CICLO CELULAR

Teora celular (Rudolf Virchow en 1858).

Las clulas se generan a partir de clulas y la nica forma de producir ms
clulas es por divisin de las ya existentes.
El ciclo de duplicacin y/o divisin de una clula es conocido como ciclo celular,
mecanismo mediante el cual todos los seres vivos se reproducen.
Para producir dos clulas hijas genticamente idnticas, el DNA de cada
cromosoma ha de ser replicado fielmente generando dos copias completas para
despus ser distribuidos (segregados) con exactitud a las dos clulas hijas, de manera
que cada clula reciba una copia del genoma completo.
Las clulas eucariotas han desarrollado una compleja red de protenas
reguladoras del ciclo celular conocidas como sistema de control del ciclo celular.
Adems de duplicar su genoma, la mayora de las clulas tambin duplican sus
organlos y macromolculas. Para mantener su tamao las clulas en divisin tienen
que coordinar su crecimiento (aumento de la masa celular) con su divisin; an no se
sabe como lo logran.

VISIN DEL CICLO CELULAR

El ciclo celular eucariotico se divide en cuatro fases secuenciales G0, G1, S, G2
y M. A las fases G1, S, G2 se les denomina, en conjunto, interfase. En una clula
humana tpica que prolifera en cultivo, la interfase puede tardar 23 de las 24 horas del
ciclo celular, con una hora para la fase M o de mitosis.
1

Fase G1, su duracin varia dependiendo de las condiciones externas y de las

seales extracelulares procedentes de otras clulas. Si las condiciones son
desfavorables, estas clula entran en reposo conocido como G 0, y permanecer por
tiempo indefinido. Superado este punto, las clulas quedan determinadas para replicar
el DNA, incluso aunque desaparezcan las seales extracelulares que estimulan el
crecimiento y la divisin celular.

Se tienen tres sistemas eucariticos en los que habitualmente se estudia el ciclo

celular: levaduras, embriones de rana y clulas de mamfero en cultivo.
La levadura de fisin (Schizosaccharomyces pombe), recibe el nombre por la
cerveza africana en cuya fabricacin se usa. Clula en forma de bastn que crece por
alargamiento de sus extremos. La divisin se da por la formacin de un septo en el
centro del bastn.

La levadura de gemacin (Saccharomyces cerevisiae), es utilizada tanto por

cerveceros como por panaderos. Se divide formando una yema, la cual comienza a
aparecer durante G1 y se separa de la clula madre despus de la mitosis.

Ambas especies son muy tiles para estudios genticos. Se reproducen tan
rpidamente como las bacterias y el tamao de su genoma es inferior al 1% del de un
mamfero. Tienen la habilidad poco corriente de proliferar en un estado haploide, en el
cual la clula tiene una copia de cada uno de los genes.
Los descubrimientos sobre el control del ciclo celular se han obtenido de
levaduras, mediante mutaciones que inactivan genes esenciales del sistema de control
del ciclo celular. Los genes se llaman genes del ciclo de divisin celular o genes
cdc.
Las mutantes cdc son sensibles a la temperatura, en las cuales la protena
mutada no es funcional a altas temperaturas pero a bajas, funcionan lo suficientemente
bien como para permitir la divisin celular.

Las levaduras son ideales para estudiar la gentica del ciclo celular, mientras que
la bioqumica del ciclo se analiza ms fcilmente en los vulos gigantes, los cuales
contienen grandes reservas de protenas necesarias para la divisin celular. Un ejemplo
es el huevo de la rana Xenopus. Mide un poco ms de 1 mm de dimetro y contiene
100,000 veces ms citoplasma que una clula de tamao medio del cuerpo humano.

La fecundacin del huevo de Xenopus desencadena una secuencia rpida de

divisiones denominadas segmentacin, generando un embrin de miles de clulas.

Durante este proceso las nicas macromolculas sintetizadas son el DNA para
producir los miles de nuevos ncleos junto con una pequea cantidad de protenas.
Despus de la primera divisin de 90 minutos, las 11 divisiones siguientes se suceden
en intervalos de 30 minutos, producindose unas 4096 clulas en 7 horas. Cada ciclo
se divide en las fases S y M, sin fases G1 y G2.
Tambin se utilizan las clulas en cultivo de mamferos para el estudio del ciclo
celular, los mecanismos moleculares que gobiernan el control de la proliferacin celular
4

en los organismos pluricelulares, as como comprender la perdida de estos controles en

cncer.

