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1 Introduo
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Desde a introduo dos contraceptivos orais combinados (COCs), vrios estudos

epidemiolgicos tm relacionado o uso dos COCs a um risco elevado para tromboembolismo
venoso (TV). Apesar do risco relativo ser superior em usurias de COCs do que em no
usurias, o risco absoluto ainda pequeno. Em mulheres com menos de 30 anos de idade, a
incidncia de TV menor que cinco casos / 100.000 mulheres ao ano e, nas usurias de
COCs, a incidncia sobe para 15 a 30 casos / 100.000 mulheres ao ano, inferior aos impactos
do ciclo gravdico-puerperal que tem incidncia estimada de TV de 50 a 75 casos / 100.000
mulheres (LOWE, 2004).
Esse risco aumentado para TV foi primariamente associado ao componente
estrognico dos COCs de forma dose-dependente, por isso, as doses de etinilestradiol
reduziram-se com o passar dos anos de 150 mcg para 15 mcg. Paralelamente, foram
associados diferentes progestagnios com menor atividade andrognica, objetivando diminuir
os impactos metablicos dos mesmos. Dessa forma, surgiram novos COCs com os
progestagnios de terceira gerao (desogestrel e gestodeno), no intuito de reduzir efeitos
sistmicos adversos.
Porm, em 1995, estudos mostraram que COCs contendo progestagnios de terceira
gerao associavam-se a duas vezes mais risco de trombose que os COCs que continham
progestagnios de segunda gerao (levonorgestrel, noretisterona) (WHO, 1995a; WHO,
1995b). Esse resultado estimulou pesquisas e debates que tentavam explicar se o risco elevado
para TV era devido ao dos progestagnios envolvidos, s caractersticas das usurias ou
aos vieses apontados nesses estudos. Uma metanlise realizada pelos autores Kemmeren,
Algra e Grobbee (2001) avaliou os COCs contendo progestagnios de terceira gerao e risco
para TV, confirmando que esses progestagnios associavam-se a um risco para TV 1,7 vez
maior que o risco dos progestagnios de segunda gerao. Ainda, verificaram que os vieses
sugeridos no eram suficientes para serem responsabilizados pelo resultado adverso

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encontrado, apesar de fatores de confuso no poderem ser totalmente excludos de estudos

observacionais. Portanto, no mecanismo de ao biolgica dos progestagnios de terceira
gerao pode estar a resposta para a maior chance de fenmenos tromboemblicos.
Dessa forma, o tipo de progestagnio associado ao estrognio, e no s a dose deste
ltimo, tornou-se motivo de estudos sobre o papel dos progestagnios na hemostasia e na
determinao da trombose.

1.1 Hemostasia e trombose

O adequado funcionamento do sistema circulatrio depende de uma srie de

mecanismos que regulam a manuteno do sangue no estado fluido dentro do compartimento
vascular, permitindo a perfuso adequada a todos territrios do organismo. Na vigncia de
qualquer leso vascular, os mecanismos hemostticos so ativados, visando manuteno da
integridade do endotlio e evitando a perda excessiva de sangue. Os componentes do sistema
hemosttico incluem as plaquetas, o fator de von Willebrand, os vasos sangneos, os fatores
de coagulao, os anticoagulantes naturais e o sistema fibrinoltico.
Para uma compreenso mais adequada dos resultados deste estudo, torna-se necessria
uma descrio resumida dos princpios bsicos envolvidos na fisiologia do sistema
hemosttico.

1.1.1 Vasos sangneos, fator de von Willebrand e plaquetas

Os vasos sangneos desempenham um papel crtico no controle da hemostasia e

inflamao, principalmente devido ao ntimo contato com o fluxo sangneo. As clulas

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endoteliais so capazes de elaborar e expressar molculas tromborreguladoras que facilitam

ou inibem a formao do trombo, a depender do estmulo recebido por essas clulas. Essas
substncias tromborreguladoras agem desde os estgios iniciais da formao do trombo,
interferindo na adeso plaquetria e no tnus vascular, como tambm, em estgios tardios,
regulando a gerao de trombina e neutralizando-a ou participando da lise do trombo, quando
esse foi formado (HAJJAR et al., 2001). Em condies fisiolgicas, o endotlio secreta essas
molculas no intuito de prevenir ou reverter o acmulo de plaquetas, a ativao do colgeno e
a formao de fibrina, mantendo, dessa forma, o sangue em seu estado fluido (CINES et al.,
1998).
No entanto, esse estado fisiolgico de defesa antitrombtica da superfcie endotelial
pode ser alterado por leses, aumento da turbulncia do fluxo sangneo e inflamao (ROSS,
1999). Dessa forma, as clulas endoteliais passam a apresentar caractersticas pr-trombticas
e antifibrinolticas, aumentando a expresso de fator tecidual, de molculas de adeso ao
endotlio e acmulo de moncitos / macrfagos na parede vascular (GARLANDA; DEJANA,
1999; ROSS, 1999).
Alm da perda da continuidade da superfcie endotelial causar modificaes nas
propriedades das clulas endoteliais, ocorrem tambm os fenmenos de adeso, ativao e
agregao plaquetrias, ilustrados na figura 1.

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Plaquetas

Endotlio

Adeso
Subendotlio
Fibrinognio

ADP

Serotonina

Ativao

Agregao
Figura 1 Mecanismos de adeso, ativao e agregao plaquetrias

A adeso plaquetria inicia-se com a exposio de glicoprotenas do subendotlio

como o colgeno e o fator de von Willebrand. Alm disso, outras glicoprotenas e o prprio
fator de von Willebrand presentes no plasma depositam-se na rea lesada. Assim, as plaquetas
aderem-se ao subendotlio, atravs de receptores de glicoprotenas (GP) que so derivados de
diferentes famlias de receptores (como as integrinas, glicoprotenas ricas em leucina,
selectinas e tetraspaninas). Nessa fase, ressalta-se o papel do receptor GPIb que se liga ao
fator de von Willebrand e do receptor GPIa/IIa que se liga ao colgeno. Aps a adeso, as
plaquetas sofrem um processo de ativao que envolve uma srie de receptores para
agonistas, como o ADP, adrenalina, trombina, colgeno, tromboxano A2 e fator ativador
plaquetrio (PAF), alm de vias de transduo de sinais que incluem o metabolismo do
fosfatidilinositol, a fosforilao de protenas, a liberao de cido araquidnico e sua
converso a tromboxano A2. Esses mecanismos causam aumento do clcio intracelular que
tambm contribui para efetivao de alteraes plaquetrias vistas nessa fase de ativao. O
primeiro reflexo do aumento de clcio a alterao da forma plaquetria (de discide para
esferide com capacidade para emitir pseudpodes), atravs de mudanas complexas na

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membrana e citoesqueleto plaquetrios (Figura 2). Alm disso, nota-se a mudana

conformacional dos receptores GP IIb/IIIa, tornando-os aptos a ligarem-se a protenas
multivalentes como o fibrinognio e o fator de von Willebrand. Ocorre, tambm, a secreo
plaquetria do contedo dos grnulos (fibrinognio, fator de von Willebrand, fator V da
coagulao, fibronectina, PAF e outras substncias), dos grnulos densos (serotonina, ADP,
catecolaminas, ATP, clcio e enzimas lisossmicas) e do contedo dos lisossomos. Essas
substncias ativam outras plaquetas e aumentam a interao entre elas, levando agregao
plaquetria, que culminar na formao do trombo.

