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Aggiornamento dei trial clinici sul rischio globale nel paziente anziano con

patologia cardiovascolare: rassegna della letteratura 2008-2010


Introduzione
Nei decenni 1980 e 1990 sono stati condotti numerosi studi che hanno
dimostrato che il trattamento attivo dell'ipertensione in soggetti di et
superiore a 60 65 anni, rispetto al placebo o all'assenza di trattamento,
riduce il rischio di complicazioni. Negli anni '90 questo stato comprovato
anche nei pazienti affetti da ipertensione sistolica isolata, la forma
predominante di ipertensione neg li anziani. Negli anni successivi si assistito
alla pubblicazione di trial che hanno dimostrato la capacit della maggior parte
dei farmaci antiipertensivi di ridurre il rischio in modo sostanziale. Infine, il
trattamento dell'ipertensione ha mostrato di essere di beneficio anche nei
soggetti molto anziani. Questa terza parte del corso inizia dalle Linee Guida
2007 per poi presentare brevemente la letteratura pubblicata successivamente .

Approccio terapeutico in condizioni speciali: pazienti anziani


I pazienti anziani traggono beneficio dalla terapia farmacologica
antiipertensiva in termini di riduzione della morbidit e mortalit
cardiovascolare, sia che abbiano ipertensione sistolica -diastolica sia
ipertensione sistolica isolata. Questo stato di mostrato in un gran
numero di trial randomizzati che hanno incluso pazienti di 60, 70 o pi
anni. Una metanalisi di questi trial ha trovato che una riduzione degli
eventi cardiovascolari fatali e non fatali e di ictus si verifica anche nei
pazienti trattati di et pari o superiore a 80 anni, bench la mortalit per
tutte le cause non si riduca. Benefici di morbilit, ma non di mortalit, nei
soggetti molto anziani sono stati recentemente confermati nello studio
pilota HYVET.
Trattamento antiipertensivo nel paziente anziano
Studi randomizzati in pazienti con ipertensione sistolica -diastolica o
sistolica isolata di et 60 anni hanno dimostrato che con il
trattamento antiipertensivo pu essere ottenuta una marcata
riduzione di morbilit e mortalit cardiovascolare.
Il trattamento farmacologico pu essere iniziato con diuretici
tiazidici,
calcio-antagonisti,
antagonisti
recettoriali
dell'angiotensina, ACE-inibitori o beta-bloccanti, in linea con le linee
guida generali. Gli studi rivolti specificamente al trattamento
dell'ipertensione sistolica isolata hanno dimostrato il beneficio di
tiazidici e calcio-antagonisti, ma sottoanalisi di altri trial hanno
mostrato
anche
l'efficacia
degli
antagonist i
recettoriali
dell'angiotensina II.
Le dosi iniziali e la successiva titolazione dovrebbero essere pi
graduali, a causa della maggiore probabilit di effetti - collaterali,
specialmente nei soggetti molto anziani e pi fragili.
L'obiettivo pressorio lo stesso che nei pazienti pi giovani, cio
<140/90 mmHg o meno, se tollerato. Molti pazienti anziani hanno
bisogno di due o pi farmaci per il controllo della pressione e

riduzioni di PAS -<140mmHg potrebbero essere particolarmente


difficili da ottenere.
Il trattamento farmacologico dovrebbe essere adattato ai fattori di
rischio,
al
danno
d'organo
e
alle
patologie
associate

cardiovascolari e non che sono frequenti negli anziani. Dato il


rischio aumentato di ipotensione posturale, la PA dovrebbe esser e
sempre misurata anche in posizione eretta.
In soggetti di 80 anni e oltre, l'evidenza per i benefici del
trattamento antiipertensivo non ancora conclusiva. Tuttavia non
c' motivo di interrompere una terapia efficace e ben tollerata
quando un paziente raggiunge questa et.
Valutazione del danno d'organo correlato all'ipertensione secondo le Linee
Guida ESH/ESC 2003 e 2007

IVS: i pe rtrofi a ve ntri colare si ni stra; AC: arte ria caroti de ; SCr: cre atini na sie rica, MA:
mi croal bumi nuri a, e CrCl : cl earance del la cre ati nina sti mata, AS: atri o si nistro; Rapporto as/ ai:
rapporto tra i val ori pre ssori d e gli arti supe ri ori e i nfe ri ori; PWV: vel ocit de ll 'onda di pol so, WML:
l e si oni de ll a sostanza bi anca. ( modi f da Mancia & Grassi . The r Adv Cardi ovasc Di s 2008)