El control del ciclo celular se estudia de varias formas:

Identificar la fase S, incorporando molculas marcadas como la Timidita- 3H, o un
anlogo de la timidita denominado bromodesoxiuridina (BrdU). Tambin utilizando
colorantes fluorescentes que se unen al DNA y por citometra de flujo se analiza.

Componentes del sistema de control del ciclo celular

Debe contener:
Un sistema de encendido o de arranque que active cada proceso y en su
momento adecuado.
Un mecanismo que inicie los procesos en el orden correcto
Un mecanismo que asegure cada proceso una vez en cada ciclo.
Interruptores binarios (encendido/apagado) que ponga en marcha los
acontecimientos de manera irreversible.
Robustez. Mecanismos auxiliares que aseguren que el ciclo funcione
correctamente.
Adaptabilidad, donde el sistema se adapte a las condiciones ambientales.

Puntos de control del ciclo celular, en los que el ciclo puede detenerse si los
acontecimientos previos no se han completado, actuando a travs de seales negativas
intracelulares.

El sistema de control del ciclo celular se basa en protenas quinasas que se

activan cclicamente. Las quinasas dependientes de ciclina (Cdk), conducen a cambios
cclicos en la fosforilacin de protenas intracelulares que inician o regulan el ciclo
celular, la replicacin del DNA, la mitosis y la citocinesis.
Las Cdk estn reguladas por una compleja trama de enzimas y de otras
protenas conocidas como ciclinas, es decir, a no ser que estn unidas a una ciclina, no
tienen actividad de protena quinasa. Las ciclinas reciben este nombre ya que
experimentan un ciclo de sntesis y degradacin en cada ciclo celular. Por el contrario,
los niveles de las Cdk son constantes.

Existen 4 tipos de ciclinas:

1. Ciclinas G1/S; se unen a las Cdk al final de G1 y determinan que la clula
replique el DNA.
2. Ciclinas S; se unen a las Cdk durante la fase S y son necesarias para iniciar la
replicacin del DNA.
3. Ciclinas M; estimulan los acontecimientos de la mitosis.
4. Ciclinas G1; ayudan a el paso a travs del inicio o del punto de restriccin en las
postrimeras de G1.
En levaduras una sola protena Cdk se une a todas las clases de ciclinas,
cambiando de ciclina en las diferentes etapas del ciclo celular.
Por el contrario, en vertebrados existen 4 Cdk, dos de ellas interactan con las
ciclinas G1, una con las ciclinas G1/S y con las ciclinas S, y otra con las ciclinas M.
Las ciclina no solo activa a su Cdk asociada sino que tambin la dirige hacia sus
protenas blanco especficas. A su vez, el complejop Cdk-ciclina es activado por una
quinasa activadora la CAK. Despus, cada complejo Cdk-ciclina fosforila un grupo
diferente de protenas. Adems, un mismo complejo Cdk-ciclina tambin puede inducir
efectos distintos en momentos diferentes del ciclo celular.

La actividad del complejo Cdk-ciclina puede inhibirse por fosforilacin por medio
de una quinasa llamada Weel, mientras que su desfosforilacin por una fosfatasa
llamada Cdc25 aumenta la actividad Cdk. Tambin la regulacin del complejo CdKciclina se da por la unin a protenas inhibitorias de Cdk llamadas CKI.

El control del ciclo celular depende de la proteolisis cclica

Los complejos Cdk-ciclina se inactivan a consecuencia de la proteolisis regulada
de ciclinas dependientes de ubiquitina, donde se marca a la protena para su
degradacin en los proteosomas.
La transferencia de ubiquitina es catalizada por las enzimas llamadas
ubiquitinasa ligasa. En la fase G1 y S, el complejo enzimtico SCF ubiquitinasa,
destruye las ciclinas y otras protenas CKI que controlan el comienzo de la fase S. En la
fase M, el complejo APC (complejo promotor de la anafase) es el responsable de la
ubiquitinizacin y protrelisis de las ciclinas-M y de otros reguladores de la mitosis.
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Los complejos Cdk-ciclina de la fase S inician la replicacin del DNA

Las clulas en G1 son las que tienen la capacidad de iniciar la replicacin del
DNA, y las clulas que ya han completado la fase S (clulas G2), no pueden volver a
replicar su DNA, auque se les proporcione la actividad Cdk-S.

