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Bases moleculares del cncer: nuevas estrategias

antitumorales
Georgina Emmanuelli
Tutora: Giselle Ripoll

INTRODUCCIN

El trmino cncer abarca un grupo de trastornos genticos, capacitando a la o las clulas

portadoras de estos trastornos una proliferacin desmedida que ignora los patrones de
crecimiento presentes en el ambiente circundante.
Si bien en el organismo humano existe un control que mantiene un equilibrio entre
las tasas de crecimiento de las clulas nuevas y la muerte de las clulas viejas (apoptosis), el cncer es una patologa que logra evadir tal control, permitiendo que una clula
crezca y se reproduzca de manera descontrolada.
Para la mayora de las personas el trmino cncer es sinnimo de tumor, y ambas
palabras se asocian con una enfermedad que da lugar a una temible situacin personal o
familiar. Sin embargo, el significado mdico de la palabra tumor no se corresponde con
esta visin. Estrictamente, la palabra tumor designa cualquier crecimiento anormal de
clulas, ya sean de caractersticas malignas o benignas. Las inflamaciones, como sucede
cuando se generan abscesos, la acumulacin de sangre fuera de los vasos sanguneos
con la aparicin de hematomas, las malformaciones congnitas y tambin el aumento en
la frecuencia con que determinadas clulas se reproducen, son algunas de las causas que
dan origen a un tumor. Esta ltima condicin se define con el trmino neoplasia (palabra
proveniente de neo, nuevo, agregado y plasia proliferacin) referida a un proceso cuyo
resultado (el tumor) se agrega a las estructuras normales.
Las neoplasias se catalogan bsicamente en dos grupos: benignas y malignas. En
las neoplasias benignas, las clulas se dividen lentamente, son parecidas a las normales,
los tejidos mantienen su disposicin ordenada y el tumor est siempre restringido a la
zona donde se inici la proliferacin, presentando un lmite neto con los tejidos que lo
rodean. Por el contrario, en las neoplasias malignas las clulas se dividen rpidamente y
son poco diferenciadas remedando slo vagamente a las clulas de los tejidos normales.
En este caso las clulas se infiltran e invaden los tejidos adyacentes, dando lugar a la aparicin de metstasis, esto es, pequeos focos tumorales en otros lugares del organismo.

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Sin tratamiento alguno, las neoplasias malignas terminan destruyendo el organismo en el

que se desarrollan. Este tipo tumoral corresponde al conjunto de enfermedades que se
agrupan bajo la denominacin de cncer.
En el cncer se produce la proliferacin descontrolada de las clulas que han escapado al crecimiento en armona con el resto del organismo. Sus causas residen en los
complejos procesos que regulan la proliferacin y diferenciacin celular.
Es por este motivo que, en la actualidad, los investigadores concentran sus esfuerzos sobre todo en los procesos moleculares involucrados en el desarrollo y expansin de
los diferentes tipos de cncer.
El cncer ocupa el segundo lugar en frecuencia como causa de muerte a nivel global, ya que slo es superado por enfermedades cardacas. Se estima que hay ms de 10
millones de casos nuevos por ao en el mundo y que en el mismo perodo, ms de 7 millones de muertes son causadas por esta enfermedad.
Existen diversos tipos de carcingenos o factores determinantes que favorecen la
transformacin maligna. Se cree que 85% de los cnceres se relacionan con el medio.
Son cientos los productos qumicos con capacidad carcinognica que nos afectan a travs del aire, el agua y la dieta. Su importancia es crucial, puesto que muchos de ellos se
relacionan con los hbitos personales y las exposiciones profesionales.
Mediante el uso de medicamentos no txicos que corrigen el comportamiento anmalo de las clulas cancerosas, y una nueva generacin de vacunas oncolgicas, sera
posible combatir focos residuales de la enfermedad.
Aunque hoy en da, existen mtodos convencionales para el tratamiento de esta
enfermedad, se estn realizando estudios para obtener nuevos medicamentos mas efectivos y menos txicos de uso prolongado, que se adicionaran a las terapias preexistentes.

SURGIMIENTO Y DESARROLLO DE UN TUMOR

Surgimiento gentico del cncer

El origen del cncer se ubica en el ADN celular. Todas las clulas normales poseen genes
cuya informacin regula y determina todas las funciones celulares, entre otras, el crecimiento y la diferenciacin celular. A los genes involucrados en estas funciones se los conoce como protooncogenes y su integridad es primordial para el funcionamiento normal de
los tejidos. El desarrollo y la acumulacin de varias lesiones genticas en el ADN celular

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provoca la alteracin de las funciones de regulacin de estos protooncogenes (Figura 1).

En consecuencia, estos genes mutados, conocidos como oncogenes, le confieren a la
clula propiedades nuevas que la capacitan para proliferar de manera diferente al resto de
las clulas normales, dotndolas con caractersticas erosivas e invasivas.

Figura 1. Los oncogenes y el surgimiento del cncer

Caractersticas biolgicas generales de las clulas neoplsicas

Pese a sus diferencias individuales, las clulas cancerosas comparten algunas caractersticas, tanto celulares como de comportamiento (Figura 2). En las clulas neoplsicas se
ve alterada la membrana celular, lo que afecta el desplazamiento de lquido hacia el interior y el exterior de la clula. La membrana contiene, adems, antgenos de especificidad
tumoral, en virtud de los cuales la clula resulta inmunolgicamente diferente de todas sus
predecesoras normales. Su ncleo suele ser grande e irregular. Los nucleolos, estructuras que contienen el ARN celular, aumentan de tamao y nmero, por la mayor sntesis
de dicho cido.
Ahora bien, para comprender la historia natural del cncer se deben conocer algunos rasgos biolgicos caractersticos e indispensables para el crecimiento y desarrollo de
las clulas neoplsicas. Por un lado, presentan una caracterstica comn, la clonalidad.
sta debe entenderse como un proceso dinmico. En el desarrollo de una neoplasia, el
genotipo y el fenotipo tumorales no son constantes, sino que presentan cambios evoluti-

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Figura 2. Caractersticas principales de las clulas neoplsicas.

