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TRATAMIENTO DE LA
TUBERCULOSIS,
MAC Y LEPRA
Dr. Antonio J. Carcas Sansun
Curso 2011-2012
La enfermedad tuberculosa
Mycobacterium tuberculosis.
La tuberculosis es una enfermedad conocida
desde la antiguedad (1000 a.c.).
Ya que su transmisin es respiratoria, las
condiciones ptimas de transmisin son:
Hacinamiento
Mala higiene personal
Mala higiene pblica
La enfermedad tuberculosa
La tuberculosis es una de las causas ms frecuentes
de muerte por un agente infeccioso nico.
Hasta la mitad de la poblacin mundial est fectada
TB.
La aparicin de nuevos casos se relaciona con la
situacin socio-econmica de la poblacin, siendo
mayor en Africa, Asia y America Latina.
La OMS calcula que 8 millones de personas adquieren
la TB cada ao (95% viven en el tercer mundo).
Alrededor de 2 millones mueren cada ao.
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La enfermedad tuberculosa
Diversos factores (SIDA, inmigracin)
contribuyen a que la TBC sea un problema de
salud muy importante, tambien en los pases
desarrollados:
Incremento de la incidencia
Aumento de las resistencias.
Antituberculosos: Clasificacin
Dependiendo del grado de eficacia y de los
potenciales efectos adversos, dividimos a los
grupos
antituberculosos en 2 grupos.
Primera lnea, son los ms eficaces con toxicidad
relativamente baja:
Isoniazida, Rifampicina, Pirazinamida y Etambutol
Viomicina.
Otros: quinolonas (ofloxacino, ciprofloxacino)
Isoniazida
Isoniacida: Resistencias
Resistencia 1/106
No MONOTERAPIA.
mutacin
de la catalasa-peroxidasa, disminuyendo la
transformacin de la INH a su metabolito activo.
Isoniacida: Farmacocintica
Absorcin:
Rpida tras administracin oral.
3-5 mcg/ml tras administracin oral.
Distribucin:
B
di
t ib i en todo
t d ell organismo
i
(l id asctico,
ti
Buena
distribucin
(lquido
pleural y LCR)
Penetra en material caseoso
En LCR la concentracin en aprox. 20% del plasma.
Eliminacin:
t1/2 =1-3 hrs.
75-95% de la dosis se excreta como metabolitos en orina.
El metabolito principal acetilisoniacida-, es el resultado de
una acetilacin enzimtica (n-acetiltransferasa-NAT-2)
H
N
NH2 H3C O
+
N
isoniazid
NAT-2
S
CoA
acetylcoenzymeA
H
N
NH
+ CoASH
CH3
N
N-acetylisoniazid
Isoniacida: Eliminacin
La actividad de la NAT-2 est bajo control gentico (autosmico
dominante), con dos poblaciones (polimorfismo gentico):
Metabolizadores lentos.
Metabolizadores rpidos.
La Cp media en los
metabolizadores rpidos es 1/3
a 1/2 de la de los Met. Lentos.
La T1/2 es de 3 horas frente a
menos de 90.
Los metabolizadores rpidos
pueden producir ms
metabolitos intermedios
txicos.
Esquimales, nativos americanos
y asiticos tienen menor
proporcin de acetiladores
lentos (0-30% vs 50-60%).
25
15
10
0
0
10
11
12
Reacciones adversas
Hepatitis (2%) debido a la acumulacin de metabolitos
txicos (acetilhidrazina). Es ms frecuente en
metabolizadores rpidos.
Las reacciones hepticas son dependientes de la edad
% incidencia
0.13
edad
25
0.59
35
1.09
45
1.75
55
2.5
>60
Reacciones adversas
Reacciones de hipersensibilidad con fiebre, erupciones
cutneas (1-2%), fiebre (1,2%).
SNC:
SNC
Diabticos
Malnutricin
Alcoholismo
Epilepsia
En IR se p
puede administrar la dosis normal.
En pacientes con Insuf. Heptica debe reducirse la dosis.
Los pacientes con deficiencia de Glucosa-6-fosfato no pueden
metabolizar adecuadamente el frmaco.
Interacciones:
Rifampicina
Mecanismo de accin
Inhibicin de la RNA polimerasa DNA dependiente.
Actividad Antibacteriana.
Bactericida para organismos intra y extra celulares.
Inhibe el crecimiento de un gran nmero de bacteria Gram (+) y Gram (+).
Muy activo frente Staphylococcus aureus, Nisseria meningitidis y
haemophilus influenza.
Eficaz frente a
Mycobacterium Tuberculosis
Mycobacterium Kansasii
Mycobacterium intracellulare or avium
Resistencia
Debida a la alteracin de la diana farmacolgica
(RNA-polimerasa dependiente del DNA).
El MT puede cambiar la estructura de la enzima de
manera que no es afectada por el frmaco.
La RNA polimerasa nuclear de la mayora de las clulas
eucariotas no se unen a rifampicina (si lo hace la
mitocondrial).
