CONTROLE DE QUALIDADE FSICOQUMICO DE MEDICAMENTOS

03 - 2014

Graduado em Farmcia Industrial

Universidade do Grande ABC
Especialista em Cosmetologia
Faculdade Oswaldo Cruz
Doutorando em Frmacos e Medicamentos
Universidade de So Paulo
Universidade de Alberta
Professor de Controle de Garantia e Controle
Universidade Metodista
Instituto de Educao para Osasco
Gerente Tcnico
Lab. Controle e Desenvolvimento - UMESP
Consultor
Scientia Pharmaceutical Consulting Ltda.
Experincia
10 anos no Controle de Qualidade
ISO 17025
Cromatografia Lquida
Dissoluo
Nanotecnologia

Prof. Svio Fujita

Barbosa

Prof. Svio Fujita

Barbosa

Objetivos da aula
Abordar conceitos e metodologias relacionados ao controle
de qualidade fsico-qumico de medicamentos.

Tpicos para discusso

Compndios Oficiais
Controle de Qualidade Fsico-Qumico

gua Purificada

Controle de Qualidade Fsico-Qumico

Ensaios de Identificao
Ensaios de pureza
Doseamento
Ensaios Fsicos

Exerccios relacionados

Tpicos para discusso

Ensaios de Identificao

Ensaios Fsicos

Ensaios qumicos clssicos

Peso Mdio

Espectroscopia UV/VIS e IV

Dureza

Friabilidade

Ensaios de pureza

Ensaios Gravimtricos

Desintegrao

Ensaios Limites

Dissoluo

Cromatografia de cama da delgada

Cromatografia Lquida

Doseamento

Titulao

Espectroscopia UV/VIS e IV

Cromatografia Lquida

Uniformidade

Requisitos Bsicos

Controle de Qualidade

Controle de Qualidade
Descrio

Identificao

Ensaios de Pureza

Doseamento

Aprovado
Reprovado

gua Purificada
Especificao Farmacopeica.
Farmacopeia Brasileira 5 ed.

Acidez e alcalinidade passa teste

Substncias oxidveis passa teste
Condutividade 1,3 /cm a 25C
Carbono Orgnico total Mx. 0,50 mg/L.
Amnio passa teste (Mx. 0,2 ppm)
Clcio e Magnsio passa teste (1 ppm)
Cloretos passa teste
Nitratos passa teste (Mx. 0,2 ppm).
Sulfatos passa teste
Contagem do nmero total de micro-organismos mesfilos <
100UFC/mL
Ausncia de coliformes totais, Escherichia coli e Pseudomonas
aeruginosa reservatrio de acondicionamento - ausncia

gua Purificada
Condutividade
Cl- e NH4+
CO2+H2O

H2CO3

HCO3 + H+

Condutivmetro
Resoluo de 0,1 /cm
Termmetro 0,1 C
Calibrao 0,1 S/cm
Constante de Clula

CO3- + H+

gua Purificada

Constante da Clula

gua Purificada
Etapa 1
Etapa 3
Realizar este teste no mximo 5 minutos aps a Etapa 2 com a mesma
amostra mantendo a temperatura da amostra a (25 1) C. Adicionar
soluo saturada de cloreto de potssio (0,3 mL para 100 mL de amostra) e
determinar o pH com preciso de 0,1 unidade de acordo com Determinao
do pH

Etapa 2
1 Transferir quantidade suficiente de gua (100 mL ou mais) para recipiente
apropriado e agitar a amostra. Ajustar a (25 1) C e agitar a amostra
vigorosamente observando periodicamente a leitura do condutivmetro. Quando
a mudana na condutividade devido absoro de dixido de carbono
atmosfrico menor que 0,1 /cm por 5 minutos, registrar a condutividade.
2 Se a condutividade no maior que 2,1 /cm, a gua obedece s exigncias
para o teste de condutividade. Se a condutividade maior que 2,1 /cm,
proceder conforme a Etapa 3.

gua Purificada
Carbono orgnico total
1

Degaseificao

Oxidao

Medio

Eliminao de
CO2

Converso de
carbono em CO2

Condutividade
I.V.

IDENTIFICAO

Mtodos Clssicas
Reaes Qumicas
Baseia-se na reao com algum on ou grupo funcional
presente na molcula;
Perceptveis ao olho n;
Mtodos Eliminatrios.

