Documenti di Didattica
Documenti di Professioni
Documenti di Cultura
ANTECEDENTES HISTRICOS
El 7 de setiembre de 1918, durante la primera guerra mundial, un soldado cay enfermo con
fiebre elevada. Los mdicos le diagnosticaron una meningitis, pero cambiaron de opinin al da
siguiente, cuando una docena de soldados fueron hospitalizados con sntomas respiratorios. El 16
se declararon 36 casos ms y para el 23 ya haban 12604 casos en un campamento de 45000
soldados. Al final del brote, una tercera parte de la poblacin del campo haba enfermado y de
ellos casi 800 murieron; los soldados fallecidos presentaban una coloracin azulada de la piel y
antes de morir por asfixia, padecieron terribles sufrimientos, la en su gente la mayora, muri
durante la pandemia lo hizo por neumona causadas por bacterias oportunistas a quienes la
gripe haba ya debilitado. Muchos fallecieron despus de presentar los primeros sntomas; en la
autopsia sus pulmones aparecieron repletos de lquido o sangre. La mayora de los fallecidos
eran adultos jvenes de entre 15 y 35 aos, un grupo poblacional que rara vez muere de gripe.
William Henry Welch, reputado patlogo, supuso que debe ser alguna nueva clase de infeccin
o plaga porque el conjunto de sntomas que presentaban no guardaba relacin con ninguna
enfermedad conocida; la enfermedad no era una plaga ni ningn agente nuevo, se trataba de la
gripe que mato a unos 40 millones de personas en todo el mundo entre 1919 y 1918. El brote
cruzo Europa y Norteamrica y alcanzo lugares de Alaska y las Islas del Pacifico. Al terminar la
pandemia, una tercera parte del mundo haba sufrido esta enfermedad.
En 1951, la universidad de Iowa en colaboracin con Johan Hultin viajaron a Alaska para buscar
la cepa de 1918. La zona donde ellos llegaron se conoce actualmente como Brevig Mission,
cuyos cadveres de la gripe de 1918 se encontraban en el permafrost, ellos sacaron muestras de
los pulmones de los muertos, lamentablemente no pudieron cultivar los virus de la gripe.
Otro grupo consigui muestras conservadas en el Instituto de Patologa del Ejercito en
Washington (USA),y con un mtodo que consista en averiguar la secuencia de ARN viral, la
prctica habitual era conservar las muestras en formaldehido y ponerlas en placas de parafina.
Recin en 1996 se secuencio el ARN viral.
Luego de varios anlisis a diferentes personas, cuyos cadveres fueron encontrados en diferentes
lugares, se cont con la colaboracin de britnicos y con ellos , lograron obtener otra muestra
procedente de una mujer en un Hospital de Gran Bretaa, tras analizar estos genes se comprob
que la secuencia era muy idntica lo que confirmo la rpida expansin mundial de este virus
EL VIRUS DE LA GRIPE
Posee un genoma segmentado compuesto por molculas de RNA de cadena sencilla y polaridad
negativa; es decir) son que no se replica usando ADN intermedio. El ARN viral negativo es
complementario del ARNm y por lo tanto debe convertirse en ARN positivo por una ARN
polimerasa antes de la traduccin.
Los virus de la gripe, o influenza, pertenecen a la familia Orthomyxoviridae, un grupo de virus
con envoltura lipdica y genoma dividido constituido por ocho segmentos de ARN
monocatenario.
Uno de los rasgos ms tpicos de su cubierta es la presencia de espculas que se proyectan
radialmente y que conforman dos tipos morfolgicos diferentes: las HA (Hemaglutinina) de
forma de bastn y las NA (neuraminidasa), con apariencia de hongo.
El tipo 1 infecta a muchos mamferos (caballo, cerdo, etc.), y a las aves silvestres (patillos,
gansos, etc.); estos animales son reservorios, es decir tienen todos los subtipos conocidos del
virus tipo A en su tracto digestivo pero estos no manifiestan sntomas. Con el pasar del tiempo
estas cepas de aves silvestres pueden mutar o intercambiar material gentico con otras cepas de
virus de la gripe, originndose as nuevos virus que pueden extenderse entre los mamferos y
aves domsticas.