Inativa
Clcio

Fosfoinositol

Ativa

Figura 2 Esquema ilustrativo da mudana de forma plaquetria

(Adaptada de Hartwig et al., 1999)

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Aps adeso e agregao plaquetrias, essas ligam-se a vesculas circulantes no

plasma contendo fator tecidual, liberam o fator V (armazenado nos grnulos ) e
micropartculas pr-coagulantes, contribuindo no s para a formao do trombo como
tambm para amplificao do processo de coagulao.

1.1.2 Fatores de coagulao, anticoagulantes naturais e sistema fibrinoltico

O sistema de coagulao envolve a participao de diversas protenas plasmticas

denominadas de fatores de coagulao, cuja ativao se faz de acordo com um modelo
didaticamente apresentado como cascata, que culmina com a formao de uma rolha
hemosttica, constituda de plaquetas e fibrina, no local da leso vascular (Figura 3). Em
condies fisiolgicas, no h formao e deposio de fibrina no intravascular em
decorrncia das propriedades anticoagulantes do endotlio, do estado inativo das protenas
plasmticas envolvidas na circulao que circulam como pr-enzimas ou co-fatores e da
presena dos inibidores fisiolgicos da coagulao.

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Leso vascular
Fator tissular

Fator VII

Fator tissular/ VII a

XI

XIa
IX

IXa ; VIIIa

IX
X

Xa; Va

Protrombina

Trombina

Fibrinognio
Ativao
plaquetria

Fibrina
XIII

XIIIa

Figura 3 Modelo esquemtico da cascata da coagulao

Uma vez ativados, os mecanismos de coagulao devem se manter restritos ao stio da

leso endotelial, de forma a prevenir a coagulao disseminada e a doena tromboemblica. A
fim de regularem esses mecanismos, existem os anticoagulantes naturais, cujos principais
representantes so a antitrombina, protenas C e S (Figura 4). Esses agem inibindo a ao de
protenas da coagulao, de forma que, em condies normais, os mecanismos
anticoagulantes prevalecem sobre os fatores pr-coagulantes. Participando tambm como
mecanismo regulador, o sistema fibrinoltico ir atuar sobre a fibrina formada no local da
leso vascular, degradando-a e estabilizando o cogulo. O sistema fibrinoltico tambm possui
ativadores e inibidores que participam do equilbrio da hemostasia.

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Pr-calicrena
Cininognio de alto
peso molecular
Fator tissular
+
VIIa

XIIa

Protena C
+
Protena S

XIa

IXa + VIIIa

Xa + Va

Protrombina
Antitrombina

Trombina

Fibrinognio

Fibrina

Figura 4 Esquema dos efeitos inibitrios dos anticoagulantes naturais (antitrombina,

protenas C e S) sobre os fatores de coagulao
Desse modo, distrbios no balano normal entre foras pr-coagulantes e anticoagulantes, determinados por fatores genticos ou adquiridos, podem resultar em estados
patolgicos com tendncia ao sangramento ou a trombose. A figura 5 ilustra o mecanismo de
trombose devido s alteraes da hemostasia.

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Plaquetas, fatores de coagulao

Coagulao

Inibidores: AT, PC, PS

Plasminognio, t-PA

Fibrinlise

Inibidores: PAI-1, 2 antiplasmina

Plasminognio, t-PA
Plaquetas
fatores de coagulao

HipoFibrinlise
HiperCoagulao
Inibidores: PAI-1, 2 antiplasmina
Inibidores: AT, PC, PS

Figura 5 (A) Hemostasia normal; (B) Hemostasia alterada: mecanismo de trombose

AT = antitrombina; PC = protena C; PS = protena S; t-PA = ativador do plasminognio
tissular; PAI = Inibidor do ativador do plasminognio.
(Adaptada de Conard, 1999).

1.2 Mecanismos biolgicos da associao estroprogestagnica sobre a hemostasia

A trombose venosa tem como principais mecanismos etiopatognicos as alteraes no

fluxo venoso (estase), na hemostasia (estado pr-coagulante) e, mais raramente associa-se
leso endotelial (ROSENDAAL et al., 2003). No h evidncias, luz dos conhecimentos
atuais, que os COCs tenham efeitos adversos sobre a funo e a estrutura endotelial, apesar da
limitao de dados disponveis no momento (MAMMEN, 2000). Porm, sabe-se que os
COCs tm capacidade de influenciar a hemostasia provocando efeitos pr-coagulantes, prfibrinolticos e aumento na capacidade de ativar a cascata de coagulao (Tabela 1). A
magnitude dessas mudanas geralmente modesta, com exceo da diminuio da protena S,
a maioria dos parmetros continua dentro da variao de normalidade dos controles.

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Conseqentemente, na maioria das mulheres, a hiperfibrinlise observada com o uso dos

COCs poderia contrabalanar os efeitos pr-coagulantes, explicando o baixo risco absoluto
para desenvolver TV em usurias de COCs.

Tabela 1 Efeitos dos contraceptivos orais combinados na hemostasia

Pr-coagulante

Pr-fibrinoltico

Aumento da ativao da
cascata de coagulao

fibrinognio

plasminognio

fibrinopeptdeo A

fatores VII, VIII, X

PAI

fragmento 1+2 da
protrombina

protena S e AT

complexo plasminaantiplasmina

Resistncia adquirida

D-Dmeros

protena C ativada
AT = antitrombina; PAI = Inibidor do ativador do plasminognio. (adaptada de MAMMEN,
2000).

A fim de diminuir a hipercoagulabilidade provocada pela contracepo oral

combinada, alguns autores advogam a via parenteral para contracepo. Nesse sentido, um
estudo recente comparou duas associaes estroprogestagnicas injetveis (Cipionato de
estradiol / acetato de medroxiprogesterona e enantato de noretisterona / valerato de estradiol)
com um COC (noretisterona / etinilestradiol) em relao a alteraes na hemostasia. Em
relao ao perodo pr-tratamento, as formulaes parenterais reduziram ou no aumentaram
a sntese de fibrinognio, fatores VII e X, enquanto o COC provocou aumento da sntese
desses. Porm, tanto o COC como os contraceptivos parenterais causaram uma reduo da
antitrombina e protena C (WHO et al., 2003). O impacto sobre a modificao do risco para
trombose venosa e arterial devido a essa diminuio na produo de fatores de coagulao,

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apesar do efeito negativo sobre os anticoagulantes naturais, com o uso das associaes
estroprogestagnicas injetveis, ainda necessita de estudos epidemiolgicos.

1.2.1 Papel do componente estrognico na hemostasia

Normalmente, os COCs contm o etinilestradiol, um estrognio sinttico, que induz

alteraes significativas no sistema de coagulao, culminando com aumento da gerao de
trombina. Conforme mostrado na tabela 1, ocorre tambm aumento dos fatores de coagulao
(fibrinognio, VII, VIII, X), reduo dos inibidores naturais da coagulao (protena S e
antitrombina) e uma resistncia adquirida protena C, sendo essas alteraes mais
importantes em contraceptivos de alta dosagem estrognica ( 50 mcg). Por outro lado, os
COCs contendo doses menores de etinilestradiol, como 20 mcg, tambm apresentaram
alteraes na coagulao, mas sem atingir significncia estatstica na maioria dos parmetros
analisados (WINKLER et al., 1996).
Outros tipos de estrognios usados para tratamento hormonal no climatrio, chamados
de naturais, com potncia inferior finalidade contraceptiva, tambm tm sido associados
ocorrncia de eventos tromboemblicos. Esse risco duas a trs vezes maior em usurias de
terapia hormonal (TH) que as no usurias (WHI, 2002; ROSENDAAL et al., 2003), sendo
mais pronunciado durante o primeiro ano de tratamento (HULLEY et al., 1998).
Recentemente, um estudo mostrou aumento no risco de 33% para eventos tromboemblicos
com estrogenioterapia isolada, comparado a no usurias, porm inferior ao risco obtido por
esse mesmo grupo com a associao estroprogestagnica em ps-menopausadas (WHI, 2004),
o que pode sugerir a participao dos progestagnios no risco para trombose quando em
associao aos estrognios.