Identificaes Clssicas
AAS

cido Saliclico
Salicilado de sdio
Propofol

Identificaes Clssicas
Borato

e-

Identificaes Clssicas
Quinino

e-

Identificao por espectroscopia

Matria

Interao

Radiao

Radiao Eletromagntica
Luz visvel

Calor

Modelo Ondulatrio
Oscilao senoidal

Raio X
Ultra-Violeta

Radiao Eletromagntica

Comprimento de onda ( - nm)

Freqncia ( - s-1 ou Hz)

Velocidade de propagao (i) a , em ciclos por segundos (Hz), vezes

em metros.
Velocidade da luz 299.792.458 m/s

Amplitude
Nmero de onda

(cm-1 )

Dualiade Onda-Partcula
Modelo ondulatrio no da conta da questo da emisso e
absoro de energia!!!

Feixe de partculas = ftons

1905

Espectro Eletromagntico

Absoro da Radiao UV
Camada de um slido, lquido ou gs.

Radiao

Absoro energia

Absoro de algumas freqncias

Estado Fundamental
Estado Excitado

Absoro ocorre quando a energia do fton = Energia Estado Excitado Energia do Estado Fundamental

Energia de absoro nica para cada espcie = caracterizao da matria

Instrumentao

100 400 nm

400 700 nm

Transdutor
Seletores de
Fontes
contnuas

Recipiente para amostras

Dispositivo de
Leitura

Recipientes para Amostras

Passar radiao na regio espectral de
interesse
Minimizar perdas por reflexo.

UV (abaixo de 350nm)

clulas ou cubetas de quartzo ou slica fundida,

pois ambas so transparentes nesta regio.

VIS

plstico ou vidro.

O comprimento mais comum 1cm

Impresses digitais e gordura so o suficiente
para comprometer a leitura realizada na
anlise.
Clulas casadas (pares)

No deve ser tocada e estas clulas e as clulas

casadas
Nunca podem ser secas por aquecimento em
estufa ou chama.

Espcies Absorventes ou
Cromforos
A absoro de radiao UV-VIS pode ser considerada um processo de
duas etapas:
1 etapa envolve a excitao eletrnica

M+h= M*

Espcie atmica ou molecular

M*
espcie excitada eletronicamente
tempo de vida de 10-8 a 10-9s.

2 etapa envolve a relaxao desta espcie

M* = M + calor

Espcies Absorventes ou
Cromforos
A absoro de radiao UV ou VIS
Excitao de eltrons de ligao;

Todos os compostos orgnicos so capazes de

absorverem radiao eletromagntica
Possuem eltrons de valncia com energia de excitao
relativamente baixa.

Eltrons e .

Anlise Qualitativa
A espectrofotometria na UV-VIS
aplicao um tanto limitada em anlise qualitativa
nmero de mximos e mnimos de absorbncia so
relativamente pequenos.

Exemplo

Registro de dados espectrais

Varredura
200 a 400nm
200 a 800 nm
amostra dever
apresentar os mesmos
mximos e mnimos
encontrados no padro.

Solventes
Pureza
Grau espectrofotomtrico
gua, Etanol 95%,
Ciclohexano
1-4,Dioxano

Solubilidade da amostra
Transparncia
Regio VIS
Qualquer solvente incolor

Solvente

Transparncia Mnima (nm)

gua

190

Etanol

210

n-Hexano

195

Ciclohexano

210

Benzeno

280

Dietil ter

210

Acetona

330

1,4-Dioxano

220

Concentrao amostra

Infra-vermelho
Baseado
Interao entre radiao e estados vibracionais das molculas.
Pequenas diferenas de energia entre os estados vibracionais.

Tipos de vibraes
Estiramento
Variao na distncia Interatmica

Simtrica

Assimtrica

Deformaes angulares
Tesoura

Balana

Infra-vermelho
Regies espectrais
Regio

Prximo
Mdio
Distante
Mais utilizada

Comprimento de
Onda (m)

Nmero de onda
(cm-1)

0,78 a 2,5

12.800 a 4000

2,5 a 50

4000 a 200

50 a 1000

200 a 10

2,5 a 15

4000 a 670

Infra-vermelho

Utilizaes
Duas molculas que possuam estruturas diferentes
nunca tero a mesma freqncia de vibrao e
conseqente tero um padro ou espectro de
absoro IV nico
Dois usos principais
Identificar
Identificao Confirmatria

