GENOMA COME

CAUSA DI
MALATTIA

GENOMA COME CAUSA DI MALATTIA

Alterazioni del genoma possono causare malattie di diversa

gravit

mutazione: alterazione improvvisa ed irreversibile della

struttura, e quindi della funzione del materiale genetico

Le mutazioni possono causare diversi tipi di malattia

dipendentemente dal tipo cellulare in cui avvengono

Non tutte le mutazioni determinano effetti patologici

sullindividuo

Alcuni tipi di mutazioni sono assolutamente necessarie alla

vita: crossing-over nei gameti, riassortimento genico per
generazione del repertorio linfocitario e nella maturazione
dellaffinit dellanticorpo per l'antigene

GENOMA COME CAUSA DI MALATTIA

Le malattie genetiche sono numerosissime:

brachidattilia

Sindrome di Marfan

Idrope fetoplacentare

Trisomia 13

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Sindrome di Down
Morbo di
Duchenne

neurofibromatosi

http://www.ncbi.nl
m.nih.gov/disease/

GENOMA COME CAUSA DI MALATTIA

Le mutazioni possono avvenire

a carico di tutti i diversi geni

appartenenti al genoma dei diversi tipi di cellule che compongono
gli organismi superiori.

Dipendentemente dal gene e dal tipo cellulare interessato la

mutazione determiner con maggiore o minore probabilit malattie
di tipo e gravit molto variabili (ad esempio, una mutazione del
gene che codifica per le catene leggere delle immunoglobuline
potr dare un effetto fenotipico in un tipo cellulare (linfociti B), ma
non in altri (neuroni, epatociti)

Ne consegue che non tutte le mutazioni (alterazioni del

genotipo) riescono ad esplicare un effetto fenotipico (malattia). Le
mutazioni che soddisfano queste caratteristiche vengono definite
mutazioni silenti

GENOMA COME CAUSA DI MALATTIA

Cellule
somatiche

MUTAZIONE

Cellule
germinali

RIPARAZIONE
MUTAZIONE
SILENTE
(senza effetto sul fenotipo)
MORTE CELLULARE
TUMORI

MALATTIE
EREDITARIE

LE MALATTIE EREDITARIE

Per determinare una malattia ereditaria, devono verificarsi

le cosiddette mutazioni disvitali, che devono soddisfare le
seguenti caratteristiche :

A) avvenire nel genoma di una cellula gametica

B) Non devono causare la morte della cellula
germinale/zigote/embrione/feto
(mutazioni letali)

C)

Non devono determinare effetti fenotipici tali da

proibire il raggiungimento dell'et feconda dell'individuo
impedendone la riproduzione
(mutazioni subletali)

CLASSIFICAZIONE DELLE MUTAZIONI IN BASE AL TIPO DI ALTERAZIONE

mutazioni geniche

mutazioni (aberrazioni)
cromosomiche

mutazioni genomiche

mutazioni che compromettono il

"funzionamento" di un solo gene

mutazioni che compromettono il "funzionamento" di

pi geni posti sullo stesso
cromosoma

mutazioni che
modificano il numero
di cromosomi di un
individuo

CLASSIFICAZIONE DELLE MUTAZIONI IN BASE AL TIPO DI ALTERAZIONE

In linea generale, maggiore il numero di geni interessati,

maggiore la gravit della malattia

Di conseguenza la gravit della malattia ereditaria DOVREBBE

AUMENTARE secondo il seguente ordine: malattie da mutazioni
geniche < aberrazioni cromosomiche< mutazioni genomiche

E altres vero che maggiore la gravit della malattia,

maggiore
la probabilit e la precocit con le quali avviene la morte
dellindividuo malato (mutazioni letali)

Ne consegue che le mutazioni genomiche/aberrazioni

cromosomiche sono solitamente causa di aborto spontaneo precoce

In conclusione, la maggior parte delle malattie ereditarie

conosciute sono causate da mutazioni geniche (disvitali) che
determinano effetti patologici di diversa gravit compatibili con la vita

IL DNA EUCARIOTICO

Il DNA degli organismi superiori

una struttura molto grande e
complessa che si pu organizzare a
livello sovramolecolare in diversi
modi dipendentemente dalla fase in
cui si trova la cellula

Il gene pu essere considerato lunit fondamentale dell

informazione genetica e rappresenta una microscopica
parte dellintero genoma cellulare