vos, como por ejemplo su capacidad de invasin local, de producir metstasis, sus cambios de antigenicidad y la resistencia farmacolgica a citostticos. Cabe citar tambin que
las clulas cancerosas son ms mviles que las normales del mismo tipo citolgico. La
migracin de las clulas neoplsicas es ms rpida y repetida. Por otra parte, se encuentra la alteracin de la diferenciacin celular. En este proceso, conocido como desdiferenciacin o anaplasia, los tumores no conservan la arquitectura tisular normal, aunque tiendan a imitar histolgicamente al tejido a partir del cual se originaron. Las clulas neoplsicas presentan irregularidades nucleares y citoplasmticas, as como mitosis atpicas y
otras anomalas que definen su grado de anaplasia. Cuanto ms alto sea ste, peor pronstico presentar el tumor.
Crecimiento
El desarrollo de la enfermedad neoplsica se caracteriza por una evolucin polifsica que
se inicia con la transformacin de una clula (o un grupo celular) que concluye con un crecimiento descontrolado y la posible destruccin del husped. De un hecho al otro se debe
considerar una serie de procesos que responden al crecimiento y desarrollo del tumor. En
consecuencia podemos citar una etapa subclnica, una etapa de crecimiento celular,
seguida por la angiognesis tumoral, la diseminacin a distancia (linftica o hematgena),
derivando finalmente con la metstasis.
Perodo subclnico
El diagnstico clnico del cncer suele llevarse a cabo cuando el tumor alcanza un deter-

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minado tamao. Para ello es necesario que transcurra un lapso de tiempo conocido como
perodo subclnico. Inicialmente, la clula cancerosa tiene un dimetro de 10 micrones
(0,001 mm). En un clculo terico luego de 20 duplicaciones aproximadamente, el ndulo tumoral tiene 1 mm de dimetro, 1 mg de peso y un milln de clulas. Luego de 30 duplicaciones tumorales, el dimetro del ndulo alcanza a medir 1 cm, pesar 1 gr y estar compuesto por 1.000 millones de clulas. Es posible, en este momento, un diagnstico precoz. Las 10 duplicaciones posteriores generan una masa de 1 kg. sta es an compatible
con la vida de husped, pero su equilibrio es altamente inestable, ya que unas cinco duplicaciones ms provocaran un tumor de aproximadamente 35 kg. A pesar de que siguiendo este patrn, la evolucin de un cncer abandonado a su evolucin espontnea equivaldra al tiempo necesario para que se produzcan 40 duplicaciones, se sabe que, en realidad un tumor sufre una explosin duplicativa al comienzo y luego esa velocidad disminuye rpidamente ya que la cantidad de clulas que se duplican es levemente mayor a las
que mueren por causas diversas. Es por eso que este crecimiento explosivo en pocas
generaciones nunca se da, debido a la cintica de crecimiento de las clulas cancerosas.
La mitad de todo el proceso ocurre en una fase pocas veces detectable clnicamente.
Cintica de crecimiento de las clulas tumorales
Todas las definiciones existentes de cncer tienen como factor comn el crecimiento anrquico de las clulas, no sujeto a las leyes normales del organismo. Sin embargo, las clulas dentro de una masa tumoral, siguen una serie de hechos dinmicos de crecimiento,
declinacin, movimiento y control de la poblacin y del ciclo celular. El conjunto de estos
sucesos recibe el nombre de cintica celular. En cada tumor se pueden encontrar clulas
en estado de proliferacin; clulas en reposo detenidas en G0 (fase G1 prolongada), y
clulas que ni proliferan, ni pueden entrar en el ciclo celular (clulas no divisibles), condenadas a apoptosis, pero que producen efecto masa. En las fases iniciales del crecimiento
tumoral, hay una fraccin de clulas proliferantes, de modo que la fraccin de crecimiento es alta. Se define como fraccin de crecimiento a la cantidad de clulas que se encuentran en ciclo celular (intervalo entre el punto medio de la mitosis de una clula y el punto
medio de la mitosis siguiente de la misma clula) respecto a la cantidad total de clulas
que integran el tumor. A medida que el tumor adquiere mayor masa la fraccin de crecimiento disminuye. Habitualmente, en las metstasis la fraccin de crecimiento es mayor
que en el tumor primario.

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Angiognesis tumoral
Si bien estos agentes son importantes, para que el tumor pueda desarrollarse es indispensable la creacin de una estroma que le d sustento y soporte. ste se origina a travs de
un proceso denominado angiognesis. Originalmente, el tumor se desarrolla alimentando sus clulas con nutrientes a travs de difusin. Pero cuando la masa tumoral alcanza
un tamao determinado (prximo a los 0,5 mm), el pasaje de nutrientes no es suficiente
para alimentar a las clulas neoplsicas. Es as como se inicia el proceso de angiognesis tumoral donde los tumores reclutan clulas endoteliales para formar nuevos vasos.
Este es el paso clave que determina el xito o no del desarrollo tumoral. El tumor secreta, o induce la secrecin por parte de clulas adyacentes, de una serie de factores proangiognicos, como el VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) y el bFGF (basic
Fribroblast Growth Factor). Estas sustancias actan adems sobre un grupo de clulas
previamente reclutadas, provenientes de la mdula sea, haciendo que stas se transformen tambin en vasos sanguneos. La vascularizacin hace que cambien las perspectivas del tumor. Se convierte en clnicamente detectable, sintomtico, puede hacer metstasis y, en consecuencia, aumenta su grado de malignidad.

INVASIN Y METSTASIS

Invasin local
Inicialmente, la neoplasia crece y aumenta su tamao, invadiendo slo las estructuras
adyacentes, sin diseminarse a zonas alejadas del tumor original. La falta de cohesin
entre las clulas tumorales ayuda a explicar este proceso y la tendencia de los cnceres
a propagarse e introducirse en tejidos normales adyacentes al foco patolgico primario.
En trminos generales, una clula tumoral tiene seis veces menor poder de adherencia
que la clula normal.
En circunstancias normales, las clulas crecen y se desplazan hasta encontrar un
obstculo, con lo que se detiene su curso y, simultneamente, la sntesis de ADN. Es
decir, la densidad celular constituye un freno para la expansin celular. Sin embargo, las
clulas cancerosas no presentan tal inhibicin, por lo que continan proliferando, fueran
cuales fueran las restricciones de presin en su lugar de desarrollo. Existe, adems, una
ausencia de gua de contacto en las clulas cancerosas. Las clulas normales crecen
siguiendo una red arquitectnica, que conserva un orden estructural de crecimiento. Las

