Documenti di Didattica
Documenti di Professioni
Documenti di Cultura
Ribeiro Preto
2015
UNIVERSIDADE DE SO PAULO
FACULDADE DE CINCIAS FARMACUTICAS DE RIBEIRO PRETO
Verso corrigida da Dissertao de Mestrado apresentada ao Programa de PsGraduao em Toxicologia no dia 06/11/2015. A verso original encontra-se
disponvel na Faculdade de Cincias Farmacuticas de Ribeiro Preto/USP.
Ribeiro Preto
2015
FICHA CATALOGRFICA
FOLHA DE APROVAO
Aprovado em:
Banca Examinadora
RESUMO
ABSTRACT
1. INTRODUO
1.1. Ofidismo
Acidentes ofdicos afetam milhes de pessoas anualmente, sendo que no Brasil,
segundo dados do Ministrio da Sade, no perodo de 2000 a 2013 foram notificados 360.506
acidentes e 1.487 bitos. A maior incidncia de casos concentra-se nas regies Norte e
Sudeste ultrapassando o nmero de 90.000 casos, porm o maior nmero de bitos est
registrado nas regies Norte e Nordeste, ficando em torno de 500 bitos no perodo
mencionado (MINISTRIO DA SADE, 2014). Esse contraste pode ocorrer devido s
diferenas de acesso ao tratamento em cada localidade, pois encontramos os mesmos gneros
distribudos em todo o territrio nacional e, sendo o gnero o meio pelo qual se baseia o
tratamento.
Em 2009 a Organizao Mundial de Sade (OMS) acrescentou o envenenamento por
serpentes lista de doenas tropicais negligenciadas, pois assim como a malria, a
tuberculose, a dengue e algumas doenas parasitrias, o risco de um acidente com serpentes
est sempre presente, sendo que a mortalidade associada a acidentes peonhentos muito
maior quando comparada a outras doenas tropicais negligenciadas (WILLIAMS et al., 2010).
Em uma anlise de mbito mundial, sabe-se que o maior nmero de acidentes por
serpentes encontra-se no Sul e no Sudeste da sia e na frica subsaariana (CHIPPAUX,
1998; KASTURIRATNE et al., 2008). O DALYs (Disability Adjusted Life Years) um
indicador conhecido mundialmente que avalia a carga de uma doena. Na avaliao do
envenenamento por serpentes, constatou-se um impacto elevado, pois a maioria dos
acometidos so crianas ou jovens trabalhadores agrcolas que devido ao envenenamento
evoluem com sequelas permanentes, sejam elas fsicas e/ou psicolgicas (HARRISON et al.,
2009). Estimativas sobre a incidncia, a morbidade e a mortalidade por acidentes ofdicos so
baseadas muitas vezes em dados hospitalares que no retratam o verdadeiro impacto deste
agravo, pois muitas pessoas acometidas no procuram atendimento adequado e utilizam-se de
tratamentos tradicionais (WHO, 2010).
O animal causador do acidente sempre deve ser identificado, pois ajudar no
reconhecimento de espcies de importncia mdica em nvel regional, auxiliando na indicao
mais precisa do antiveneno a ser administrado. O tratamento para acidentes ofdicos consiste
na infuso endovenosa de soro especfico que depende do gnero da serpente, e quando h
falta de soros especficos, o tratamento pode ser realizado por meio das associaes de outros
soros, porm este pode no ser capaz de neutralizar de maneira eficiente a ao da peonha
(BRASIL, 1998). A terapia com antiveneno baseia-se na neutralizao das aes txicas dos
diversos componentes da peonha, reduzindo os efeitos sistmicos causados pelo
envenenamento (CARDOSO et al., 1993; JORGE; RIBEIRO, 1997).
As toxinas presentes nas peonhas de serpentes podem induzir uma srie de efeitos
fisiolgicos no indivduo acometido, como distrbios neurotxicos, cardiotxicos, miotxicos
hemorrgicos, hemostticos, coagulantes, aes nefrotxicas e hepatotxicas, que combinados
podem levar a digesto/morte da presa ou vtima (CHIPPAUX; WILLIAMS, 1991;
CALKOSINSKI et al., 2010).
Os efeitos clnicos observados no envenenamento humano causado por peonha de
serpentes podem ser agrupados em categorias de acordo com a sua significncia clnica: (1)
paralisia flcida; (2) milise sistmica; (3) coagulopatia e hemorragia; (4) falhas e danos
renais; (5) cardiotoxicidade e, (6) danos teciduais no local da picada (WHITE, 2004). Cada
um desses efeitos pode causar diversos efeitos secundrios, contribuindo potencialmente para
danos locais do envenenamento e mortalidade (WHITE, 2005).
1.2. Serpentes
As serpentes constituem um grupo de rpteis que apresentam um longo corpo flexvel,
cabea recoberta de escamas ou placas; olhos redondos, com pupila vertical ou circular; uma
narina de cada lado da cabea; boca com grande extensibilidade e fosseta loreal, um orgo
termorreceptor posicionado entre os olhos e a narina (FRANCO, 2003). Serpentes
peonhentas apresentam pupilas em fenda; presas anteriores com orifcio central ou sulco;
fosseta loreal, sendo a cabea destacada do corpo. A maioria possuem hbitos noturnos e so
vagarosas (PINHO; PERREIRA, 2001).
O Brasil apresenta uma fauna rica em serpentes, as quais esto atualmente divididas
em 10 famlias: Anomalepididae (6 espcies), Leptotyphlopidae (14), Typhlopidae (6),
Aniliidae (1), Tropidophiidae (1), Boidae (12), Colubridae (34), Dipsadidae (237), Elapidae
(27) e Viperidae (28) (BERNARDE, 2011), contudo apenas as famlias Viperidae e Elapidae
so consideradas peonhentas, sendo os gneros Bothrops, Crotalus e Lachesis pertencentes
famlia Viperidae e o gnero Micrurus pertencente famlia Elapidae (MELGAREJO, 2003).
Costa e Brnils (2012) discutiram alguns argumentos contrrios nomenclatura de
gneros e famlias sumarizada por Bernarde (2011). Dos argumentos utilizados contra a
nomenclatura, esto o fato da futura necessidade da republicao de materiais educativos e
banco de dados, uma possvel confuso de assimilao dessas alteraes pelos profissionais
tratamento no 100% eficaz no controle das manifestaes locais, mas se mostra eficaz no
controle de sintomas sistmicos (GONALVES; MARIANO, 2000). Em casos de
hemorragias locais ou sistmicas a administrao do antiveneno estabelece os nveis normais
de plaquetas (SANTORO et al., 2008). O soro utilizado no tratamento botrpico constitudo
pela mistura da peonha de 5 espcies do gnero Bothrops: B. jararaca (50%), B. alternatus
(12,5%), B. moojeni (12,5%), B. neuwiedi (12,5%) e B. jararacussu (12,5%), produzido a
partir da imunizao em cavalos (CARDOSO; YAMAGUCHI; SILVA, 2003).
