MODIFICACIONES DE LA RESPUESTA A FARMACOS

MOTIVADAS POR LA EDAD. FARMACOLOGA CLNICA

PEDITRICA Y GERITRICA FC13 (Dr El Rubio)
Hay perodos fisiolgicos en los que puede verse alterada la respuesta a los
frmacos. La mayora de los ensayos clnicos con frmacos se realizan en adultos y de
ah se extrapolan los resultados para los nios sin tener en cuenta las diferencias
farmacocinticas y farmacodinmicas.
1. EMBARAZO
CAMBIOS FARMACOCINTICOS
ABSORCIN
*Va oral.
-Lo ms importante es la aparicin de vmitos y RGE por accin de la hCG y la
progesterona.
-Disminucin de la secrecin cida y aumento de moco eleva el pH gstrico
con retraso del vaciamiento gstrico y del trnsito intestinal incrementa
la absorcin.
-Aumento del flujo sanguneo intestinal por aumento de GC incrementa la
absorcin.
*Va inhalatoria.
La accin de los frmacos est aumentada por:
incremento del flujo sanguneo pulmonar en el 30%.
incremento del volumen/minuto.
*Va intramuscular.
Est aumentada por vasodilatacin y aumento del GC.
Pero puede verse reducida en el 3 trimestre por el estasis sanguneo y la aparicin de
edemas.
DISTRIBUCIN
-En el 3 trimestre aumentan la volemia (un 50%), el GC (hasta un 30%) y los flujos
sanguneos regionales: renal (con aclaracin R de fcos), pulmonar y uterino, pero
no el heptico.
-Hay un incremento del agua total en unos 8 l. (60% feto, placenta y tero y 40% tejidos
maternos).

-La unin a las protenas plasmticas disminuye por:

reduccin progresiva de la sntesis de protenas (albmina, 1-glucoprotena).
sntesis de sustancias endgenas como los cidos grasos, que desplazan en su
unin al frmaco.
Todos estos factores tienden a aumentar el volumen de distribucin y reducir los niveles
sricos totales, aunque la concentracin de frmaco libre puede ser similar.
Teofilina: ajustar ms a mitad de embarazo ya que la unin a protenas conforme pasa
el t de gestacin: dosis seguras al ppio pueden ser txicas al final del embarazo.
Metadona: aclaramiento aumentado al ppio y normal al final
Cefuroxima: el volumen de distribucin apenas cambia, pero s lo hace el aclaramiento.
Ampicilina: la disponibilidad vara mucho entre mujeres embarazadas y no
embarazadas.
METABOLISMO
Aunque no aumenta el flujo sanguneo al hgado, la progesterona acta como un potente
inductor del metabolismo heptico (mximo en el 3 trim.) aumento del metab.
heptico.
1

EXCRECIN
El flujo sanguneo renal y la filtracin glomerular aumentan un 50% al final del 1
trimestre, pero luego se estabiliza y puede ser normalizar al final del embarazo.
Hay un incremento del aclaramiento de los frmacos que se eliminan por orina
(penicilinas, cefalosporinas, litio, digoxina).
Los estrgenos pueden producir colestasis y disminuir la eliminacin biliar de la
rifampicina.
CAMBIOS FARMACODINMICOS
-Disminuye la accin de la heparina.
-Aumento de hepatotoxicidad de las tetraciclinas y la eritromicina.
-Mayor sensibilidad a la accin de la insulina.
RESUMEN
-volumen distributivo dosis de ataque.
-aclaramiento dosis de mantenimiento.
-En el embarazo disminuye la concentracin plasmtica de muchos frmacos.
-Es frecuente que haya mal cumplimiento por temor a producir malformaciones fetales.
2. NIOS
En el feto los frmacos se encuentran en equilibrio con la madre a travs de la
placenta, que acta como rgano excretor para el feto y compensa su inmadurez
heptica y renal.
Tras el nacimiento esta inmadurez se pone de manifiesto, y tanto ms cuanto ms
prematuro sea, elevando el riesgo de que se produzcan efectos txicos.
FACTORES FARMACOCINTICOS
ABSORCIN
La absorcin oral depende de:
el pH gstrico (est elevado por la aclorhidria, especialmente en el prematuro).
el vaciamiento gstrico, que esta alargado.
el primer paso heptico, que est aumentado.
-Mucosa gstrica inmadura (en los primeros 10-15 das hay aclorhidria y pH gstrico
neutro). Toma caract. de adulto aprox. a los 3 aos.
En los primeros 10-15 das est reducida la absorcin de fenitona y fenobarbital y
aumentada la de penicilinas y eritromicina.
En el lactante y el nio la absorcin es igual a la del adulto excepto en frmacos con
mayor primer paso heptico (est disminuida la absorcin de propanolol y
dextropropoxifeno).
-Est aumentado el tiempo de vaciamiento gstrico. Toma caract. de adulto aprox. a los
6-8 meses.
-Adems hay que tener en cuenta a la hora de pautar que los nios se diferencian de los
adultos por una serie de factores que pueden influir en la absorcin como:
peristaltismo intestinal irregular.
desarrollo incompleto de la funcin biliar.
variable colonizacin intestinal por microorganismos.
-La absorcin IM est reducida las primeras 2 semanas debido a un menor flujo
sanguneo.
-La absorcin cutnea est aumentada en el lactante.
DISTRIBUCIN
El volumen de distribucin depende del agua, la grasa y la unin a protenas.

