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Estrgenos 447
Antiestrgenos 449
Progestgenos 449
Anti progestgenos 450
Terapia de reposio hormonal na
ps-menopausa 450
Controle neuro-hormonal do sistema
reprodutor masculino 451
Andrgenos 451
Esterides anablicos 452
Antiandrgenos 452
Hormnio liberador de gonadotrofina:
agonistas e antagonistas 453
Gonadotrofinas e anlogos 454
O tero 45
Frmacos que estimulam o tero 45
Frmacos que inibem a contrao uterina 458
Disfuno ertil 458
CONSIDERAES GERAIS
:rmacos que afetam a reproduo (por prevenir a
concepo e, mais recentemente, para tratar a
ertilidade) tiveram consequncias profundas nos
CONTROLE ENDOCRINO DA
REPRODUO E FRMACOS QUE
A INFLUENCIAM
O controle hormonal dos sistemas reprodutores no homem e na
mulher envolve esterides sexuais das gnadas, peptdeos hipotalmicos e gonadotrofinas glicoproticas da hipfise anterior.
CONTROLE NEURO-HORMONAL DO
SISTEMA REPRODUTOR FEMININO
Na puberdade, a liberao aumentada dos hormnios do hipotlamo e da hipfise anterior estimula a secreo dos esterides
sexuais estrognicos. Estes so responsveis pela maturao dos
rgos reprodutores e pelo desenvolvimento das caractersticas
sexuais secundrias, e tambm por uma fase de crescimento ace
lerado seguida do fechamento das epfises dos ossos longos.
Depois disso, os esterides sexuais esto envolvidos na regula
o das mudanas cclicas expressas no ciclo menstrual, alm de
serem importantes na gravidez. Um esquema simplificado da
1
O reconhecimento da importncia da retroalimentao negativa no
controle endcrino representou uma notvel descoberta realizada em
1930 por Dorothy Price, assistente de laboratrio na Universidadede
Chicago, ao experimentar os efeitos da testosterona em ratos.
Ela descreveu este princpio como "influncia recproca".
445
SEO 3
Fase
ltea
Fase
folicular
1.200
"
FSH
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Estrgeno
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28
Progesterona
20
h
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10
0
Ovulao
Hipotlamo
Folculo
GnRH
D
Adenohipfise
Endomtrio
V Vasos
sanguneos
FSH
7
14
21
Dia do ciclo menstrual
LH
Ovrio
Maturao
CL
FG
Estrgeno
Progesterona
28
446
O SISTEMA REPRODUTOR
induz o surto de secreo de LH na metade do ciclo (Fig. 30.2C).
Isto causa um rpido inchao e ruptura do folculo de Graaf,
resultando na ovulao. Se a fertilizao ocorre, o vulo fertili
zado desce as tubas uterinas em direo ao tero, comeando a
dividir-se nesse trajeto.
Estimuladas pelo LH, as clulas do folculo rompido prolife
ram e desenvolvem-se no corpo lteo, que secreta progesterona.
A progesterona atua, por sua vez, no endomtrio preparado pelo
estrgeno, estimulando afase secretria do ciclo, que se traduz
em um endomtrio suscetvel implantao de um vulo fertili
zado. Durante esta fase, o muco cervical torna-se mais viscoso,
menos alcalino e, em geral, menos oportuno para o espermato
zide. A progesterona exerce retroalimentao negativa no hipo
tlamo e na hipfise, diminuindo a liberao de LH. Ela tambm
rem um efeito termognico, causando elevao da temperatura
corporal em cerca de 0,5C por ocasio da ovulao, sendo esta
elevao mantida at o final do ciclo.
Se no ocorre a implantao do vulo, a secreo de proges
terona pra, desencadeando a menstruao. Se a implantao
acorre, o corpo lteo continua a secretar progesterona, e pelo seu
efeito no hipotlamo e hipfise anterior, previne uma ovulao
idicional. O crion (um antecessor da placenta) secreta gonado
trofina corinica humana (HCG, human chorionic gonadotro
pin), que mantm o revestimento do tero durante a gravidez. Por
motivos que no so bvios fisiologicamente, o HCG tem uma
ao farmacolgica adicional no estmulo da ovulao. medi
da que a gravidez prossegue, a placenta desenvolve outras fun
es hormonais e secreta uma gama de variantes hormonais (fre
quentemente com modificaes ps-translacionais), incluindo
gonadotrofinas, assim como progesterona e estrgenos. A pro
gesterona secretada durante a gravidez controla o desenvolvi
mento do alvolo secretor da glndula mamria, enquanto o
estrgeno estimula os duetos lactferos. Aps o parto, o estrge
no associado prolactina (Cap. 28, p. 423-424), responsvel
oela estimulao e manuteno da lactao, enquanto doses ele
vadas de estrgenos exgenos suprimem este efeito.