)
Resistencia 1/107
No monoterapia
Farmacocintica
Absorcin
El pico se alcanza a las 2-4 hrs.
oral.
hrs tras la dosis oral
Cmax aprox. 7mcg/mL (CMI = 0,005-0,2)
Se elimina rpidamente por va biliar y es reabsorbida
(circulacin enteroheptica). Puede retrasarse con el
uso de cido aminosaliclico.
Durante este proceso existe una deacilacin progresiva
del frmaco ((el metabolito deacilado es activo).
)
Metabolitos activos.
Vida media de 1,5 a 6 horas.
Metabolismo autoinducible
Farmacocintica
Distribucin:
En el agua corporal
Se alcanzan concentraciones activas en
numersos rganos y fluidos,
incluyendo
y
el SNC
El frmaco tie la orina y otros fluidos
(lgrimas, semen) de un color naranja.
Efectos adversos:
No causa muchos efectos adversos ni muy frecuentemente.
Reacciones G.I.: Anorexia, naseas, vmitos, dolor
abdominal.
Toxicidad heptica, que se incrementa en:
Sndrome gripal:
g p
fiebre, mialgias,
g
necrosis tubular aguda,
g
trombocitopenia y anemia aguda.
Reacciones alrgicas, Erupciones dermatolgicas
Fiebre
Prurito
Interacciones
Rifampicina induce la sntesis de las enzimas microsomales
t b li d
d frmacos
f
d la
l va
metablica
t bli
metabolizadoras
de
de
oxidativa (P-450). Esto producir un incremento de la
eliminacin de algunos frmacos:
Anticonvulsivantes (DPH, PB, CBZ)
Anticoagulantes
g
orales.
Quinolonas
Anticonceptivos orales.
Inmunosupresores
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Pirazinamida
Mecanismo de accin
Altera la sintasa I de los cidos grasos de la
micobacteria, involucrados en la sntesis de Ac.
Miclico.
La actividad bactericida In vitro tiene lugar solo en
medio cido, lo que es ideal ya que M. tuberculosis
est en fagosomas
g
cidos dentro del macrfago.
g
Se desarrolla rpidamente resistencia si se utiliza
sola.
Pirazinamida
Farmacocintica
Buena absorcin gastrointestinal. Cmax: 45 mcg/mL
B
di
t ib i tisular,
ti l especialmente
i l
t en pulmn,
l SNC e
Buena
distribucin
hgado.
Excelente penetracin en LCR.
T1/2 = 9 a 10 horas en pacientes con funcin renal normal.
Metabolismo heptico (hidroxilacin).
Excrecin fundamentalmente urinaria.
Efectos
Ef
t adversos
d
Hepatotoxicidad es el efecto adverso ms importante, por lo
que se deben monitorizar las enzimas hepticas durante el
tratamiento.
Inhibicin de la excrecin de uratos, lo que puede desencadenar
ataques de gota.
Trastornos digestivos.
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Etambutol
Actividad antibacteriana
ETB es tuberculosttico
Todas las cepas de M. Tuberculosis son sensibles a
ETB.
La micobacteria capta rpidamente el ETB pero el
efecto no ocurre inmediatamente.
Mecanismo de accin
No muy claro.
Relacionado con el bloqueo de la arabinosil transferasa e
inhibicin de la incorporacin de Ac. miclico en la sntesis
de la pared bacteriana.
Etambutol
Farmacocintica
Biodisponibilidad
GI superior
al 75%
p
p
Concentracin plasmtica pico a las 2-4 horas (5
mcg/mL)
T1/2 = 3-4 hours.
La mayora del frmaco (>75%) se elimina por orina
Efectos adversos
Neuritis ptica uni- o bilateral. Con disminucin de la
capacidad para distinguir los colores rojo y verde.
Incidencia proporcional a la dosis (hasta el 15%).
Incremento de la concentracin de uratos por
disminucin de la excrecin de cido rico.
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Frmacos de 2 lnea:
No son tan eficaces y presentan mayor
toxicidad
Estreptomicina
Fu el primer frmaco utilizado clnicamente para el
tratamiento de la TBC (1942-50).
(
)
Es un antibitico aminoglucsido.
Acta como un inhibidor de la sntesis protica,
disminuye la fidelidad de la transcripcin y conduce a
la produccin de proteinas errneas.
La estreptomicina slo se une a la subunidad 30s.
Efectos adversos:
Efectos sobre el 8 par craneal: altera la funcin
auditiva y vestibular.
Nefrotoxicidad
Debido a su toxicidad se considera de 2 lnea.
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Acido para-aminosaliclico.
Es un compuesto anlogo estructuralmente al PABA (acido paminobenzoico).
Es bacteriosttico al inhibir la sntesis de folatos.
folatos
Vida media= 1 hora tras una dosis de 4 g.