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clulas neoplsicas se desarrollan constituyendo masas desordenadas, con la libertad de

organizarse de cualquier modo.
Un factor importante que facilita la invasin local es la secrecin, por parte de las
clulas tumorales, de factores enzimticos y txicos. Los primeros actan disminuyendo
la adhesividad celular y permitiendo que productos celulares neoplsicos penetren en las
clulas normales. Adems, algunas de las enzimas secretadas son destructoras especficas (lticas), que destruyen el tejido circundante. La secrecin de sustancias txicas, una
vez fagocitadas por las clulas normales, inducen la alteracin local y el crecimiento tumoral. La resistencia a la invasin depende de la estructura del tejido en cuestin. Aquellas
estructuras constituidas por gran cantidad de tejido elstico, como el cartlago, los tendones, los ligamentos, los vasos linfticos y las venas son ms resistentes a la invasin. No
ocurre lo mismo con los tejidos de sostn, los msculos y las arterias (dotados de una
menor cantidad de tejido elstico) que son invadidas con mayor frecuencia.
Los tumores poseen diferentes caractersticas invasivas que responden a la naturaleza de cada uno de ellos. Hay neoplasias con un alto poder de invasin local, mientras
que su capacidad de metstasis es limitada. Otros tipos de tumores, si bien son capaces
de invadir localmente, producen metstasis con gran rapidez. Pero, tambin existen algunos tumores que presentan tanto una gran capacidad para invadir localmente como una
metstasis precoz. Todas estas caractersticas diferenciales de cada tipo tumoral, inciden
ampliamente en el pronostico del paciente.
Cadena metastsica (metstasis)
La diseminacin y crecimiento de un nuevo foco tumoral a distancia (metstasis) es un
complejo proceso que responde a las caractersticas de las clulas tumorales de cada
neoplasia. Se calcula que aproximadamente el 0,01% de las clulas cancerosas llegan a
establecerse en un sitio distante. Las clulas que logran sobrepasar los obstculos del sistema linftico y circulatorio, llegando a producir metstasis distantes, son lo suficientemente hbiles y adaptables para proliferar a distancia de su origen.
Una vez que se produjo el desprendimiento y la invasin, ya sea de una va linftica o hematgena, la clula cancerosa viaja siguiendo el flujo venoso que drena el sitio,
hasta alojarse en un rgano, donde dar origen a otros tumores (Figura 3). Cuando la
diseminacin es hematgena, es comprensible, que el hgado y los pulmones sean los
rganos que ms a menudo presenten focos invasivos, ya que toda el rea portal del drenaje fluye al hgado y toda la sangre de las venas cavas llega a los pulmones.

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Figura 3. Diseminacin de las clulas tumorales.

El proceso de diseminacin comienza cuando la clula maligna se desprende del tejido

circundante. En un tejido normal, las clulas se adhieren entre s a una red protenica que
rellena el espacio entre ellas. Esta red de protenas se conoce como matriz extracelular.
La unin entre las clulas y la matriz extracelular es muy importante para la supervivencia y la comunicacin celular. Una clula necesita este anclaje para llevar a cabo sus principales funciones. Tal conexin es posible por medio de molculas de la superficie celular
llamadas integrinas, que se fijan a la matriz extracelular. Slo luego que la clula se une
a una superficie es que su ciclo reproductivo comienza. Las clulas que no pueden hallar
anclaje, no slo dejan de reproducirse y crecer, sino que entran en apoptosis.
La detencin del crecimiento y la reproduccin de las clulas sin anclaje es una de las
defensas del cuerpo humano para conservar la integridad de los tejidos. Las clulas normales poseen sitios especficos en los que deben permanecer a fin de sobrevivir. Sin embargo,
las clulas cancerosas pueden existir sin estar ancladas. Es posible que en las clulas cancerosas, protenas elaboradas por oncogenes puedan comunicar un mensaje falso en cuanto a que la clula se encuentra anclada cuando no lo est. Esto permite que la clula cancerosa siga creciendo y reproducindose cuando debiese llevar a cabo la apoptosis.
Invasin hematgena
Una vez que la clula cancerosa se desprende de otras y de la matriz extracelular, debe

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encontrar un medio que le permita autotransportarse. La sangre es un medio ordinario de

transporte, dado que los vasos sanguneos a menudo se encuentran cerca y ofrecen vastas oportunidades para el traslado de estas clulas. Una vez en la sangre, la clula cancerosa tiene que combatir contra las defensas corporales e intentar reinsertarse en un
nuevo sitio. Menos de 1 de cada 10.000 clulas cancerosas supera la circulacin para
crear un tumor nuevo. La circulacin sangunea tiene una funcin importante en determinar hacia dnde viajarn las clulas cancerosas. stas, por lo general, quedan atrapadas
en el primer paso de capilares que encuentran en el sentido de la circulacin desde su
punto de entrada. A menudo, tales capilares se encuentran en los pulmones, dado que la
sangre venosa desoxigenada que abandona muchos rganos vuelve a los pulmones para
su reoxigenacin. De los intestinos, la sangre pasa primero al hgado, por lo que las clulas cancerosas que abandonan los intestinos se establecern all. Los pulmones y el hgado son los dos sitios ms frecuentes de metstasis en el cuerpo humano. Una vez en un
sitio nuevo, las clulas tienen que repenetrar la membrana basal de los vasos sanguneos y establecerse en el nuevo tejido.
No todas las clulas cancerosas tienen los recursos para sobrevivir el recorrido
hasta otra zona corporal. Una gran cantidad de clulas cancerosas en circulacin mueren
dado que no estn equipadas para superar todo el proceso de metstasis. Las clulas
tumorales que llegan a su destino tal vez no puedan reaccionar ante factores orgnicos
especficos, y esto tambin las elimina. Ciertos estudios llevan a concluir que algunos
tumores slo producen metstasis en rganos especficos. Tales investigaciones muestran que si bien las clulas cancerosas pueden alcanzar todos los rganos del cuerpo,
slo poseen afinidad por algunos. Es nicamente cuando las clulas alcanzan dichos
rganos especficos que se anclan y reproducen.
Invasin linftica
Se considera a este proceso la va principal para la propagacin del cncer. A partir de la
diseminacin linftica, las clulas neoplsicas se extienden a distancia del tumor de origen. La propagacin ganglionar tiene comienzo con el desprendimiento de las clulas
tumorales de la neoplasia original, las cuales llegan a los vasos linfticos, debiendo pasar
a travs de la pared capilar, enfrentando la presin hidrodinmica del vaso, que destruye
a la mayora de las clulas que llegan all. Una vez que un nmero importante de clulas
malignas llegan al vaso linftico, stas son cubiertas por una capa de fibrina, inicindose
la formacin de un trombo neoplsico. Posteriormente, el trombo se desprende de la

