UNIVERSIDAD AUTONOMA DE ZACATECAS.

Gentica
Hemofilia
Dr. Jorge Manuel Santoyo Vzquez
Eduardo Octavio Daz Pereyda.
6 H

18 de Abril de 2016
ndice

Introduccin
1
Incidencia
..1
Herencia
.2
Fisiopatologa
.3
Manifestaciones
clnicas.
3
Diagnstico
..7
Tratamiento
..10
Complicaciones
..11
Bibliografa
.12

Introduccin
La hemofilia A y B son coagulopatas hereditarias caracterizadas
por las deficiencia funcional cuantitativa del factor VII (hemofilia A) o del
factor IX (hemofilia B) de la coagulacin, esto debido a un defecto de los
genes que se encuentran localizados en el brazo largo del cromosoma X,
por lo que constituye una enfermedad que se origina por genes
recesivos ligados al cromosoma X y qu clnicamente se manifiesta por
la presencia de hemorragias principalmente en msculos y
articulaciones de intensidad variable. En la hemofilia A o B, los hombre
son los principales afectados y las mujeres son quienes portan y
transmiten la enfermedad, sin embargo, en casos raros se presenta en
mujeres.

Incidencia
La incidencia mundial de la hemofilia A se ha estimado en 1:10
000 habitantes hombres y en el caso de la hemofilia B 1:40 000
habitantes hombres. De acuerdo a la Federacin Mundial de Hemofilia
actualmente existen registrados ms de 100 000 pacientes hemoflicos
en 77 pases, sin embargo, se estima que deben existir 400 000
hemoflicos en todo el mundo. En Mxico se informa del registro actual
de 3805 hemoflicos.
La hemofilia A se presenta en el 80% de todos los casos contra el
20 al 25% de casos de hemofilia B.

Alteracin Gentica
Las alteraciones que afectan el factor VIII de la coagulacin (VIII:C)
producen hemofilia A o clsica, la deficiencia del factor IX de la
coagulacin (IX:C) determina la hemofilia B o enfermedad de Christmas.
El gen que codifica para ambos defectos se encuentra localizado en el
brazo largo del cromosoma X en regiones cercanas pero totalmente
diferentes.
El gen que codifica al factor VIII se localiza en el extremo del brazo
largo del cromosoma X (q28) y tiene una longitud de 186 Kb, representa
el 0.1 % de la longitud total del cromosoma X y la informacin para el
factor VII se localiza en 26 exones, y su ARNm es de 9 Kb.

El ARNm para el factor VII se ha detectado en hepatocitos, bazo,

nodos linfticos y rin. El estudio de ambas cadenas de ADN as como
la secuencia de aminocidos de esta protena, indican que el factor VIII
es expresado en clulas de mamfero como un precursor de 2351
aminocidos, de los cuales los primero 19 aminocidos de la secuencia
constituyen un pptido de seal para la secuencia del factor VIII que
sufren ruptura durante su translacin. De manera especfica
los
primeros 12 aminocidos guan la secuencia del factor VIII
Por otra parte el gen del factor IX est localizado en la regin distal
del brazo largo del cromosoma X y tiene una longitud de 34 Kb y ARNm
de 2.8 Kb. Tiene un domingo gla en su molcula que contiene 12
residuos de cido -carboxiglutmico y un residuo de cido hidroxiasprtico en la regin aminoterminal de la protena. Se han
identificado en el gen del factor IX diez polimorfismos, siete intragnicos
y tres extragnicos. Aproximadamente el 4% de las mutaciones del gen
son debidas a defectos gruesos como deleciones, inserciones o
reagrupamiento.
Las
deleciones
pequeas
puede
producir
desplazamientos en las lecturas, dando lugar a protenas acabadas
prematuramente y que son inactivas.