Se puede administrar hasta una dosis de 12 gr al da. El 80% del
frmaco se excreta `por orina, el 50% como una forma
acetilada que es insoluble en medio cido, por lo que debe
asegurarse que la orina del paciente sea normal o alcalina.
Efectos adversos
Alt. Gastrointestinales (especialmente con dosis altas): naseas,
vmitos, sangrado, en el 30-40% de los pacientes.
Reacciones de hipersensibilidad: Rash,Fiebre, hepatotoxicidad.
Este frmaco tiene poca aceptabilidad por el paciente y mal
cumplimiento.
Cicloserina
Mecanismo de accin:
Es un anlogo de la D-alanina sintetasa, lo que bloquear la sntesis de la
pared bacteriana.
Uso teraputico:
Debe utilizarse en retratamientos o bien en micro-organismos resistentes
a otros frmacos.
Toxicidad: La ms comn a nivel de SNC: cefala, temblor, vrtigo,
confusin, nerviosismo, cuadros psicticos con ideacin suicida, reacciones
paranoides, reacciones catatnicas y depresivas.
Farmacocintica:
Absorcin rpida con Cmax a las 3-4 horas.
Distribucin en todos los fluidos, incluido LCR.
Eliminacin no modificada por orina del 50% en las primeras 12
horas.
Metabolizacin del 35% del frmaco.
Acumulacin en pacientes con insuficiencia renal
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Otros frmacos
Etionamida
Bacteriosttico.
15
Quimioprofilaxis
Indicaciones
Contactos de enfermos (nios).
Conversiones recientes.
TBC antigua mal tratada.
Mantoux (+) y < 35 aos.
Mantoux (+) y Rx trax (+).
Mantoux (+) y factores de riesgo (VIH,).
Pautas
Tratamiento
TBC con baja tasa de resistencias (<4%):
Inicial:
Continuacin:
Inicial:
Continuacin:
Inicial:
Continuacin:
5-7 frmacos.
> 3 frmacos activos.
Multiresistente:
Meningitis:
Inmunodeprimidos
16
Fracaso teraputico
Incumplimiento.
Incumplimiento
Uso de monoterapia.
Pauta inicial inadecuada.
Resistencia primaria.
Tratamiento del
Mycobacterium Avium
Infeccin (Mycobacterium Avium Complex
MAC-) presente especialmente en pacientes
con inmunodeficiencia ((i.e.,, VIH),
),
caracterizada por fiebre, sudoracin nocturna,
diarrea, prdida de peso y anemia
17
Frmacos utilizados
Rifabutina.
p
Derivado de rifampicina
con Mec. Accin similar.
Activo frente a M. Avium y M. Tuberculosis.
Resistencia cruzada con rifampicina.
Reacciones adversas:
Erupcin cutnea
Intolerancia GI
Neutropenia
Uvetis y artralgias
18
Frmacos para el
tratamiento de la lepra
Dapsona
Clofazimina
Rifampicina
Ofloxacino
Minociclina
Dapsona
Mecanismo de accin
Dapsona es bacteriosttico frente a M. Leprae,
pudiendo desarrollarse resistencia durante el
tratamiento
Antagoniza el PABA. Inhibicin sntesis Ac.
Flico.
Absorcin, distribucin y excrecin
Se absorbe rpida y totalmente desde el tracto
GI, con una Tmax de 2-8 horas.
T1/2 = 20-30 horas
Alrededor del 70% se une a la albmina srica.
Las sulfonas se distribuyen en todos los tejidos
y se acumula en piel, hgado y riones.
La dapsona se acetila en el hgado de manera
parecida a la INH.
Efectos adversos
Hemlisis es el efecto adversos ms frecuente.
Tambin es relativamente comn la metahemoglobinemia.
19
Clofazimina
p
Se une al DNA rico en pares
GC.
Se absorbe bien por va oral
Se utiliza en cepas resistentes a dapsona y en
asociacin, pero puede tardar unos 2 meses hasta el
inicio del efecto.
Efectos adversos:
Pigmentacin de la piel,
piel ictiosis,
ictiosis exantema,
exantema prurito
prurito.
Dolor abdominal, diarrea, naseas y vmitos.
Hepatitis.
Cambios corneales (opacificaciones).
Talidomida
Comercializada inicialmente (1958-63) como sedante y
antiemtico.
Mecanismo de accin:
Indicaciones y usos:
Eritema Nudoso
d
Leproso.
Mieloma mltiple.
Efectos adversos:
Teratogenicidad
Neuropata
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Tratamiento
de la lepra
6.
Multidrug therapy
Politerapia:
Paucibacilar (tuberculoide):
lesin drmica nica:
600mg rifampicina dosis nica
400mg ofloxacino dosis nica
100mg minociclina dosis nica
2-5 lesiones drmicas:
100mg DDS (dapsona) una vez al da
600mg rifampicina una vez al mes (supervisada: 6
dosis en total)
Tratamiento
de la lepra
6.
Multidrug therapy
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