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pared del vaso, comenzando a circular. All se encuentra con nuevas barreras. Si el trombo supera todas las dificultades, se ancla al vaso, donde comienza a crecer.
La difusin hematgena (diseminacin de clulas cancerosas en el torrente sanguneo) se produce generalmente luego de haber invadido por va linftica. Sin embargo,
algunos tumores invaden directamente el torrente sanguneo, sin haber invadido los ganglios linfticos previamente.
La invasin hematgena guarda relacin con la vascularidad del tumor y las caractersticas del tejido a invadir. Las arterias son raramente invadidas a causa de poseer tejido elstico y muscular grueso en su estructura y una gran presin intraarterial. Ocurre lo
contrario con las venas, que son invadidas con mayor frecuencia. Son pocas las clulas
malignas capaces de sobrevivir la naturaleza turbulenta de la circulacin arterial o con oxigenacin insuficiente. Las clulas que logran sobrevivir a tales condiciones, son capaces
de insertarse en el endotelio y atraer fibrina, plaquetas y factores de coagulacin. El endotelio se retrae, permitiendo a las clulas neoplsicas ingresar en la membrana basal y
secretar enzimas que destruyen los tejidos adyacentes, facilitando la implantacin.

ESCAPE INMUNOLGICO

Respuesta inmunitaria normal

En el organismo se producen constantemente mutaciones genticas. stas son detectadas y eliminadas por el sistema inmunolgico. Sin embargo, durante el desarrollo del cncer, la clula tumoral adquiere la capacidad de evadir al sistema inmunolgico.
En circunstancias normales el sistema inmunitario reconoce las clulas tumorales a
travs de una serie de antgenos que stas presentan en su superficie. La metodologa
para detectarlos se inicia cuando las clulas T son activadas. stas liberan una molcula
seal reclutadora de macrfagos, luego de interactuar con las clulas tumorales. A su vez,
se estimula la proliferacin de clulas T de accin citotxica (TC), cooperadora (Th) o
supresoras (Ts). A su vez, algunas linfocinas (elaboradas por los linfocitos) destruyen o
lesionan algunas clulas cancerosas, mientras que otras movilizan clulas, como los
macrfagos, para que ataquen a las clulas tumorales. Los interferones, compuestos que
produce el organismo como respuesta a las infecciones virales, tambin poseen caractersticas antitumorales. Su funcin primaria consiste en la inhibicin directa de la replicacin. Los anticuerpos que sintetizan los linfocitos B, constituyen una parte importante de

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los mecanismos de defensa. Es destacable, tambin, la presencia de clulas asesinas

naturales (NK), identificadas como una subpoblacion de linfocitos. Actan destruyendo
directamente las clulas tumorales o produciendo linfocinas capaces de auxiliar en la destruccin de las clulas neoplsicas.
Antgenos tumorales
El tumor puede expresar en su superficie celular antgenos anmalos, no encontrados en
la clula normal de la que deriva. Aunque pueden expresar, tambin, antgenos de diferenciacin de otro tipo celular surgidos durante las primeras etapas de su diferenciacin.
Los antgenos pueden aparecer como especficos del tumor si la clula normal que experimenta transformacin constituye slo una pequea proporcin de las clulas normales
del tejido donde surge la masa neoplsica.
Evasin inmunolgica de las clulas neoplsicas
Si bien el sistema inmunolgico humano est dotado de mecanismos que le permiten distinguir a clulas normales de las malignas para eliminarlas, el cncer es una enfermedad
que se desarrolla gracias a su capacidad de evadir estas defensas.
Para que se desencadene una respuesta inmunolgica con desarrollo de anticuerpos y activacin de clulas citotxicas, es necesario que, simultneamente, sean presentadas determinadas sustancias en la membrana de las clulas tumorales. Estas sustancias son protenas encargadas de transmitir seales entre las clulas del sistema inmune
y tambin molculas coestimuladoras cuya funcin es la presentacin de antgenos (funcionando como inmunomediadores). El problema se suscita porque las clulas tumorales
no exponen en su superficie ninguna de estas protenas. En consecuencia, no se producen interleuquinas, lo que conlleva al no desarrollo de la respuesta inmune. Debido a esta
presentacin inadecuada de antgenos se produce un fenmeno de tolerancia especfica
hacia las protenas del tumor (proceso en el que se adquiere la no reactividad hacia algunos antgenos).
Otro factor que incrementa la inmunodeficiencia del sistema frente al cncer es la
modulacin antignica. En presencia de anticuerpos, algunos antgenos tumorales son
desprendidos de la superficie celular, endocitados, modulados y redistribuidos dentro de
la membrana celular. As se eliminan los antgenos que podran ser reconocidos por las
clulas del sistema inmunolgico. En algunos tumores, el antgeno no es eliminado de la

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superficie, sino que es enmascarado. Esto se debe a que ciertas molculas logran unirse a la superficie tumoral, evitando la adherencia de los linfocitos atacantes a los antgenos tumorales. La accin de los linfocitos atacantes tambin se ve truncada por el desprendimiento de los antgenos de las clulas tumorales, formando complejos con los anticuerpos. Estos complejos pueden unirse directamente a las clulas T, evitando que ataquen a las clulas tumorales. En la mayora de los casos, la accin de los anticuerpos es
inefectiva y, aunque no lo fuera, si se unen al antgeno tumoral luego de que ste se desprenda de la superficie neoplsica, su efectividad resulta nula.

CARCINOGNESIS

Qu es la carcinognesis?
La transformacin cancerosa es un complejo proceso que requiere la adquisicin de ciertas caractersticas que le permiten a la clula crecer descontroladamente. Esta transformacin ocurre en tres fases: iniciacin, estimulacin y progresin.
En la primera etapa, los factores desencadenantes escapan al control de los mecanismos reguladores normales y alteran la estructura gentica de una clula (Figura 4). Si bien
el sistema de reparacin del ADN est capacitado para revertir esta alteracin, puede suceder que la mutacin sea de carcter permanente y, aunque no genere un cambio espontneo, la accin de acumulacin de stas, sientan las bases para el desarrollo de un cncer.
En la segunda fase, o estimulacin, el contacto reiterado con carcingenos ocasiona la expresin gentica anormal transformando a los protooncogenes en oncogenes,
codificando la informacin de las clulas normales de forma equivocada.
Ahora, los cambios producidos por las mutaciones genticas hacen que las clulas
adopten una conducta maligna. Esta fase se conoce como progresin.