Os estrgenos so discutidos adiante; os progestgenos (fr
macos semelhantes progesterona), na pgina 449; os androge
ns, na pgina 45 1; e a gonadotrofina, na pgina 454.
30
lteo.
0 estrgeno controla a fase proliferativa do endomtrio e
tem efeitos de retroalimentao negativa na hipfise
anterior. A progesterona controla a fase secretora posterior
e tem efeitos de retroalimentao negativa no hipotlamo e
na hipfise anterior.
Se um vulo fertilizado se implanta, o corpo lteo continua
a secretar a progesterona.
Aps a implantao, a gonadotrofina corinica humana do
crion torna-se importante e, posteriormente, durante a
gravidez, a progesterona e outros hormnios so
secretados pela placenta.
ESTROGENOS
EFEITOS COMPORTAMENTAIS
DOS HORMNIOS SEXUAIS
Assim como controlam o ciclo menstrual, os esterides sexuais
afetam o comportamento sexual. Dois tipos de controle so reco-.hecidos: o organizacional e o ativacional. O primeiro refere-se
-O fato de a diferenciao sexual do crebro poder ser permanen
temente alterada pela presena ou ausncia de esterides sexuais
em estgios-chave do desenvolvimento.
Em ratos, a administrao de andrgenos a fmeas poucos
iias aps o nascimento resulta na virilizao do comportamento
ilongo prazo. Por outro lado, a castrao neonatal de ratos
machos causa o desenvolvimento de comportamento feminino.
D desenvolvimento do crebro na ausncia de hormnios sexu
ais segue a linhafeminina, mas mudado para um padro mascu:no pela exposio do hipotlamo a andrgenos em um estgio:havedo desenvolvimento. Temsido demonstrado que a viriliza
o do comportamento de ninhadas de primatas fmeas nohumanas, aps a administrao de andrgenos, similar, mas
oouco completa, e provavelmente tambm ocorre em humanos
mulheres grvidas so expostas a excesso de andrgenos.
O efeito ativacional dos esterides sexuais refere-se sua
:abilidade em modificar o comportamento sexual aps o desen-
Aes
Os estrgenos agemjunto com a progesterona e induzem a snte
se de receptores de progesterona no tero, vagina, hipfise ante
rior e hipotlamo. Por outro lado, a progesterona diminui a
expresso de receptores de estrgenos no trato reprodutor. A pro
lactina (Cap. 28) tambm influencia a ao dos estrgenos
aumentando o nmero de receptores desses hormnios na gln
dula mamria, mas no tem efeito na expresso de receptores de
estrgeno no tero.
Os efeitos dos estrgenos exgenos dependem do estgio de
maturidade sexual quando de sua administrao:
447
30
SEO 3
Colesterol
Progesterona
biossinttica para
andrgenose
estrgenos, com os
locais de aodos
frmacos. (Veja tambm a
Fig. 28.5.) Afinasterida usada
na hiperplasia prosttica
benigna, e o anastrazol para
tratar o cncer de mama em
Finasterida
V
Androstenediona
5a-Redutase
mulheres ps-menopusicas.
Mecanismo de ao
Como outros esterides, os estrgenos ligam-se aos receptores
nucleares do tipo 4 (Cap. 3, p. 46-48). Existem pelo menos dois
tipos adicionais de receptores para estrgenos, chamados de ERa
e ER[3, cujas funes esto sendo constantemente investigadas
com o uso de camundongos, em que o gene que codifica um des
ses receptores sofreu "nocaute" (Cap. 6, p. 92). A ligao segui
da pela interao dos complexos resultantes com stios nucleares
e efeitos genmicos subsequentes transcrio gnica (i. e. ,sn
tese de RNA dirigida pelo DNA e sntese de protenas) ou repres
so gnica (inibio da transio). Mais detalhes so dados nos
Captulos 3 e 28. Alm destes receptores intracelulares "clssi
cos", alguns efeitos estrognicos, em particular suas aes vascu
lares rpidas, podem ser iniciados pela interao com receptores
de membrana (p. ex., Chen et al., 1999). A vasodilatao aguda
causada por 1 7-(3-estradiol mediada por xido ntrico, e por um
estrgeno de origem vegetal (fitoestrgen) chamado de genistena (seletivo para ER|3, alm de exercer efeitos bastante distin
tos da inibio da protena quinase C), to potente quanto o 17(3-estradiol neste aspecto. Os moduladores de receptores de estr
genos (agonistas e antagonistas seletivos de receptor de estrge
no) so mencionados brevemente adiante nesta seo.