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Porm, o papel dos estrognios usados para TH na hemostasia motivo de

controvrsia na literatura, ora mostrando efeitos pr-coagulantes (CAINE et al., 1992;
VEHKAVAARA et al., 2001) ora no mostrando alteraes dos parmetros analisados
(GILABERT et al., 1995). Em relao fibrinlise, h maior consenso sobre a reduo do
PAI-1 (GILABERT et al., 1995; KOH et al., 1997), conferindo efeito pr-fibrinoltico que
poderia balancear um possvel efeito pr-coagulante dos estrognios utilizados em TH, assim
como observado nos COCs.

1.2.2 Papel do componente progestagnico na hemostasia

Os progestagnios formam um grupo de esterides que apesar de possurem a

caracterstica comum de se ligarem aos receptores de progesterona, tm efeitos sistmicos
diferentes, que so mediados no s pela afinidade aos prprios receptores de progesterona,
mas principalmente pela capacidade de ligao com os receptores de outros esterides, como
os estrognios, andrognios, glicocorticides e mineralocorticides (SCHINDLER et al.,
2003). Essa capacidade de ligar-se a outros receptores de esterides, bem como o perfil de
afinidade por cada um desses receptores, pode contribuir em riscos diferentes para a
trombose, a depender do progestagnio associado ao estrognio. Um exemplo dessa afirmao
um estudo experimental que comparou o efeito pr-coagulante nos vasos sangneos
tratados com diversos progestagnios isolados, mostrando maior expresso de receptores para
trombina, quando foram usados progestagnios com maior atividade glicocorticide
(HERKERT et al., 2001). A tabela 2 mostra a classificao dos diferentes progestagnios.

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Tabela 2 Classificaes dos progestagnios

Progestagnio

Exemplo

Progesterona

Progesterona natural

Retroprogesterona

Diidrogesterona

Derivados da 17-hidroxiprogesterona

Acetato de ciproterona, AMP

Derivados da 19-norprogesterona

Trimegestone

Derivados da 19-nortestosterona (estranos)

Noretisterona, noretinodrel

Derivados da 19-nortestosterona (gonanos)

Levonorgestrel, desogestrel, gestodeno

Derivado da espironolactona

Drospirenona

(Adaptada de Schindler et al., 2003). AMP = Acetato de medroxiprogesterona

Com a polmica gerada pelos relatos quanto ao maior risco para TV em usurias de
COCs que continham progestagnios de terceira gerao (gestodeno, desogestrel) do que
aqueles com segunda gerao (noretisterona, levonorgestrel), houve um estmulo para a
descoberta de um mecanismo biolgico plausvel que explicasse o motivo dessa associao, j
que muitas mulheres se beneficiariam de progestagnios com menor efeito andrognico e
minelarocorticide.
No foi observada diferena clara entre COCs com progestagnios de segunda e
terceira gerao em relao aos nveis de fibrinognio, de antitrombina, da atividade
fibrinoltica e dos fatores de coagulao II, VIII e X. Porm, existe uma tendncia de produzir
nveis mais baixos de antitrombina e mais altos de fatores de coagulao com os COCs com
progestagnios de terceira gerao (CONARD, 1999). Foi observada uma resistncia
adquirida protena C ativada em usurias de COCs, independente do tipo de progestagnio
usado, no entanto, em usurias de COCs com progestagnios de terceira gerao essa
alterao era mais pronunciada que em usurias de COCs com progestagnios de segunda
gerao (ROSING et al., 1997; KEMMEREN et al., 2004). Esses achados poderiam explicar
as observaes epidemiolgicas de risco aumentado para TV em usurias de COCs,

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especialmente naqueles que contm progestagnios de terceira gerao, j que a resistncia

ao da protena C (adquirida ou herdada) um marcador importante para risco aumentado de
TV (TANS et al., 2003).
A hiperfibrinlise menos acentuada em usurias de COCs que contm
progestagnios de terceira gerao do que aqueles com progestagnios de segunda gerao
(CONARD, 1999), provavelmente devido modulao do progestagnio sobre o efeito prfibrinoltico do estrognio nos COCs. Dessa forma, os progestagnios de terceira gerao
inibiriam com maior intensidade a fibrinlise induzida pelo estrognio do que os
progestagnios de segunda gerao, podendo tambm ser outra evidncia a corroborar com os
dados epidemiolgicos encontrados sobre o tipo de progestagnio nos COCs e o risco para
TV (Figura 6).

COC com progestagnio de segunda

gerao

Coagulao

Fibrinlise

COC com progestagnio de

terceira gerao

Coagulao

Fibrinlise

Figura 6 Possvel mecanismo do aumento da trombose venosa em usurias de

contraceptivos orais combinados (COCs) contendo progestagnios de terceira gerao
comparados aos com progestagnios de segunda gerao
Apesar dessas evidncias, ainda no h explicao biolgica definitiva, pelo menos do
ponto de vista de alteraes dos parmetros hemostticos, que justifique a diferena de risco
para TV entre as usurias de COCs com progestagnios de segunda e de terceira gerao
(WINKLER, 1998).

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Apesar de alguns estudos mostrarem que COCs que continham acetato de ciproterona
estavam associados a um risco para TV ainda maior do que aqueles com progestagnios de
terceira gerao, a avaliao dos parmetros hemostticos da associao entre etinilestradiol e
acetato de ciproterona ainda necessita de mais pesquisas entre mulheres no menacme. Em
2001, Vasilakis e Jick mostraram um aumento de quatro vezes no risco para TV com uso de
acetato de ciproterona comparado ao das usurias de COCs com progestagnios de segunda
gerao. Est sendo conduzido um grande estudo, caso-controle, com objetivo de acessar os
fatores de risco para TV (estudo MEGA), mostrando, em resultados preliminares, aumento de
18 vezes no risco para TV em usurias de COC contendo acetato de ciproterona comparado a
no usurias de COCs (ROSENDAAL et al., 2003).
A tabela a seguir mostra o risco para TV associado a cada contraceptivo.

Tabela 3 Risco para tromboembolismo venoso associado a cada tipo de contraceptivo

Grupo

Risco Basal

Risco absoluto

Risco relativo

Risco relativo

para TV

comparado a

comparado a usurias

(casos/expostas)

no usurias

de COCs com LNG

1 a 5/100.000

No se aplica.

Igual ao das no

No se aplica.

3 a 15/100.000

6 a 30/100.000

12 a 60/100.000

12-18

50 a 75/100.000

15

No se aplica.