Los distintos virus de la gripe se identifican en funcin de sus protenas de superficie:
Hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA).
La Hemaglutinina tiene al menos 15 variantes y la neuraminidasa posee 9. Estos resultan
imprescindibles para la reproduccin del virus y son el primer objetivo del sistema inmunitario
de un husped infectado.
La cepa de 1918 fue la primera cepa en denominarse H1N1.
PROTENAS DE SUPERFICIE
HEMAGLUTININA (H)
La hemaglutinina (HA) es una protena que se sita en la capa ms externa del virus, la envoltura
del vrus. Ella reconoce un azcar de nuestra membrana celular, el cido silico, y es la
responsable por el reconocimiento y unin del virus a nuestras clulas del sistema respiratorio.
Su nombre viene de esta capacidad de reconocer y unirse a las clulas y aglutinar hemates (los
glbulos rojos de la sangre), una de las primeras pruebas desarrolladas para diagnosticar el virus.
Su numeracin es dada con base en la variacin de los aminocidos y son conocidos ms de 15
tipos de HA, siendo H1, H2 y H3 las ms comunes en virus que infectan a los humanos.
La hemaglutinina es una de las causas de que el virus de la influenza sea tan efectivo. Es una
protena espigada que se extiende desde la superficie del virus. En su forma activa, la
hemaglutinina est compuesta por dos tipos diferentes de cadenas representadas en azul y
anaranjado. Las cadenas azules son el mecanismo de orientacin: ellas buscan cadenas de
polisacridos especficas unidas a las protenas celulares. Cuando encuentran una apropiada, la
hemaglutinina se une a la clula y la cadena anaranjada inicia el ataque como veremos ms
adelante. El nombre hemaglutinina hace referencia a la capacidad de la influenza para
aglutinar a los glbulos rojos de la sangre: el virus est cubierto por numerosas molculas de
hemaglutinina, que actuando en forma conjunta, pueden adherir entre s varios glbulos rojos
formado un grumo visible.
Hemaglutinina en accin
La hemaglutinina es una mortfera mquina molecular que apunta y ataca a la clula. Esto ocurre
en varios pasos. Primero, los tres sitios de anclaje en la parte superior de la protena se unen a los
polisacridos de la membrana celular representados en verde en la figura. Entonces, todo el virus
es arrastrado hacia el interior de la clula dentro del endosoma y la clula le adiciona cido; ste
normalmente digiere el contenido del endosoma. Pero en el caso del virus, el medio cido sirve
para armar el mecanismo de ataque. En medio cido, la hemaglutinina se despliega y repliega en
una forma completamente diferente. Las porciones representadas en rojo y anaranjado estn
normalmente plegadas contra la protena pero en medio cido salen afuera y apuntan hacia arriba
como se muestra en el centro de la ilustracin. La porcin roja denominada pptido de fusin,
tiene fuerte afinidad por las membranas por lo que se inserta en la membrana celular fijando al
virus a la clula. Entonces, como se muestra a la derecha, las porciones amarillas se deslizan
hacia los lados de la protena, tirando de las dos membranas y obligndolas a acercarse.
Finalmente, la nueva conformacin de la hemaglutinina causa de alguna manera que las dos
membranas se fundan esta parte an no est bien comprendida- y el ARN viral entra en la clula
comenzando el proceso de infeccin.
SUB TIPOS
La especificidad y el consecuente peligro de cada cepa del virus de la influenza, depende del tipo
particular de hemaglutinina que posee. Se conoce ms de una docena de subtipos de
hemaglutinina. Tres de ellos (denominados H1, H2 y H3) atacan a los humanos. Estos se
especializan en buscar las cadenas de polisacridos mencionadas en nuestro tracto respiratorio
provocando los sntomas conocidos de la gripe. Otros subtipos como el H5 atacan a las protenas
del sistema digestivo de las aves. En su mayora no son peligrosas para los humanos y tampoco
suelen poner en riesgo la vida de las aves existiendo como un reservorio invisible de genes
virales. El peligro potencial aparece cuando las distintas cepas comienzan a intercambiar genes.
