26/03/2016

Con la "ultima risorsa" antibiotico Vancomicina ora afflitto da i primi segni di resistenza batterica,
una collaborazione scientifica centrata presso la Duke University ha identificato come un
antibiotico candidato successore conosciuto come Ramoplanina A2 pu uccidere i batteri patogeni
interrompendo il modo in cui si formano le loro membrane cellulari.
Durante una ricerca di 12 anni, il team di ricerca ha dovuto imparare a cristallizzare la struttura
molecolare di Ramoplanina al momento cruciale e posto che interagisce con la membrana del
batterio. Avevano difficolt a fare questo con membrane batteriche reali, cos hanno dovuto
escogitare uno stand-in da una molecola di detergente con caratteristiche di membrana-like.
"Sono entusiasta che siamo stati in grado di risolvere la struttura, che non era banale", ha detto
Dewey McCafferty, un professore Duca di chimica e biochimica. "Ora abbiamo davvero importante
quadro di come funziona Ramoplanina come un antibiotico. Ramoplanina importante perch ha
la capacit di uccidere alcuni batteri resistenti agli antibiotici di prima linea, come Vancomicina e
meticillina."
"Sapere di pi su le sue basi molecolari sta per permetterci di apportare modifiche alla struttura di
antibiotico al fine di migliorare le sue propriet farmacologiche."
Un rapporto sul lavoro, con la ricerca post-dottorato associato di McCafferty James Hamburger
come primo autore, sar pubblicato online questa settimana negli Atti della National Academy of
Sciences. La ricerca stata finanziata dal National Institutes of Health.
Secondo McCafferty, il cui gruppo Duke studia la chimica di infezioni batteriche e la resistenza,
Ramoplanina A2 una versione commerciale sperimentale di un antibiotico prima isolato da un
batterio del suolo nel 1980 e sperimentalmente dimostrato di lavorare contro gli agenti patogeni
problematici come lo Staphylococcus aureus, Enterococcus faecium , Staphylococcus epidermide e
Clostridium difficile.
Si arriva in un momento in cui vancomicina, i medici antibiotici contare su quando gli altri si
rivelano inefficaci, sta cominciando a confrontarsi con ceppi batterici resistenti geneticamente
dopo tre decenni sul mercato.
Nonostante la sua promessa, varie preparazioni Ramoplanina non sono stati ben tollerati negli
studi umani a causa di scarso assorbimento e la tossicit limitata. Tuttavia, una preparazione orale
destinato a trattare Clostridium difficile, che causa infezioni intestinali gravi e difficili da
combattere, stata recentemente oggetto di indagine clinica.
Il progresso stato anche ostacolato dall'incertezza su come funziona Ramoplanina sui batteri,
una domanda McCafferty ha perseguito dal 1997.
I ricercatori sapevano che Ramoplanina interrompe il montaggio della parete cellulare dei batteri,
ma non sapevano i dettagli molecolari.
Dopo aver superato le difficolt di interazione raffiguranti Ramoplanina con la membrana
cellulare, i ricercatori hanno scoperto che la molecola si forma le strutture a forma di U che
possono legarsi ad e catturare uno specifico intermedio nella formazione membrana chiamata

Lipid II. Cos legato, il Lipid IIs non pu pi partecipare alla formazione della membrana. E a causa
di questo, i batteri con pareti cellulari impropriamente formate muoiono.
Vancomicina interrompe anche la sintesi della parete cellulare catturando Lipid II, ma in un modo
e posizione diversa nell'architettura molecolare, McCafferty ha detto. Il primo antibiotico, la
penicillina, obiettivi enzimi chiamati transpeptidasi correlati che stitch Lipid molecole II insieme
nella parete cellulare maturo.
I batteri normalmente sviluppano immunit agli antibiotici mutando in nuove versioni che
funzionano intorno tacchi tali Achille strutturali.
Per ora, almeno, "Ramoplanina non suscettibile agli stessi meccanismi di resistenza come
vancomicina, perch agisce con un meccanismo molecolare diverso", ha detto McCafferty.
" urgentemente necessaria una sostituzione per Vancomicina," ha aggiunto. "Ramoplanina pu
offrire un ulteriore aiuto nella lotta contro le infezioni batteriche resistenti ai farmaci."
Gruppo Duke di McCafferty sta anche studiando la biosintesi di Ramoplanina utilizzando tecniche
genetiche nella speranza che questi metodi saranno utilizzati per preparare versioni alternative
Ramoplanina prodotti dalla fermentazione. "La sintesi chimica totale di Ramoplanina compone di
quasi 100 passaggi chimici," ha detto. "E 'molto, molto difficile, e come tale speriamo di sfruttare il
potenziale di ingegneria microbica per la produzione di molecole Ramoplanina-like con propriet
migliorate."
Il Duca ricercatori sono anche coinvolti in sforzi per comprendere il meccanismo molecolare di
resistenza Ramoplanina nel patogeno Staphylococcus aureus.
Hamburger e Drexel University biologo strutturale Patrick Loll eseguita la cristallizzazione e il
lavoro di diffrazione di raggi X dettagliata necessaria per risolvere la struttura cristallina. Altri
autori di report, oltre McCafferty inclusi Amanda Hoertz di Duke e Rachel Senturia della University
of Pennsylvania e Amy Lee di Drexel.
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MECCANISMO DAZIONE
The lipoglycodepsipeptide antibiotic ramoplanin is proposed to inhibit bacterial cell wall biosynthesis by binding to
intermediates along the pathway to mature peptidoglycan, which interferes with further enzymatic processing. Two
sequential enzymatic steps can be blocked by ramoplanin, but there is no definitive information about whether one step
is inhibited preferentially. Here we use inhibition kinetics and binding assays to assess whether ramoplanin and the
related compound enduracidin have an intrinsic preference for one step over the other. Both ramoplanin and enduracidin
preferentially inhibit the transglycosylation step of peptidoglycan biosynthesis compared with the MurG step. The basis
for stronger inhibition is a greater affinity for the transglycosylase substrate Lipid II over the MurG substrate Lipid I. These
results provide compelling evidence that ramoplanin's and enduracidin's primary cellular target is the transglycosylation
step of peptidoglycan biosynthesis.