% agua corporal % grasa corporal

%Fluido EC
Prematuro
92%
3%
50%
Trmino
75%
12%
45%
Adulto
65%
18%
20-25%
As, los frmacos hidrosolubles con poca unin a protenas tendrn un volumen de
distribucin mayor en el prematuro.
La fraccin libre es mayor que en el adulto debido a:
menor concentracin de albmina.
aumento de cidos grasos.
disminucin de la sensibilidad de los receptores.
Hay disminucin de la unin a protenas por albmina (se hace similar al adulto a
los 3-8 aos), que se acenta si existe hiperbilirrubinemia, acidosis, hipoxia o
interacciones con otros frmacos. Algunos frmacos cidos pueden desplazar a la
bilirrubina de su unin a la albmina con riesgo de kerncterus. A = concentracin de
fenitona que en adulto, puede haber toxicidad xq la fraccin libre es >or que en el
adulto.
Ejemplo: la unin del cloranfenicol a las protenas en el RN es menor que en el adulto, en parte porque la
concentracin de protenas es ms baja, pero tambin porque estas protenas tienen menos capacidad de
fijar el frmaco.

En neonatos:
predominio de agua extracelular sobre intracelular.
mayor tamao absoluto y relativo de hgado y cerebro.
masa msculo-esqueltica <20%.
disminucin de la unin a prot. plasm. (se hace similar a la del adulto a los 3-8
aos).
est aumentada la permeabilidad de la BHE deben evitarse los barbitricos,
opiceos, benzodiacepinas, etc.
Adems, la acidosis y las meningitis favorecen el paso de frmacos que en condiciones
normales no pasaran.
Fenitona, digoxina, teofilina, Aminoglicsidos (AMG) y fenitona tienen bajo
rango teraputico: MONITORIZAR!!
METABOLISMO
-La maduracin no es igual para todos los procesos metablicos. Las funciones se
adquieren a distintas edades y se retrasan ms cuanto ms prematuro sea el RN:
sulfatacin al nacimiento.
conjugacin:
acetilacin: 1 mes. (sulfamidas)
3 meses.(paracetamol y sus
glucoronidacin: 2 meses.
metabolitos)
Fase I: oxido-reduccin e hidroxilacin
Fase II: conjugacin para eliminacin por heces/orina
-Los sistemas microsomales enzimticos estn presentes al nacimiento pero la
concentracin de enzimas metablicos es mucho menor (maduracin similar a la del
adulto en 18-24 meses): el metab heptico es ms lento en neonato.
Los procesos de glucorinidacin y oxidacin estn : fcos que usen estas vas tendrn
vidas medias mayores.
-Presencia de inhibidores endgenos de origen materno. El metabolismo est sujeto a
inductores e inhibidores.
-Finalizada la maduracin metablica el nio puede tener una capacidad metablica
mayor que el adulto, ya que el volumen del hgado en proporcin al peso es mucho
mayor. La maduracin NO depende de la edad sino de la madurez del mismo: un
prematuro de un mes tiene <or maduracin que un nacido a trmino de 1mes.