Fornecer informaes estruturais

Sumrio das absores no

IV

Sumrio das absores no IV

INFRA-VERMELHO
Espectro IV

ANLISE QUALITATIVA
Duas etapas
Determinao dos grupos funcionais
Regio de freqncia dos grupos 4000 1200 cm-1

Comparao detalhada do espectro do composto

desconhecido com o espectro dos composto puro
(Padro).
Finger Print regio de individualizao ou impresso digital
1200 600 cm-1
Pequenas diferenas na estrutura e na constituio de uma
molcula resultam em mudanas significativas na aparncia e
distribuio dos picos.
Grande semelhana destas regies constitui-se de forte
evidncia da identidade da substncia

Espectro IV

Ensaios de Pureza

Substncias Relacionadas CCD

Substncias Relacionadas CCD

PESQUISA DE SUBSTNCIAS RELACIONADAS A SULFONAMIDAS
Utilizando slica-gel H como suporte.
Preparar soluo da substncia em exame a 1,0% (p/v) utilizando,
como solvente, mistura de 9 volumes de etanol a 96% e 1 volume
de hidrxido de amnio 13,5 M Soluo 1.
Preparar soluo de sulfanilamida SQR a 0,005% (p/v), usando o
mesmo solvente Soluo 2. Aplicar separadamente
Sobre a cromatoplaca 10 L da Soluo 1 e da Soluo 2.
Desenvolver o cromatograma usando mistura de 15 volumes de 1butanol e 3 volumes de hidrxido de amnio M como eluente.
Remover a cromatoplaca da cuba, aquecer a 105 C por 10 minutos
e nebulizar com soluo a 0,1% (p/v) de 4-dimetilaminobenzaldedo
em etanol a 96%, contendo 1% de cido clordrico (v/v)
qualquer mancha secundria obtida no cromatograma com a
Soluo 1, diferente da mancha principal, no mais intensa que
aquela obtida no cromatograma com a Soluo 2.

Ensaios Limites para

Impurezas Inorgnicas
Cloretos
CL- + AgNO3

AgCl + NO3-

Sulfatos
SO4- + BaCl2

BaSO4 + 2 Cl-

Amostra

Padro

Cloretos
CL- + AgNO3

AgCl + NO3

1 mL de HCL 0,01 M SV
1,0 mL da soluo padro que contm
3,546 x 10-4 g de cloreto

adicionar 1 mL de cido ntrico SR

filtrar atravs de papel de filtro isento de cloreto
adicionar 1 mL de nitrato de prata SR
Completar o volume para 50 mL com gua destilada e
homogeneizar;
Deixar em repouso, ao abrigo da luz, durante 5 minutos.
A turbidez da preparao amostra no deve ser superior da
padro

Metais Pesados
+2

Pb + H2S PbS (COLOIDAL) + 2H

Amostra

Padro

Chumbo
Pb+2 + H2S PbS (COLOIDAL) + 2H+
2 mL Sol. Padro de Chumbo 10 ppm
1,0 mL da soluo padro contm 10 g de Pb
Ajustar o pH entre 3,0 e 4,0 com cido actico M ou
hidrxido de amnio 6 M utilizando papel indicador

2 mL Sol. Padro de Chumbo 10

ppm
Ajustar o pH entre 3,0 e 4,0 com
cido actico M ou hidrxido de
amnio 6 M utilizando papel
indicador

Padro
Amostra

a cada uma das preparaes adicionar 2 mL de tampo acetato pH 3,5 e 1,2 mL de tioacetamida.
Diluir com gua para 50 mL, homogeneizar e deixar em repouso por 2 minutos.
Aps 2 minutos, desenvolverse- tonalidade que varia do amarelo ao preto.
Observar as preparaes de cima para baixo, segundo o eixo vertical do tubo, sobre fundo branco.
Qualquer colorao desenvolvida na preparao amostra no mais intensa do na padro.
O teste somente vlido se a intensidade da colorao desenvolvida na preparao controle for igual
ou superior quela da padro.

Perda por dessecao

105 C /30'

Pa = peso da amostra,
Pu = peso do pesa-filtro contendo a amostra
antes da dessecao,
Ps = peso do pesa-filtro contendo a amostra
aps a dessecao.

Pu
Pa
1a2g
105 C /2h

Ps

Cinzas Sulfatadas
P1 = Peso do cadinho aps a calcinao e
esfriamento (tara do cadinho);
P2 = Peso do cadinho com amostra aps a
calcinao e esfriamento em dessecador;
P3 = Peso da amostra inicial
100 = Fator de porcentagem.