448
Aromatase
22ssbsbhs==s-
Testosterona
Diidrotestosterona
Estriol
Anastrazol
J
>. Estradio
Aromatase
Preparaes
Muitas preparaes (oral, transdrmica, intramuscular, implante
e tpica) de estrgenos so viveis para uma ampla classe de indi
caes. Estas preparaes incluem estrgenos naturais (p. ex..
estradiol, estriol) e sintticos (p. ex., mestranol, etinilestradiol, estilbestrol). Os estrgenos so apresentados como agentes
isolados ou associados a progestgenos.
O uso clnico de estrgenos e antiestrgenos oferecido no
quadro a seguir.
Aspectos farmacocinticos
Os estrgenos naturais, assim como os sintticos, so bem absor
vidos pelo trato gastrintestinal; no entanto, aps a absoro, os
estrgenos naturais so rapidamente metabolizados pelo fgado.
enquanto os estrgenos sintticos so degradados mais lenta
mente. Ocorrem variveis graus de recirculao ntero-heptica.
consistindo abase das interaes farmacolgicas, visto que o uso
de antibiticos de amplo espectro altera a microbiota intestinal e.
por conseguinte, pode tornar os anticoncepcionais orais inefi
cientes (Cap. 52). Os estrgenos so, em sua maioria,rapidamen
te absorvidos pela pele e pelas mucosas. Elespodem ser adminis
trados topicamente na vagina, como cremes ou vulos vaginais.
para efeito local. No plasma, os estrgenos naturais ligam-se
Estrgenos
Terapia de reposio:
insuficincia ovariana primria (p. ex., sndrome de Turner);
insuficincia ovariana secundria (menopausa) para o
rubor, o ressecamento vaginal e para preservar a
massa ssea.
Contracepo.
Cncer de prstata e de mama (estas indicaes foram
suplantadas, em grande parte, por outras manipulaes
hormonais; Cap. 51).
Antiestrgenos
Para tratar o cncer de mama sensvel a estrgenos
(tamoxifeno).
Para induzir a ovulao (clomifeno) no tratamento da
infertilidade.
O SISTEMA REPRODUTOR
albumina e a uma globulina ligante de esterides sexuais. Os
estrgenos naturais so eliminados na urina como glicurondeos
e sulfatos.
Efeitos adversos
Ds efeitos adversos dos estrgenos incluem sensibilidade de
mama, nusea,vmito, anorexia, reteno desal e gua, resultanio em edema, e risco aumentado de tromboembolia. Mais deta
lhes sobre os efeitos adversos dos contraceptivos so assinalados
na pgina 455.
Usados de modo intermitente, para terapia de reposio hor
monal na ps-menopausa, os estrgenos causam sangramento
-melhante a da menstruao. Os estrgenos causam hiperplasia
endometrial associada clinicamente progesterona. Quando
a ministrado em machos, os estrgenos resultam na feminizao.
A administrao de estrgenos em mulheres grvidas pode
causar anomalias genitais no recm-nascido. O carcinoma da
agina era mais comum em mulheres jovens cujas mes recebe
ram, no incio da gravidez, estilbestrol na tentativa malorientada
ie evitar o aborto (Cap. 53).
Uso clnico
Os usos clnicos dos estrgenos so abordados no quadro na
?gina448. Em adio, veja a seo adiante (p. 450-45 1) na tera
pia de reposio hormonal (TRH).
30
PROGESTAGENOS
O hormnio progestacional natural (progestgeno) a progeste
rona (Figs. 30.2 e 30.3). Esta secretada pelo corpo lteo na
segunda parte do ciclo menstrual, e pela placeata durante a gra
videz. Quantidades pequenas tambm so secretadas pelos test
culos e pelo crtex da supra-renal.
Mecanismo de ao
Os progestgenos agem, como outros hormnios esteroidais, em
receptores nucleares. A densidade dos receptores de progestero
na controlada pelos estrgenos (veja anteriormente).
Preparaes
H dois grupos principais de progestgenos:
O hormnio que ocorre naturalmente e seus derivados (p. ex.,
hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona, diidrogesterona). A progesterona em si praticamente inativa pela via
oral, porque aps absoro metabolizada pelo fgado, e a
extrao heptica quase completa. Dispe-se de outras pre
paraes para a administrao oral, injeo intramuscular, ou
aplicao via vagina ou reto.
Derivados da testosterona (p. ex., noretisterona, norgestrel
e etinodiol) podem ser dados oralmente. Os dois primeiros
ANTIESTROGENOS
Os antiestrgenos competem com os estrgenos naturais pelos
receptores nos rgos-alvo. O tamoxifeno tem ao antiestrognica no tecido mamrio, mas aes estrognicas nos lipdeos
riasmticos, no endomtrio e nos ossos. Ele produz efeitos
adversos semelhantes aos dos estrgenos consistentes com a atiidade de agonista parcial. O complexo de receptor tamoxifenor-trgeno no se dissocia rapidamente, por isso h interferncia
na reciclagem dos receptores.