- Vidas medias: (cyp 450)

Cafena: tto eleccin apnea del RN: adulto 4h; neonato 3 das.
Digoxina: 170 h Neonato; 19-50h en nios (variabilidad en nios); adultos 3060 h.
As, no slo influye la edad gestacional sino tb la edad del nio.
EXCRECIN RENAL
-La maduracin de la funcin renal est rel. con la edad posconcepcional (gestacin +
posnatal).
-La eliminacin renal est limitada al nacimiento por la inmadurez anatmica y
funcional.
-Aumenta rpido pero hasta los 6-8 meses es menor que en los adultos.
-La secrecin tubular es escasa, por lo que hay que tener cuidado con frmacos de
eliminacin renal (penicilinas).
-El riesgo es mayor para aqullos con un rango teraputico estrecho (digoxina, que
tiene un aclaramiento 10-30 veces menor que el adulto).
FACTORES FARMACODINMICOS
-Alta sensibilidad a bloqueantes musculares.
-Baja sensibilidad a la accin de adrenalina (neonato) y digoxina.
-Mayor frecuencia de hipertermia maligna por anestsicos generales (en los de 3-10
aos).
-Alta sensibilidad a opiceos: ajustar las dosis al peso y cuidado con la codena
(antitusgeno) y el dextrometorfano.
-Aumento de la concentracin de receptores D2 en el cerebro: incremento de distonas
por metoclopramida (Primperam).
-Frmacos en el dficit de G6PDH pueden provocar graves crisis hemolticas y
kerncterus.
RESUMEN
NEONATO
-volumen de distribucin dosis de ataque.
-aclaramiento renal y heptico dosis de mantenimiento.
-Parmetros rpidamente cambiantes por la maduracin del nio.
NIO
-Dosis de ataque como en el adulto.
-Los >8 meses tienen aclaramiento normal.
-Menor sensibilidad a digoxina (dosis), mayor eliminacin de teofilina y
antiepilpticos.
PRINCIPIOS DE LA UTILIZACIN DE FRMACOS EN NIOS
-Utilizacin de frmacos slo cuando sea necesario.
-Frmacos que tengan una eficacia probada.
-Extremar las precauciones en frmacos con rango teraputico estrecho.
-Dosificacin propia para nios en su rango de edad.
-Preferiblemente va oral. Evitar va rectal por irregularidades de absorcin.
-Minimizar el riesgo de intoxicacin.
-Minimizar el incumplimiento teraputico. Proporcionar informacin correcta a los
padres (y al nio si es posible).
ANCIANOS
En el anciano se producen cambios fisiolgicos que se acentan con la edad y
que afectan a los parmetros farmacocinticos y en particular a la eliminacin de

muchos medicamentos. Sin embargo, lo ms importante son las patologas

concomitantes y las interacciones con otros frmacos coadministrados.
FACTORES FARMACOCINTICOS
ABSORCIN
Hay:
aumento del pH gstrico.
disminucin del flujo sanguneo
retraso en el vaciamiento.
intestinal.
disminucin de la motilidad.
Sin repercusin significativa. Solo se ha descrito una disminucin de la absorcin
activa de Fe, Ca y vitaminas.
Aunque es menor la velocidad de absorcin, no hay alteraciones en la cantidad
absorbida de ningn frmaco, si bien puede estar aumentada la absorcin de algunos
como el propanolol por la disminucin del primer paso heptico.
DISTRIBUCIN
-Disminuye la proporcin de agua corporal y la masa muscular los frmacos
hidrosolubles (ej. paracetamol) alcanzarn mayores concentraciones.
-Aumenta la proporcin de tejido adiposo los frmacos liposolubles (ej.
benzodiacepinas, lidocana, barbitricos) alcanzarn menores concentraciones pero ms
duraderas.
El Volumen de distribucin del diazepam aumenta conforme lo hace la edad.
As, las BZD tienen >or efecto conforme aumenta la edad porque la difusin a
cerebro es mejor y ms rpido.
-Tambin disminuye la albuminemia y su afinidad por las frmacos est reducida la
unin a protenas de fenitona, warfarina, etc.
-Ejemplo: la antipirina, metabolito del metamizol, se distribuye principalmente en LEC.
Este compartimento disminuye con la edad, lo que condiciona un descenso del volumen
de distribucin de dicho frmaco.
METABOLISMO
-La masa heptica est reducida. Adems hay reduccin de la capacidad enzimtica,
fundamentalmente de reacciones de fase I
disminuye el metab. oxidativo (diazepam, clordiazapxido, paracetamol, salicilatos,
teofilina). Ejemplo: el diazepam es un frmaco bastante lipoflico, por lo que adems su vida
media se ve influida por el aumento en su volumen de distribucin y su menor metab. heptico.
el metab. de oxacepam y loracepam se halla menos afectado ya que se eliminan por
conjugacin.