Classificao
Fosfolipase A2
Serinoprotease
Protena
Referncia
BJ-PLA2
Serrano et al.,1999,
BJ-PLA2-I
Arajo, 2014
KN-BJ1 e KN-BJ2
Serrano et al.,1998
Bothrombina
TL-BJ
Lectina like
Bothrojaracina cadeia A
Zingali et al.,1993
Lectina do tipo C
Mizuno et al.,1997
Lectina
-GPIb-BP
Fujimura et al.,1995
Metaloprotease
Jararagina
Bothrojaractivase
Jararafibrase I
7
Nucleotidase
NPP-BJ
Cada uma das famlias de protenas presentes nas peonhas do gnero Bothrops
possuem caractersticas especficas. As metaloproteases, por exemplo, possuem participao
nas atividades hemorrgica, fibrinogenoltica e colagenoltica (MARUYAMA et al., 1992b).
As serinoproteases so capazes de agir na agregao plaquetria, coagulao sangunea e na
fibrinlise (SANO-MARTINS, SANTORO, 2003). O grupo das fosfolipases A2 presentes no
gnero Bothrops desencadeiam uma reao inflamatria intensa com liberao de mediadores
inflamatrios (OLIVEIRA, 2009) e tambm possuem atividade miotxica (TEIXEIRA et al.,
2003). Lectinas tipo-C esto relacionadas s atividades pr-coagulante e anticoagulante,
tambm podem ser agonistas e antagonistas da ativao plaquetria (MORITA, 2004).
Embora a peonha de Bothrops jararaca seja alvo de vrios estudos, a composio da
peonha ainda pouco estudada. Estudos mostraram que o veneno de filhotes apresenta uma
atividade coagulante sobre o plasma 12 vezes maior do que a observada em serpentes adultas
dessa espcie (FURTADO et al., 1991). Menezes e colaboradores (2006) avaliaram de forma
individual o proteoma da peonha de 18 espcimes de Bothrops jararaca, de uma nica
ninhada, utilizando tcnicas de eletroforese e avaliao da atividade proteoltica,
demonstrando assim que a peonha de fmeas possui um perfil eletrofortico mais
homogneo e uma maior atividade proteoltica sobre a casena, quando comparada com a
peonha dos machos. Zelanis (2011) em uma anlise protemica demonstrou que a
porcentagem de toxinas na peonha de Bothrops jararaca possui variaes dependentes do
sexo e da idade das serpentes. Metaloproteases por exemplo, esto presentes na porcentagem
de 53,2% nos filhotes, 29,9% nas serpentes adultas, 25,4% em adultos machos e 33,1% em
fmeas adultas; j as serinoproteases esto presentes na porcentagem de 3,3% nos filhotes,
8,1% nos adultos, sendo 8,6% nos adultos machos e 7,7% em fmeas adultas. Em relao s
CRISPs que sero abordadas posteriormente, foi demonstrado que as maiores porcentagens
so encontradas nos filhotes (2,7%) e nas fmeas adultas (1,5%) (ZELANIS, 2011).
Uma anlise transcriptmica da glndula da serpente Bothrops jararaca demonstrou
1,6% de CRISPs; 53,1% de metaloproteases; 28,5% de serinoproteases; 0,5% de LAAOs;
8,3% de lectina tipo-C; 0,7% de PLA2; 0,9% de inibidor de PLA2;6,2% de precursor de
peptdeo potenciador de bradicinina (PPB) e 0,2% de svVEGF (fator de crescimento vascular
endotelial de peonha de serpentes) do total de transcritos (CIDADE et al., 2006).
Toxinas presentes em peonhas de serpentes j foram descritas como agentes
teraputicos. No caso da serpente Bothrops jararaca, um peptdeo potenciador de bradicinina
foi descoberto atravs do estudo do envenenamento desta serpente, dando origem ao frmaco
captopril utilizado para tratar a hipertenso (CUSHMAN, ONDETTI, 1991). Porm devido a
escassez da peonha e suas variaes de composio, a alternativa foi sintetizar uma
substncia com a mesma frmula da toxina para a produo do medicamento em massa.
Peonhas de serpentes so ricas em compostos bioativos, os quais podem ser
estudados e posteriormente contriburem para o desenvolvimento de novos frmacos,
entretanto a ao conjunta das toxinas que compem a peonha de animais pode exercer
intoxicao e afetar o sistema fisiolgico de um indivduo, no sendo adequada para o uso
teraputico (KOH; ARMUGAN; JEYASEELAN, 2006).
A maioria das toxinas j descritas, isoladas da peonha de Bothrops jararaca
pertencem s classes das fosfolipases, metaloproteases e serinoproteases, sendo que at o
presente momento no h dados na literatura referentes ao isolamento de uma CRISP da
peonha de Bothrops jararaca.
Espcie
Referncia
Ophanin
Ophiophagus hannah
catrin-1/ catrin-2
Crotalus atrox
Triflin
Trimeresurus flavoviridis
Piscivorin
Agkistrodon p. piscivorus
NA-CRVP1/NA-CRVP2
Naja atra
Tigrin
Rhabdophis t. tigrinus
Ablomin
Agkistrodon blomhoffi
Latisemin
Laticauda semifasciata
pseudechetoxin (PsTx)
Pseudechis australis
pseudecin (Pdc)
Pseudechis porphyriacus
Stecrisp
Trimeresurus stejnegeri
Tu et al., 2004
TJ-CRVP
Trimeresurus jerdonii
CRVP-25h-A
Naja haje
CRVP-23K
Naja kaouthia
CRVP-24K
Naja kaouthia
Inflamin
Aipysurus eydouxii
Natrin
Naja atra
peonha de Echis carinatus sochureki capaz de inibir a angiognese por meio da interao
direta com clulas endoteliais, inibindo alguns fatores reguladores deste processo, podendo
contribuir para a compreenso de mecanismos envolvidos na progresso da angiognese.
Em relao a outras possveis atividades biolgicas das CRISPs de serpentes, podemos
citar a CRISP patagonin isolada da peonha de Philodryas patagonienses, a qual demonstrou
atividade miotxica, pois quando injetada em ratos via intramuscular causou danos ao
msculo gastrocnmio, uma atividade ainda no descrita para as CRISPs. Quando
administrada uma dose mais elevada, observaram fibras musculares necrosadas com
desorganizao do material miofibrilar juntamente com edema e uma reao inflamatria,
devido presena de um infiltrado polimorfonuclear, porm no foi observado hemorragia. A
injeo de patagonin tambm no causou danos nos tecidos do crebro, cerebelo, corao,
fgado, bao e pulmo (PEICHOTO et al., 2009).
Estudos sugerem que a maioria das CRISPs com funes j descritas esto envolvidas
com o bloqueio de canais inicos. Por exemplo, a helothermine (HLX) de Heloderma
horridum horridum bloqueia canais para clcio (NOBILE et al., 1996) e potssio dependentes
de voltagem (NOBILE et al., 1994) e, receptores rianodina (MORRISSETTE et al., 1995). As
CRISPs ablomim (Agkistrodon blomhoffi), latisemin (Laticauda semifasciata) e triflin
(Trimeresurus flavoviridis) esto relacionadas ao bloqueio de canais para clcio tipo-L, j
tigrin (Rhabdophis t. Tigrinus) no demonstrou essa atividade. Opanin (Ophiophagus
hannah), catrin-2 (Crotalus atrox) e piscivorin (Agkistrodon p. piscivorus) possuem uma
baixa, mas significante inibio da contrao das clulas do msculo liso devido s altas
concentraes de potssio (YAMAZAKI et al., 2002b, 2003). Em relao aos canais CNG
(canais dependente de nucleotdeos cclicos), as CRISPs PsTx (Pseudechetoxin) de
Pseudechis australise e Pseudecin (Pdc) de Pseudechis porphyriacus podem atuar como
bloqueadoras, enquanto triflin (Trimeresurus flavoviridis), latisemin (Laticauda semifasciata),
piscivorin (Agkistrodon piscivorus piscivorus) e tigrin (Rhabdophis t. tigrinus) no bloqueiam
esse canal (BROWN et al., 1999; YAMAZAKI et al., 2002a; YAMAZAKI et al., 2003;
ZAGOTTA, SIEGELBAUM, 1996).
