 3C

17 -alfa-hidroxiprogesterona

CH3

H 3C

E
CH3
C

HO

O
Desidroepiandrosterona
H 3C

OH

Androstenediona

CH3
F

H 3C

Testosterona
F
H 3C

OH

HO
C

HO
Estradiol

Estrona

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