(no usurias)
Progestagnios
**

isolados

COCs com

usurias

levonorgestrel
COCs com desogestrel
ou gestodeno
COCs com acetato de
ciproterona
Gestao

** = Meirik et al., 2001a; Meirik et al., 2001b. LNG = levonorgestrel.

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Avaliando os dados disponveis na literatura, nota-se que quanto mais efeito

andrognico (ou menor poder estrognico) tem o progestagnio associado ao etinilestradiol,
menor o risco de trombose a que esse COC est associado. Assim, os COCs com
levonorgestrel tm menor risco para TV do que aqueles com desogestrel ou gestodeno, uma
vez que esses ltimos so menos andrognicos. Da mesma forma, a associao com acetato de
ciproterona seria a mais trombognica, uma vez que a que contm o progestagnio com
maior poder estrognico. Porm, est por ser determinado se o maior poder estrognico de um
COC relaciona-se com alguma alterao desfavorvel na hemostasia.
Se o papel dos progestagnios nos COCs sobre as variveis hemostticas ainda
necessita de mais estudos, os contraceptivos de progestagnios isolados tambm dispem de
um nmero reduzido de publicaes com relao aos impactos provocados sobre o sistema
hemosttico.
Os progestagnios administrados isoladamente afetam de forma mnima o sistema de
coagulao (LEVI; MIDDELDORP; BULLER, 1999). Um aumento modesto e no
significativo no odds ratio para tromboembolismo tem sido relatado em usurias de plulas
contraceptivas de progestagnios (WHO, 1998). Com exceo do linestrenol, que foi
associado reduo da antitrombina (BOUNAMEAUX et al., 1978), os anticoncepcionais
com progestagnios isolados no so associados a alteraes marcantes nos parmetros de
coagulao e fibrinlise, por isso, podem ser indicados para pacientes com risco para TV
(LOWE, 2004).
Um estudo randomizado duplo-cego entre contraceptivos orais de progestagnios
isolados (desogestrel versus levonorgestrel) avaliou os efeitos desses nos fatores de
coagulao, anticoagulantes naturais e sistema fibrinolticos em 78 mulheres saudveis,
mostrando que ambos apresentaram um efeito favorvel sobre a hemostasia, reduzindo de

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forma significativa a atividade do fator VII. Alm disso, o desogestrel tambm provocou um
aumento significativo na concentrao da protena S (WINKLER et al., 1998). Outro estudo
recente (KEMMEREN et al., 2004) tambm mostrou resultados favorveis com as plulas de
progestagnios isolados (desogestrel versus levonorgestrel), com reduo da resistncia
protena C ativada e aumento da protena S. Dessa forma, os efeitos negativos dependentes do
tipo de progestagnio provocados pelos COCs, sobre os parmetros de coagulao e
anticoagulao, no foram observados com o uso de plulas de progestagnio isolado, seja de
levonorgestrel ou de desogestrel.
Nos ltimos 20 anos, tm sido desenvolvidos implantes subdrmicos que mantm
liberao de baixas doses de progestagnios, com vantagens para pacientes que no toleram a
via oral ou esquecem da ingesto diria de plulas. Os implantes de levonorgestrel
(Norplant, Norplant2) foram os primeiros desenvolvidos e, em relao hemostasia, os
dados cientficos publicados so escassos, porm so consistentes com os dados de outros
contraceptivos com progestagnios isolados que demonstraram pequeno ou nenhum efeito
sobre a hemostasia (DORFLINGER, 2002). Os estudos de Singh et al. (1992a, 1992b)
mostraram decrscimo significativo dos fatores II, V e VII durante os cinco anos de uso de
implante com levonorgestrel. O fator V sofreu acrscimo no primeiro ano de uso comparado
ao seu nvel pr-insero, posteriormente declinou significativamente entre quatro e cinco
anos de uso. A atividade fibrinoltica diminuiu aps dois a quatro anos de uso. O nmero de
plaquetas mostrou uma tendncia significativa de aumento dentro dos limites de normalidade,
acompanhado do aumento da agregao plaquetria. J, Shaaban et al. (1984) mostraram
decrscimo significativo dos nveis de antitrombina e fator VII de coagulao com seis meses
de uso do implante. pouco provvel que essas alteraes relatadas sobre o sistema de
coagulao e fibrinlise tenham algum significado clnico, pois no foi encontrado risco
aumentado com esse contraceptivo para TV, para infarto agudo do miocrdio e para acidente

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vascular cerebral comparado a usurias de mtodos no hormonais e ao nmero desses

eventos esperados na populao geral (MEIRIK et al., 2001a; MEIRIK et al., 2001b).
Outro implante disponvel que contm etonogestrel (Implanon), o metablito ativo
do desogestrel, apresenta apenas dois estudos sobre seus efeitos na hemostasia. No primeiro
deles, EGBERG et al. (1998) compararam pacientes com implantes de etonogestrel e
levonorgestrel por seis meses, avaliando alteraes nos parmetros hemostticos. Os
resultados mostraram efeitos similares e mnimos dos dois implantes no sistema hemosttico,
sem tendncia pr-coagulante como os COCs, j que houve aumento significativo da
antitrombina e um decrscimo tambm significante da atividade do fator VII da coagulao.
O outro estudo avaliou as alteraes hemostticas um ms aps a insero do implante de
etonogestrel comparado ao perodo pr-insero, mostrando aumento dos nveis plasmticos
dos anticoagulantes naturais (protena C, S e antitrombina) e ausncia de resistncia protena
C ativada, corroborando um efeito benfico nos parmetros hemostticos com o uso do
etonogestrel (LINDQVIST et al., 2003). No h estudos disponveis envolvendo a funo
plaquetria, atravs da medida de sua agregao, com esse progestagnio.
Se pensarmos que o etonogestrel, por ser o metablito biolgico ativo do desogestrel,
poderia ter a mesma ao desse ltimo, como explicar os efeitos mais trombognicos dos
COCs que contm progestagnios de terceira gerao em relao aos de segunda gerao, se o
etonogestrel e desogestrel tiveram desempenho similar ao levonorgestrel quando usados
isoladamente? Alguns progestagnios teriam realmente propriedades pr-coagulantes ou
simplesmente modulariam as aes estrognicas na hemostasia? Perguntas como essas ainda
necessitam de mais estudos para serem respondidas.

_______________________________________________________________________________________ 20

2 Justificativas
_________________________________________________________________________

_______________________________________________________________________________________ 21

Em vista da limitao de dados cientficos sobre o papel dos progestagnios na

hemostasia, justificam-se novos estudos que avaliem o impacto de cada progestagnio sobre
mltiplos parmetros hemostticos, buscando explicaes biolgicas para diferentes riscos
para TV dependente do tipo de progestagnio utilizado.
Quanto ao etonogestrel, em particular, a literatura dispe de apenas dois estudos que
avaliam seu impacto sobre a hemostasia, com resultados mostrando um efeito similar ao
levonorgestrel, predominando uma tendncia anticoagulante. Esse achado , de certa forma,
surpreendente, pois seu precursor (desogestrel) est associado a um maior risco para TV do
que progestagnios de segunda gerao quando em associao aos estrognios. Entretanto,
nenhum estudo foi descrito na literatura sobre seus efeitos na agregao plaquetria, sendo
este o motivo deste estudo. Os resultados obtidos podero ajudar a esclarecer melhor o efeito
do etonogestrel na hemostasia, contribuindo no estabelecimento de alternativas contraceptivas
em pacientes de risco para eventos tromboemblicos.

_______________________________________________________________________________________ 22

3 Objetivo
___________________________________________________________________________

_______________________________________________________________________________________ 23

Avaliar os efeitos do implante subdrmico de etonogestrel (Implanon) sobre a

agregao plaquetria de mulheres hgidas, durante seis meses aps a insero do implante.

_______________________________________________________________________________________ 24

4 Casustica e Mtodos
___________________________________________________________________________

_______________________________________________________________________________________ 25

4.1. Casustica

4.1.1 Aspectos ticos do estudo

O estudo foi aprovado pelo Comit de tica em Pesquisa do HC-FMRP-USP

(processo 1758/2003).