NEURAMINIDASA (N)
La neuraminidasa (N) reconoce la misma molcula que la hemaglutinina, el cido silico de la
membrana celular. Pero realiza su funcin de manera opuesta, su papel es ayudar al virus a dejar
la clula invadida.
Para entrar en una clula diana, esta unin (HA-cido silico) es indispensable, porque
permite la unin del virus a la clula. No obstante, cuando los nuevos viriones salen de la
clula, se quedan ligados a ella a nivel del cido silico en vez de ir a infectar otras
clulas. Las protenas NA permiten pues desligarlas para impedir el blocaje de estos
viriones nuevos.
Los nuevos viriones estn recubiertos de cido silico a su salida de la clula. Hay de
deshacerse de este cido silico de la superficie para impedir que se agreguen entre ellos.
Las NA permiten adems desenganchar los viriones del mucus (secrecin viscosa
protectora en la superficie del epitelio respiratorio), rico en cido silico y que representa
una trampa para las molculas de HA.
La neuraminidasa es necesaria para remover el cido de la clula y permitir que el virus recin
sintetizado consiga brotar para invadir la prxima clula. Por esto, ella tambin se ubica en la
envoltura del virus, y es la segunda protena ms comn, despus de la hemaglutinina. Tambin
es clasificada de acuerdo con su variedad, y son conocidas 9, siendo que N1 y N2 son las ms
frecuentes en humanos.
Su capacidad de reconocer y cortar el cido silico es comprometida por inhibidores, que usamos
como drogas antivirales, como la molcula en azul claro, atacando la NA del virus H5N1. Por
estar en la superficie del virus, es uno de los blancos ms comunes de anticuerpos, mostrados en
azul en la figura de arriba. Su variacin causada por mutaciones en el material gentico de la
influenza es el que permite que nuevas variantes dejen de ser reconocidas por el sistema inmune.
El reconocimiento de los azcares de membrana de los diferentes tipos de huspedes, el papel en
la entrada y salida de la clula infectada, el ataque del sistema inmune y de antivirales son
algunas de las caractersticas que dan la importancia de la hemaglutinina y de la neuraminidasa,
que son esenciales para entender la gripe.
El virus muta por recombinacin. Esto quiere decir que para hacerse ms fuerte la influenza
recombina su ADN con el de otro tipo de gripe.
El virus presenta una doble capa lipdica, mediante la protena de membrana llamada
hemaglutinina (HA) puede ingresar a la clula hospedera y replicarse dentro de ella, este virus
posee como material gentico al ARN, pero es un ARN negativo porque no sirve como molde
para la traduccin, para eso el ARN cambia dentro de la clula a ARN positivo capaz de hacer
traduccin y asi fabrica sus protenas de membrana y su ARN negativo, al salir el virus, este
roba una porcin de membrana de la celula hospedera obteniendo asi una doble capa lipdica,
pero al sacar una porcin de membrana tambin saca el cido sialico de esta (al inicio la
hemaglutinina capta este monosacrido acido), la neuraminidasa (NA), otra protena de
membrana se encarga de eliminar esta protena y limpiar la superficie del virus para evitar
aglutinaciones y colapsos del virus.
RECOMBINACION
Este proceso es la base para la gentica inversa
Se podra decir que es uno de los mecanismos por el cual se generan nuevas cepas virales,
consiste en que:
En una misma clula, 2 diferentes virus de la gripe pueden entrar e infectarla al mismo tiempo, al
hacer esto ambas clulas liberan su ARN y ocurre in intercambio gentico, los genes se
combinan y forman nuevos virus con nuevas caractersticas con respecto a su capacidad de
infeccin, como no existen mecanismos de correccin en los nuevos genes estos no son
removidos y as aparecen nuevas cepas virales capaces de infectar a nuevos individuos.
GENETICA REVERSA
El anlisis de los genes del virus 1918 no aporto razones suficientes que justificaran la virulencia
de la cepa pandmica. Ante esa limitacin, nuestro grupo recurri a la gentica inversa, mtodo
que parte de las protenas para desentraar la funcin de los genes que las codifican.