P1

600 C 50 C/10'

P3
2 mL H2SO4

1a2g

P2
600 C 50 C/1h

Determinao de gua
Karl Fischer
Muitas substncias farmacopeicas encontram-se na forma
hidratada ou contm gua absorvida.

1 mL Sol. KF, consomem 5mg H20

Bureta
Metanol
Eletrodo
Ponto equivalncia 30 mV

Doseamento

Titulao
Incremente da soluo reagente (titulante) na
amostra (titulado - analito) at reao completa;

Ponto de Equivalncia
Ponto de Equivalncia
Resultado ideal (terico) de uma titulao
5(HO-CO-CO-COH)+ 2MnO4- + 6H+

10CO2 + 2Mn2+ + 8H2O

Ponto final Ponto de Equivalncia

Titulao em meio no aquoso

H20 + H+ H30+
H20 H+ + OH-

CH3COOH

Tilulao potenciomtrica em
meio no aquoso - Tiamina
Proceder conforme descrito em Titulaes em meio no aquoso (5.3.3.5). Dissolver
0,15 g da amostra em 5 mL de cido frmico anidro. Adicionar 65 mL de cido actico
anidro e, com agitao, 10 mL de acetato mercrico SR. Titular com cido perclrico
0,1 M SV, determinando o ponto final potenciometricamente.
Cada mL de cido perclrico 0,1 M SV equivale a 16,864 mg de C12H17ClN4OS.HCl.
Triplicatas
Te1= 0,153 g Vc= 8,83 mL
Te2= 0,157 g Vc= 9,17 mL
Te3= 0,149 g Vc= 8,65 mL
Branco = 0,1 mL
gua = 2,0%

Tilulao potenciomtrica em
meio no aquoso - Tiamina
Cada mL de cido perclrico 0,1 M SV equivale a 16,864 mg de C12H17ClN4OS.HCl.

Triplicatas
Te1 - gua= 0,153 2,0%= 0,149 g
Vc - branco = 8,83 0,1 mL = 8,73 mL

Te2 - gua= 0,157 2,0%= 0,153 g

Vc - branco= 9,17 0,1 mL = 9,07 mL

Te3 - gua= 0,149 2,0% = 0,146 g

Vc - branco= 8,65 0,1 mL = 8,55 mL
Branco = 0,1 mL
gua = 2,0%

1 mL
16,864 mg
C12H17ClN4OS.HCl
8,73 mL
147,22 mg
153,00 mg
100,0 %
147,22 mL
96,22%

99,97%

98,75%
Mdia: 98,75%

Espectrofotmetria
b

P0

Soluo absorvente de
concentrao c

P0 = Feixe incidente
P = Feixe emergente
b = comprimento do caminho tico
c = concentrao

Transmitncia
T= P ou P x 100%
P0
P0

Absorbncia
A= - log10 T = log P0
P

Lei de Lambert-Beer
Absorbncia diretamente proporcional
comprimento do caminho b (cm) atravs do meio
concentrao c (g/L ou mol/L) das espcies absorventes.

Esta relao e dada por:

A=abc ou A=bc
a uma constante de proporcionalidade, chamada de
absortividade (Lg-1cm-1).
uma constante de proporcionalidade, chamada de
absortividade molar (Lmol-1cm-1).

Medida da Absorbncia e
Transmitncia
P0

Perda por espalhamento nas

soluo

Para compensar

Perda por reflexo

ou absoro nas
interfaces
Ar/parede e
Soluo/parede

P do analito e comparado com P de

uma clula idntica contendo
apenas o solvente

Exemplo de Curva de Calibrao

0,9

y = 0,0031x + 0,0239
R2 = 0,9938

0,8

0,7

Absorbncia

0,6

0,5

Faixa dinmica
0,4

Quanto melhor a linearidade

mais forte a correlao entre as
variantes Absorbncia e
concentrao.

0,3

0,2

0,1

0
0

50

100

150

200

Concentrao (ug/ml)

y = ax+b
Onde:
y = absorbncia;
a = coeficiente angular, que indica a inclinao da reta;
x = concentrao;
b = coeficiente linear, que indica o intercepto da reta no eixo y.