A comparao entre PsTx e Pdc demonstrou que elas se diferem em apenas sete
resduos de aminocidos e bloqueiam o canal CNG com afinidades diferentes (YAMAZAKI
et al., 2002a), o que sugere a existncia de uma regio especfica nessas protenas que pode
ser crtica para a inibio do canal. Estudos demonstraram que algumas toxinas que inibem
canais apresentam o resduo Glu 186. Quando essas toxinas apresentam o resduo Phe 189
alm do Glu 186 elas so consideradas fortes bloqueadoras, porm outros estudos ainda so
necessrios para confirmar tal suspeita (YAMAZAKI et al., 2003).
Estudos com a toxina PsTx demonstraram que ela inibe o fluxo de corrente atravs dos
canais CNG, funcionando como um bloqueador de alta afinidade pelo poro do canal
(BROWN et al. (1999); (2003). Yamazaki e colaboradores (2002b) demonstraram que a
CRISP ablomin capaz de bloquear canais para potssio devido inibio do potencial
eltrico, bem como a contrao, promovida pela interao de protenas com receptores.
O presente trabalho traz contribuies para o conhecimento mais aprofundado dessa
famlia de protenas amplamente distribuda, mas pouco caracterizada, e ainda destacar
funes como induo do processo inflamatrio e modulao do sistema complemento.
qual forma o edema (KOWAL-VERN et al., 1997; RANKIN, 2004; ROITT, BROSTOFF,
MALE, 1999). Ocorre o aumento da viscosidade do sangue e a reduo do fluxo sanguneo,
fazendo com que os leuccitos circulantes no interior do vaso migrem para a periferia, dando
incio ao processo de migrao leucocitria (CONTRAN, KUMAR, COLLINS, 1999).
Como dito anteriormente, a vasodilatao decorrente da inflamao faz com que o
fluxo sanguneo diminua, assim as clulas circulantes colidem mais frequentemente com as
clulas endoteliais ativadas que expressam molculas de superfcie capazes de se ligarem aos
leuccitos. Estes so ento atrados para a periferia do vaso e entram em contato com o
endotlio (CRUVINEL et al., 2010) e, posteriormente participam da fagocitose e destruio
de agentes patognicos, levando resoluo do processo inflamatrio (BROCHE,
TELLADO, 2001). A migrao dos leuccitos circulantes para o local da inflamao
dependente de molculas endoteliais e mediadores quimiotticos (SPRINGER, 1994;
WEBER, 2003).
Por outro lado, a resposta imune adquirida estimulada pela exposio a certos
agentes, aumentando a capacidade de defesa aps cada exposio sucessiva e sempre
lembrando do agente que o organismo entrou em contato (LAROSA, ORANGE, 2008). A
imunidade adaptativa se divide em humoral, na qual anticorpos so secretados pelos linfcitos
B, reconhecendo antgenos e os neutralizando, impedindo que infectem outras clulas, porm
este tipo de imunidade atua somente contra patgenos extracelulares e toxinas, e a imunidade
adquirida, a qual mediada por linfcitos T que atuam contra patgenos intracelulares,
osquais sobrevivem e se proliferam dentro dos fagcitos, no podendo, portanto, serem
alcanados por anticorpos (MESQUITA et al., 2010).
Peonhas de algumas serpentes esto relacionadas com o processo inflamatrio. As
serpentes do gnero Bothrops apresentam diversos componentes na sua peonha, que
contribuem para os efeitos hemorrgicos e coagulantes (NEIVA et al., 2009; DE
ALVARENGA et al., 2011). As fosfolipases A2 (PLA2) presentes na peonha so capazes de
desencadear alguns efeitos inflamatrios como: aumento da permeabilidade microvascular,
recrutamento de leuccitos nos tecidos, nocicepo e liberao de mediadores inflamatrios
(TEIXEIRA et al., 2003). As metaloproteases so responsveis pelos efeitos de origem
inflamatria, mediada por metablitos do cido araquidnico (prostaglandinas e leucotrienos)
no edema induzido pelo envenenamento (TEIXEIRA et al., 2005). Zychar e colaboradores
(2010) demonstraram que metaloproteases, fosfolipases e serinoproteases presentes na
peonha de serpentes possuem participao na resposta inflamatria, sendo que a maior ao
se deve s metaloproteases, que contribuem para os efeitos inflamatrios locais e
demonstrou ser capaz de gerar anafilatoxinas C3a a partir do componente C3 e C5a a partir
dos componentes C5 (MAN, MINTA, 1977).
Pidde-Queiroz e colaboradores (2013) demonstraram que a metaloprotease P-I de
Bothrops pirajai ativa preferencialmente a via clssica do sistema complemento pela
clivagem direta dos componentes C3, C4 e C5, gerando fragmentos biologicamente ativos.
Na literatura no encontramos estudos de CRISPs relacionadas com o sistema
complemento, sendo assim de grande importncia o seu isolamento e a caracterizao
funcional, bem como os estudos sobre o processo inflamatrio e sobre a modulao do
sistema complemento.
da peonha da espcie Agelenopsis aperta (SKINNER et al., 1989). A toxina Argiotoxina 636
(Argiope sp.), que capaz de inibir canais para potssio dependentes de ligantes e
dependentes de voltagem (LEE, JOHN, WEISS, 1999). E a toxina denominada stromatoxina
(ScTx1) isolada da peonha da aranha caranguejeira africana Stromatopelma calceata
(ESCOUBAS et al., 2002), que um potente inibidor de canais para potssio dos subtipos
Kv4.2 e Kv2.2.
Toxinas presentes na peonha do escorpio Tityus serrulatus tambm j foram
descritas pela capacidade de atuar em canais para potssio (K+), como: Ts6, Ts7, Ts8, Ts9 e
Ts15 (COLOGNA et al., 2001, MARCUSSI et al., 2011). As toxinas IpTxA e IpTxi
(Pandinus imperator) isoladas por Valdivia e Possani (1998), e a toxina maurocalcina (Mca)
do escorpio Maurus palmatus, isolada por Fajloun e colaboradores (2000) so exemplos de
toxinas especficas para canais de clcio (Ca+), elas ativam o receptor de rianodina (Ryr), um
canal de liberao de clcio intracelular. As toxinas escorpinicas que atuam em canais para
sdio (Na+) so divididas em dois grupos de acordo com seus efeitos farmacolgicos, as
toxinas que agem diminuindo ou bloqueando o mecanismo de inativao desses canais, e as
toxinas que afetam a ativao do canal (JOVER, COURAUD, ROCHAT, 1980;
COURAUD et al., 1982; CATTERALL , 1986).