Para fabricar tales virus, recurrimos a la gentica inversa basada en plsmidos. Mediante esa
tcnica, se copia en ADN los genes del virus de la gripe, que habitualmente existen en su forma
ARN.
Cada copia del ADN del gen se inserta en un plsmido en el interior de clulas ; la maquinaria
celular ejecutara luego las instrucciones que portan y fabricara virus de la gripe con la
combinacin de genes deseada.
La gentica inversa no solo nos ha permitido estudiar el virus de 1918, sino que ha posibilitado
tambin la investigacin del grado de amenaza que representa para el hombre el virus H5N1 de
la gripe aviar. Desde enero del 2004, esta cepa, presenta en aves de 10 pases asiticos ha
infectado a ms de 40 personas, matando a una 30 de ellas
Este tipo de transmisin horizontal, de hombre a hombre, sugiere que en su caso el virus aviar se
habra adaptado para difundirse mejor entre los humanos, bien por mutacin, bien por
adquisicin de nuevos genes en un proceso de recombinacin con cepas circulantes de virus de la
gripe humana. Con la esperanza de predecir y, por tanto, los investigadores del CDC y de la
Universidad de Erasmus han acordado investigar combinaciones de H5N1 con cepas comunes
del virus de la gripe humana para confirmar la posibilidad de que los virus recombinantes surjan
de forma natural y determinar su virulencia en la poblacin.
Los resultados de estos experimentos y el trabajo de nuestro grupo sobre el virus 1918 son
cruciales para comprender como aparece una cepa pandmica del virus de la gripe y por qu los
genes vricos causan la enfermedad.
A propsito de las objeciones planteadas por algunos en torno a la seguridad en la
experimentacin con cepas letales del virus de la gripe, hemos de aclarar que todos los pasos de
investigacin se realizan en laboratorios diseados para trabajar con virus de la gripe muy
agresivos .
A mayor abundamiento, la reconstruccin de protenas del virus 1918 nos permitio comprobar
que los frmacos disponibles como la: amantadine y oseltamivir que resultaran eficaces contra
la cepa 1918.
Velocidad de replicacin.
Pero los autores del trabajo de investigacin, buscaban encontrar otros factores que causaran
virulencia; y para ello hicieron estudios en el virus de la gripe 1918.
Observaron que la hemaglutina (HA) del virus de la gripe 1918, coincida con el lugar de
fijacin de la HA del virus de la gripe aviar. En dos virus 1918 se encontraron que el sitio
de unin del receptor diverga en un aminocido; mientras que en otros tres virus, eran
dos.
Esto nos permite comprender el pequeo cambio que necesita un HA aviar para fijarse en
receptores de mamferos.
Este caso no plantea un verdadero factor de virulencia. Existen dos mutaciones que causan
virulencia en otros virus de gripe:
Mutacin concerniente al gen HA, el cual consiste en que la HA para activarse en la
clula, se tiene que fragmentar en dos por accin de una proteasa (enzima intestinal
especfica). Algunos ejemplos son los virus de la gripe aviar subtipos H5 y H7, los cuales
agregan uno o ms aminocidos al lugar de segmentacin. Se ha observado en virus
H5N1, pero no en el virus 1918.
Las otras mutaciones se refieren al gen de la Neuraminidasa (NA). Utilizando el gen NA
de dos cepas del virus de la gripe que infecta a los ratones. La mutacin de un
aminocido permite que el virus se replique en muchos tejidos diferentes. Estas cepas son
letales para ratones de laboratorio, aunque tampoco se han visto en el virus 1918.
Debido a que las investigaciones en los genes del virus 1918, no arrojaban causales de
virulencia; entonces se recurri a una tcnica conocida como gentica inversa.
La protena vrica NS1 impide la sntesis del interfern (IFN) tipo I, el cual es un sistema
de alerta precoz que las clulas utilizan para desplegar la respuesta inmune contra la
infeccin.
Para comprobar su efecto, los investigadores usaron virus recombinados en un tejido de
clulas de tejido pulmonar humano, descubriendo que el gen NS1 1918 bloqueaba
eficazmente el IFN.