250

300

Exemplo
Para realizar o controle de qualidade de um lote de comprimidos de atenolol, com
valor rotulado de 25 mg, utilizou-se a metodologia da Farmacopeia britnica:
Pesar e triturar 20 comprimidos, transferir o correspondente a 25 mg para balo
volumtrico de 500 mL
Adicionar 300 mL de metanol, aquea a suspenso resultante a 65C e agite por
15 minutos.
Resfrie e complete o volume para 500 mL.
Desta soluo realizar uma nova diluio de 10 mL, para balo volumtrico de
100 mL.
Paralelamente foi preparado soluo padro (99,8%) pesando 10 mg, para balo
volumtrico de 100mL e posterior diluio de 5 mL para balo de 100 mL.
Calcule a concentrao dos comprimidos considerando as seguintes
absorbncias a 275 nm de 0,425 e 0,420 da amostra e do padro
respectivamente.
Considerando que o teor de Atenolol comprimidos de 90,0% a 110,0%, este
produto est aprovado?

25mg em
Frmaco
10 mL
500 mL

10 mg

0,425

100 mL

5 mL

100 mL

Leitura

Leitura

100 mL

0,420

Aprovado

Uniformidade
Para assegurar a administrao de doses corretas,
cada unidade do lote de um medicamento deve
conter quantidadedo componente ativo prxima da
quantidade declarada.
O teste de uniformidade de doses unitrias permite
avaliar a quantidade de componente ativo em
unidades individuais do lote e verificar se esta
quantidade uniforme nas unidades testadas.

Uniformidade

Uniformidade
Especificao
O produto cumpre o teste de uniformidade de doses
unitrias se o Valor de Aceitao calculado para as 10
primeiras unidades testadas no maior que L 1.
Se o Valor de Aceitao for maior que L1, testar mais 20
unidades e calcular o Valor de Aceitao .
O produto cumpre o teste de uniformidade de doses unitrias
se o Valor de Aceitao final calculado para as 30 unidades
testadas no maior que L 1 e a quantidade de componente
ativo de nenhuma unidade individual menor que (1 L2 X
0,01)M ou maior que (1 + L2 X 0,01)M .
A menos que indicado de maneira diferente na monografia
individual, L1 15,0 e L2 25,0.

Cromatografia Lquida de Alto

Desempenho

Sucesso Analtico
Condies experimentais

FASES

FASE ESTACIONRIA

FASE MVEL

Fase Estacionria e Fase Mvel

Fase Normal
Polar

Apolar

Fase Reversa
Apolar
Polar

Mecanismo de Cromatografia

Mecanismo de Cromatografia

Mecanismo de Cromatografia
Substncias com maior
afinidade pela fase
mvel iro migrar
rapidamente enquanto
que, substncias com
afinidade pela fase
estacionria, iro
devagar, pois a
interao com a F.E.
reduz sua velocidade

Fase Estacionria

Tipos de Fases Estacionrias

Monolticas

Esfricas

Irregulares

Tipos de Fases
Estacionrias

Fase Mvel

Funcionamento

Funcionamento

O Sistema Cromatogrfico
Detector PDA

Bomba

Detector UV/Vis

Reservatrios de
Fase Mvel

Injetor
Rheodyne
Coluna

Workstation

O Sistema Cromatogrfico

Detector PDA (Photodiode Array)

HPLC
Alto Desempenho

Picos estreitos e altos;

Alta resoluo;
Anlises rpidas;
Baixo consumo de reagentes;
Resultados confiveis.

HPLC X UHPLC
Qual a real diferena??

HPLC

UPLC

Tamanho de partcula

10, 5 e 3 m

Sub 2 (1,7) m

Presso

Mx 400 bar - 6000psi

400 1000bar 15.000

psi

Mecanismo de Cromatografia
Portanto
Mais rea superficial

Maior eficincia

Se por um lado, as partculas de menor dimetro

aumentam a eficincia da cromatografia, por outro
lado, dificultam a passagem da fase mvel

Eficincia ou Nmero de Pratos

Tericos
uma medida de quanto todo sistema permite que
a banda de um componente se dilua durante a
corrida cromatogrfica.

Mede o alargamento do pico.

N pode variar de acordo com a amostra, condies
cromatogrficas e coluna

Eficincia ou Nmero de Pratos

Tericos

Eficincia ou Nmero de Pratos

Tericos

Quanto maior N, mais estreitos

e altos so os picos.