Em relao s serpentes, a toxina crotamina isolada da peonha da serpente Crotalus
durissus terrificus, demonstrou atividade sobre canais de sdio (Na+) dependentes de
voltagem (CHEYMOL, 1978a, 1978b; CHANG, TSENG, 1978). Ainda na peonha de
Crotalus durissus terrificus, a toxina isolada crotoxina demonstrou ser capaz de modular a
corrente em canais de clcio do tipo-L (ZHANG et al., 2010). Em relao s CRISPs, a toxina
Natrin purificada da peonha de Naja atra conhecida por bloquear canais para potssio do
subtipo Kv1.3 (WANG et al., 2006) e tambm canais para potssio ativados por clcio (BKCa)
(WANG et al., 2005). Yamazaki e colaboradores (2003) testaram a atividade de algumas
CRISPs (ophanin, piscivorin, catrin-1 e catrin-2) sobre a contrao da artria caudal de ratos,
e observaram que as CRISPs ophanin, piscivorin e catrin-2 demonstraram uma inibio dos
canais para potssio em diferentes graus.
2. REFERNCIAS
ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. Imnunologia Celular e Molecular, 7a
ed.Traduo Tatiana Ferreira Robaina. Rio de Janeiro: Elsevier, 592, 2011.
ACIKALIN, A.; GOKEL, Y. Serum IL-6, TNF levels in snakebite cases occurring in
Southern Turkey. Emerg Med J. v. 28, p. 208-211, 2011.
ADADE, C. M.; CARVALHO, A. L.; TOMAZ, M. A.; COSTA, T. F.; GODINHO, J. L.;
MELO, P. A.; LIMA, A. P.; RODRIGUES. J. C.; ZINGALI, R. B.; SOUTO-PADRN, T.
Crovirin, a snake venom cysteine-rich secretory protein (CRISP) with promising activity
against Trypanosomes and Leishmania. PLoS Negl Trop Dis. v.8, p.3252, 2014.
ADERKA, D. The potential biological and clinical significance of the soluble tumor necrosis
factor receptors. Cytokine Growth Factor Rev. v. 7, p. 231-40, 1996.
AIRD, S. D. Ophidian envenomation strategies and the role of purines. Toxicon. v. 40, p.
335-393, 2002.
ALLEN, T. D.; RUTHERFORD, S. A.; MURRAY, S.; SANDERSON, H. S.; GARDINER,
F.; KISELEVA, E.; GOLDBERG, M. W.; DRUMMOND, S. P. A protocol for isolating
Xenopusoocyte nuclear envelope for visualization and characterization by scanning electron
microscopy (SEM) or transmission electron microscopy (TEM). Nat Protoc. v. 2, p. 11661172, 2007.
ALMEIDA, J.O.; FIFE JR., E.H. Quantitatively standardized complement-fixation methods
for critical evaluation of antigens prepared from Trypanosoma cruzi. Pan Am. Health Org.
no. 319, 86 p., 1976.
ARAJO, R. C. C. Isolamento e caracterizao funcional de uma fosfolipase A2 de Bothrops
jararaca: avaliao do potencial antitumoral e inflamatrio. Faculdade de Cincias
Farmacuticas de Ribeiro Preto. Dissertao de Mestrado. Ribeiro Preto, 2014.
ATAIE-KACHOIE, P.; POURGHOLAMI, M. H.; MORRIS, D. L. Inhibition of the IL-6
signaling pathway: a strategy to combat chronic inflammatory diseases and cancer. Cytokine
Growth Factor Rev v. 24, p.163-173, 2013.
VILA-AGUERO, M. L.; PARIS, M. M.; HU, S.; PETERSON, P. K.; GUTIERREZ, J.M.; et
al. Systemic cytokine response in children bitten by snakes in Costa Rica. Pediatr Emerg
Care.v. 17, p. 425- 429, 2001.
AYRES, L.R. Modulao de eventos da imunidade humoral e celular por venenos brutos e
componentes dos venenos de Bothrops jararacussu e Bothrops pirajai. Faculdade de Cincias
Farmacuticas de Ribeiro Preto. Dissertao de Mestrado. Ribeiro Preto, 2014.
BARNWAL, B.; KINI, R. M. Characterization of inflamin, the first member of
a new family of snake venom proteins that inducesinflammation. Biochem J. v.455, p. 239250, 2013.
BARRAVIEIRA, B.; LOMONTE, B.; TARKKOWSKI, A. et al. Acute-phase reactions,
including cytokines, in patients bitten by Bothrops and Crotalus snakes in Brazil. J. Venom.
Anim. Toxins, v.1, p.1-11, 1995.
BELEBONI, R. O.; PIZZO, A. B.; FONTANA, A. C. K.; CAROLINO, R. O. G.;
COUTINHONETTO, J.; SANTOS, W.F. Spider and wasp neurotoxins: pharmacological and
biochemical aspects. European Journal of Pharmacology.v. 493, p. 1- 17, 2004.
BERGER, M.; PINTO, A. F.; GUIMARES, J. A..Purification and functional
characterization of bothrojaractivase, a prothrombin-activating metalloproteinase isolated
from Bothrops jararaca snake venom. Toxicon. v. 51, p. 488-501, 2008.
BERNARDE, P. S. Mudanas na classificao de serpentes peonhentas brasileiras e suas
implicaes na literatura mdica. Gazeta mdica da Bahia. p. 55-63, 2011.
BERNARDES, C. P.; SANTOS-FILHO, N. A.; COSTA, T. R.; GOMES, M. S.; TORRES, F.
S.; COSTA, J.; BORGES, M. H.; RICHARDSON, M.; DOS SANTOS, D. M.; DE CASTRO
PIMENTA, A. M.; HOMSI-BRANDEBURGO, M. I.; SOARES, A. M.; DE OLIVEIRA, F.
Isolation and structural characterization of a new fibrin(ogen)olytic metalloproteinase from
Bothrops moojeni snake venom. Toxicon. v.51, p. 574-584, 2008.
BLOM, A. M. Structural and functional studies of complement inhibidor C4b-binding
protein. Biochem Soc Trans. v. 30, p. 978-982, 2002.
BRASIL. Ministrio da Sade. Manual de diagnstico e tratamento de acidentes por animais
peonhentos. Fundao Nacional de Sade, 1998.
BRASIL. Fundao Nacional da Sade. Manual de diagnstico e tratamento de acidentes
por animais peonhentos. 2ed. Braslia: FUNASA, 2001.
BROCHE, F.; TELLADO, J. M. Defense mechanisms of the peritoneal cavity. Curr Opin.
Crit. Care. v. 7, p. 105-116, 2001.
CLISSA, P. B.; LAING, G. D.; THEAKSTON, R. D.; MOTA, I.; TAYLOR, M. J.;
MOURA-DA-SILVA, A. M. The effect of jararhagin, a metalloproteinase from Bothrops
jararaca venom, on proinflammatory cytokines released by murine peritoneal adherent cells.
Toxicon. v. 39, p. 1567-1573, 2001.
CLISSA, P. B.; LOPES-FERREIRA, M.; DELLA-CASA, M. S.; FARSKY, S. H.; MOURADA-SILVA, A. M. Importance of jararhagin disintegrin-like and cysteine-rich domains in the
early events of local inflammatory response. Toxicon. v. 47, p. 591-596, 2006.
COHEN, D. J.; ELLERMAN, D. A.; BUSSO, D.; MORGENFELD, M. M.; PIAZZA, A. D.;
HAYASHI, M.; YOUNG, E. T.; KASAHARA, M.; CUASNICU, P. S. Evidence that human
epididymal protein ARP plays a role in gamete fusion through complementary sites on the
surface of the human egg. Biol Reprod. v. 65, p. 1000-1005, 2001.