Fattibilit, valore prognostico e costo di alcuni marker di danno


d'organo secondo le Linee Guida ESH/ESC 2007

( val utazi one da 0 a 4 +; modi f da Manci a & Grassi . The r Adv Cardi ovasc Di s 2008)

Scelta del farmaco antiipertensivo sulla base di diverse condizioni


cliniche secondo le LineeGuida ESH/ESC 2007

IMA: i nfarto mi ocardi co acuto; ESRF: i nsufficie nza renale i n fase te rmi nal e ; CA: cal ci o - antagoni sti ;
ACE - I: ACE i ni bi tori; ARB: bl occanti re ce ttori al i de ll 'angi ote nsi na II; BB: be ta - bl occanti; AA:
anti al doste roni ci ( modi f da Manci a & Grassi . The r Adv Cardi ovasc Di s 2008)

Cosa emerge dalla rivalutazione ESH del 2009


Le linee guida 2007 ribadiscono che la soglia pressoria per il trattamento
farmacologico non correlata all'et e raccomandano di iniziare il
trattamento con PAS 140 mmHg e/o PAD 90 mmHg anche negli anziani.
Come si vede dalla tabella sottostante, per, non c' neanche uno studio
in pazienti ipertesi anziani che abbia arruolato pazienti con una PAS nel
range di ipertensione di grado 1 (cio <1 60 mmHg). Quindi si pu
concludere che le raccomandazioni delle attuali linee guida riguardo i
valori di PA a cui iniziare il trattamento farmacologico nell'anziano non
sono basate sui risultati dei trial, ma derivano da altri reperti e forse sono
incoraggiate dai grandi benefici della terapia antiipertensiva osservati in
tutti gli studi disponibili negli anziani, anche se con valori pressori iniziali
pi alti.

Il 50% de i pazi enti e ra gi tra ttato con ti azi di ci a basse dosi ( modi f da Zanchetti , Grassi , Manci a. J
Hype rte ns 2009)

L'evidenza disponibile riguardo agli obiettivi pressori del trattamento


antiipertensivo stata revisionata di recente da alcuni membri dell'ESH,
ed riassunta nel grafico seguente (Zanchetti, Grassi, Mancia. J
Hypertens 2009).

PAS raggi unta nei pazi e nti randomi zzati a un trattame nto pi atti vo ( parte pi bassa de gli
i stogrammi) o me no atti vo ( parte pi al ta de gli i stogrammi ) in studi su pazie nti i pe rte si anzi ani . La
parte gi al la de gli i stogrammi i ndi ca la di ffe renza ( D) e ntro - gruppo de ll a PAS otte nuta. I re ttangoli
ve rdi , rossi e aranci o indicano, ri spetti vame nte , tri al con be ne fi ci si gni ficati vi de l trattame nto pi
atti vo, tri al senza be ne fici si gni fi cati vi , e tri al con be ne fi ci si gni ficati vi del trattame nto pi atti vo
l i mi tati
ad
al cuni
e ndpoi nt
se condari .
EW
=
EWPH E
( European
Worki ng
Party
on
Hi gh
Bl ood
Pre ssure
in
the
El de rl y);
CW = COO PER and WARREND ER: Treatme nt of Hyp e rte nsi on i n El de rl y Patients i n Pri mary Care ;
SHEP
( Systoli c
Hype rte nsi on
in
the
El de rl y
Program) ;
STO P
( Sw e di sh
Tri al
in
Old
Pati e nts
w i th
Hype r tensi on);
MRC- E = MRC -e l de rl y ( MRC el de rl y: Me di cal Rese arch Counci l Tri al of Tre atment of Hype rtensi on in
O l der
Adul ts);
S.Eur
=
Syst - Eur:
Systoli c
Hype rte nsi on
in
Europe
S.Ch
=
Syst - Chi na:
Systol i c
Hype rte nsi on
in
China
SCO PE
( Study
on
Cogni ti on
and
Pro gnosi s
in
the
El de rl y);
HYVET
( Hype rte nsi on
in
the
Ve ry
El de rl y
Trial);
J ATO S (J apanese Tri al to Asse ss O pti mal Systoli c Blood Pre ssure i n El de rl y Hype rte nsi ve Pati ents)
( Zanche tti , Grassi , Manci a. J Hype rte ns 2009)

L'evidenza supporta tuttora la raccomandazione delle linee guida 2007 di


ridurre la pressione sistolica a meno di 140 mmHg nella popolazione
generale dei pazienti con ipertensione di grado 1 o 2 e rischio
cardiovascolare totale basso o moderato. Se per questa raccomandazione
si applichi anche ai pazienti ipertesi anziani non provato dagli studi di
outcome. Come illustrato nella figura, bench in tutti gli studi tranne uno
(lo studio JATOS, il solo con risultati negativi), i gruppi di pazienti ipertesi
anziani randomizzati al trattame nto pi attivo abbiano avuto una
incidenza significativamente minore di endpoint cardiovascolari, in
nessuno degli studi (eccetto lo JATOS) i valori di PAS durante il
trattamento erano stati portati a <140mmHg. Perci non c' nessuna
evidenza dai trial a supporto della raccomandazione delle linee guida di
adottare il target PAS <140mmHg nei pazienti anziani.