Figura 4. Influencias externas que afectan el ADN celular.

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Virus oncognicos
Algunos virus poseen la capacidad de actuar como carcingenos. Estos virus se incorporan a la estructura gentica de las clulas introduciendo cambios permanentes que sern
heredados por las generaciones futuras.
De acuerdo a la molcula sobre la que actan los virus se dividen en dos grupos:
virus ADN y virus ARN.
Virus ADN: estn constituidos por ADN. Algunos miembros de esta familia viral son los virus
papova, los virus herpes y los adenovirus, entre otros. La sntesis del ADN celular se estimulara paralelamente a la iniciacin de la sntesis del ADN viral. Las clulas infectadas no
slo modifican su crecimiento de manera permanente, sino que tambin desarrollan nuevos antgenos. En el caso del virus herpes el ADN viral se incorpora al genoma celular
modificndolo. Esta modificacin se presenta tambin en las clulas hijas que heredan el
genoma viral. Ante una situacin de estrs sufrida por la clula, el genoma viral se activa
expresando su fenotipo infectivo, dando lugar al comienzo de la enfermedad.
Virus ARN: su material gentico e infectivo est compuesto por ARN. En ellos existe una
transcriptasa inversa o polimerasa ADN-ARN dependiente, que estara ausente en los
virus ARN no oncognicos. Esta polimerasa dara lugar a la sntesis del ADN de estructura complementaria a la del ARN viral. Entonces, ste podra integrarse en el genoma
nuclear engaando a la clula para que sintetice las protenas virales como las propias.
Agentes fsicos
La accin de las radiaciones se ejerce directamente sobre el ADN y producen la fragmentacin del mismo, consiguiendo efectos carcinognicos.
Las radiaciones ionizantes (partculas alfa, beta rayos X y gamma), son capaces de
activar de forma negativa a los protooncogenes celulares. Son capaces de eliminar electrones de los tomos y, de este modo, alterar el material gentico celular, produciendo
translocaciones y mutaciones. La accin carcinognica se ejerce en el lugar donde la
radiacin actu, y el tiempo de latencia entre la irradiacin y la aparicin del tumor puede
variar entre 15 y 20 aos, aproximadamente.
Los tejidos ms radiosensibles son la mdula sea, la mama y la tiroides. Un claro
ejemplo de la predisposicin al cncer que existe por consecuencia de las radiaciones es

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la aparicin de leucemias entre los afectados por las exposiciones nucleares de Hiroshima
y Nagasaki, o la mayor incidencia de cncer de mama y sarcomas seos entre los trabajadores expuestos al radio.
La radiacin ultravioleta con mayor efecto carcingeno es la UV-B. Constituye el mayor
riesgo para desarrollar cncer de piel. El riesgo aumenta para aquellas personas de piel clara
que se broncean con dificultad y sufren quemaduras solares con facilidad. El dao producido
en el ADN por la radiacin UV-B puede ser reparado. Sin embargo, en individuos con mutaciones recesivas, esta radiacin provocara en ellos una gran propensin a desarrollar tumores malignos en reas fotoexpuestas y se supone que es un defecto enzimtico que incapacita la reparacin del material gentico, al no poder liberar dmeros de timina del ADN.
Agentes qumicos
De acuerdo con su mecanismo de accin, los agentes carcinognicos se clasifican en:
Agentes primarios: son aquellos cuyo efecto se produce en el punto de aplicacin
(actan por contacto).
Agentes secundarios: necesitan de cambios qumicos en el organismo del husped.
Pueden depender o no de sistemas enzimticos.
Agentes dobles: son primarios y secundarios, es decir que actan por ambos mecanismos a la vez.
Agentes cocarcingenos: son agentes que no actan por s solos, por lo que requieren de la interaccin con otros. Uno es empleado primero (activador) y, tras el empleo del
segundo (promotor), surge la neoplasia.
El tabaco es un carcingeno ahora reconocido relacionado con el 35% de las muertes por
cncer. Es el principal carcingeno asociado con el cncer de pulmn, aunque tambin se
lo conecta con el cncer de cabeza y cuello, esfago, pncreas, cuello uterino y vejiga. El
tabaco tambin acta en concomitancia con otras sustancias, como alcohol, asbestos,
uranio y virus oncognicos.
Muchas sustancias qumicas presentes en sitios de trabajo han resultado ser carcingenos (o cocarcingenos). Dentro de la larga lista de carcingenos podemos citar a las
nitrosaminas, hidrocarburos aromticos y algunos metales cromo, nquel, cadmio y uranio, como ejemplos que promueven distintos tipos de cncer. Algunos silicatos, como la
crisolita y la antofilita (asbestos), tienen relacin con el cncer de pulmn; estos agentes
se ven potenciados con el tabaquismo.

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En los ltimos aos la contaminacin ambiental del aire comenz a tomar un papel
muy importante en la carcinognesis. Son varias las sustancias carcingenas presentes
en el interior de algunos espacios cerrados, especialmente en ciertos edificios. Algunas de
ellas son el benceno, el radn, el humo del cigarrillo y los formaldehdos. El radn es un
carcingeno muy potente, considerado la segunda causa de cncer de pulmn despus
del tabaco. La accin del radn es sinrgica con la del tabaco.
Dieta
Se cree que los factores de la alimentacin guardan relacin con aproximadamente 40 a
60% de los cnceres que dependen de algn elemento ambiental. Los alimentos pueden
contener sustancias proactivas (protectoras) o carcinognicas. El riesgo de cncer
aumenta si se ingieren durante un amplio lapso de tiempo, alimentos que contengan sustancias carcingenas o hay ausencia constante de sustancias proactivas.
Las sustancias de la dieta relacionadas con mayor riesgo de cncer incluyen grasas, alcohol, carnes ahumadas o curadas con sal, alimentos que contienen nitratos y nitritos y alta ingestin calrica en la dieta.
No podemos dejar de considerar tanto el sobrepeso como la obesidad. Ambos estn
relacionados con la produccin de hormonas, ya que stas tambin son secretadas por el
tejido graso, provocando una alta predisposicin a contraer cncer, ms usualmente, de
mama.
Las sustancias que parecen actuar como proactivas son aquellas contenidas en alimentos ricos en fibras, vegetales crucferos (brcoli, coliflor, etc.), los carotenoides (zanahoria, tomate, espinaca, durazno, vegetales verde oscuro y amarillo oscuro, etc.), las vitaminas A, E, C y el selenio. Las vitaminas A y E son capaces de inhibir la formacin de compuestos nitrosos y la vitamina C puede revertir la transformacin maligna (mutacin) inducida sobre el ADN celular.
Tambin tienen relacin probada con la gnesis tumoral los nitritos y los nitratos utilizados como conservantes. stos son fuente de nitrosaminas al oxidarse en presencia de
compuestos tipo amnico. Sin embargo, la presencia de estas sustancias se ha reducido
en las dietas a raz de la aparicin de mecanismos de refrigeracin y congelacin.
Tabaco y alcohol
El tabaco constituye el mayor causante de problemas de salud pblica en el mundo occi-