COHEN, D. J.; ELLERMAN, D. A.; CUASNICU, P. S. Mammalian sperm-egg fusion:
evidence that epididymal protein DE plays a role in mouse gamete fusion. Biol Reprod. v.
63, p. 462-468, 2000a.
COHEN, D. J.; ROCHWERGER, L.; ELLERMAN, D. A.; MORGENFELD, M. M.; BUSSO,
D.; CUASNICU, P. S. Relationship between the association of rat epididymalprotein DE
with spermatozoa and the behavior and function of the protein. Mol Reprod Dev. v. 56, p.
180-188, 2000b.
COLE, F. S.; COLTEN, H. R. Complement biosynthesis.Factors of the classical pathway.In
Rother K, Till GO, ed. The complement system. Law SKA, Reid KBM. Complement.
Oxford, Ilpress, p. 44-70, 1988.
COLOGNA, C. T.; PEIGNEUR, S.; ROSA, J. C.; SELISTRE-DE-ARAUJO, H. S.;
VARANDA, W. A.; TYTGAT, J.; ARANTES, E. C. Purification and characterization
of Ts15, the first member of a new -KTX subfamily from the venom of the Brazilian
scorpion Tityus serrulatus. Toxicon. v.58, p. 54-61, 2011.
CONTRAN, R. SM; KUMAR, V.; COLLINS, T. Robins pathologic basis of diseases.6
edition, USA-Saunders Company, p. 69-75, 1999.
COSTA, H. C.; BRNILS, R. S. Devemos aplicar, na literatura mdica, as mudanas recentes
na classificao das serpentes? Gazeta Mdica da Bahia. v. 82, p. 28-32, 2012.
COURAUD, F.; JOVER, E.; DUBOIS, J. M.; ROCHAT, H.Two types of scorpion receptor
sites, one related to the activation, the other to the inactivation of the action potential sodium
channel. Toxicon. v.20, p. 9-16, 1982.
CROCKER, P.; ZAD, O.; MILLING, T.; MAXSON, T.; KING, B.; WHORTON, E. Human
cytokine response to Texas crotaline envenomation before and after antivenom
administration. Am J Emerg Med. v. 28, p. 871879. 15, 2010.
CRUVINEL, W. M.; MESQUITA, D. JR., ARAJO, J. A. P.; CATELAN, T. T. T.; SOUZA,
A. W. S.; SILVA, N. P.; ANDRADE, L. E. C. Sistema imunitrio Parte 1: Fundamentos da
imunidade inata com nfase nos mecanismos moleculares e celulares da resposta inflamatria.
Rev Bras Reumatol. v. 50, p. 434-461, 2010.
CUNHA, J. M.; SACHS, D.; CANETTI, C. A.; POOLE, S.; FERREIRA, S. H.; CUNHA, F.
Q. The critical role of leukotriene B-4 in antigen-induced mechanical hyperalgesia in
immunised rats. British Journal of Pharmacology. v. 139, p. 1135-1144, 2003.
CUNHA, T. M.; VERRI, W. A. JR.; VALRIO, D. A.; GUERRERO, A.T.; NOGUEIRA, L.
G.; VIEIRA, S. M.; SOUA, D. G.; TEIXEIRA, M. M.; POOLE, S.; FERREIRA, S. H.;
CUNHA, F. Q. Role of cytokines in mediating mechanical hypernociception in a model of
delayed-type hypersensitivity in mice. European Journal of Pain. v.12, p. 1059-1068, 2008.
CUSHMAN, D. W.; ONDETTI, M.A. History of design of captopril and related inhibitors of
angiotensin converting enzyme. Hypertension. v. 17, p. 589-592, 1991.
DE ALVARENGA, E. S. et al. Synthesis and evaluation of sesquiterpene lactone inhibitors of
phospholipase A2 from Bothrops jararacussu. Toxicon, vol. 57, n. 1, p. 100-108, 2011.
DIAS DA SILVA, W.; TAMBOURGI, D.V.; CAMPOS, A.C.M.R.; MAGNOLI, F.;
PETRICEVICH, V.L.; KIPNIS, T.L. Complement activation by animal venoms. J. Toxicol.
Toxin Rev. v. 14, p. 375-400, 1995.
EBERSPAECHER, U.; ROOSTERMAN,
D.; KRATZSCHMAR,
J.; HAENDLER,
B.; HABENICHT, U. F.; BECKER, A.; QUENSEL, C.; PETRI, T.; SCHLEUNING, W.
D.;DONNER, P. Mouse androgen-dependent epididymal glycoprotein CRISP-1 (DE/AEG):
isolation, biochemical characterization, and expression in recombinant form. Mol Reprod
Dev. v. 42, p. 157-72, 1995.
EDGAR, W.; PRENTICE, C. R. M. The proteolytic action of ancrod on human fibrinogen
and its polypeptide chains. Thromb.Res. v. 2, p. 85-95, 1973.
EDMAN, P.; BEGG, G.A protein sequenator. Eur. J. Biochem.v. 1, p. 80-91, 1967.
ELLERMAN, D. A.; COHEN, D. J.; WEIGEL, MUOZ, M.; DA ROS, V. G.; ERNESTO, J.
I.; TOLLNER, T. L.; CUASNICU, P. S. Immunologic behavior of human cysteine-rich
secretory protein 1 (hCRISP1) in primates: prospects for immunocontraception. Fertil Steril.
v. 93, p. 2551-2556, 2010.
ELLERMAN, D. A.; DA ROS, V. G.; COHEN, D. J.; BUSSO, D.; MORGENFELD, M. M.;
CUASNICU, P. S. Expression and structure-function analysis of DE, a sperm cysteine-rich
secretory protein that mediates gamete fusion. Biol. Reprod. v. 67, p.1225-1231, 2002.
ESCALANTE, T.; NUNEZ, J.; MOURA DA SILVA, A. M.; RUCAVADO, A.; THEKSTON
R.D.; GUTIRREZ, J. M. Pulmonary hemorrhage induced by jararhagin, a metalloproteinase
form Bothrops jararaca snake venom. Toxicol Appl Pharmacol. v. 193, p. 17-28, 2003.
ESCOUBAS, P.; DIOCHOT, S.; CLRIER, M. L.; NAKAJIMA, T.; LAZDUNSKI, M.
Novel tarantula toxins for subtypes of voltage-dependent potassium channels in the Kv2 and
Kv4 subfamilies. Mol Pharmacol. v. 62, p. 48-57, 2002.
ESCOUBAS, P.; DIOCHOT, S.; CORZO, G. Structure and pharmacology of spider venom
neurotoxins. Biochimie. v. 82, p. 893-907, 2000.
FAJLOUN, Z.; FERRAT, G.; CARLIER, E.; FATHALLAH, M.; LECOMTE, C.; SANDOZ,
G.; DI LUCCIO, E.; MABROUK, K.; LEGROS, C.; DARBON, H.; ROCHAT, H.;
SABATIER, J. M.; DE WAARD, M. Synthesis, 1H NMR structure, and activity of a threedisulfide-bridged maurotoxin analog designed to restore the consensus motif of scorpion
toxins. J Biol Chem. v. 275, p. 13605-12, 2000.