IL GENE EUCARIOTICO

5'
PROMOTER

ENHANCER

3'

Un classico gene eucariota formato da sequenze codificanti e non

codificanti

Le prime, dette esoni, vengono conservate nellmRNA e vengono tradotte in

sequenze peptidiche

Le seconde, regolano la velocit di trascrizione ma non vengono trascritte

(promoter, enhancer) o assicurano la stabilit dellRNA durante la sua
maturazione, venendo eliminate durante tale fase (splicing degli introni)

Esistono poi in posizione 3 una parte di DNA che origina nellRNA le

cosiddette sequenze di poliadenilazione importante per la stabilit dellmRNA e
per la sua traduzione

Mutazioni possono avvenire a livello di tutte queste strutture del

gene, determinano effetti diversi a livello fenotipico

LE MUTAZIONI GENICHE

MUTAZIONI
PUNTIFORMI

(purine)

TRANSVERSIONI

MUTAZIONI NON
PUNTIFORMI
DELEZIONI

INSERZIONI
INVERSIONI

T
TRANSIZIONI

(pirimidine)

DUPLICAZIONI GENICHE

EFFETTI DELLE MUTAZIONI GENICHE

MANIFESTAZIONI CLINICHE (MALATTIA

CONCLAMATA)
MANIFESTAZIONI PATOLOGICHE A
LIVELLO BIOCHIMICO-CLINICO
ALTERAZIONI DELLA STRUTTURA
/FUNZIONE DELLA
PROTEINA CODIFICATA
ALTERAZIONE SEQUENZA AMINOACIDICA
DELLA PROTEINA
CODIFICATA
MUTAZIONE

EFFETTI PRIMARI DELLE MUTAZIONI

GENICHE: MUTAZIONI PUNTIFORMI

DNA
TRASCRIZIONE
TRADUZIONE

mis senso
Determina la sostituzione di un
amino acido con un altro nella
ATA
TTA
catena peptidica nascente.
Dipendentemente dal tipo di
tyr
asn sostituzione si potranno avere o
non avere diversi effetti fenotipici
(vedi oltre)

peptide

DNA
TRASCRIZIONE
TRADUZIONE

peptide

sinonima
ATA
ATG
tyr
tyr

Non determina sostituzione

di un amino acido nella catena
peptidica nascente. Non ha mai
effetto fenotipico

EFFETTI PRIMARI DELLE MUTAZIONI GENICHE: MUTAZIONI PUNTIFORMI

non senso
a

ATA

ATT

tyr

tyr

stop

stop
stop

ATT
b

stop

ATA
tyr

stop

tyr

Determina la sostituzione di un amino acido con un segnale di stop della

sintesi proteica (a) o viceversa (b). Si generano peptidi pi corti (a) o pi
lunghi (b) che possono alterare la struttura/funzione della proteina
determinano o meno effetti di diversa gravit

EFFETTI PRIMARI DELLE MUTAZIONI GENICHE: MUTAZIONI NON PUNTIFORMI

Inserzione o delezione di un numero di basi azotate uguale a tre o ad un multiplo di tre

....AAA-GTA-TCC-CTA....

....AAA-TCC-CTA....

...phe--his--arg---asp.....

phe-?-arg--asp....

(inserzione o delezione di un numero di basi

azotate diverso da tre o da un multiplo di tre)

...phe--his--arg---asp.....

delezione di un
singolo aminoacido
Dipendentemente
dallimportanza
dellaa nella proteina
si potranno avere o
non avere diversi
effetti fenotipici (vedi
oltre)

Determina quasi

frame shift

....AAA-GTA-TCC-CTA....

Determina la

....AAG-TAT-CCC-TAG....

....phe--ile---gly---ile....

sempre effetti fenotipici gravi poich

porta alla sintesi di
proteine completamente diverse in
termini di sequenza
aminoacidica o
lunghezza.