Herencia
Debido a la codificacin gentica de la molcula del factor VIII y
factor IX la enfermedad tiene una herencia ligada al cromosoma X, es
decir que las mujeres portan la enfermedad y los hombres la
manifiestan. Eso significa que los hijos de una mujer portadora tienen un
50% de probabilidades de tener el gen anormal. Aproximadamente entre
el 70 al 75% de los hemoflicos tienen antecedentes familiares de la
enfermedad, esto significa que aproximadamente el 25% y 30% de los
casos presentan una mutacin de novo
De acuerdo a su forma de herencia se puede concluir qu:
1.-Todas las hijas de un hemoflico son portadoras obligadas
2.-Todos los hijos de un hemoflico son normales
3.-Aproximadamente la mitad de las hermanas de un hemoflico son
portadoras
4.-Aproximadamente la mitad de los hijos de una portadora sern
hemoflicos
5.-Aproximadamente la mitad de las hijas de una portadora sern
portadoras
2

Por otro lado la presencia de hemofilia en las mujeres slo se presenta

en los siguiente casos:
1.-Lionizacinextrema al azar
2.- Hija de padre hemoflico y madre portadora
3.-Asociacin de la enfermedad con sndrome de Turner
Es comn observar en portadoras de hemofilia
plasmticas del factor VII o del factor IX <50 UI/dl.

concentraciones

Fisiopatologa
La deficiencia cuantitativa o cualitativa de los factores se traduce
como un defecto en los mecanismo de activacin de la coagulacin.
Normalmente el IX y el VIII participan de manera conjunta integrando un
poderoso complejo de activacin del factor X, denominado complejo
Xasa, estos dos factores participan en una fase de sostn o
mantenimiento de la coagulacin, despus que el complejo VIII/Factor
tisular inicia la activacin del factor X y IX. La deficiencia de estos dos
factores se traduce en un retardo en la formacin del coagulo,
considerando que la fase inicial de activacin dependiente del complejo
VII/ factor tisular, se encuentra bloqueada por el inhibidor de la va del
factor tisular (IVFT) esto provoca que la formacin de la fibrina se
efecte de manera tarda y clnicamente predisponga al enfermo a
hemorragias.

Manifestaciones clnicas
3

Los datos clnicos de los dos tipos de hemofilia son idnticos y

varan slo en relacin al grado de la deficiencia. El sntoma por
excelencia de la hemofilia es la hemorragia y la intensidad de sta va a
depender de diversos factores como: nivel circulante del factor
deficiente, presencia de inhibidores, traumatismos, tipo de actividad
fsica y deportiva por mencionar algunos factores. La mayor parte de la
sintomatologa es en su mayora debido a secuela y complicaciones del
sndrome hemorrgico. Las hemofilias A y B por ser defectos primarios
que involucran a la hemostasia secundaria, clnicamente se manifiestan
por hemorragias profundas que pueden ser: hemartrosis, hematomas,
hematuria, hemorragias gastrointestinales, hemorragia en SNC,
hemorragia bucal, hemorragias en sitos poco usuales (intra-abdominal,
retroperitoneal, pulmonar, pericrdica, traqueal)
Hemartrosis
La hemorragia intraarticular es la manifestacin clnica ms
frecuente y caracterstica de la enfermedad y en las formas graves
representa el principal problema del tratamiento. Durante la hemartrosis
la articulacin afectada est aumentada de tamao, caliente, dolorosa y
el paciente asume la posicin antilgica que permite la mxima
capacidad y la menor distensin de la cpsula intraarticular. Las
articulaciones ms afectadas son rodillas, tobillos y codos. Las
hemofilias se caracterizan clnicamente por una tendencia hemorrgica
proporcional al grado de deficiencia del factor hemosttico, aunque
suele haber excepciones. El nivel funcional del factor deficiente permite
clasificar la enfermedad en: grave (< 1% de la actividad), moderada
(entre 1-5%) y leve (entre 5-40%). En los casos graves, la hemorragia
suele ocurrir en forma espontnea y reiterativa (sobre todo articular). En
la hemofilia grave, las hemartrosis inician generalmente en los primeros
2 aos de vida como efecto del aumento de la movilidad y estrs
articular. La hemorragia reiterativa a partir de los vasos sinoviales hacia
el espacio intraarticular propicia el depsito de hierro, que dispara una
reaccin inflamatoria y oxidativa mediada por citocinas, la cual resulta
en proliferacin vascular. Este crculo vicioso promueve la hipertrofia
sinovial y predispone a las hemartrosis repetitivas en la misma
articulacin (articulacin blanco), que finalmente lleva a la incapacidad
locomotora del paciente conocida como artropata hemoflica.