FARSKY, S.H.; GONALVES, L.R.; GUTIRREZ, J.M.; CORREA, A.P.; RUCAVADO,
A.; GASQUE, P.; TAMBOURGI, D.V. Bothrops asper snake venom and its
metalloproteinase BaP-1 activate the complement system. Role in leucocyte recruitment.
Mediators Inflamm. v.9, p. 213-221, 2000.
FERREIRA, S. H. A bradykinin-potentiating factor (BFP) present in the venom of Bothrops
jararaca. Br J Pharmacol. v. 24, p. 163-169, 1965.
FERREIRA, S. H. Inflammation, prostaglandins and aspirin-like drug. Trans Med Soc Lond.
v. 89, p. 20-31, 1973.
FENWICK, A. M.; GUTBERLET, R. L.; JR., EVANS, J. A.; PARKINSON, C. L.
Morphological and molecular evidencefor phylogeny and classification of South American
pitvipers, genera Bothrops, Bothriopsis, and Bothrocophias (Serpentes: Viperidae).
Zoological Journalof the Linnnean Society. v. 156, p. 617-640, 2009.
FIELDING, C. A.; MCLOUGHLIN, R. M.; MCLEOD, L.; COLMONT, C. S.;
NAJDOVSKA, M.; GRAIL, D.; ERNST, M.; JONES, S. A.; TOPLEY, N.; JENKIN, B. J. IL6 regulates neutrophil trafficking during acute inflammation via STAT3. J Immunol, v. 181,
p. 2189-95, 2008.
JANG, J. H.; CLARK, J. D.; LI, X.; YOREK, M. S.; USACHEV, Y. M.; BRENNAN, T. J.
Nociceptive sensitization by complement C5a and C3a in mouse. Pain. v.148, p. 343-52,
2010.
JIN, Y.;LU, Q.; ZHOU, X.; ZHU, S.; LI, R.; WANG, W.; XIONG, Y. Purification and
cloning of cysteine rich proteins from Trimeresurus jerdonii and Naja atra venoms. Toxicon.
v.42, p. 539-547, 2003.
JORGE, M. T.; RIBEIRO, L. A. Acidentes por serpentes peonhentas do Brasil. Revista da
Associao Mdica Brasileira. v. 36, p. 66-77,1990.
JORGE, M.T.; RIBEIRO, L.A. Antivenom serum doses in the treatment of poisoning by a
venomous snake of the genus Bothrops. Revista de Associao Mdica Brasileira.v. 43, p.
74-76, 1997.
JOVER, E.; COURAUD, F.; ROCHAT, H.Two types of scorpion neurotoxins characterized
by their binding to two separate receptor sites on rat brain synaptosomes. Biochem
BiophysRes Commun. v. 95, p. 1607-14, 1980.
JUNQUEIRA-DE-AZEVEDO, I.; HO, P. L.A survey of gene expression and diversity in the
venom glands of the pit viper snake Bothrops insularis through the generation of expressed
sequence tags (ESTs). Gene. v. 299, 279291, 2002.
KARLSSON, E. Chemistry of protein toxins in snake venoms. In: LEE, C. Y. Snake Venoms,
Handbook of Exp. Pharm. Springer- Verlag, Berlin,v. 52, p. 159-212, 1979.
KASAHARA, M.; GUTKNECHT, J.; BREW, K.; SPURR, N.; GOODFELLOW, P. N.
Cloning and mapping of a testis-specific gene with sequence similarity to a sperm-coating
glycoprotein gene. Genomics. v. 5, p. 527-534, 1989.
KASHIMA, S.; ROBERTO, P. G.; SOARES, A. M.; ASTOLFI-FILHO, S.; PEREIRA, J. O.;
GIULIATI, S.; FARIA, M. JR.; FONTES, M. R.; GIGLIO, J. R.; FRANA, S. C. Analysis
of Bothrops jararacussu venomous gland transcriptome focusing on structural and functional
aspects: I--gene expression profile of highly expressed phospholipases A2. Biochimie. v. 86,
p. 211-219, 2004.
KASTURIRATNE, A.; WICKREMASINGLE, A. R.; SILVA, N.; GUNAWARDENA, N.
K.; PATHMESWARAN, A.; PREMARATNA, R.; SAVIOLI, L.; LALLOO, D. G.; SILVA,
J. Estimation of the global burden of snakebite: a literature analysis and modelling based on
regional estimates of envenoming and deaths. PLoS Medicine.v. 5, e218, 2008.
KIERSZENBAUM, A. L.; LEA, O.; PETRUSZ, P.; FRENCH, F. S.; TRES, L. L. Isolation,
culture, and immunocytochemical characterization of epididymal epithelial cells from
pubertal and adult rats. Proc. Natl Acad. Sci. USA. v. 78, p. 1675-1679, 1981.
KIM, D. D.; SONG, W. C. Membrane complement regulatory proteins. Clin Immunol. v.
118, p. 127-136, 2006.
KING, T. P.; SOBOTKA, A. K.; ALAGON, A.; KOCHOUMIAN, L.; LICHTENSTEIN, L.
M. Protein allergens of white-faced hornet, yellow hornet, and yellow jacket venoms.
Biochemistry. v. 17, p. 51655174, 1978.
KING, T.C. Patologia. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007.
KISHIMOTO, T. Interleukin-6: discovery of a pleiotropic cytokine. Arthritis Res Ther; v.
8(Suppl 2): S2, 2006.
KJELDSEN, L.; COWLAND, J. B.; JOHNSEN, A. H.; BORREGAARD, N. SGP28, a novel
matrix glycoprotein in specific granules of human neutrophils with similarity to a human
testis-specific gene product and a rodent sperm-coating glycoprotein. Febs Lett. v. 380, p.
246-250, 1996.
KOH, D. C.; ARMUGAM, A.; JEYASEELAN, K. Snake venom components and their
applications in biomedicine. Cell Mol Life Sci. v. 63, p. 3030-3041, 2006.
KOSARI, F.; ASMANN, Y. W.; CHEVILLE, J. C.; VASMATZIS, G. Cysteine-rich
secretory protein-3: a potential biomarker for prostate cancer. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev. v. 11, p. 1419-1426, 2002.
KOWAL-VERN, A.; WLANGA, J. M.; SHAPR-PUCCI, M.; HOPPENSTEADT, D.;
GAMELLI, R. L. Postburn edema and related changes in interlukin-2, leukocytes, platelet
activation, endothelin-1, and C1 esterase inhibitor. J Burn Care Rehabil. v. 18, p. 99-103,
1997.
KRATZSCHMAR, J., HAENDLER, B., EBERSPAECHER, U.; ROOSTERMAN, D.;
DONNER, P.; SCHLEUNING, W. D. The human cysteine-rich secretory protein (CRISP)
family.Primary structure and tissue distribution of CRISP-1.CRISP-2 and CRISP-3. Eur. J.
Biochem.v. 236, p. 827836, 1996.
KUSHMERICK, C.; MESQUITA DE CARVALHO, F.; DE MARIA, M.; MASSENSINI,
AR. R.; ROMANO-SILVA, M. A.; GOMES, M. V.; KALAPOTHAKIS, E.; PRADO, M. A.
Effects of a Lasiodora spider venom on Ca2+ and Na+ channels. Toxicon. v. 39, p. 991-1002,
2001.
LAEMMLI, U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of
bacteriophage T4. Nature. v. 227, p. 680-685, 1970.
LAROSA, D. F.; ORANGE, J. S. 1. Lymphocytes. J Allergy Clin Imunol. v. 121, p. 364369, 2007.