EFFETTI PRIMARI DELLE MUTAZIONI GENICHE: MUTAZIONI SILENTI

sono quelle alterazioni che pur avvenendo a livello del DNA

(alterazione del genotipo), non riescono a manifestarsi a livello
del fenotipo
possono essere dovute a :

degenerazione del codice genetico

mutazioni "conservative
mutazioni a carico di parti del gene codificanti per regioni
della proteina prive di importanza strutturale /funzionale

mutazioni a carico di geni non codificanti in una particolare

cellula/tessuto

EFFETTI SECONDARI DELLE MUTAZIONI GENICHE

Le mutazioni geniche possono determinare alterazioni sia

qualitative che quantitative a livello delle proteine codificate

Entrambe questi tipi di alterazione danno origine ad

alterazione della funzione alla quale predisposta la proteina

Lentit dellalterazione quantitativa dipende dal punto del

gene in cui avviene la mutazione (sequenze di controllo della
trascrizione, introni, sequenze di poliadenilazione per la
stabilit dellmRNA

lentit dellalterazione qualitativa dipende dal tipo di

mutazione e dallimportanza dellaminoacido/i interessato/i

EFFETTI SECONDARI DELLE MUTAZIONI GENICHE

DNA

PROMOTER

ENHANCER

trascrizione

Minore quantit hnRNA

hnRNA trascritto

maturazione

Minore quantit
mRNA ai ribosomi

mRNA

E E
traduzione

Alterazione
quantitative

PROTEINA

Alterazione
strutturale

EFFETTI TERZIARI E QUATERNARI DELLE MUTAZIONI GENICHE

La mutazione pu avvenire a carico di un enzima facente parte di

una via metabolica nella quale, in collaborazione con altri enzimi
che agiscono coordinatamente, presiede alla trasformazione di
precursori proteici in prodotti finali con precise funzioni fisiologiche
precursore

[A]
ENZIMA

Prodotti finale
(Funzione biologica)

Prodotti intermedi

[B]
ENZIMA

[C]

[D]

ENZIMA
d

La mutazione dellenzima, causando la sua inattivazione, pu

rendersi responsabile della mancanza di un prodotto finale o
laccumulo di precursori e/o prodotti intermedi possono essere
patologici, causando la malattia

EFFETTI TERZIARI E QUATERNARI

DELLE MUTAZIONI GENICHE

1) ENZIMI: DIFETTO DEL PRODOTTO FINALE

[A]

[B]
ENZIMA

tirosinasi
mutato

DEFICIT

ENZIMA

mutato

3-4-diidrossi
fenilalanina
(DOPA)

tirosina

[C]

melanina

ALBINISMO

EFFETTI TERZIARI E QUATERNARI DELLE MUTAZIONI GENICHE

ALBINISMO

malattia autosomica recessiva in cui deficitaria la

funzione dellenzima tirosinasi necessario alla sintesi di
melanina

La mancanza di melanina determina l'assenza di

pigmentazione a livello della cute, dei capelli e degli occhi
dando origine al classico aspetto fenotipico (carnagione
chiara, capelli bianchi e iride rossi)

I soggetti affetti da albinismo sono pi sensibili agli

effetti patogeni dell'irradiazione solare, sviluppando pi
facilmente eritemi, ustioni, tumori cutanei e complicanze
visive

EFFETTI TERZIARI E QUATERNARI DELLE MUTAZIONI GENICHE

ALBINISMO

EFFETTI TERZIARI E QUATERNARI

DELLE MUTAZIONI GENICHE

2) ENZIMI: ACCUMULO DEL PRECURSORE INIZIALE

[A]

ACCUMULO

[B]

[C]

ENZIMA

mutato

SFINGOLIPIDOSI

Ganglioside
GM2

Esosaminidasi A
mutato

Sfingosina
acidi grassi

cerebroside
catabolismo

EFFETTI TERZIARI E QUATERNARI DELLE MUTAZIONI GENICHE

SFINGOLIPIDOSI (malattia di Tay Sachs)

La malattia autosomica recessiva, i bambini

nascono sani ma la malattia progredisce
rapidamente determinando la progressiva perdita
di neuroni.

Il ganglioside non viene

degradato a livello
lisosomale dove si accumula. Tale accumulo
avviene in tutti i tipi cellulari, ma fa risentire
soprattutto a livello cerebrale, dove il metabolismo
dei lipidi funzionalmente pi rilevante (sintesi
della mielina).

EFFETTI TERZIARI E QUATERNARI DELLE MUTAZIONI GENICHE

SFINGOLIPIDOSI (malattia di Tay Sachs)

Le manifestazioni cliniche consistono in una

rapida perdita delle funzioni motorie e mentali, ed
ingrossamento cerebrale. I pazienti muoiono
all'et di tre anni.