Eficincia ou Nmero de Pratos

Tericos
Albendazol - USP 37
Chromatographic system (see Chromatography < 621 >)
The liquid chromatograph is equipped with a 254-nm
detector and a 4.6-mm 25-cm column that contains 5-um
packing L1. The flow rate is about 2 mL per minute.
Chromatograph the Standard preparation, and record the peak
responses as directed under Procedure: the tailing
factor is not more than 2.0, the column efficiency is not less
than 1000 theoretical plates, the resolution between
the albendazole peak and the parbendazole peak is not less
than 2.0, and the relative standard deviation for
replicate injections is not more than 2.0%

Eficincia ou Nmero de Pratos

Tericos (USP)

()

N = 16 tr 1
W1

Eficincia ou Nmero de Pratos

Tericos (DAB, JP e EP)

( )

N = 5,54 tr j
W1/2j

Altura dos Pratos

H ou HETP = L
N

N = pratos tericos na coluna

L = comprimento da coluna em cm

Objetivo de novas
tecnologias aumentar
o nmero de pratos
tericos ou diminuir a
altura dos pratos.

Pratos por Metro

N=N
L

N = pratos tericos na coluna

L = comprimento da coluna em metros

N = 140.000 p/m
Rs = 1,5
20 min

N = 280.000 p/m
Rs = 2,3
20 min

Melhor Resoluo e
sensibilidade!

Melhorando a Eficincia
Equao para altura dos pratos (H)
Responsvel por grandes avanos
Incorpora propriedades de separao:
Fsicas
Cinticas
Termodinmicas

Melhorando a Eficincia
Equao Van Deemter
H= Adp+ B/ + Cde2
- A: Efeito de mltiplos caminhos
- dp: dimetro da partcula e distribuio granulomtrica
- B: Difuso longitudinal
- : Velocidade linear (mm/s)
- C: Transferncia de massa - cintica
- de2: tamanho de partcula efetivo

Equao de Van Deemter

H= Adp+ B/ + Cde2

Equao Van Deemter

- A: Efeito de mltiplos caminhos

Equao de Van Deemter

B: Difuso longitudinal

Equao Van Deemter

C: Transferncia de massa

Estado de Arte em HPLC

Ensaios Fsicos

Teste de Desintegrao
O teste de desintegrao permite verificar se
comprimidos e cpsulas se desintegram dentro do
limite de tempo especificado, quando seis unidades
do lote so submetidas ao de aparelhagem
especfica sob condies experimentais descritas
(Farmacopeia Brasileira 2010).

Teste de Desintegrao
A desintegrao definida, para os fins desse teste, como o
estado no qual nenhum resduo das unidades testadas
(cpsulas ou comprimidos) permanece na tela metlica do
aparelho de desintegrao, salvo fragmentos insolveis de
revestimento de comprimidos ou invlucros de cpsulas.
Consideram-se, tambm, como desintegradas as unidades
que durante o teste se transformam em massa pastosa,
desde que no apresentem ncleo palpvel.

Teste de Desintegrao
disco cilndrico de material
transparente adequado, com
densidade relativa entre 1,18
e 1,20, dimetro de 20,70
0,15 mm, e espessura de
9,50 0,15 mm

1,8 mm e 2,2 mm, presa por meio de trs parafusos.

Teste de Desintegrao
Comprimidos no revestidos
Utilizar seis comprimidos no teste. Colocar um comprimido em cada um
dos seis tubos da cesta, adicionar um disco a cada tubo e acionar o
aparelho, utilizando gua mantida a 37 1 C como lquido de imerso, a
menos que outro lquido seja especificado na monografia do medicamento.
Ao final do intervalo de tempo especificado, cessar o movimento da cesta e
observar o material em cada um dos tubos. Todos os comprimidos devem
estar completamente desintegrados. Se os comprimidos no se
desintegrarem devido aderncia aos discos, repetir o teste com seis
outros comprimidos, omitindo os discos. Ao final do teste, todos os
comprimidos devem estar completamente desintegrados. O limite de
tempo estabelecido como critrio geral para a desintegrao de
comprimidos no revestidos de 30 minutos, a menos que indicado
maneira diferente na monografia individual.

 Comprimidos ou cpsulas com revestimento

entrico (gastro-resistentes)
Utilizar seis unidades no teste. Colocar uma unidade em cada um dos seis
tubos da cesta. Acionar o aparelho, sem adicionar os discos, utilizando
cido clordrico 0,1 M mantido a 37 1 C como lquido de imerso, por 60
minutos ou o tempo especificado na monografia individual.
Cessar o movimento da cesta e observar os comprimidos ou cpsulas.
Nenhuma unidade pode apresentar qualquer sinal de desintegrao,
rachadura ou amolecimento, que possibilite o extravasamento do seu
contedo. Colocar um disco em cada tubo e acionar o aparelho, utilizando
soluo tampo fosfato pH 6,8 mantido a 37 1 C como lquido de
imerso. Decorridos 45 minutos ou o tempo especificado na monografia,
cessar o movimento da cesta e observar o material em cada um dos tubos.
Todos os comprimidos ou cpsulas devem estar completamente
desintegrados, podendo restar apenas fragmentos de revestimento
insolveis.