Esto es til a la hora de recetar benzodiacepinas, pues en el anciano no nos interesa

tener una accin residual del frmaco que pueda favorecer las cadas.
-Tambin est reducido el flujo sanguneo heptico (0,5-1,5%/ao desde los 25 aos). A
los 60 aos hay una reduccin del 40-50%.
-Tampoco est afectado el metab. del alcohol (deshidrogenacin) ni de la isoniacida
(acetilacin), mientras que la accin inhibidora de la cimetidina es ms acusada.
EXCRECIN RENAL
-Disminuye el n de glomrulos.
-Disminuye el flujo plasmtico renal.
-Disminuye el filtrado glomerular (35% entre los 20 y 90 aos).
-La eliminacin puede verse reducida si existe deshidratacin, ICC, hipotensin,
retencin urinaria o insuf. renal.
-Deben vigilarse especialmente los frmacos con eliminacin renal y rango
teraputico estrecho.

Es importante recordar que la creatinina srica depende de la masa muscular y

sta se halla reducida en el anciano los valores pueden resultar engaosos y deben
corregirse en funcin de la edad.
Cl creat

peso (Kg.) (140 - edad)

72 Creat plasm

En la mujer hay que multiplicarlo por 0,85.

FACTORES FARMACODINMICOS
Causados por el aumento o disminucin de los receptores o por variaciones en su
sensibilidad.
La involucin funcional, unida a mltiples patologas, altera la sensibilidad del anciano
a los frmacos y su respuesta:
sensibilidad a receptores adrengicos: sensibilidad a los -bloqueantes.
sensibilidad a los anticoagulantes orales.
sensibilidad a los efectos en el SNC de anticolinrgicos (sensib recept
muscarnicos), ATC, BZD (BZD: x fenmeno complejo de difusin cerebral y permanencia
con Vol distrib.)

hipotensin postural frecuente por disminucin de la sensibilidad de los

baroreceptores, agravada por la utilizacin de frmacos que actan a nivel del
SNC o cardiovascular (ATC, levodopa, hipotensores, diurticos).
los anticolinrgicos pueden producir retencin urinaria con ms frecuencia en
los ancianos prostticos.
mayor sesib a opiceos.
RESUMEN
En el anciano, ms que la influencia de los cambios farmacocinticos y
farmacodinmicos (tendencia a alcanzar niveles ms altos, deben tenerse en cuenta:
polimedicacin: interacciones farmacolgicas.
cumplimiento teraputico.
enf. concomitantes.
CRITERIOS DE USO DE FRMACOS EN EL ANCIANO
-Utilizar medicamentos slo cuando sea necesario.
-Realizar cuidadosa evaluacin de la relacin beneficio riesgo.
-Realizar una cuidadosa seleccin del frmaco.
-Valorar las posibles interacciones entre medicamentos, alimentos, etc.
-Disear pauta de administracin adecuada.
-Iniciar los tratamientos con dosis bajas (especialmente para SNC, cardiovasc.,
hormonas, Ach).
-Instrucciones claras y precisas.
-Control del tratamiento y del cumplimiento teraputico.
ANEXO: Nio que toma chute de paracetamol hace 20 minutos y por lo que acude a
urgencias inmediatamente traido por su madre. (posible examen de esta forma)
Cundo debemos determinar niveles de Fco??
Habr que esperar a que termine el perodo de distribucin para ver los niveles plasm:
De 4 a 6 horas. Antes no tiene sentido. Eso NO IMPLICA que no tratemos al nio con
N-acetil-cistena inmediatamente (xq lo que hace el antdoto es capturar los metabolitos
txicos del paracetamol).
Se pueden monitorizar los niveles en plasma de los siguientes fcos (v. clases siguientes)
Cafena y teofilina
CDV: DGX (digox), (amiodarona), quinidinas y ACO (con INR, no con niveles).

Neuro: antiepilpticos (fenitouna, VP, CBZ), BBT y BZD.

Atb: AMG, vanco y teicoplanina.
CsA, tacrlimus y MTX (metotrexate)