La replicacin del DNA comienza en los orgenes de replicacin distribuidos en

varias localizaciones de los cromosomas. En S. cerevisiae se han identificado un
complejo multiproteico llamado complejo de reconocimiento de origen (ORC). Estos
complejos se unen a los orgenes de replicacin durante todo el ciclo celular y actan
como acopladores de varias protenas reguladoras adicionales.
Una de estas protenas reguladoras es Cdc6 que aumenta en G1, se une a ORC
para despus unirse a protenas Mcm, esta asociacin recibe el nombre de complejo
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prerreplicativo o pre-RC, y activa al origen de replicacin. La activacin de Cdk-S al

final de G1, es el desencadenate de la replicacin del DNA.

La activacin de los complejos Cdk-M desencadena la entrada a la mitosis

La finalizacin de la replicacin del DNA deja a la clula en G2 con 2 copias
exactas de todo el genoma, donde cada cromosoma replicado y formado por 2
cromtidas hermanas unidas entre si, se distribuyen en 2 clulas hijas durante los
procesos de la fase de mitosis.
La acumulacin de ciclina M se da al final de G2 y comienzo de la mitosis. El
complejo Cdk-M esta inactivo debido a que la Cdk esta fosforilada y su activacin del
Cdk-M comienza con la activacin de la protena fosfatasa Cdc25, que elimina los
fosfatos inhibidores de Cdk-M, al mismo tiempo se encuentra inhibida la quinasa Weel,
asegurando un aumento de Cdk-M activa. Cdk-M fosforila y activa a Cdc25 al igual que
una quinasa llamada Polo. Cdk-M tambin fosforila e inhibe a Weel.

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Existe un mecanismo de punto de control de la replicacin del DNA, que asegura

que la mitosis no comience hasta que el ltimo cromosoma del genoma se haya
copiado.

La protena quinasa Cdk-M desencadena la gran diversidad de reorganizaciones

que se producen en la mitosis:
1.
2.
3.
4.
5.
6.

Induce ensamble del huso mittico (reorganizacin de microtbulos

Asegura que los cromosomas replicados se unan al huso
Condensacin de los cromosomas
Degradacin de la envoltura nuclear (fosforila y despolimeriza)
Reestructuracin del esqueleto de actina
Reorganizacin del complejo de Golgi y Retculo Endoplasmico

En la transicin de la metafase a la anafase, se separan las cromtidas hermanas

por la intervencin del complejo Cdk-M, un complejo enzimtico diferente que es el
complejo promotor de la anafase (APC) conecta el interruptor que inicia la separacin
de las cromtidas. El APC es una ubicutina, cuya activacin depende de la protena
Cdc20.
La cohesin de las cromtidas a los polos opuestos del uso unidos tanto en sus
centrmeros como a lo largo de los brazos depende de un complejo proteico llamado
cohesinas.
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La anafase comienza con la sbita ruptura de la cohesin entre las cromtidas,

separndose y dirigindose hacia los polos opuestos del huso mittico, lo que requiere
la activacin del complejo enzimtico APC, cuyo blanco es la protena segurina. Antes
de la anafase, la segurina se une e inhibe la proteasa llamada separasa. La
degradacin de la segurina al final de la anafase libera a la separasa, la cual corta una
de las subunidades del complejo cohesinas desprendindose de los cromosomas y las
cromtides hermanas se separan.

El punto de control de la unin al huso que asegura que todos los cromosomas
estn unidos al huso son varias protenas entre las cuales esta Mad2, donde un
cinetocoro no unido al huso induce la unin de Mad2 y la inhibicin de la actividad APCCdc20 como la degradacin de la segurita. As, las cromatides hermanas no pueden
separarse hasta que el ltimo cinetocoro suelto no se haya unido al huso.

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La salida de la mitosis
El huso tiene que desensamblarse, los cromosomas descondensarse y la
envoltura nuclear reorganizarse. La fosforilacin es la responsable de lo antes
sucedido, por lo que es de esperase que ahora lo que suceda es que se revierta el
proceso por medio de la desfosforilacin, y esto es posible por la inactivacin de Cdk-M
a travs de la proteiolisis de las ciclinas-M dependiente de ubiquitina por el mismo
complejo APC-cdc20 responsable tambin de la degradacin de la segurina y de la
transicin de la metafase a la anafase.