Cosa emerge dalla Metanalisi Trialists' Collaboration del 2008


Metanalisi di studi randomizzati che hanno valutato leffetto di
differenti regimi antiipertensivi sugli eventi CV maggiori in adulti e
anziani
Lo
Obiettivo:

quantificare

le

riduzioni

del

rischio

relativo

studio
ottenute con

differenti regimi di diminuzione della pressione arteriosa in due gruppi di


et
(<65
anni
versus
65
anni).
Endpoint
primario:
eventi
cardiovascolari
(CV)
maggiori
totali.
Risultati:
31
trial
inclusi,
con
190.606
partecipanti.
Le diverse analisi eseguite non hanno mostrato una chiara differenza tra i
gruppi di et negli effetti di ri duzione pressoria n differenze tra le classi
di
farmaci
sugli
eventi
CV
maggiori
(tutti
P
0.24).
Neppure sono state trovate interazioni significative tra et e trattamento
ponendo let come variabile continua (tutti P>0.09). Anche le meta regressioni non hanno evidenziato differenze di effetto tra i due gruppi di
et sullendpoint eventi CV maggiori (<65 vs 65; P =0.38).

Associ azi oni tra l a ri duzi one del la pre ssi one arte ri osa e l a di minuzi one del ri schi o -- di e ve nti
cardi ovascola ri maggi ori totali pe r sogge tti di e t < 65 e 65. Lare a di ogni ce rchi o proporzi onale
al l i nverso de ll a varianza de l l ogari tmo di odds ratio. Le l i ne e rapprese ntano l e me tare gressi oni
ri assunti ve pe r gli e ve nti CV maggi ori totali .

Conclusioni
La riduzione della pressione arteriosa produce benefici nei pazienti sia
adulti (<65 anni) che anziani (65 anni), senza una forte evidenza che la
protezione contro gli eventi vascolari maggiori conferita dalle diverse
classi di farmaci possa variare in modo sostanziale con let.
COSA
ERA
GIA
NOTO
SU
QUESTO
ARGOMENTO
In studi osservazionali la riduzione proporzionale del rischio di malattie
vascolari associata ai livelli pressori pi bassi declina con laumentare
dellet, suggerendo che gli effetti relativi degli antiipertensivi
potrebbero essere inferiori nelle persone anziane. Alcune linee guida di
trattamento dellipertensione raccomandano specifiche classi di
antiipertensivi per particolari gruppi di et.
COSA

AGGIUNGE

QUESTO

STUDIO

La riduzione della pressione produce riduzioni proporzionali del rischio


di eventi vascolari che sono simili in adulti (<65 anni) e anziani (65
anni). I benefici del trattamento sono probabilmente particolarmente
grandi nei soggetti pi anziani in quanto hanno mediamente un rischio
maggiore.
Non
c
unevidenza
chiara
a
supporto
della
raccomandazione di particolari classi di farmaci nei soggetti adulti o
anziani.

Cosa emerge dallo studio Hyvet


Trattamento

dell'ipertensione

in

pazienti

di

et

80

anni

Premessa
Non chiaro se il trattamento dei pazienti ipertesi che hanno 80 o pi anni
di et sia di beneficio. stato suggerito che la terapia antiipertensiva pu
ridurre il rischio di ictus, nonostante un possibile aumento del rischio di
morte.
Lo
studio
In Europa, Cina, Australasia e Tunisia, 3845 pazienti di et 80 anni con
una PAS 160 mm Hg sono stati randomizzati a ricevere il diuretico
indapamide (1,5 mg a rilascio prolungato) o placebo. Se necessario veniva
aggiunto l'ACE-inibitore perindopril (2 o 4 mg), o placebo, per ottenere la
PA
target
di
150/80
mmHg.
Endpoint
primario
era
l'insorgenza
di
ictus,
fatale
o
non.
Il gruppo in trattamento attivo (1933 pazienti) e il gruppo placebo (191 2
pazienti) erano ben bilanciati (et media 83,6 anni; PA media in posizione
seduta 173,0/90,8 mmHg); l'11,8% aveva una storia di malattia
cardiovascolare. Il follow -up mediano stato di 1,8 anni. A 2 anni la PA
media da seduti nel gruppo in trattamento a ttivo era inferiore di 15,0/6,1
mmHg a quella -del gruppo placebo.