4.1.2 Clculo amostral

O clculo amostral foi feito atravs de um projeto-piloto com 10 pacientes, j que no

havia dados semelhantes na literatura. Calculou-se, pelo programa GraphPad StatMate, a
necessidade de 18 pacientes para se obter uma reduo de 30% na mediana da agregao
plaquetria de mulheres hgidas, com = 0,05 e = 20% (poder de teste de 80%).

4.1.3 Amostra

Foram selecionadas 24 mulheres hgidas voluntrias para a utilizao de contracepo

hormonal, de longa durao e reversvel, para participar do estudo de acordo com o
preenchimento de critrios de incluso preestabelecidos, aps assinatura do consentimento
informado. Foram feitos esclarecimentos detalhados s mulheres sobre o contraceptivo
(eficcia, efeitos adversos, benefcios) e o acompanhamento delas durante o estudo.
Dessas 24 mulheres, 23 completaram o estudo, sendo que uma foi excluda por ter tido
necessidade de uso de contraceptivo oral combinado e antiinflamatrio no esteride para
controle do sangramento prolongado aps a insero do implante, o que influenciaria nos
resultados da agregao plaquetria.

_______________________________________________________________________________________ 26

O implante foi inserido na fase folicular (1o ao 8o dia do ciclo) para que no houvesse
alteraes das concentraes de determinados fatores da coagulao (von Willebrand, por
exemplo) por influncia da fase do ciclo menstrual. Em caso de amenorria ps-parto, o
implante foi colocado no mnimo trs meses aps o parto para afastar a influncia
trombognica do puerprio que desaparece em at seis semanas ps-parto.
Uma vez que nenhuma das mulheres possua fatores de risco pessoal e familiar para
eventos tromboemblicos, no se considerou necessria a realizao de testes de rastreamento
para diagnstico prvio de alteraes da hemostasia, no sentido de avaliar se as mesmas
poderiam usar mtodo contraceptivo hormonal pelo risco de trombose (VANDENBROUCKE
et al., 1996).

4.1.4 Critrios de incluso

Idade entre 20 e 35 anos;

Desejo de contracepo hormonal de longa durao (pelo menos dois anos sem desejo
de gravidez);

Tempo mnimo de 90 dias entre o parto e a insero e, se em uso de contraceptivo

hormonal, suspend-lo no mnimo 21 dias antes da insero;

Concordncia em participar do estudo, aps leitura e assinatura do termo de

consentimento informado.

4.1.5. Critrios de excluso

Tabagismo, alcoolismo ou drogadio;

_______________________________________________________________________________________ 27

Obesidade, definida como ndice de massa corporal (IMC) igual ou superior a

30 kg/m2;

Presena de doenas sistmicas tais como: diabete melito, hipertenso arterial

sistmica, nefropatias, hepatopatias, depresso grave, distrbios da coagulao,
cardiopatias;

Uso de medicaes que sabidamente podem interferir na coagulao sangnea ou na

avaliao dos parmetros hemostticos, por exemplo, anticoagulantes ou antiinflamatrios no-hormonais;

No ter antecedente pessoal e/ou familiar de eventos tromboemblicos;

Desejo de manter padro de sangramento menstrual cclico;

Alergia conhecida a anestsico local (xilocana), uma vez que o implante inserido
aps aplicao subdrmica de anestsico local.

4.1.6 Controles

As dosagens das amostras de sangue das mulheres, aps a insero do contraceptivo

hormonal, foram comparadas s dosagens pr-insero do implante, como controle.

4.1.7 Medicao utilizada

A medicao utilizada foi um implante nico, com 4 cm de comprimento e 2 mm de

dimetro, que contm 68 mg de etonogestrel (3-ketodesogestrel), o metablito ativo do
desogestrel, envolvido em uma membrana de etileno vinil acetato (HUBER, 1998). Esse
contraceptivo hormonal disponvel no mercado com o nome de Implanon.

_______________________________________________________________________________________ 28

O implante inserido por meio de um aplicador de acrilonitrila-butadieno-estireno,

com agulha de ao, de preferncia na face interna do brao no dominante da mulher, aps
bloqueio com anestsico local (xilocana a 2%).
A taxa de liberao hormonal in vitro e in vivo cerca de 60 a 70 mcg/dia at a 6a
semana ps-insero, seguida de um declnio gradual para 40 mcg/dia no final do primeiro
ano, 34 mcg/dia no final do segundo ano e 25 a 30 mcg/dia no final do terceiro ano,
garantindo uma mdia de liberao em trs anos in vitro de 40 mcg/dia (HUBER, 1998).
Estudos anteriores mostraram que uma taxa de liberao de 30 mcg/dia de etonogestrel
suficiente para inibir a ovulao (DIAZ et al., 1991; OLSSON et al., 1990).
A biodisponibilidade da droga mantida constante e prxima de 100%, com clearance
de cerca de 7,5 l/h, no existindo evidncias de acmulo do etonogestrel, sendo a diminuio
da sua concentrao srica apenas atribuda diminuio de sua liberao com o tempo. A
meia-vida de eliminao da droga cerca de 25 horas, inferior encontrada para o implante
de levonorgestrel que de 41,7 horas. O etonogestrel liga-se preferencialmente albumina do
que globulina carreadora de esterides sexuais, com isso, sua concentrao no afetada
pelas variaes nas concentraes sricas de estrognios (HUBER, 1998).
A durao contraceptiva de trs anos com alta eficcia, no sendo relatado at o
momento nenhuma gestao com o Implanon (GLASIER, 2002), o que corrobora os
estudos iniciais desse implante que no observou gestao em 70.000 ciclos avaliados
(BENNINK, 1998). O efeito contraceptivo garantido pela inibio da ovulao, mas a
atividade ovariana ainda mantm-se presente, avaliada pelo crescimento folicular ao exame
ultra-sonogrfico e sntese de estradiol. As concentraes do hormnio folculo-estimulante
diminuem pouco em relao aos nveis pr-insero, ao passo que o pico pr-ovulatrio do
hormnio luteinizante abolido. Colaboram tambm, para o efeito contraceptivo, o aumento
da viscosidade de muco cervical e o endomtrio fino (CROXATTO; MKRINEN, 1998).

_______________________________________________________________________________________ 29

Aps os trs anos, o implante deve ser retirado j que no biodegradvel. Com uma
semana aps a remoo, as concentraes sangneas do etonogestrel declinam a nveis no
detectveis (HUBER, 1998). Na maioria das mulheres, o ciclo menstrual volta ao normal em
trs meses aps a remoo (CROXATTO, 2000) e, a taxa de gravidez ps-remoo no
diferente daquelas apresentadas aps descontinuao de outros mtodos contraceptivos
(GLASIER, 2002).

4.2 Mtodos

4.2.1 Modelo de estudo

Trata-se de um estudo aberto, longitudinal e prospectivo, em que foi avaliada a

agregao plaquetria, previamente insero do Implanon e aps um, trs e seis meses da
insero do implante. O Implanon foi inserido na fase folicular do ciclo menstrual (do 1o ao
8o dia do ciclo) ou em caso de amenorria ps-parto, no mnimo trs meses aps o parto.

4.2.2 Variveis analisadas

4.2.2.1 Varivel dependente

Agregao plaquetria induzida pelos seguintes agonistas plaquetrios:

- Adrenalina (50 M);
- ADP (35 M e 17,5 M);
- Colgeno (5 g/ml e 10 g/ml).