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dental. Se halla relacionado con el 30% de las neoplasias, vindose implicado en el 90%
de los cnceres de pulmn. Entre las partculas que conforman el humo del tabaco se
encuentran diversos carcingenos, como el alquitrn, hidrocarburos aromticos policclicos, benzopireno y metales como el nquel, el arsnico o el plomo-210. La activacin
metablica de las nitrosaminas puede ser determinante de la carcinognesis en rganos
internos. Asimismo, existen otras sustancias en el humo del tabaco que actan como carcingenos, como el fenol, el cresol y el catecol. En la fase gaseosa del humo del cigarrillo se encuentra la hidracina, diversas nitrosaminas y el cloruro de vinilo.
El tabaco multiplica por 10 el riesgo de contraer cncer de pulmn para un fumador
de 10 a 15 cigarrillos diarios durante 30 aos (Figura 5). Sin embargo, el riesgo disminuye casi totalmente cuando trascurren 10 aos sin fumar. Los fumadores de pipa experimentan con mayor frecuencia cncer orofarngeos.

Figura 5. Relacin entre los cigarrillos y el cncer de pulmn en un perodo de 20 aos.

Junto con el alcohol, el tabaco se halla relacionado con la aparicin de cncer de cabeza
y cuello y de esfago. Cuando ambos agentes coexisten, el riesgo de padecer cncer de
esfago se multiplica por 48. Se halla tambin implicado en el surgimiento de cncer vesical, pancretico y renal. Por otra parte, el consumo de alcohol est relacionado en la gnesis de cnceres de la cavidad oral, faringe, laringe, esfago e hgado.

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El metabolismo del alcohol por medio de la alcohol deshidrogenasa conlleva a la

produccin de acetaldehdo y numerosas alteraciones metablicas que alteran el equilibrio rdox de la clula.
Factores genticos y edad
Muchas neoplasias se desarrollan condicionadas por la constitucin gentica del husped. Esto no significa que el cncer se herede, sino que a travs de la herencia gentica,
se transmiten mutaciones con potencial canceroso que deben ser tomadas en cuenta con
fines preventivos. Es decir que lo que se hereda genticamente es la susceptibilidad al
desarrollo del cncer. Los factores hereditarios a nivel gentico comprenden cuatro grupos fundamentales: genodermatosis (alteraciones cutneas que facilitan el desarrollo de
cnceres cutneos), roturas cromosmicas, sndromes hematosos y sndromes por dficit inmunolgico.
La incidencia del cncer aumenta de manera directamente proporcional a la edad.
Ms del 80% de los cnceres mortales se observan en personas de ms de 55 aos. Las
formas de cncer varan con la edad.

V. HACIA NUEVAS FORMAS DE TRATAMIENTO CONTRA EL CNCER

Importancia del diagnstico clnico e histolgico

Una vez que se detect positivamente la presencia de cncer es necesario determinar las
caractersticas del tumor. El estudio histolgico de la neoplasia brinda informacin anatomopatolgica de la enfermedad, indispensable para la elaboracin de una forma de tratamiento que responda a los rasgos celulares y de comportamiento de la masa tumoral.
Tratamientos convencionales
Ciruga
La extirpacin del tejido tumoral sigue siendo la va teraputica ms utilizada. En mucho
casos, la ciruga puede ser un elemento til para el diagnstico, de manera de obtener un
fragmento de tejido considerado enfermo (biopsia), para un posterior estudio histopatolgico y la identificacin de clulas cancerosas.

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Cuando la ciruga se utiliza como terapia, se busca eliminar el total de la masa tumoral y los tejidos sanos circundantes a ella.
De acuerdo a la extensin del cncer se utilizan dos procedimientos diferentes.
Cuando la masa neoplsica es pequea y los mrgenes adyacentes de tejido afectado
son reducidos se procede con una extirpacin local. Mientras que se utilizan cirugas radicales cuando se remueve no slo el tumor primario y el tejido circundante a l, sino que
tambin estructuras adyacentes y todos los ndulos linfticos de la zona.
Cuando la posibilidad de curar el cncer es imposible, la ciruga tiene como fin mejorar la calidad de vida del paciente eliminando las posibles complicaciones que surjan,
como lceras, obstrucciones, hemorragias, dolor o infecciones. Su objetivo principal, es la
mayor supervivencia posible del paciente. Abarca tcnicas como bloqueos nerviosos para
aplacar el dolor o reseccin tumoral para eliminar obstrucciones. Tambin es factible que
se extirpen glndulas productoras de hormonas, que podran estimular la proliferacin
tumoral.
Hormonoterapia
Si bien la hormonoterapia no es un tratamiento que se aplique de manera independiente,
es eficaz como terapia coadyuvante. Las clulas tumorales crecen ajenos a las seales
de su ambiente. La hormonoterapia pretende modificar ese estado de homeostasis, disminuyendo los niveles del inductor hormonal tumoral, y a veces con la administracin de
hormonas exgenas que alteren la homeostasis tumoral.
Existen multitud de agentes hormonales utilizados en el tratamiento contra el cncer. Entre stos se destacan: los estrgenos, agentes progestacionales, andrgenos, corticoides, antiestrgenos, acetato de megestrol, aminoglutetimida y antagonistas de la
LHRH.
Radioterapia
La radioterapia se basa en el tratamiento de la enfermedad mediante radiaciones. Este
mtodo utiliza la energa cedida por una serie de elementos radioistopos, aparatos de
rayos X, etc. stos transfieren energa para la destruccin hormonal. De acuerdo a la ubicacin de la zona a irradiar, la radioterapia puede ser interna o externa.
En general, se utiliza como mtodo coadyuvante de otros tratamientos (con excepcin de cnceres en estados en extremo tempranos), ya que se utiliza para reducir tumores y convertirlos en operables o post-ciruga, para erradicar cualquier foco posible de
metstasis o diseminacin. Se utiliza tambin con fines paliativos para aliviar los sntomas