O tamoxifeno exerce supra-regulao sobre o fator de cresci
mento transformante-(3 (TGF-p), diminuindo a funo deste que
:-st associada progresso da malignidade, e que tem papel no
rontrole do balano entre osteoblastos produtores da matriz
3ssea e osteoclastos que reabsorvem o osso (Cap. 31).
O tamoxifeno discutido posteriormente no Captulo 5 1.
O clomifeno inibe a ligao do estrgeno hipfise anterior,
r por isso impede a modulao normal da retroalimentao nega:iva e causa secreo aumentada do GnRH e de gonadotrofinas.
isto resulta em estimulao acentuada e aumento dos ovrios,
_lm de secreo aumentada de estrgenos. O principal efeito de
-uas aes antiestrognicas nahipfise que eles induzem a ovuao. Ele usado no tratamento da infertilidade causada pela
alta de ovulao. Ecomum o nascimento de gmeos, mas a graidez mltipla incomum.
Estrgenos e antiestrgenos
449
30
SEO 3
Aes
As aes farmacolgicas dos progestgenos so em essncia as
mesmas da progesterona, descritas anteriormente. Efeitos espe
cficos relevantes contracepo esto detalhados nas pginas
454-456.
Aspectos farmacocinticos
A progesterona, aps ser injetada, liga-se albumina, mas no
globulina ligante de esterides sexuais. Certa quantidade esto
cada no tecido adiposo. Ela metabolizada no fgado e seus sub
produtos, pregnanolona e pregnanodiol, so conjugados ao cido
glicurnico e eliminados na urina.
Para endometriose.
No carcinoma endometrial; seu uso no cncer de mama e
renal tem diminudo.
Usos menos validados incluem vrias doenas
menstruais.
Antiprogestgenos
Interrupo clnica da gravidez: mifepristona (agonista
parcial), combinada com uma prostaglandina (p. ex.,
gemeprosta).
Efeitos adversos
Os efeitos adversos dos progestgenos incluem poucas aes
andrognicas. Outros efeitos adversos incluem acne, reteno de
lquido, mudana no peso, depresso, mudana na libido, des
conforto na mama, sintomas pr-menstruais, ciclos menstruais
irregulares e sangramento inesperado. H incidncia aumentada
de tromboembolia.
Uso clink
Os usos clnicos esto resumidos no quadro desta pgina.
ANTIPROGESTGENOS
Amifepristona um agonista parcial dos receptores de progeste
rona. Ela sensibiliza o tero para a ao das prostaglandinas. Ela
dada oralmente e tem meia-vida plasmtica de 2 1 horas. A mife
pristona usada em combinao com uma prostaglandina (p. ex..
gemeprosta; veja adiante), como alternativa mdica para a inter
rupo cirrgica da gravidez (veja quadro sobre o uso clnico).
mente);
450
O SISTEMA REPRODUTOR
risco aumentado de cncer endometrial, se o estrgeno dado
sem oposio da progesterona;
riscoaumentado de cncer de mama, relacionado durao do
uso da TRH, desaparecendo dentro de 5 anos aps o trmino;
na mulher que fez uso de TRH combinada por 5 anos, o cncer
de mama diagnosticado em cerca de quatro casos extras por
1.000 (British MedicalAssociation and Royal Pharmaceutical
Society of Great Britain, 2005);
risco aumentado de doena tromboemblica venosa (risco
aproximadamente duplo em mulheres emuso de TRH combi
nada por 5 anos).
Os estrgenos usados na TRH podem ser dados oralmente (con
jugados a estrgenos, estradiol, estriol), pela vagina (estriol), atra
vs de discos transdrmicos (estradiol) ou atravs de implantes
-ubcutneos (estradiol). A tibolona destacada para tratamento
em curto perodo dos sintomas da deficincia de estrgeno. Ela
:em atividade estrognica, progestagnica e pouco andrognica, e
oode ser usada continuamente sem a progesterona cclica (evitan
do a inconvenincia do sangramento quando de sua retirada).
CONTROLE NEURO-HORMONAL DO
SISTEMA REPRODUTOR MASCULINO
Como nas fmeas, as secrees endcrinas do hipotlamo, hiprise anterior e gnadas controlam o sistema reprodutor masculi
no. Um esquema simplificado das inter-relaes destes fatores
dado na Figura 30.4. 0 GnRH controla a secreo das gonadotro:inas pela hipfise anterior. Esta secreo no cclica, como a
observada em mulheres que menstruam; em ambos sexos, pul-
30
ANDRGENOS
Adebihipofise >
FSH
Aes
Hipotalamo
GnRH
ICSH
Clulas
TESTCULO
intersticiais
Ce u a de
Sertoli
Gametogenese
nos tbulos
seminferos
Testosterona
Diidrotestosterona
/|\
rgos sexuais secundrios
451
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SEO 3
Mecanismo de ao
Preparaes
A testosterona sozinha pode ser administrada pela implantao
subcutnea ou pelos discos transdrmicos. Vrios steres (p. ex.,
o enantato e o propionato) so administrados por injeo intra
muscular. O undecanoato de testosterona e a mesterolona podem
ser administrados oralmente.