_______________________________________________________________________________________ 30

4.2.2.2 Variveis de caracterizao da amostra

ndice de massa corporal (IMC);

Peso;

Altura;

Paridade;

Idade.

4.2.2.3 Fator de variao

Tempo (pr-insero, 1, 3 e 6 meses)

4.2.3 Coleta das amostras sangneas

As amostras sangneas foram coletas no Laboratrio de Hemostasia do Hospital das

Clnicas de Ribeiro Preto, entre 8 e 9 horas, aps jejum mnimo de 8 horas, por profissional
treinado na tcnica de flebotomia atraumtica, por meio de puno da veia anticubital
realizada com cateter tipo butterfly no 21, sob estase sangnea mnima. As mulheres no
fizeram uso de qualquer medicao que pudesse alterar os resultados de agregao
plaquetria, nos 15 dias antecedentes coleta de sangue.
Em cada avaliao, foram colhidos 20 ml de sangue total que foram armazenados em
tubos cnicos de material plstico sem vcuo, contendo soluo anticoagulante de citrato de
sdio a 3,2% (na proporo fixa de 9 partes do volume de sangue total para 1 parte do volume
de anticoagulante). O teste de agregao plaquetria foi feito, no mximo, durante a primeira
hora aps a coleta do sangue.

_______________________________________________________________________________________ 31

4.2.4 Processamento

O processamento das amostras sangneas era iniciado o mais breve possvel, aps a
coleta. Para obteno do plasma rico em plaquetas (PRP), necessrio realizao das provas
de agregao plaquetria, o sangue total foi centrifugado a 180 g (700 rpm em centrfuga
Sorvall RC 3B), em temperatura ambiente por 15 minutos, sendo o PRP transferido para tubo
plstico fechado, para manter o pH. O plasma pobre em plaqueta (PPP), necessrio para
realizao de outras provas de hemostasia, foi obtido por centrifugao do restante da amostra
(aps a retirada do PRP) a 1.500 g (3.500 rpm), durante 20 minutos. O PPP foi estocado em
tubos de polipropileno a 80 oC, para realizao posterior de demais ensaios de coagulao
em outro estudo.

4.2.5 Agregao plaquetria

As provas de agregao plaquetria foram realizadas utilizando PRP, na concentrao

de plaquetas de 200.000/l, obtido por meio da diluio do PRP com o respectivo PPP. Na
eventualidade da concentrao de plaquetas no PRP ser inferior a 200.000/l, foi realizado
ajuste de modo que o PRP controle e o PRP testado tivessem a mesma concentrao.
As provas foram realizadas em agregmetro de dois canais da marca Chrono-Log
modelo 560, atravs do mtodo de espectrofotometria. Para cada exame, foram utilizados
450 l do tubo teste e 50 l do agente agregante. Os agonistas plaquetrios utilizados e suas
respectivas doses foram: Adrenalina (50 M), ADP (35 e 17,5 M) e colgeno
(5 e 10 g/ml). A soluo de adrenalina empregada foi fornecida pelo Servio de Farmcia do

_______________________________________________________________________________________ 32

HCRP, sendo utilizada uma nova ampola em cada experimento. O ADP foi da marca Sigma
diagnostics e o colgeno da marca Helena.
A calibrao do equipamento foi realizada considerando-se a transmitncia da luz
atravs do PRP como representante de 0% de agregao plaquetria, enquanto a transmitncia
da luz atravs do PPP representaria 100% de agregao. A velocidade de corrida do papel
para registro da agregao era 2 cm por minuto. Aps o ajuste do equipamento, adicionavamse 50 l da soluo agregante e mantinha-se o registro por 5 a 8 minutos, at se obter a
agregao plaquetria completa. Em cada registro, foi avaliada a amplitude do aumento da
agregao plaquetria em relao ao ponto zero, sendo expressa em porcentagem.

4.2.6 Anlise estatstica

Como a agregao expressa em forma de porcentagem, ou seja, um ndice, optou-se

por usar estatstica no paramtrica. Tambm pelo mesmo motivo, os valores de agregao
foram expressos em mediana dos percentuais mximos de agregao plaquetria.
Foi usado o teste de Wilcoxon para comparao pareada entre dois perodos
especficos de estudo. Foram comparados todos os tempos de estudo entre si.
O nvel de significncia adotado foi de 5%, ou seja, valores de p superiores a 0,05
indicam que no h diferena entre as medianas encontradas em perodos distintos de
observao, ao passo que valores de p inferiores ou iguais a 0,05 so indicativos de que as
medianas so diferentes, em perodos distintos de observao.
Todos os clculos estatsticos foram realizados utilizando o software GraphPad Prism
version

3.0

for

Windows

(Graphpad

www.graphpad.com (MOTULSKY, 1999).

Software,

San

Diego

California

USA,

_______________________________________________________________________________________ 33

5 Resultados
___________________________________________________________________________

_______________________________________________________________________________________ 34

5.1 Caractersticas da amostra

A idade das voluntrias variou de 20 a 35 anos, com mediana de 25 anos, 35% das
mulheres eram nulparas. Em relao s caractersticas antropomtricas, o peso mdio foi de
61,1 kg e a altura mdia foi de 1,62 cm. O IMC mdio das mulheres foi 23,32 kg/m2. As
caractersticas da amostra esto apresentadas na tabela 4.

Tabela 4 Distribuio da casustica quanto s caractersticas antropomtricas e

clnicas.
Mdia desvio-padro

Mediana (1o e 3o quartis)

26,3 4

25 (23,5 29)

Paridade

No se aplica.

1 (0-2)

Peso (kg)

61,1 7,5

60,2 (56 66,7)

Altura (m)

1,62 0,07

1,63 (1,55 1,68)

IMC (kg/m2)

23,32 2,3

23 (21,6 25,6)

Caracterstica
Idade (anos)

5.2 Efeitos sobre a agregao plaquetria

Na tabela 5 e nas figuras 7, 8, 9 e 10, so apresentados os resultados referentes s

provas de agregao plaquetria realizadas antes e aps 1, 3 e 6 meses da insero do
implante de etonogestrel. Nota-se uma queda transitria, estatisticamente significativa, na
mediana do percentual mximo de agregao plaquetria de 27%, 14% e 11%,
respectivamente, com colgeno 5 g/ml, adrenalina 50 M e colgeno 10 g/ml, observada
em 1 ms da insero do implante comparado ao valor pr-insero. A agregao plaquetria
com esses agonistas retorna ao seu valor pr-insero em 6 meses do uso do contraceptivo

_______________________________________________________________________________________ 35

hormonal. Com outros agonistas, como o ADP 35 M e ADP 17,5 M, no se observou o

mesmo fenmeno, apesar de com o ADP 35 M nota-se uma tendncia de queda transitria
da agregao plaquetria em 1 ms da insero do implante (figura 10).