Hematomas musculares
Los msculos ms frecuentes afectados son: psoas ilaco, glteos,
cudriceps, bceps y grandes dorsales, se presentan despus de
traumatismos. Generalmente las hemorragias se manifiestan por
tumefaccin dolorosa, que puede ocasionar serias consecuencias segn
el sitio de localizacin como isquemias distales por compromiso
circulatorio (sndrome compartamental), contracturas y trastornos
neurotrficos debido a la compresin que ejerce el hematoma.

Hemorragias gastrointestinales
Son poco frecuentes y casi siempre ligadas a alteraciones
orgnicas del tubo digestivo (sndrome de Mallory-Weiss, lceras
ppticas, gastritis, angiodisplasia intestinal, hemorroides)
Hemorragia del SNC
Constituye una de las ms graves manifestaciones de la
enfermedad, algunas veces mortal. Segn su intensidad puede provocar
datos focales o de mayor extensin. La mayora de estos episodios, en
los que se presenta una hemorragia dentro del crneo o el canal espinal,
son causados por traumatismos. Sin embargo, dado que los pacientes
con hemofilia pueden presentar hemorragias aun semanas despus de
una lesin menor en la cabeza, podra resultar difcil documentar el
historial de traumatismo en la cabeza, particularmente en nios. La
hemorragia espontnea en el SNC en personas con hemofilia es poco
comn excepto cuando existe un antecedente reciente de hemorragia
en el SNC o cuando existe una lesin anatmica relacionada que
predispone a la hemorragia aguda. los factores de riesgo que
predisponen a una hemorragia intracraneal incluyen infeccin por VIH,
presencia de inhibidores, y una edad menor a los cinco aos o mayor a
los cincuenta y uno. El riesgo de episodios traumticos afecta a todo el
espectro de fenotipos de hemofilia. Para las personas con hemofilia leve,
el riesgo de hemorragia intracraneal es por lo menos 50% que el que
corren las personas con hemofilia severa.

Hemorragia postoperatoria
Se presenta cuando el paciente ha sido intervenido
quirrgicamente sin la adecuada preparacin con terapia sustitutiva,
esto debido a:
1.-Desconocimiento mdico de la enfermedad
2.-Paciente hemoflico leve sin diagnstico previo
3.-Presencia de inhibidores (ms adelante se mencionan
detalladamente)
Hemorragias bucales
La buena higiene bucal es particularmente importante para los
paciente con hemofilia, sobre todo para prevenir la necesidad de
extracciones dentales. En caso de extracciones dentales u otro tipo de
procedimientos, tradicionalmente se emplea terapia sustitutiva y la
aplicacin local de antifibrinolticos (cido aminocaprio o tranexmico)

Diagnstico
Se sospechar en hijos de mujeres portadoras conocidas (historia
familiar de hemofilia). El estudio a los RN debe efectuarse
tempranamente, en situaciones de urgencia, se aconseja tomar la
muestra de sangre del cordn umbilical.
De no existir historia familiar, el diagnstico del afectado se realiza
para los casos graves aproximadamente al ao de vida, cuando existe
mayor movilidad y se evidencia por hemorragias en sitios de presin y
apoyo. Para los caso moderados y leves, el diagnstico se retrasa, a
veces, hasta la vida adulta al presentarse hemorragia posterior a una
agresin externa (trauma, ciruga, extraccin dental).
Pruebas de escrutinio
La hemofilia A y B van a diferenciarse una de otra slo con la
cuantificacin de los factores involucrados. En cuanto a los estudios que
evalan la hemostasia primaria se encuentran en valores normales sin
embargo el tiempo de tromboplastina parcial activada se encuentra
alargado. Si el alargamiento es significativo se puede inferir que existe
un nivel de FVIII:C o FIX:C menor al 50% con sospecha de hemofilia. Para
determinar que se trata de la deficiencia de factores de la coagulacin,
se procede a realizar correcciones a este TTPa prolongado, mediante la
mezcla de plasma normal obtenido de individuos sanos en una cantidad
8