Otros investigadores realizaron el mismo experimento concluyendo lo mismo. Pero
Yoshihiro Kawaoka, analiz por separado los genes HA y NA, descubriendo que el gen
HA 1918 es el que produce la respuesta inmunitaria masiva. Este importante
descubrimiento nos indica que la HA 1918 podra desempear un papel decisivo en la
virulencia de la cepa de 1918.
Este ltimo experimento demuestra la importancia de la intensidad en la respuesta inmune como
factor de virulencia, ya que juega un papel importante en el xito para combatir el virus de la
gripe AH1N1 1918.
Tras registrarse los primeros casos en Europa, al parecer en Francia, la gripe pas a Espaa, un
pas neutral en la guerra y que no censur la publicacin de los informes sobre la enfermedad y
sus consecuencias, de ah que, pese a ser un problema internacional, se le diera este nombre por
parecer en las informaciones de la poca que era el nico pas afectado.
Espaa fue uno de los pases ms afectados con cerca de 8 millones de personas infectadas en
mayo de 1918 y alrededor de 300.000 muertes (a pesar de que las cifras oficiales redujeron las
vctimas a slo 147.114 personas).
Aunque la Primera Guerra Mundial no caus la gripe, la cercana de los cuarteles y los
movimientos masivos de tropas ayudaron a su expansin. Los investigadores creen que los
sistemas inmunolgicos de los soldados se debilitaron por la tensin del combate y los ataques
qumicos, incrementando las probabilidades de contraer la enfermedad.
Un factor en la transmisin de la enfermedad fue la cantidad de viajes de los combatientes. La
modernizacin de los sistemas de transporte posibilit que los navegantes propagaran ms
rpidamente la pandemia sobre un abanico ms amplio de comunidades.
En las bsquedas de las claves del origen de la hemaglutinina (HA) del virus de 1918,
analizamos las secuencias gnicas del subtipo H1 de la HA de varias cepas del virus de la gripe.
Con esos datos, construimos su rbol filogentico. Las muestras de la cepa 1918 (Carolina del
sur, Nueva York, Brevig) se inscriben en la familia de los virus de la gripe adaptados al hombre.
La distancia que media entre el gen H1 1918 y la familia aviar conocida refleja que se origino en
una cepa del virus de la gripe aviar, si bien evoluciono en un husped sin identificar antes de
emerger en 1918. Respalda esta afirmacin el hecho de que una cepa aviar de la misma poca
conservada en un ganso Brant (Alaska 1917) distara, en trminos evolutivos, de la cepa 1918 y
se acercara a los virus de la gripe aviar modernos.
Las enfermedades respiratorias representan un captulo de especial importancia en la patologa
humana, Tal vez sea por su amplia distribucin entre la poblacin, o quiz porque muchas de
ellas atacan de forma cclica y por tanto hasta cierto punto previsible, por lo que supone un
autntico fenmeno social que desborda lo estrictamente sanitario.
La gripe es una de las enfermedades ms antiguas y comunes que se conocen. Hacia el ao 412
a. J.C., Hipcrates defini por primera vez la enfermedad y, desde el ao 1580, en el que se
describi la primera pandemia de gripe, se han documentado aproximadamente 31 pandemias
causadas por esta enfermedad, tres de las cuales en este siglo: en 1918, 1957 y 1968.
La gripe es sin duda el mejor ejemplo de enfermedad respiratoria, con amplia distribucin entre
la sociedad y afectacin cclica, lo que provoca en amplios sectores de la poblacin un
sentimiento de familiaridad frente a una enfermedad con la que hay que aprender a convivir.
Para las personas sanas, la gripe no deja de ser un mal menor, un accidente de no ms de 6 das
de duracin que no deja secuelas y que, en el peor de los casos, les mantendr postrados en
cama, sin acudir a las actividades habituales durante no ms de 3 4 das. Quiz sta sea una de
las razones por las que se subestima la verdadera y capital importancia de la gripe en la sociedad.
Sin embargo, las repercusiones sanitarias, medidas en trminos de morbilidad y mortalidad y las
repercusiones econmicas y sociales, medidas en nmero de jornadas laborales perdidas, hacen
de la gripe un problema de primera magnitud.