Pre ssi one arte ri osa me di a mi surata col pazie nte i n posi zi one se duta ne ll a popol azi one inte nti on -totre at ne i due gruppi di trattame nto.

All'analisi ITT il trattamento attivo era associato ai seguenti risultati:

Nel gruppo in trattamento attivo, inoltre, stato riportato un numero


minore di eventi avversi seri (358 vs 448 nel gruppo placebo; P = 0.001).
Conclusioni
I risultati forniscono l'evidenza che il trattamento antiipertensivo con
indapamide (a rilascio prolungato), con o senza perindopril, in persone di
et 80 anni apporta beneficio.

Cosa emerge dallo studio Esport


Efficacia e sicurezza di olmesartan medoxomil e ramipril in pazienti
anziani
con
ipertensione
essenziale
lieve -moderata
Lo
studio
Per confrontare efficacia e sicurezza dell'antagonista dell'angiotensina II
olmesartan medoxomil (O) con quelle dell'ACE -inibitore ramipril (R) sono
stati studiati 1102 pazienti anziani, da 65 a 89 anni di et, affetti da
ipertensione arteriosa essenziale lieve -moderata, con e senza diabete
mellito di tipo 2. Dopo 2 settimane di wash -out con placebo i pazienti
sono stati randomizzati a ricevere olmesartan (dose flessibile 10 -40
mg/die) o ramipril (dose flessibile 2,5 -10 mg/die) per 12 settimane.
Obiettivo dello studio era il controllo pressorio secondo le linee guida
ESH/ESC valutato anche con ABPM 24 -h (Ambulatory Blood Pressure
Monitoring, monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa) al
basale
e
a
12
settimane.
Risultati:
Nella popolazione ITT i valori pressori misurati ambulatorialmente in
posizione seduta si sono progressivamente e significativamente ridotti
(p<0.01) con entrambi i trattamenti, e in misura significativamente
maggiore con olmesartan medoxomil (figura).

Vari azi oni me die aggi ustate pe r i val ori basali di PAS e PAD dal basale a 2, 6 e 12 setti mane di
trattamento con ol me sartan ( O) 10 40mg (n= 542, barre bi anche ) e rami pril ( R) 2,5 10mg ( n= 539,
barre
gri ge ) .
I
val ori
assol uti
sono
ri portati
all a
base
di
ogni
barra.
**P< 0.01;
*P< 0.05) .
Pazi e nti suddi vi si pe r le dive rse dosi ri ce vute

Per quanto riguarda l'endpoint primario dello studio, dopo 12 settimane di


trattamento la diminuzione di PAS e PAD era maggiore (P<0.01) con
olmesartan (17,8 e 9,2 mmHg) che con ramipril [15,7 e 7,7); inoltre il
52,6% dei pazienti nel gruppo olmesartan, versus il 46,0% nel gruppo
ramipril
(P
<0.05),
era
stato
norm alizzato
(PAS<140mmHg
e
PAD<90mmHg in posizione seduta per i pazienti non -diabetici, e
PAS<130mmHg e PAD<80mmHg per quelli diabetici); considerando i
pazienti normalizzati e i responder insieme le percentuali aumentano a
59,0% e 52,9%, rispettivamente (fig ura).

Pe rcentual e di pazie nti normal i zzati e normal i zzati / re sponde r dopo 2, 6 e 12 se tti mane di
trattamento con ol mesartan ( O , n= 542) and ramipri l (R, n= 539) ; popol azione ITT; **P< 0.01;
*P< 0.05.

Nel sottogruppo di pazienti con registrazioni ABPM valide, la riduzione


della pressione media delle 24 ore stata significativamente maggiore
con olmesartan, in particolare durante le ultime 6 ore dell'intervallo tra le
somministrazioni, a conferma di un controllo pressorio pi omogeneo
(smoothness
index
pi
elevato).
La percentuale di pazienti con eventi avversi correlati al farmaco stata
la stessa nei due gruppi di trattamento (3,6%) con una maggiore
incidenza di tosse nel gruppo sottoposto a trattamen to con l'ACEinibitore.
Conclusioni
Olmesartan fornisce un controllo pressorio efficace, prolungato e ben
tollerato in pazienti anziani con ipertensione essenziale.