LECHT, S.; CHIAVERELLI, R. A.; GERSTENHABER, J.; CALVETE, J. J.;
LAZAROVICI, P.; CASEWELL, N. R.; HARRISON, R.; LELKES, P. I.;
MARCINKIEWICZ, C. Anti-angiogenic activities of snake venom CRISP isolated from
Echis carinatus sochureki. Biochim Biophys Acta. v. 1850, p. 1169-1179, 2015.
LEE, J. K.; JOHN, S. A.; WEISS, J. N. Novel gating mechanism of polyamine block in the
strong inward rectifier K+channel Kir2.1 J. Gen. Physiol. v. 113, p. 555-564, 1999.
LEE, U.; NAM, Y. R.; YE, J. S.; LEE, K. J.; KIM, N.; JOO, C. H. Cysteine-rich secretory
protein 3 inhibits hepatitis C virus at the intial phase of infection. Biochem Biophys Res
Commun. v. 450, p.1076-1082, 2014.
LEITO, D. P.; POLIZELLO, A. C.; ROTHSCHILD, Z. Coagulation and fibrinolysis in
capybara (Hydrochaeris hydrochaeris), a close relative of the guinea-pig (Cavia porcellus).
Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. v. 125, p. 113-120, 2000.
LEVY, J. H. The human inflammatory response. J. Cardiovasc. Pharmacol., 27 (supl. 1)
S31-S37, 1996.
LIAO, Q.; KLEEFF, J.; XIAO, Y.; GUWEIDHI, A.; SCHAMBONY, A.; TOPFERPETERSEN, E.; ZIMMERMANN, A.; BUCHLER, M. W.; FRIESS, H. Preferential
expression of cysteine-rich secretory protein-3 (CRISP-3) in chronic pancreatitis.
Histopathol. v. 18, p. 425-433, 2003.
LOMONTE, B.; TARKOWSKI, A.; HANSON, L.A. Host response to Bothrops asper snake
venom.Analysis of edema formation, inflammatory cells, and cytokine release in a mouse
model. Inflammation, v.17, p.93-105, 1993.
LU, G.; VILLALBA, M.; COSCIA, M. R, HOFFMAN, D. R, KING, T. P. Sequence analysis
and antigenic cross-reactivity of a venom allergen, antigen 5, from hornets, wasps, and yellow
jackets. J Immunol. v. 150, p. 28232830, 1993.
MAEDA, T.; NISHIDA, J.; NAKANISHI, Y. Expression pattern, subcellular localization and
structure-function relationship of rat Tpx-1, a spermatogenic cell adhesion molecule
responsible for association with Sertoli cells. Dev Growth Differ. v.41, p.715-722, 1991.
MAEDA, T.; SAKASHITA, M.; OHBA, Y.; NAKANISHI, Y. Molecular cloning of the rat
Tpx-1 responsible for the interaction between spermatogenic and Sertoli cells. Biochem.
Biophys. Res. Commun. v. 248, p. 140-146, 1998.
MAN, D. P.; MINTA, J. O. Purification, characterization, and analysis of the mechanism of
action of four anti-complementary factors in Crolalus atrox venom. Immunochemistry,
Oxford. v. 14, p. 521-527, 1977.
MARCUSSI, S.; ARANTES, E. C.; SOARES, A. M.; GIGLIO, J. R.; MAZZI, M. V.
Escorpies: Biologia, envenenamento e mecanismos de ao de suas toxinas. So Paulo.
FUNPEC, 2011.
MARUYAMA, M.; SUGIKI, M.; YOSHIDA, E.; MIHARA, H.; NAKAJIMA, N.
Purification and characterization of two fibrinolytic enzymes from Bothrops jararaca
(jararaca) venom. Toxicon. v. 30, p. 853-864, 1992a.
MARUYAMA, M.; SUGIKI, M.; YOSHIDA, E.; SHIMAYA, K.; MIHARA, H. Broad
substrate specificity of snake venom fibrinolytic enzymes: possible role in haemorrhage.
Toxicon. v. 30, p. 1387- 1397, 1992b.
McDONOUGH, S. I. Gating modifier toxins of voltage-gated calcium channels. Toxicon. v.
49, p. 202-212, 2007.
MEDZHITOV, R.; JANEWAY, C. A. Innate immunity: imapct of immune response.
Current Opinion in Immunology. v. 9, p. 4-9, 1997.
MELGAREJO, A. R. Serpentes peonhentas do Brasil. In: Joo Luiz Costa Cardoso (ed.)
Animais peonhentos no Brasil. Biologia, clnica e teraputica dos acidentes. So Paulo:
Sarvier; p. 33-61, 2003.
MENALDO, D. L.; BERNARDES, C. P.; PEREIRA, J. C.; SILVEIRA, D. S.; MAMADE,
C.C.; STANZIOLA, L.; OLIVEIRA, F.D., PEREIRA-CROTT, L.S.; FACCIOLI, L. H.;
SAMPAIO, S.V. Effects of two serine proteases from Bothrops pirajai snake venom on the
complement system and the inflammatory response. Int Immunopharmacol. v. 15, p.764771, 2013.
MENEZES, M. C.; FURTADO, M. F.; TRAVAGLIA-CARDOSO, S. R.; CAMARGO, A.C;
SERRANO, S. M. Sex-based individual variation of snake venom proteome among
eighteen Bothrops jararaca siblings. Toxicon. v. 47, p. 304-312, 2006.
OSIPOV, A. V.; LEVASHOV, M. Y.; TSETLIN, V.I.; UTKIN, Y. N. Cobra venom contains
a pool of cysteine-rich secretory proteins. Biochemical and Biophysical Research
Communications. v. 328, p. 177-182, 2005.
PARKINSON, C. L.; CAMPBELL, J. A.; CHIPPINDALE, P. T. Multigene phylogenetic
analysis of Pitvipers, with comments on their biogeography.In: SCHUETT, G. W.;
HOGGREN, M.; DOUGLAS, M. E.; GREENE, H. W. (ed.). Biologyof the vipers.Eagle
Mountain Publ., p. 93-110, 2002.
PEICHOTO, M. E.; MACKESSY, S. P.; TEIBLER, P.; TAVARES, F. L.; BURCKHARDT,
P. L.; BRENO, M. C.; ACOSTA. O.; SANTORO, M. L. Purification and characterization of a
cysteine rich secretory protein from Philodryas patagoniensis snake venom. Comp Biochem
Physiol C Toxicol Pharmacol. v. 150, p. 79-84, 2009.
PETRICEVICH, V. L.; TEIXEIRA, C. F.; TAMBOURGI, D. V.; GUTIRREZ, J. M.
Increments in serum cytokine and nitric oxide levels in mice injected with Bothrops asper and
Bothrops jararaca snake venoms. Toxicon. v. 38, p. 1253-1266, 2000.
PIDDE-QUEIROZ, G.; FURTADO, M.F.; FILGUEIRAS, C.F.; PESSOA, L.A.;
SPADAFORA-FERREIRA, M.; VAN DEN BERG, C.W.; TAMBOURGI, D.V. Human
complement activation and anaphylatoxins generation induced by snake venom toxins from
Bothrops genus. Mol Immunol. v. 47, p. 2537-2544, 2010.
PIDDE-QUEIROZ, G.; MAGNOLI, F. C.; PORTARO, F. C, SERRANO, S. M.; LOPES, A.