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de la enfermedad metastsica, en especial cuando la enfermedad se ha propagado al

cerebro, huesos o tejidos blandos.
La radiacin ionizante rompe las molculas de ADN, ocasionando la muerte de las
clulas. Si sta no se repara, la clula muere de inmediato o lo hace cuando intenta dividirse en la mitosis.
Las clulas son ms vulnerables a los efectos de la radiacin durante la sntesis de
ADN y la divisin celular, es por ello que, al igual que la quimioterapia, los tejidos afectados
son los que se encuentran en alta proliferacin, como la mdula sea, tejido linftico, epitelio gastrointestinal y gnadas. Los tejidos de proliferacin ms lenta o inactivos son relativamente radiorresistentes y abarcan msculos, cartlago y tejidos conectivos.
Quimioterapia
La quimioterapia consiste en la aplicacin de medicamentos citostsicos agresivos con el
fin de destruir las clulas tumorales. Este mtodo acta sobre las clulas en proliferacin,
deteniendo la divisin celular y provocando su destruccin.
Un porcentaje dado de las clulas tumorales (20 a 99% de acuerdo con la dosis) se
destruye cada vez que el antineoplsico entra en contacto con el tumor. Se precisan dosis
repetidas de ste durante un perodo prolongado para lograr la regresin del cncer. Su
erradicacin completa es casi imposible, pero la eliminacin de la mayor cantidad de clulas posibles es necesaria para que las residuales sean eliminadas por otros mtodos.
Las clulas que se reproducen aceleradamente en un tumor (fraccin activa) son las
ms sensibles a los efectos de la quimioterapia, en tanto las que no estn en divisin, pero
son capaces de estarlo en el futuro, son las menos sensibles y, por consiguiente, las ms
peligrosas. Es as que se requiere la destruccin de stas para erradicar completamente
la neoplasia.
Muchos tratamientos combinan frmacos con distintos blancos moleculares,
aumentando as el nmero de clulas tumorales vulnerables que se destruyen durante el
tratamiento.
Sin embargo, y a pesar de la toxicidad de la quimioterapia sobre las clulas, este
tratamiento no diferencia entre clulas normales en crecimiento y clulas malignas en crecimiento, por lo que ejerce su accin sobre ambas. De esta forma se producen efectos
colaterales en el organismo del husped, que pueden ser temporales o crnicos. Las clulas con proliferacin acelerada son las ms susceptibles a las lesiones que causan los frmacos quimioteraputicos. As, los epitelios con mayor renovacin son ms sensibles a
los efectos de la quimioterapia, por lo que son comunes la estomatitis y la anorexia.

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Casi todos los agentes quimioteraputicos deprimen la funcin de la mdula sea,

reduciendo el nmero de leucocitos, eritrocitos y plaquetas o trombocitos, adems de
agravar el peligro de infecciones y hemorragias. La cada del nmero de estas clulas es
la razn comn para limitar la dosis de agentes quimioteraputicos. Para contrarrestar
estos efectos colaterales, se suelen administrar, luego de la quimioterapia otros agentes
que estimulan la produccin de leucocitos. Dichos factores aminoran los episodios infecciosos y la necesidad de antibiticos, al tiempo que permiten el uso cclico ms pertinente de la quimioterapia sin necesidad de reducir la dosis.
Nuevas estrategias inmunoteraputicas: vacunas oncolgicas
Como regla general, las neoplasias no inducen una respuesta inmune efectiva. La inmunoterapia busca rescatar las diferencias entre las clulas malignas y las normales para
generar una respuesta antitumoral competente. Es decir, que intenta activar el sistema
inmunolgico del husped, para que ste pueda diferenciar las clulas tumorales de las
normales y luego, destruirlas. Con este objetivo surgen las denominadas vacunas oncolgicas. Si bien se sabe que el objetivo de las vacunas es prevenir determinadas enfermedades, las vacunas oncolgicas no estaran desarrolladas con el fin de prever la aparicin de la enfermedad, sino que tenderan a constituir un modo de tratamiento. Su aplicacin buscara romper con la tolerancia del organismo frente a las clulas neoplsicas,
mediante el reconocimiento de los antgenos tumorales. La importancia de este nuevo
mtodo de tratamiento radica en desarrollar una respuesta inmune efectiva contra las
clulas tumorales. En circunstancias ideales esta estrategia antitumoral tendra efectos
masivos contra las clulas cancerosas. Sin embargo, cada tumor es diferente y existen
diferencias inevitables entre el comportamiento de cada masa tumoral. Es as que, las
vacunas oncolgicas se utilizan como terapias adyuvantes para reducir la masa neoplsica antes de la intervencin quirrgica o en el post-operatorio, para erradicar las posibles
recidivas del tumor.
La inmunoterapia sobre la que se sustenta la elaboracin de vacunas se puede dividir en dos grupos: especfica e inespecfica. En la primera se administra directamente un
anticuerpo dirigido hacia un antgeno tumoral, mientras que la segunda busca despertar
una respuesta inmune en el husped para que acte sobre el tumor. De modo ideal, la
inmunoterapia debe aumentar la resistencia (tanto especfica como inespecfica) del husped y, al mismo tiempo, minimizar las posibilidades de escape al control inmunolgico por
induccin de cambios potencialmente perjudiciales en la regulacin inmunitaria.