Tabela 5 Resultados de agregao plaquetria induzida por colgeno, adrenalina e

ADP em mulheres hgidas com implante subdrmico de etonogestrel, durante um
perodo de 6 meses
Agonista

Basal (%)

1 ms (%)

3 meses (%)

6 meses (%)

Colgeno 5 g/ml

75 (67 79)

55 (14 75) *

69 (52 74)

70 (55 76)

Colgeno 10 g/ml

78 (74 83)

70 (54 80) **

73 (68 78)

75 (73 83)

Adrenalina 50M

73 (46 84)

63 (28 73) *

67 (34 77) *

72 (49 76)

ADP 35M

77 (60 - 86)

72 (66 82)

75 (73 86)

78 (72 81)

ADP 17,5M

66 (30 77)

68 (40 75)

63 (44 71)

63 (48 75)

plaquetrio

Nota: os resultados so expressos como mediana (1o e 3o quartis) do percentual de agregao

mxima.
* p < 0,05 (entre o valor basal e o tempo avaliado aps a insero do implante)
** p < 0,05 (entre o valor basal e aps 1 ms de insero do implante; entre 1 e 6 meses de
uso do medicamento)

_______________________________________________________________________________________ 36

Porcentagem de agregao plaquetria

80

60

40

20

0
Basal

Tempo de insero do implante (meses)

Figura 7 Variao da mediana da porcentagem mxima de agregao plaquetria

induzida por colgeno a 5 g/ml em mulheres hgidas com implante subdrmico de
etonogestrel, durante um perodo de 6 meses
* p < 0,05 (entre o valor basal e 1 ms aps a insero do implante)

_______________________________________________________________________________________ 37

Porcentagem de agregao plaquetria

80

*
*
60

40

20

0
Basal

Tempo de insero do implante (meses)

Figura 8 Variao da mediana da porcentagem mxima de agregao plaquetria

induzida por adrenalina a 50 M em mulheres hgidas com implante subdrmico de
etonogestrel, durante um perodo de 6 meses
* p < 0,05 (entre o valor basal e o 1 ms aps a insero do implante; entre o valor basal e 3
meses aps a insero do implante)

_______________________________________________________________________________________ 38

80

Porcentagem de agregao plaquetria

**
60

40

20

0
Basal

Tempo de insero do implante (meses)

Figura 9 Variao da mediana da porcentagem mxima de agregao plaquetria

induzida por colgeno a 10 g/ml em mulheres hgidas com implante subdrmico de
etonogestrel, durante um perodo de 6 meses
** p < 0,05 (entre o valor basal e aps 1 ms de insero do implante; entre 1 e 6 meses de
uso do medicamento)

_______________________________________________________________________________________ 39

Porcentagem de agregao plaquetria

80

60

Colgeno 5 g/ml
Colgeno 10 g/ml
Adrenalina 50 M
ADP 35 M
ADP 17,5 M

40

20

0
Basal

Tempo de tratamento (meses)

Figura 10 Distribuio das medianas de porcentagens mximas de agregao

plaquetria induzida por colgeno, adrenalina e ADP em mulheres hgidas com
implante subdrmico de etonogestrel, durante um perodo de 6 meses

_______________________________________________________________________________________ 40

6 Discusso
___________________________________________________________________________

_______________________________________________________________________________________ 41

O processo de formao do trombo plaquetrio contribui para a resposta hemosttica

adequada, evitando a perda sangnea excessiva aps uma injria no endotlio. Porm, o
mesmo mecanismo fisiolgico transforma-se em deletrio uma vez que pode, tambm, causar
ocluso trombtica aguda de um vaso com a parede lesada (por aterosclerose, por exemplo)
que acompanhada de conseqncias graves, s vezes letais ao indivduo. A participao das
plaquetas na formao do trombo mediada por suas propriedades de adeso e rpida
ativao frente a diversos estmulos. Pelo processo de ativao, ocorre interao entre as
plaquetas, culminando na agregao e formao do trombo. Tanto a adeso como a ativao
so moduladas por diferentes condies ambientais, sugerindo que possvel obter estmulo
ou bloqueio farmacolgico seletivo de vias que levam trombose (RUGGERI, 2004). Assim,
medicaes que interferem na funo plaquetria devem ser estudadas.
Existem evidncias suficientes que demonstram aumento de risco para trombose com
a utilizao de associaes estroprogestagnicas (WHO, 1995a; WHO, 1995b; ROSENDAAL
et al., 2003; WHI, 2002; WHI, 2004). De uma forma geral, o uso de COCs ou TH combinada
aumenta em trs vezes o risco para desenvolvimento de TV comparado a no usurias
(ROSENDAAL;

HELMERHORST;

VANDENBROUCKE,

2002).

Porm,

poucas

informaes esto disponveis na literatura sobre um possvel estmulo pr-trombtico das

associaes estroprogestagnicas sobre as plaquetas, importantes na formao do trombo.
Alguns estudos j mostraram evidncias de que os esterides sexuais podem exercer
efeitos sobre as propriedades fisiolgicas plaquetrias. Em 1997, Faraday, GoldschmidtClermont e Bray mostraram que as plaquetas de mulheres ligam-se mais ao fibrinognio
durante a fase ltea do que na fase folicular do ciclo menstrual, sugerindo modulao
hormonal na ativao do receptor GP IIbIIIa. Outro estudo reportou um pico do nmero de
receptores 2-adrenrgicos (receptor presente nas plaquetas para ligao da adrenalina), no
incio da menstruao, com queda de 25% no meio do ciclo menstrual em relao ao valor

_______________________________________________________________________________________ 42

inicial. No foi vista essa variao cclica dos mesmos receptores no homem (JONES et al.,
1983). Em pesquisa realizada por Tarantino, Kunicki e Nugent (1994) observou-se que a
adeso plaquetria ao colgeno tipo I tem uma periodicidade bifsica durante o ciclo
menstrual. Por ltimo, a agregao plaquetria maior em mulheres do que em homens de
mesma idade (HAQUE et al., 2001). Todos esses estudos sugerem que o estrognio e a
progesterona, em concentraes fisiolgicas, podem modular a ativao e funo plaquetria.
Com relao influncia da ao dos esterides sexuais administrados em doses
suprafisiolgicas, como ocorre com a contracepo hormonal e terapia hormonal no
climatrio, tambm dispomos de poucos estudos e os resultados obtidos so controversos com
aqueles observados em concentraes fisiolgicas dos hormnios sexuais. Em 1995, Saleh et
al. relataram que no havia diferena na agregao plaquetria de pacientes usurias de COCs
de baixa dosagem (etinilestradiol + levonorgestrel ou etinilestradiol + noretisterona) em
relao s no usurias, porm trata-se de um estudo transversal em que no h avaliao
inicial da agregao plaquetria das usurias de COCs e foi apenas padronizado um tempo
mnimo de trs meses de contracepo, podendo existir mulheres com grandes variaes do
tempo de uso do hormnio. Em pacientes aps a menopausa, observou-se que a terapia
combinada com estradiol e norestiterona no alterou em seis meses a agregao plaquetria
comparada com no usurias (TEEDE et al., 2001). Outros autores (BAR et al., 2000)
demonstraram que plaquetas in vitro de mulheres, aps a menopausa, exibem agregao
diminuda tanto adio de 17-estradiol quanto de acetato de medroxiprogesterona, usados
separadamente. Um estudo relatou diminuio da agregao plaquetria com adio de
estrognio em plaquetas isoladas de homens e mulheres, alm do aumento do clcio
intracelular e da liberao de xido ntrico, esse ltimo j sabidamente inibidor da agregao
plaquetria (NAKANO et al., 1998). Em 2002, Nakano et al. demonstraram decrscimo do
influxo de clcio e aumento da produo de AMP-c (inibidor da agregao plaquetria) com o