Freno del Ciclo Celular en fase G1

La protena E2F se une a secuencias promotoras de muchos genes que
codifican para protenas necesarias para la entrada a la fase S, incluyendo las ciclinas
G1/S y las S. La funcin de E2F esta controlada por la unin de la protena del
retinoblastoma (Rb), un inhibidor de la progresin del ciclo celular. Esta unin es
disociada por la fosforilacin de la Rb por el complejo Cdk-G1.
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Progresin del ciclo celular y el crecimiento celular

Se desconoce como las clulas coordinan su crecimiento con el ritmo de
progresin del ciclo celular para mantener su tamao. En levaduras se ha visto que las
clulas coordinan su crecimiento y la progresin del ciclo, verificando la cantidad total
de una ciclina de G1 llamada Cln3. Si artificialmente se incrementa la cantidad de Cln3
la clula se divide con un tamao menor que el normal, mientras que si se disminuye, la
clula se divide con un tamao mayor que el normal.

La progresin del ciclo celular puede ser bloqueada por dao al DNA y p53
En clulas de mamfero, el dao en el DNA induce activacin de la protena
reguladora de genes p53, la cual estimula la trascripcin de varios genes. Uno de estos
genes codifica para la protena CKI llamada p21, la cual se une a Cdk-G1/S y Cdk-S e
inhibe sus actividades, ayudando a bloquear la entrada a la fase S.
En clulas no daadas, p53 es muy inestable y su concentracin muy baja como
consecuencia de la interaccin con otra protena llamada Mdm2 que acta como
ubiquitina, marcando a p53 para su degradacin en los proteosomas. El dao en el
DNA activa quinasas que fosforilan p53 y reducen su unin a Mdm2.
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En la mitad de todos los cancer humanos, se han identificado mutaciones en el

gen p53. Esta perdida de funcin de p53 permite que la clula acumule mutaciones ms
rpidamente.
En la enfermedad gentica ataxia talengiectasia es a consecuencia de una
deficiencia en una de las protenas quinasas que fosforila y activa a p53 en respuesta a
dao producido por rayos X; estos enfermos son muy sensibles a los rayos X debido a
la perdida de puntos de control del dao en el DNA y en consecuencia sufren una
mayor frecuencia de cncer.
Las clulas que se dividen con graves daos amenazan la vida del organismo, ya
que el dao gentico puede producir con frecuencia cncer y otras anomalas letales.
As, las clulas animales con extensos daos en el DNA no intentan dividirse, sino que
se auto eliminan a travs de la muerte celular programada, o apoptosis. La decisin de
morir de esta forma tambin depende de la activacin de p53, una manera de
protegernos contra el cncer

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MECANISMOS DE DIVISIN CELULAR

Las clulas se reproducen duplicando sus contenidos y dividindose en dos. Este ciclo
de duplicacin y divisin es llamado ciclo celular. El ciclo celular se divide en 2 fases; la
interfase (G1, S, G2) y la divisin nuclear (mitosis) y la divisin citoplsmica
(citocinesis).

Los procesos del ciclo celular estn controlados por varias quinasas dependientes de
ciclina (Cdk), las cuales se activan por la unin de protenas reguladoras llamadas
ciclina, as como por fosforilacin y desfosforilacin de las quinasas, Se desactivan por
protenas inhibitorias de Cdk (CKI) y por la degradacin de las ciclinas en
determinados estadios del ciclo. Tambin por la degradacin de protenas diana por el
complejo promotor de la anafase (APC).
Cohesinas y condensitas ayudan a configurar los cromosomas replicados para la
segregacin
Los cromosomas se duplican en la fase S.
Cada cromosoma permanece unido a modo de cromtidas hermanas idnticas.
Las cromtidas hermanas estn unidas por subunidades llamadas cohesinas.
Esta cohesin de las cromtidas es crucial para el proceso de segregacin.

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La primera seal visible que indica que una clula est a punto de entrar en la fase M
es la compactacin de los cromosomas replicados, proceso llamado condensacin
cromosmica, en donde cada cromosoma interfsico se compacta transformndose en
un cromosoma mittico 50 veces ms corto.

Las protenas responsables de la compactacin son las condensinas, las cuales se

activan por fosforilacin va M-Cdk y actan hidrolizando ATP. Las cohesinas y las
condensinas actan juntas configurando a los cromosomas en preparacin para la
mitosis.
En la gemacin de las levaduras, la rpida degradacin y liberacin de los complejos de
cohesinas permite la separacin de las cromtidas hermanas en la anafase, mientras
que en vertebrados, la mayora de las cohesinas se separan de los cromosomas antes
de entrar a la mitosis, cuando las condensinas se unen produciendo la condensacin.