1:1. Si el TTPa se corrige a su valor normal, indica que el plasma normal

adicionado aport el factor deficiente y este efecto corrector constituye
la base de muchos estudios presuntivos utilizados en la hemofilia
Pruebas de hemostasia
Pruebas Hemostasia
Cuenta de plaquetas
Tiempo
de
hemorragia
TP
TTPa
TT
Fibringeno
FVIII:C
FIX:C

Hemofilia A
Normal
Normal

Hemofilia B
Normal
Normal

Normal
Prolongado
Normal
Normal
Bajo
Normal

Normal
Prolongado
Normal
Normal
Normal
Bajo

Mtodos de cuantificacin de factores

Los mtodos que miden la actividad del factor deficiente, se
clasifican en coagulomtricos y cromognicos. Los primero consisten en
medir el tiempo que tarde en formarse un coagulo a travs de un sensor
que capta cambios en la luz del plasma y el segundo mide la reaccin
producida por la liberacin de una compuesto colorido mediante
fotometra.
La proteina del FVIII:C y FIX:C se determina por ensayos
inmunolgicos del antgeno del factor VIII y IX (ELISA). Tienen la
capacidad de detectar molculas normales o anormales del factor
afectado.
Inhibidores en Hemofilia
Es indispensable realizar tambin la bsqueda de inhibidores
contra el factor afectado que se lleva a cabo por el mtodo de las
unidades Bethesda descrito por Kasper.
La investigacin generalmente se sospecha con la prolongacin
del TTPa y en ciertas condiciones clnicas:
1.-Pacientes con diagnstico de hemofilia quienes no responden al
tratamiento sustitutivo con una dosis adecuada
2.-Pacientes sin historia clnica previa de hemorragia y que presentan de
manera sbita hemorragias graves

3.-Paciente con hemofilia B que presentan anafilaxia al concentrado de

factor transfundido
La prueba confirmatoria para la deteccin del inhibidor se realiza en el
laboratorio. Entre los mtodos para la deteccin del inhibidor se
encuentran: Determinacin por unidades Oxford, prueba clsica de
Bethesda, determinacin de Nijmegen y la tcnica de ELISA. La
deteccin se realiza en unidades Bethesda (UB). Una UB se define como
la cantidad del anticuerpo que neutraliza el 50% de la actividad del
factor VIII o IX encontrado en el plasma normal. La presencia del
inhibidor debe ser cuantificada, La Sociedad internacional de
Hemostasia y Trombosis define dos tipos de inhibidor de acuerdo a la
respuesta inmune: inhibidor de alta respuesta >5 UB y de baja respuesta
<5UB

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Tratamiento
El objetivo del tratamiento en pacientes con hemofilia es
incrementa el nivel plasmtico del factor deficiente mediante la
administracin de concentrados crudos o purificados que contengan el
factor que se encuentre disminuido. Toda hemorragia en el paciente con
hemofilia es considerada una urgencia y el tratamiento debe iniciarse de
inmediato. El tipo de tratamiento que debe de recibir el paciente est en
relacin con el tipo de hemofilia, el sitio de la hemorragia y la presencia
de
inhibidores.
El
tratamiento
requiere
de
la
integracin
multidisciplinaria del personal mdico, el objetivo del tratamiento en
conjunto es proporcionar al paciente y sus familiares educacin y ayuda
para tomar medidas preventivas y teraputicas, disminuyendo o
evitando las complicaciones de la enfermedad.
Para un adecuado tratamiento es necesario el diagnostico
biolgico correcto del paciente, tipo de hemofilia, nivel de actividad y la
presencia de inhibidores. Como regla general, la infusin de 1 UI de
FVIII/Kg de peso corporal incrementa la concentracin de FVIII en plasma
a 2 UI/dl con una vida media de 8-12 horas mientras que la infusin de 1
UI de FIX/Kg de peso corporal incrementa la concentracin de FIX a
1UI/dl con una vida media de 18-24 horas.
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Dosis teraputicas en hemofilia