Aspectos farmacocinticos
Efeitos adversos
Os efeitos adversos dos andrgenos incluem diminuio even
tual da liberao de gonadotrofina, com resultante infertilidade,
e reteno de sal e gua levando ao edema. O adenocarcinoma do
fgado tem sido descrito. Os andrgenos prejudicam o cresci
mento em crianas (via fuso prematura das epfises), causam
acne e levam masculinizao em meninas. Os efeitos adversos
da reposio e o monitoramento da testosterona foram revisados
por Rhoden & Morgentaler (2004).
Uso clnico
O uso clnico dos andrgenos oferecido no quadro a seguir.
ESTERIDES ANABLICOS
Os andrgenos podem ser modificados quimicamente para alte
rar o balano dos seus efeitos anablicos e outros. Tais "esteri
des anablicos" (p. ex., nandrolona, estanozolol) aumentam a
sntese protica e o desenvolvimento muscular, mas o uso clni
co (p. ex., doenas debilitantes) no tem sido recomendado. Eles
so usados na terapia de anemias aplsticas e (notoriamente) abu
452
ANTIANDROGENOS
Tanto os estrgenos como os progestgenos tm atividai
antiandrognica: os estrgenos, principalmente por inibir .
secreo de gonadotrofina, e os progestgenos, por compe . com andrgenos em rgos-alvo. A ciproterona um derivai
da progesterona e tem pouca atividade progestacional. Ela ag
nista parcial em receptores de andrgenos, competindo coma d: drotestosterona por receptores em tecidos-alvos sensveis a an
drgenos. Atravs de seu efeito no hipotlamo, ela deprime .
sntese de gonadotrofnas. Ela usada como adjuvante no tr_umento do cncer prosttico durante a iniciao do tratame: :
com GnRH (veja adiante). Ela tambm usada na terapia - .
puberdade precoce em homens, e na masculinizao e acne e mulheres. Ela tambm tem efeito sobre o sistema nervoso cen
tral, diminuindo a libido, e tem sido usada para tratar a hiper~;xualidade em delinquentes sexuais masculinos.2
O SISTEMA REPRODUTOR
A flutamida um antiandrgeno no-esteroidal usado com
GnRH no tratamento do cncer de prstata.
Frmacos podem ter ao antiandrognica por inibiremenzi
mas sintticas. A fnasterida inibe a enzima (5a-redutase) que
converte a testosteronaem diidrotestosterona (Fig. 30.3), que tem
maior afinidade do que a testosterona para receptores de andrgenos na prstata. A finasterida bem absorvida aps adminis
trao oral, tem meia-vida de aproximadamente 7 horas, e eli
minada na urina e nas fezes. Ela usada para tratar a hiperpla-ia prosttica benigna, embora antagonistas de receptores ar
idrenrgicos, terazosina ou tansulosina (Cap. 11, p. 179),
>ejam mais efetivos (trabalhando por mecanismo inteiramente
iiferente do relaxamento do msculo liso na cpsula da prsta
ta). A cirurgia a opo preferencial (especialmente para os
cirurgies).
HORMNIO LIBERADOR DE
GONADOTROFINAS: AGONISTAS
E ANTAGONISTAS
O hormnio liberador de gonadotrofinas (GnRH) um decapepudeo que controla a secreo do FSH e LH pela hipfise anterior.
A secreo de GnRH controlada por impulsos neurais de outras
partes do crebro, apesar da retroalimentao negativa pelos
esterides sexuais (Figs. 30.1 e 30.5). Os andrgenos exgenos,
estrgenos e progestgenos, todos inibem a secreo de GnRH,
mas apenas os progestgenos exercem este efeito em doses que
io tm aes hormonais acentuadas nos tecidos perifricos,
resumidamente porque os receptores de progesterona no trato
reprodutor so raros, a menos que tenham sido induzidos por
exposio prvia ao estrgeno. O danazol (veja adiante) um
esteride sinttico que inibe a liberao de GnRH e, conseqtien.emente, de gonadotrofinas (FSH e LH). O clomifeno um anta
gonista de estrgenos que estimula a liberao de gonadotrofinas
pela inibio dos efeitos da retroalimentao negativa de estrpenos endgenos; usado para tratar a infertilidade (veja ante
riormente e Fig. 30.5).