S.; PAES LEME, A. F.; VAN DEN BERG, C. W.; TAMBOURGI, D. V. P-I snake venom
metalloproteinase is able to activate the complement system by direct cleavage of central
components of the cascade. PLoS Negl Trop Dis.v. 7, p. 1-11, 2013.
PINHO, F.M.O.; PEREIRA, I.D. Ofidismo. Ass.Med. Bras.v. 47, p. 24-29, 2001.
RANGEL-SANTOS, A.; LIMA, A.; LOPES-FERREIRA, M.; CARDOSO, D.F.
Immunosuprresive role of principal toxin (crotoxin) of Crotalus durissus terrificus venom.
Toxicon. v.44, p. 609-616, 2004.
RANKIN, J. A. Biological mediators of acute inflammation. AACN Clinical issues. v. 15, p.
3-17, 2004.
RIBEIRO, L. A, JORGE, M. T. Acidentes por serpentes do gnero Bothrops srie de 3139
casos. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical. v. 30, p. 475-480, 1997.
ROCHA E SILVA, M. A brief survery of the history of inflammation. Agents Actions. v. 8,
p. 45-49, 1978.
SKINNER, W. S.; ADAMS, M. E.; QUISTAD, G. B.; KATAOKA, H.; CESARIN, B. J.;
EDERLIN, F. E.; SCHOOLEY, D. A. Purification and characterization of two classes of
neurotoxins from the funnel web spider Agelenopsis aperta. Journal Biol. Chem.v.264, p.
2150-2155, 1989.
SMITH, P. K.; KROHN, R. I.; HERMANSON, G. T.; MALLIA, A. K.; GARTNER, F. H.;
PROVENZANO, M. D.; FUJIMOTO, E. K.; GOEKE, N. M.; OLSON, B. J.; KLENK, D.
C. Measurementof protein using Bicinchoninic Acid. Anal. Biochem., v.150, p. 76-86, 1985.
SPRAGUE, A. H.; KHALIL, R. A. Inflammatory cytokines in vascular dysfunction and
vascular disease. Biochem Pharmacol. v. 78, p. 539-52, 2009.
SPRINGER, T. A. Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emigration:
The multistep paradigm. Cell. v. 76, p. 301-314, 1994.
STONE, S. F.; ISBISTER, G. K.; SHAHMY, S.; MOHAMED, F.; ABEYSINGHE, C.;
KARUNATHILAKE, H.; ARIARATNAM, A.; JACOBY-ALNER, T. E.; COTTERELL, C.
L.; BROWN, S. G. Immune response to snake envenoming and tratment with antivenom;
complement activation, cytokineproduction an d mast cell desgranulation. PloS Negl Trop
Dis. v. 7, e2326, 2013.
SUNAGAR, K.; JOHNSON, W. E.; OBRIEN, S. J.; VASCONCELOS, V.; ANTUNES, A.
Evolution of CRISPs associated with toxicoferan-reptilian venom and mammalian
reproduction. Mol Biol Evol. v.29, p. 1807-1822, 2012.
SUWA, T.; HOGG, J. C.; QUINLAN, K. B.; VAN EEDEN, S. F. The effect of interleukin-6
on L-selectin levels on polymorphonuclear leukocytes. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.
v.283, p.879-884, 2002.
TAKAHIRA, R. K. Perfil hematolgico, hemosttico, bioqumico e histopatolgico do
envenenamento experimental de ces porBothrops alternatus (Dumril, 1854) e Bothrops
moojeni (Hoge, 1966). Faculdade de Medicina Veterinria e Zootecnia, Universidade
Estadual Paulista. Tese de Doutorado. Botucatu, 1999.
TEDGUI, A.; MALLAT, Z. Anti-inflammatory mechanism in the vascular wall. Circ Res. v.
88, p. 877-887, 2006.
TEIXEIRA, C. F.; CHAVES, F.; ZAMUNR, S. R.; FERNANDES, C. M.; ZULIANI, J. P.;
CRUZ-HOFLING, M. A.; FERNANDES, I.; GUTIRREZ, J. M. Effects of neutrophil
depletion in the local pathological alterations and muscle regeneration in mice injected with
Bothrops jararaca snake venom. Int. J. Exp. Pathol. v. 86, p. 107-15, 2005.
TEIXEIRA, C.; CURY, Y.; MOREIRA, V. et al. Inflammation induced by Bothrops asper
venom.Toxicon, v.54, p. 988-997, 2009.
TEIXEIRA, C. F.; LANDUCCI, E. C.; ANTUNES, E.; CHACUR, M.; CURY, Y.
Inflammatory effects of snake venom myotoxic phospholipases A2. Toxicon v. 42, p. 947962, 2003.
TEMPONE, A. G.; ANDRADE, H. F, SPENCER, P. J, LOURENO, C. O, ROGERO, J. R,
et al. Bothrops moojeni venom kills Leishmania spp. with hydrogen peroxide generated by its
L-amino acid oxidase. Biochem Biophys Res Commun. v. 280, p. 620-624, 2001.
THEAKSTON, R. D. G.; FAN, H. W.; WARELL, D. A.; DIAS DA SILVA, W. D.; WARD,
S. A.; HIGASHI, H. G.; BIASG. Use of enzyme immunoassays to compare the effect and
assess the dosage regimens of three Brazilian Bothrops antivenoms. Am. J. Trop. Med. Hyg.
v. 47, p. 593-604, 1992.
THEAKSTON, R. D.; KAMIGUTI, A. S.A list of animal toxins and some other natural
products with biological activity. Toxicon. v. 40, p. 579-651, 2002.
TLASKALOVA-HOGENOVA, H.; TUCKOVA, L.; STEPANKOVA, R.; HUDCOVIC, T.;
PALOVAJELINKOVA, L.; KOZAKOVA, H.; ROSSMANN, P.; SANCHEZ, D.; CINOVA,
J.; HRNCU, T.; KVERKA, M.; FROLOVA, L.; UHLIZ, H.; POWRIE, F.; BLAND, P.
Involvement of innate immunity in the development diseases. Ann. N. Y. Acad. Sci. v. 1051,
p. 787-798, 2005.
TONUSSI, C. R.; FERREIRA, S. H. Bradynin-induced knee joint incapacitation involves
bradykinin B2 receptor mediated hyperalgesia and bradykinin B1 receptor-mediated
nociceptoin. European Journal of Pharmacology. v. 326, p. 61-61, 1997.
TU, X.; WANG, J.; GUO, M.; ZHENG, D.; TENG, M.; NIU, L.; LIU, Q.; HUANG, Q.;HAO,
Q. Purification, partial characterization, crystallization and preliminary X-ray diffraction of
two cysteine-rich secretory proteins from Naja atra and Trimeresurus stejnegeri venoms.
Acta Crystallogr D Biol Crystallogr. v. 60, p. 1108-1111, 2004.
ULLOA, L.; TRACEY, J. L. The cytokine profile: a code for sepsis. Trends Mol Med. v.
11, p. 56-63, 2005.
VALDIVIA, H. H.; POSSANI, L. D. Peptide toxins as probes of ryanodine receptor structure
and function. Trends Cardiovasc Med. v. 8, p. 111-118, 1998.
VASSALLI, P. The pathophysiology of tumor necrosis factors. Annu Rev immunol. v. 10, p.
411-452, 1992.
cysteine-rich