El citoesqueleto lleva a cabo los procesos de la mitosis y de la citocinesis

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Despus de que los cromosomas se hayan condensado, la clula separa a los

cromosomas y distribuye una copia de cada uno de ellos en cada clula hija mediante
un huso mittico bipolar formado por microtbulos y otras protenas que interactan
con ellos, incluidas las protenas motoras dependientes de microtbulos, estas
protenas estn relacionadas con la familia de las quinesinas (desplazan hacia el
extremo +) y las dinenas (desplazan hacia el extremo -).
En el huso mittico de las clulas animales se pueden distinguir tres clases de
microtbulos:
Microtubulos astrales: emergen en todas direcciones desde los centrosomas y parece
que genera la fuerza que separa los polos.
Microtbulos cinetocricos: tienen un extremo adherido al cinetocoro, que se forma
en el centrmero de cada cromosoma replicado.
Microtbulos solapados: estn entrelazados en el ecuador del huso y son los
responsables de mantener la asimetra bipolar del huso.
La Cdk-M inicia los cambios gracias a la fosforilacin de dos clases de protenas que
controlan la dinmica de los microtbulos; se trata de las protenas motoras de los
microtbulos y las protenas asociadas a los microtbulos (MAP).

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En la citocinesis de clulas animales y organismos unicelulares, acta el anillo contrctil

y en clulas vegetales el fragmoplasto. Este anillo contrctil esta formado por filamentos
de actina, filamentos de miosina II y protenas estructurales reguladoras que se
disponen alrededor del ecuador de la clula, inmediatamente por debajo de la
membrana plasmtica.; cuando el anillo se contrae, arrastra a la membrana hacia el
interior partiendo a la clula en dos.
En las clulas vegetales debido a la pared rgida, durante la citocinesis, el fragmoplasto
no se contrae, sino que forma una nueva pared dentro de la clula, entre los dos
conjuntos de cromosomas replicados.

De la mitosis procede la citocinesis

En el control del ciclo celular se activan protenas necesarias para la mitosis y se
inactivan algunas protenas necesarias para la citocinesis, por esta razn, la
citocinesis no se produce hasta que las Cdk-M se inactiven al final de la mitosis.
Adems, despus de que el huso mittico ha segregado los cromosomas, la regin
residual central del huso es necesaria para mantener un anillo contrctil funcional.
Es imprescindible que se completen dos procesos crticos antes de que comience la
fase M, la replicacin del DNA, y en clulas animales, la duplicacin del
centrosoma. El centrosoma se duplica iniciando la formacin de los dos polos el huso
mittico y proporcionando a cada clula hija su propio centrosoma.
El centrosoma es el principal centro organizador de microtbulos de las clulas
animales. El centrosoma esta formado por una nube de material amorfo que rodea un
par de centrolos. Su matriz contiene una gran variedad de protenas, incluidas las
protenas motoras dependientes de microtbulos, protenas sobreenrolladas que
unen los motores al centrosoma, proteinas estructurales y componentes del control
del ciclo celular. De importancia, contienen el complejo en anillo de gama-tubulina,
responsable de la nucleacin de los microtbulos.
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Durante la interfase, los centrolos y otros componentes del centrosoma se duplican,

y cuando se inicia la mitosis, este complejo se escinde en dos y cada par de centrolos
pasa a formar parte de un centro organizador de microtbulos distinto, nucleando un
conjunto de microtbulos radiales denominado ster.

Los dos steres se desplazan hacia los lados opuestos del ncleo, iniciando la
formacin de los dos polos de huso mittico. Cuando la envoltura nuclear se rompe
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(prometafase), el huso captura a los cromosomas; posteriormente los separa al final de

la mitosis. Cuando acaba la mitosis y la envoltura nuclear se organiza alrededor de los
cromosomas separados, cada clula hija recibe un centrosoma asociado a sus
cromosomas.

En los ciclos celulares de embriones tempranos, el ciclo centrosmico puede producirse

incluso aunque se haya extrado el ncleo de la clula o se haya bloqueado la
replicacin del DNA. Los ciclos de duplicacin y separacin del centrosoma avanzan
casi de forma normal: primero se producen dos centrosomas, despus cuatro, despus
ocho y as sucesivamente. Un ejemplo es en el huevo de la rana Xenopus.

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Ciclo Celular: Interfase (G1, S, G2), Fase M (seis etapas).

Las cinco primeras etapas de la fase M constituyen la mitosis, y la sexta la citocinesis.

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