_______________________________________________________________________________________ 43

tratamento utilizando estrognios eqinos conjugados em plaquetas in vitro de mulheres, aps

menopausa estabelecida. Deve-se ressaltar que alguns desses estudos foram realizados com a
administrao hormonal a plaquetas in vitro, o que pode diferir da ao observada in vivo, na
qual h outros fatores interagindo com a administrao de hormnio, que podem interferir na
resposta apresentada medicao.
Em 2000, Khetawat et al. demonstraram a presena de receptores para andrognios
(AR) e tipo para estrognio (ER ) em plaquetas, detectados pela tcnica de PCR
(polimerase chain reaction), porm no identificaram receptores para progesterona e nem tipo
para estrognios. Ambos os receptores (ER e AR) esto distribudos no citosol das
plaquetas de homens e mulheres. Esses autores tambm relataram que, in vitro, baixas
concentraes de testosterona promovem regulao positiva da expresso dos ARs, enquanto
altas concentraes promovem a regulao negativa da expresso dos mesmos. Tais achados
sugerem a regulao hormonal da expresso dos receptores de andrognios nas plaquetas
atravs da dose de testosterona empregada. J a exposio a doses diferentes de estradiol no
causou variao da expresso dos receptores tipo para estradiol. Recentemente,
Jayachandran e Miller (2003) identificaram a presena de receptores do tipo para
estrognios nas plaquetas de homens e mulheres, diferindo dos resultados de Khetawat et al.
(2000). Com esses estudos, pode-se inferir que as aes estrognicas e andrognicas nas
plaquetas, e, por conseqncia, na hemostasia, podem ser mediadas por receptores para esses
esterides nas plaquetas, atravs de mecanismos no-genmicos, j que as plaquetas so
anucleadas. O efeito genmico dos esterides sexuais s seria possvel nos megacaricitos,
precursores nucleados das plaquetas.
No presente estudo, foi descrita uma queda transitria, estatisticamente significativa,
na mediana do percentual mximo de agregao plaquetria de 27%, 14% e 11%,
respectivamente, com colgeno 5 g/ml, adrenalina 50 M e colgeno 10 g/ml, observada

_______________________________________________________________________________________ 44

um ms aps a insero do implante de etonogestrel comparado ao valor pr-insero. Esse

resultado indito na literatura.
O fato do etonogestrel no ter promovido aumento da agregao plaquetria est de
acordo com as observaes de que esse progestagnio no exerce efeitos deletrios sobre os
parmetros hemostticos, quando usado isoladamente (LINDQVIST et al., 2003; EGBERG et
at., 1998), mesmo no tendo sido avaliadas as variveis de coagulao e fibrinlise nesse
estudo.
Sobre os efeitos dos progestagnios isolados nas plaquetas, dispe-se de um nmero
reduzido de estudos. Alguns mostraram aumento da agregao plaquetria com implante de
levonorgestrel, aps um ano de uso do hormnio, comparado ao valor pr-tratamento (SINGH
et al., 1992a; SINGH et al., 1992b). Outros demonstraram ausncia de alterao na agregao
plaquetria de usurias de implante de levonorgestrel comparadas s usurias de COCs e a
no usurias (SALEH et al., 1995). No entanto, nenhuma pesquisa avaliou as alteraes
agudas ou o tipo de progestagnio utilizado neste estudo (etonogestrel). Em relao ao
nmero de plaquetas, no h relatos de modificaes da contagem plaquetria com
progestagnios isolados, inclusive com o etonogestrel (SINGH et al., 1992a; SINGH et al.,
1992b; EGBERG et al., 1998). No presente estudo, o nmero de plaquetas foi utilizado para
realizao da tcnica de agregao plaquetria. Foi padronizada, no momento do ensaio de
agregao plaquetria, a concentrao de 200.000 plaquetas/l para cada amostra sangnea,
assim alteraes no nmero de plaquetas no poderiam ser responsveis pelo resultado
encontrado.
Como explicar a ao dos progestagnios sobre as plaquetas, se ainda no foram
descritos receptores para progesterona nas mesmas? Uma explicao possvel seria atravs
dos receptores de andrognios, pois os progestagnios tm afinidades variadas por esse
receptor, podendo causar estmulo ou bloqueio da atividade andrognica (SCHINDLER et al.,

_______________________________________________________________________________________ 45

2003). Apesar de existirem controvrsias, tem sido descrito que os andrognios administrados
in vitro e in vivo podem aumentar a agregao plaquetria em ratos (JOHNSON; RAMEY;
RAMWELL, 1977). Esses efeitos andrognicos podem variar de acordo com a dose
empregada, j que ocorre alterao da expresso dos ARs, conforme observao experimental
de Khetawat et al. (2000). Outro fator que alteraria a efetividade do aumento da agregao
plaquetria induzida pelo andrognio seria o tipo de andrognio utilizado, uma vez que foi
demonstrado que quanto maior a androgenicidade do esteride utilizado, maior seu efeito na
agregao das plaquetas (JOHNSON; RAMEY; RAMWELL, 1977). O etonogestrel tem
afinidade ao receptor de andrognio, produzindo um efeito andrognico fraco atravs de sua
ligao com esse receptor (SCHINDLER et al., 2003), podendo, dessa maneira, modular a
agregao plaquetria atravs de efeitos no-genmicos nesses receptores.
O desenho do estudo em questo no permite explicar porque houve reduo
transitria da agregao plaquetria com adrenalina e colgeno e ausncia desse efeito com o
ADP. Uma hiptese seria que o etonogestrel exerceria suas aes apenas nas vias do colgeno
e adrenalina, no conseguindo o mesmo fenmeno com o ADP. Outros agonistas, como a
trombina, no foram testados, por isso no h como especular sobre uma possvel atuao do
etonogestrel sobre a deflagrao da agregao plaquetria independente da formao do
TXA2, possvel de ser obtida com o colgeno e trombina.
No se pode tambm elucidar a causa da reduo transitria da agregao plaquetria
em um ms de uso do implante de etonogestrel. Poderia ser atravs de mecanismos
relacionados s plaquetas ou ao progestagnio empregado, como alterao da expresso dos
receptores de andrognio pelo etonogestrel (pelo aumento da concentrao srica de
etonogestrel at a sexta semana ps-insero, seguido de declnio gradual ao longo do ano),
reduo transitria de organelas plaquetrias (como os lisossomos ou grnulos plaquetrios),
maior produo de inibidores da agregao ou alteraes nas concentraes de clcio

_______________________________________________________________________________________ 46

intracelular. Em 2003, Polasek aventou que o potencial pr-trombtico estrognico poderia

ser explicado em parte pela capacidade desse hormnio em aumentar a contagem de
lisossomos nas plaquetas, resultando em plaquetas hiperativas com maior potencial prcoagulante. Por analogia, o etonogestrel poderia, atravs dos receptores de andrognio,
reduzir de forma reversvel o nmero de lisossomos plaquetrios.
Conforme o exposto, existem diversas hipteses que poderiam explicar os resultados
encontrados neste estudo, porm, o desenho desta pesquisa no possibilita resposta frente aos
dados obtidos. Mas corrobora para apontar a evidncia da modulao do etonogestrel na
funo plaquetria. Dessa forma, mais pesquisas envolvendo a funo plaquetria e os
esterides devem ser realizadas, a fim de que possamos contribuir para o entendimento do
papel dos progestagnios na hemostasia, utilizados isoladamente ou em associao com o
estrognio.

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7 Concluso
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Os resultados deste estudo mostram, pela primeira vez, que o uso do implante de
etonogestrel est associado reduo transitria, mas significativa, da agregao plaquetria
observada aps um ms de insero do implante, a qual retorna a seus valores normais em seis
meses do uso desse contraceptivo hormonal.

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Este trabalho foi elaborado de acordo com: Universidade de So Paulo. Sistema Integrado de
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impresso / Vnia M. B. de Oliveira Funaro, coord. [et al.]. So Paulo: SIBi-USP, 2004.
As referncias bibliogrficas foram normatizadas de acordo com: International Committee of Medical
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