Hipotalamo
ww\
agonista
DANAZOL
de GnRH
GnRH
Estrogeno
Contnuo
Danazol
Pulstil
ww\
GnRHR
Hipfise anterior
Antagonista
de GnRH
30
Aes e farmacocintica
O danazol inibe a secreo de gonadotrofina (especialmente no
pice da metade do ciclo) e, consequentemente, reduz a sntese
de estrgeno no ovrio (Fig. 30.5). Nos homens, ele reduz a sn
tese de andrgeno e a espermatognese. Ele tem atividade andrognica e oralmente ativo e metabolizado pelo fgado.
Usos clnicos
Clomifeno
ciclofenila
Efeitos adversos
Os efeitos adversos so comuns e incluem distrbios gastrintes
tinais, ganho de peso, reteno de lquido, vertigem, sintomas da
menopausa, cimbras musculares e dores de cabea. O danazol
tem ao virilizante em mulheres.
453
SEO 3
GONADOTROFINAS E ANALOGOS
As gonadotrofmas (FSH, LH e HCG) so glicoprotenas produ
zidas e secretadas pela hipfise anterior (Cap. 28) ou pelo crion
e placenta. Grandes quantidades de gonadotrofinas esto presen
tes na urinada mulher aps a menopausa, onde os estrgenos no
exercem inibio muito longa da retroalimentao na hipfise, o
que, consequentemente, passa a secretar grandes quantidades de
FSH e LH/ O crion e a placenta secretam HCG.
Preparaes
As gonadotrofinas so extradas da urina das grvidas (HCG) ou
mulheres ps-menopusicas (gonadotrofinas da menopausa
humana, que contm mistura de FSH e LH). O FSH recombinante (folitropina) tambm est disponvel.
A plula combinada
A plula contraceptiva oral combinada extremamente efetiva,
pelo menos na ausncia de doena intercorrente e de tratamento
com frmacos com que interajam potencialmente (veja adiante).
O estrgeno na maioria combinado em preparaes (plulas de
implantao.
454
O SISTEMA REPRODUTOR
Efeitos benficos
A plula combinada diminui acentuadamente os sintomas mens
truais, tais como perodos irregulares e sangramento intermens
trual.A anemia por deficincia de ferro e a tenso pr-menstrual so
reduzidas, como tambm as doenas benignas da mama, a fibrose
jterina e os cistos funcionais dos ovrios. A gravidez indesejada,
que apresenta taxa de mortalidade materna de um para 10.000 em
pases desenvolvidos, e de um para 150 na frica, evitada.
30
455
30
SEO 3
Contraceptivos orais
Aplula combinada
A plula combinada contm um estrgeno e um
progestgeno. Ela tomada por 21 dias consecutivos
a cada 28 dias.
Modo de ao: o estrgeno inibe a liberao do hormnio
folculo-estimulante e, desse modo, o desenvolvimento do
folculo; a progesterona inibe a liberao do hormnio
luteinizante e, assim, a ovulao, e estimula a produo de
um muco cervical inspito para o esperma; juntos, eles
mantm o endomtrio inapto para a implantao.
Desvantagens: pode ocorrer ganho de peso, nusea,
mudanas de humor e pigmentao da pele.
Efeitos adversos srios so raros. Uma pequena
proporo de mulheres desenvolve hipertenso
reversvel; h evidncia a favor e contra o risco
aumentado de tromboembolia com plulas de terceira
gerao.
So observados vrios efeitos benficos, no apenas
para evitar a gravidez no desejada, que, por si s,
est associada a risco no desprezvel para a
sade.
OCITOCINA
Como explicado no Captulo 28, a ocitocina, um hormnio
neurohipofisrio (um octapeptdeo), regula a atividade miometrial. A liberao de ocitocina estimulada pela dilatao cervi
cal e pela suco, mas seu papel no parto no est completamen
te elucidado. Para uso clnico, a ocitocina preparada sintetica
mente.
Aes
No tero.A ocitocina contrai o tero. O estrgeno induz a sn
Uso clnico
O TERO
A MOTILIDADE DO TERO
O msculo uterino contrai-se ritmicamente tanto in vivo quanto in
vitro, e suas contraes originam-se em si mesmo. As clulas miometriais da regio fndica agem como marca-passo e aumentam
os potenciais de ao conduzidos. A atividade eletrofisiolgica
das clulas marca-passo regulada pelos hormnios sexuais.
456
O SISTEMA REPRODUTOR
30
pgina.
PROSTAGLANDINAS
Prostaglandins endgenas
Relaxantes miomtricos
Agonistas de receptores [3-adrenrgicos (p. ex., ritodrina)
so usados para retardar o trabalho de parto.
A atosibana (antagonista de ocitocina) tambm retarda o
trabalho de parto pr-termo.
Aspectos farmacocinticos
A ocitocina pode ser administrada por injees intravenosas ou
intramusculares, mas usada principalmente por infuses intra
venosas. Ela inativada pelo fgado e pelos rins, e pela ocitocinase placentria circulante.