Desintegrador

Dissoluo
O teste de dissoluo possibilita determinar a
quantidade de substncia ativa dissolvida no meio
de dissoluo quando o produto submetido
ao de aparelhagem especfica, sob condies
experimentais descritas.
O resultado expresso em porcentagem da
quantidade declarada no rtulo.

Dissoluo e Absoro
So os dois fatores mais importantes para que o
medicamento tenha efeito biolgico

Dissoluo
Teste de avaliao de performance
Avaliar a performance da forma farmacutica, logo no
deve ser ajustada as caractersticas da amostra.
Teste deve ser discrimanatrio
Capaz de distinguir
Alteraes na composio;
Alteraes nos processos
Alteraes durante a estabilidade

Dissoluo
Perfil de dissoluo
Ferramenta para auxiliar no estabelecimento da
correlao in vitro (dissoluo) - in vivo
(biodisponibilidade ).
Estabelecimento da equivalncia farmacutica de
produtos genricos.

Dissoluo
Perfil de dissoluo
Mnimo 5 pontos
15, 20, 30, 45 e 60.

Obter pontos com % dissolvida < 65%

Adquirir a fase ascendente.

Incluir apenas 1 ponto > 85%

PERFIL DE DISSOLUO

120,0

100,0

% dissolvida

80,0

60,0

40,0

20,0

Produto de referncia

3b

0,0
0

10

15

20
Tem po (m in)

25

30

35

APARELHAGEM
USP1 Cesta
USP2 P
USP3 Cilndricos Recprocos
USP4 Clulas de fluxo
USP5 P sobre o disco
USP6 Cilndros
USP7 Suporte recproco

USP 1
Cesta

USP 2
P

USP 2

USP3

Cada cilndro com valor de pH diferente

USP3
Aplicaes
Formas de liberao modificada;
Pellets ou grnulos revestidos

Formas de liberao entrica;

Formas de liberao colnica.

USP4
Clulas de fluxo

USP4

USP4
Sistema Aberto
Reposio continua do meio de dissoluo
Mantem sink condition

Parte do eluente coletada e analisada por UV ou HPLC

Possibilidade de mudana de pH
Perfil de dissoluo semelhante ao perfil in vivo

USP4
Sistema Fechado

Meio de dissoluo recircula

Utilizao de baixos volumes
Possibilidade de mudana de pH
Perfil de dissoluo semelhante aos ensaios tradicionais

USP 5
P sobre disco

Parmetros
Aparelho Apparatus
Tipo
Velocidade

Meio de dissoluo

Composio
Temperatura
Volume
Gases dissolvidos
Condio Sink

Especificaes FB 5Ed

Amostra: cpsulas 25mg de valor declarado foram colocadas no dissolutor, contendo

900 mL de HCL 0,1 N e avaliadas por 30 minutos.
Preparou-se curva de calibrao com a seguinte equao y=0,02x+0,052 / R2=0,998
Q = 80% aps 30 min
Cuba

Abs

[ ] Cubas ug/mL

Dose /cuba mg

% Dissolvida

0,530

23,90

21,51

86,04

0,525

23,65

21,28

85,12

0,531

23,95

21,55

86,20

0,526

23,70

21,33

85,32

0,524

23,60

21,24

84,96 = 85

0,526

23,70

21,33

85,32

FATORES QUE INFLUENCIAM A

DISSOLUO
Propriedades fsico-qumicas do frmaco
Fatores relacionados ao mtodo de dissoluo
Processo de fabricao
Componentes da formulao

Fatores Relacionados ao Ensaio

Aparelhos
Cesta (1): cpsulas, comprimidos que flutuam e
desintegram facialmente;
100 rpm

P (2): comprimidos.
Caso o produto grude na cesta pode se utilizar a p.
50 a 75 rpm

Fatores Relacionados ao Ensaio

AGITAO:

Intensidade de agitao
Altas velocidades prejudicam a capacidade de verificao das diferenas entre perfis
Controle da velocidade conduz reprodutibilidade de resultados
Cesta (1) 100rpm
P (2) 50 a 75 rpm

Loss of sensitivity of dissolution test methods under condition of high agitation intensity. Dissolution of aspirin
tablets () and buffered aspirin tablets () determined by a: the beaker method under low agitation intensity
and b: the oscillating tube method under high agitation condition. Reproduced from Levy, J Pharm Sci, 52,
1039(1963).