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Actualmente se estn estudiando dos vas principales de intervencin: actuar una

vez desarrollada la enfermedad y evitar las recidivas a travs de la utilizacin de la inmunoterapia activa; o actuar para prevenir el desarrollo de la enfermedad mediante la inmunoterapia pasiva.
Vacunas en desarrollo
Vacunas de polisacridos
Las diferentes estructuras de eptopes constituidos por molculas de hidratos de carbono
particulares, una vez que se disuelven en agua, pierden su estabilidad y se establece un
equilibrio conformacional con lo cual, disminuyen sus capacidades inmunognicas.
Recientemente, estos inconvenientes se han llegado a resolver, mediante la conjugacin
qumica del polisacrido antignico a pptidos, o formacin de preparados glicoproteicos
que garantizan la linfocito T-dependencia .
Vacunas de sntesis peptdica
Cuando se conoce la identidad de los antgenos protectores, las vacunas pueden consistir en preparaciones purificadas de esas molculas. Las principales ventajas de las molculas peptdicas con propiedades inmunognicas radican en que sus estructuras son simples, ya que representan un solo eptope para los receptores de estmulo de los linfocitos
B, o para los determinantes antignicos de los linfocitos T. Adems carecen de eptopes y
de determinantes antignicos biolgicamente indeseables, por lo que en s mismos no tienen los riesgos de poder dar lugar a ningn trastorno de naturaleza autoinmune.
Vacunas anti-idiotipos
En algunos casos tales como el de los rinovirus, que desarrollan una importante variacin
antignica, es extraordinariamente difcil encontrar una vacuna que sea eficaz frente a la
infeccin causada por ellos. Por otra parte, cuando los receptores son antihiginicamente
homogneos, es posible disear un anticuerpo que se fije fuertemente al receptor, previniendo de esta forma la infeccin. Las vacunas anti-idiotipos, en estos casos, al menos
tericamente, podran inducir respuesta inmunitaria que imitara al receptor, y se uniera al
agente infeccioso en el sitio de fusin de ellos, y as sucede en muchos casos.
Vacunas de ADN recombinante
La tecnologa de ingeniera gentica del ADN recombinante permite, en general, preparar

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cualquier secuencia proteica natural o imaginaria, en una gran variedad de sistemas in

vivo (levaduras, bacterias, virus, clulas de insectos, cultivos celulares de mamferos). La
expresin de genes que contienen la informacin que conduce a la expresin de antgenos deseados, se ha convertido en el mtodo ms prctico y limpio de conseguir vacunas
puras.
Terapia antiangiognica
Las bases sobre las que se sustenta la terapia antiangiognica es interrumpir la circulacin sangunea intratumoral, fundamental para el aporte de nutrientes y oxgeno. Para
lograr este objetivo se presentan dos caminos: inhibir la formacin de nuevos vasos tumorales (mediante frmacos o factores antiangiognicos) o bloquear los ya formados (tambin a travs de frmacos o factores antivasculares). La principal ventaja de estos frmacos es la dificultad que encuentran las clulas tumorales para adquirir resistencia al ataque, puesto que en realidad es una agresin indirecta. La nica forma en que se volveran resistentes es si pudieran crecer sin nutrientes.
En la actualidad, uno de los frmacos ms utilizados como factor inhibidor de la angiognesis es el marismat. La accin antiangiognica de ste se comprob eficazmente en cnceres de pncreas, pulmn y cerebro. El marismat produce la inactivacin de la metaloproteasas, enzimas secretadas por el tumor que poseen un tomo metlico en su sitio de
accin. stas actan sobre el tejido conectivo normal que rodea las clulas tumorales, provocando el clivaje de los componentes proteicos de la matriz extracelular, para permitir el
avance de las clulas tumorales y endoteliales que formarn la nueva vasculatura. En consecuencia, el marismat, lentifica la creacin de los vasos de las masas tumorales.
Otro de los frmacos que interrumpen la angiognesis tumoral es la interleuquina
12 (IL 12), que tambin funciona como activadora de las clulas NK.
La terapia antiangiognica busca adems obstaculizar las seales que envan los
tumores a las clulas endoteliales para formar la vasculatura neoplsica. Se descubri
una integrina en la superficie de las clulas endoteliales, cuyo bloqueo alterara las seales que estimularan en tiempo y forma la capacidad migratoria y la diferenciacin de los
endoteliecitos, evitando el desarrollo de un nuevo vaso.
Pero la terapia antiangiognica se ve dificultada cuando el tumor ya origin su propia vasculatura. En este caso se busca obstaculizar la circulacin de tales vasos. En esta
circunstancia la estrategia que se utiliza es la conjugacin de un factor inductor de trombosis con un anticuerpo capaz de reconocer especficamente las clulas endoteliales de

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los vasos que irrigan el tumor. As, mientras la circulacin de los vasos que irrigan el tumor
es interrumpida, los anticuerpos reconocen de modo especfico las clulas que los forman,
provocando trombosis. Si bien la efectividad de esta estrategia no est comprobada, las
investigaciones realizadas en ratones revelaron esperanzadores resultados: trombosis
inmediata del total de la vasculatura tumoral.

CONCLUSIN

Es cierto que las investigaciones cientficas han evolucionado de manera significativa en la

lucha contra el cncer. Pero tambin es cierto que an no existe un tratamiento que garantice total efectividad en la cura de la enfermedad. Quiz el camino que ha tomado durante
muchos aos la ciencia no sea el ms adecuado para ganarle al cncer. Desde siempre
existi una tendencia muy marcada en el modo de atacar las neoplasias malignas: los tratamientos pretendan ser cortos y muy agresivos, culminando de forma drstica con la
muerte o salvacin del paciente. Sin embargo, el descubrimiento de numerosos mecanismos de progresin y crecimiento del cncer han inclinado a los cientficos a la consideracin del cncer como un mal crnico. El objetivo primordial, adems de eliminar la enfermedad, estara basado en mantener contenido al cncer y disminuir las dolencias y malestares por l provocados. Esto no significa que las terapias ya existentes deban ser descartadas en su totalidad, slo se busca la utilizacin de mtodos menos txicos, que no slo
se concentren en eliminar la enfermedad, sino tambin en mejorar la calidad de vida de los
pacientes. As, la medicina se inclinara a tratar la patologa en forma individual, ya que
cada cncer depende no slo del tipo histolgico de sus clulas y su comportamiento, sino
tambin de la respuesta del husped frente a la enfermedad y a las terapias.
Por otra parte, no podemos dejar de considerar que, en nuestra sociedad, existe un
claro descuido, tanto individual como gubernamental, acerca del tema. La ausencia de
campaas concientizadoras y la falta de educacin hacen que los individuos no estn al
tanto de los potenciales carcingenos o de la necesidad de controles peridicos. Sumado
a esto es inevitable meditar acerca de la conjuncin de factores tales como la urbanizacin acelerada y la contaminacin ambiental, asociadas a una enorme modificacin en los
hbitos y las costumbres sociales, que hacen que exista una tendencia cada vez ms marcada con respecto a la incidencia del cncer en las sociedades. Es por eso que es necesario e indispensable, tomar conciencia sobre la importancia del conocimiento de la enfermedad.

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