ERGOMETRINA
O esporo do centeio ou ergot (Claviceps purpurea) um fungo
que cresce no centeio e contm variedade surpreendente de subs
tncias farmacologicamente ativas (Cap. 12). O envenenamento
por ergot, antigamente muito comum, era frequentemente asso
ciado ao aborto. Em 1935, a ergometrina foi isolada e reconhe
cida como o princpio ocitcico do ergot.
Aes
A ergometrina contrai o tero humano. Esta ao depende em
parte do estado contrtil do rgo. Em um tero contrado (o esta
do normal aps a expulso do feto), a ergometrina tem relativa
Preparaes de prostaglandinas
As sries de prostaglandinas E e Fpromovem contraes coorde
nadas no corpo do tero gravdico, enquanto produzem relaxa
mento do crvix. As prostaglandinas E e F causam certamente o
aborto nas fases inicial e intermediria da gravidez, ao contrrio
da ocitocina, que geralmente no causa expulso dos contedos
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Efeitos adversos
Os efeitos adversos incluem dor uterina, nusea e vmito, que
ocorremem cerca de 50% das pacientes, quando os frmacos so
usados como abortivos. A dinoprosta pode causar colapso car
diovascular se escapar para a circulao aps injeo intraamnitica. Pode ocorrer flebite no local da infuso intravenosa.
Quando combinada com a mifepristona, um antagonista da progesterona (p. 450), que sensibiliza o tero a prostaglandinas,
doses baixas de prostaglandinas (p. ex., do misoprostol) podem
ser usadas para encerrar a gravidez, e seus efeitos secundrios so
reduzidos.
Uso clnico
O uso clnico dos anlogos de prostaglandinas mostrado na
pgina 457.
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ORGNICOS
edema pulmonar, aumentam aps 48 horas, e a resposta miometrial reduzida; por isso, o tratamento prolongado evitado. Os
inibidores de ciclooxigenase (p. ex., indometacina) inibem o
trabalho de parto, mas seu uso pode causar problemas no beb,
incluindo disfuno renal e retardo do fechamento do dueto arte
rioso, ambos influenciados pelas prostaglandinas endgenas.
Um antagonista de receptor de ocitocina, a atosibana, pro
move alternativa para um agonista dos receptores p2-adrenrgicos. Ela administrada em bolus intravenoso, seguida por uma
infuso intravenosa, por no mais do que 48 horas. Os efeitos
adversos incluem sintomas de vasodilatao, nusea, vmito e
hiperglicemia.
DISFUNO ERETIL
A funo ertil depende de interaes complexas entre fatores
fisiolgicos e psicolgicos. A ereo causada pelo relaxamento
nas artrias e arterolas que suprem o tecido ertil. Este aumenta o
fluxo sanguneo peniano. O relaxamento do msculo lisotrabecu
lar causa o preenchimento dos sinusides. Isto comprime os ple
xos de vnulas subtnicas, entre as trabculas e a tnica albugnea.
ocluindo a sada do fluxo venoso e causando a ereo. Durante o
intercurso sexual, a contrao reflexa dos msculos isquiocavernosos comprime a base dos coipos cavernosos, e a presso intracavernosa pode alcanar vrias centenas de milmetros de merc
rio durante esta fase da ereo rgida. A inervao do pnis inclui
nervos autonmicos e somticos. O xido ntrico provavelmen
te o principal mediador da ereo e liberado tanto por nervos
nitrrgicos como pelo endotlio (Cap. 17; Fig. 17.6).
A funo ertil adversamente afetada por muitos frmacos
teraputicos (incluindo os principais agentes antipsicticos, antidepressivos e anti-hipertensivos); todavia, em estudos clnicos
controlados randomizados a longo prazo, uma porcentagem
aprecivel dos homens que interrompem o tratamento em virtude
da ocorrncia de disfuno ertil estava recebendo o placebo, e
as prprias doenas psiquitricas e vasculares podem causar dis
funo sexual. Alm disso, a disfuno ertil comum em
homens de meia-idade e idosos, mesmo que eles no tenham pro
blemas psiquitricos ou cardiovasculares. Existem vrias causas
orgnicas, incluindo hipogonadismo (veja adiante), hiperprolactinemia (Cap. 28), doena arterial e causas variadas de neuropatia (a mais comum o diabetes), mas frequentemente nenhuma
causa orgnica identificada, ou o problema resultado de uma
combinao de fatores orgnicos e psicolgicos, principalmente
a ansiedade relacionada ao desempenho sexual, o que pode esta
belecer um crculo vicioso.