Fatores Relacionados ao Ensaio

COMPOSIO DO MEIO:
A seleo do meio depende principalmente da
solubilidade do frmaco e solubilidade em relao o pH
(pKa).
Padronizao das condies de pH e presena de
tensoativos.
Usual: gua, tampes (1,2 a 6,8) suco gstrico e suco
entrico artificiais.

Fatores Relacionados ao Ensaio

VOLUME DO MEIO:
A quantidade do meio de dissoluo determinada de
acordo com a solubilidade do ativo no lquido escolhido
Quantidade usual: 500 a 1000 ml
Deve obedecer a Sink Condition
O volume do meio deve corresponder a 3X o volume necessrio
para formar uma soluo saturada da droga.

Fatores Relacionados ao Ensaio

COMPOSIO DO MEIO
Escolha depende das situaes:
Situao1

Rpida dissoluo no estmago

Altamente permeabilidade
Esvaziamento gtrico limitante da absoro
O teste deve demonstrar que a liberao da droga rpida em
condies gstricas (ph cido HCl diludo 0,001 0,1N)

Situao 2
Dissoluo no trato intestinal (substncias de baixas solubilidade e
cidos fracos)
O teste deve demonstrar que a liberao da droga ocorre em
condies intestinais.

Fatores Relacionados ao Ensaio

COMPOSIO DO MEIO

Rate of dissolution of phenobarbital In

0.1N HCl and in diluted gastric Juice.
Reproduced from Finholt and Solvang,
J Phartn Sci, 57, 1322 ,1968).]
Key: , 0.1N HCI; , diluted gastric
juice

Fatores Relacionados ao Ensaio

COMPOSIO DO MEIO MEIOS BIORELEVANTES
Meio de dissoluo para simular as condies gstricas no
estado de jejum
Ingrediente

Quantidade

HCL

0,01 0,05 N

Lauril sulfato de sdio

2,5 g

Cloreto de sdio

2,0 g

gua destilada

q.s.p. 1000 ml

Fatores Relacionados ao Ensaio

COMPOSIO DO MEIO:

Meio intestinal

Meio para simulao das condies de jejum no intestino delgado:

pH=6,8 ;
osmolaridade 280-310 mOsm;
capacidade tampo 10 2mEq/L/pH

Ingrediente

Quantidade

KH2PO4

0,029 M

NaOH

q.s.p. pH 6,8

Taurocolato de sdio

5 mM

Lecitina

15 mM

KCl

0,22 M

gua destilada

q.s.p. 1000 ml

Fatores Relacionados ao Ensaio

COMPOSIO DO MEIO:
Meio intestinal

Meio para simulao das condies no estado alimentado no duodeno:

pH=5,0 ;
osmolaridade 485-535 mOsm;
capacidade tampo 76 2mEq/L/pH

Ingrediente

Quantidade

cido actico

0,144 M

NaOH

q.s.p. pH 5,0

Taurocolato de sdio

15 mM

Lecitina

4 mM

KCl

0,19 M

gua destilada

q.s.p. 1000 ml

Fatores Relacionados ao Ensaio

COMPOSIO DO MEIO:
Presena de ar dissolvido ou outros gases no meio pode
levar a variaes nos resultados
Bolhas de ar interferem no fluxo hidrodinmico dificultando
a dissoluo
O meio deve ser deaerado
Aquecer a 41graus celsius e filtrar a vcuo em membrana 0,45 um.

Viscosidade elevada reduz a taxa de dissoluo

Fatores Relacionados ao Ensaio

TEMPERATURA:
Temperatura preconizada em 37C +/- 0,5C
Evitar variaes acima 0,5C durante a realizao do ensaio

Effect of temperature on the dissolution rate, a: Dissolution of p-hydroxybenzoic acid anhydrate at various temperatures under 300 rpm. b: Dissolution of phenobarbital anhydrate at
various temperatures under 300 rpm. Reproduced from Nogami, Chem Pharm Bull, 17. 499
(1969).

Obrigado!