Sitio de la
hemorragia

Hemartrosis
Hematomas
musculares
Hematomas
de Psoas
Hematuria
Hemorragia
en SNC
Ciruga
menor
Ciruga
mayor

Nivel del
factor
deficiente
U/dl
20-30
40

Dosis del
FVIII:C
U/Kg/dosis

Dosis del
FIX:C
U/Kg/dosis

Duracin del
tratamiento

10-15
20

20-30
40

1 dosis
1-3 dosis

40-50

20-25

40-50

40-50
100

20-25
50

40-45
100

40-50
80-100

20-25
40-50

40-50
80-100

Hasta
resolucin
5 das
7-14 das o
hasta
resolucin
Variable
7-14 das

Tratamiento farmcologico:
Desmopresina
Es el medicamento de eleccin. Es un anlogo sinttico de la hormona
antidiurtica sua ccion consiste en liberar FVIII:C de los sitios donde se
almacenan, permitiendo su liberacin a la circulacin. Las dosis es de
0.3 mg/Kg/dosis via IV diluido en 50 cc de solucin fisiolgica, la vida
media es de 8-12 horas.
Antifibrinoliticos
Inhiben la activacin del plasmingeno y la actividad de la plasmina, por
lo tanto, previenen la lisis del coagulo, se usan con frecuencia en
hemorragias de mucosas, orales y dentales sitios en donde existen
grandes cantidades de t-PA. Uno de los ms implementados es el cido
aminocaporico el cual se indica a dosis de 75 mg/kg/ c/ 6 horas.

Complicaciones
Inhibidores
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Una de las secuelas del tratamiento es el desarrollo de anticuerpos

(inhibidores) que evitan que el tratamiento de reemplazo con el factor
deficiente acte de manera adecuada. Son de tipo IgG principalmente
IgG4 de tipo K. Pueden ocurrir en el 30% de los pacientes con hemofilia
A y es menos frecuente en hemofilia B de 1-3%. En los pacientes con
inhibidores de baja respuesta (<5 UB) la hemostasia se puede alcanzar
saturando de manera adecuada al inhibidor con dosis altas del factor
deficiente pero en los pacientes con inhibidores de alta respuesta (>5
UB) otras estrategias deben ser adoptadas. La piedra angular del
tratamiento en estos pacientes es la erradicacin del inhibidor en los
programas de induccin a la toleracin inune (ITI) el cual consiste en la
administracin frecuente del factor deficiente a dosis altas con o sin
inmunosupresores.
Los productos utilizados son conocidos como productos de bypass,
por su capacidad de promover hemostasia a travs de mecanismos que
sons distintos del complejo Xasa fisiolgico, el cual promueve la
explosin de trombina y es un complejo dependiente de fosfolpido,
iones Ca, factor IXa (enzima) y factor VIIIa (cofactor) que actan sobre
su sustrato, el factor X.
Las dos preparaciones empleadas son: el factor VII activado
recombinante (rFVIIIa) y el complejo protrombnico activado (CCPa)

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Bibliografa
1.-Gentica Clnica Diagnstico y manejo de las enfermedades
hereditarias/ ed J. Jess Guizar Vzquez. 3 ed. Mxico: Editorial El
Manual Moderno 2001
2.-Fundamento de hemtologa/ Guillermo J. Ruiz Arguelles. 4 ed. Mxico:
Editorial Mdica Panamericana, 2009
3.http://www.anmm.org.mx/GMM/2013/n3/GMM_149_2013_3_308321.pdf
4.- http://www1.wfh.org/publication/files/pdf-1197.pdf

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