No decorrer dos sculos, tem havido um comrcio extraordi
nrio utilizando determinadas partes de diversos seres vivos que
tinham a infelicidade de ter alguma semelhana fantasiosa com a
genitlia humana, com a crena pattica de que o seu consumo
teria a capacidade de restaurar a virilidade ou atuar como afrodi
saco (/. <?., um frmaco que estimula a libido). O lcool (Cap. 4?
"provoca o desejo, mas acaba com o desempenho", e a maconha
(Cap. 15) tambm pode liberaras inibies e provavelmente teir.
o mesmo efeito. A ioimbina (um antagonista a2; Cap. 11) pock
ter algum efeito positivo neste sentido, mas, mesmo com metanlise, o nmero de indivduos tomados aleatoriamente, no c
muito significante, e a eficcia poucas vezes convincente. A apomorfina (um agonista da dopamina; Cap. 35) causa erees er
humanos, assim como em roedores, quando injetadasubcutanemente, mas um poderoso emtico, efeito que geralmente lem
brado como socialmente inaceitvel neste contexto. Com rela
a esta desvantagem mais bvia, uma preparao sublingual :
O SISTEMA REPRODUTOR
licenciada para a disfuno ertit .s Afirma-se que a nusea desa
parece com o uso contnuo do frmaco.
O quadro geralmente negativo mudou quando foram desco
bertos frmacos vasodilatadores injetados diretamente no corpo
cavernoso, que causavam a ereo peniana. A papaverina (Cap.
.9), se necessrio com adio de fentolamina, foi usada nesta
ia. A via de administrao no aceitvel para a maioria dos
homens; todavia, os diabticos, em particular, frequentemente
no se assustam com agulhas, e este enfoque foi uma verdadeira
idiva para a maioria desses pacientes. A PGEj (alprostadil)
frequentemente combinada a outros vasodilatadores, quando
administrada por via intracavernosa. Ela pode tambm ser administrada por via transuretral, como uma alternativa (embora esse
ntodo tambm seja pouco romntico) para a injeo. Efeitos
-dversos de todos estes frmacos incluem priapismo, que no
representa um problema trivial. O tratamento consiste em aspira
ro do sangue (usando tcnica estril) e, se necessrio, a adminis
trao intracavernosa cuidadosa de um vasodilatador, tal como a
fenilefrina. Preparaes intracavernosas e transuretrais so
iinda viveis, mas substncias usadas por via oral, como inibido
res defosfodiesterase ativos so agora geralmente os frmacos
re escolha.
Mecanismo de ao
A fosfodiesterase V a isoforma que inativa o GMPc. Os nervos
nitrrgicos liberam xido ntrico (ou um nitrosotiol a ele relacio
nado), que se difunde nas clulas musculares lisas, onde ativa a
guanilato ciclase. O aumento resultante do tMPc citoplasmtico medeia a vasodilatao via ativao da protena quinase G
(Cap. 17). Consequentemente, a inibio da fosfodiesterase V
potencializa o efeito sobre o msculo liso vascular peniano do
xido ntrico derivado do endotlio dos nervos nitrrgicos, que
so ativados pelo estmulo sexual. Outros leitos vasculares so
tambm afetados, sugerindo outros usos possveis, notavelmen
te na hipertenso pulmonar (Cap. 19, p. 317).
Efeitos adversos
Muitos dos efeitos adversos dos inibidores de fosfodiesterase
tipo V so causados pela vasodilatao de outros leitos vascula
res; estes efeitos incluem a hipotenso, rubor e dor de cabea.
Distrbios visuais tm ocasionalmente sido descritos e consen
so que a sildenafila tem alguma ao na fosfodiesterase VI, que
est presente na retina e importante na viso. Os fabricantes avi
sam que a sildenafila no deve ser usada em pacientes com doen
as degenerativas hereditrias da retina (tais como retinite pig
mentar), por causa do risco terico de contribuir com o agrava
mento da doena. A vardenafila mais seletiva para a isoenzima
tipo V do que a sildenafila (revisado por Doggrell, 2005), mas
tambm contra-indicado em pacientes com doenas heredit
rias na retina.
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')!
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Aspectos da ps-menopausa
Braunstein G D et al. 2005 Safety and efficacy of a
testosterone patch for the treatment of
hypoactive sexual desire disorder in surgically
menopausal women a randomized, placebocontrolled trial. Arch Intern Med 165:
Contraceptivos
Baird D T, Glasier A F 1999 Science, medicine and
the future: contraception. Br Med J 319: 969972 (Prev que as antiprogestinas substituiro
as plulas de progestgenos e levaro ao
aparecimento de plulas "uma vez por ms " e
que plulas para homens, compostas de
antagonistas no peptdicos do GnRH, ativos
por via oral, estaro disponveis em 10 a 15
anos)
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Disfuno ertil
Andersson K-E 2001 Pharmacology of penile
erection. Pharmacol Rev 53: 417-450 (Reviso
acadmica sobre a regulao central e