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CONFERENCIA
INTRODUCCIN
Las observaciones disponibles hoy en da sobre las
anomalas caracterizadas por hipercrecimiento o velocidad
de crecimiento excesiva, complementan las obtenidas en
pacientes con hipocrecimiento armnico, ilustrando la
complejidad del crecimiento humano y el amplio nmero
de genes y factores reguladores que intervienen en el desarrollo de un crecimiento normal y proporcionado.
En la tabla 1 se refleja la clasificacin etiolgica del hipercrecimiento, de acuerdo con los principales factores
que regulan el crecimiento (genticos, nutricionales y
hormonales). La mayora de estos cuadros clnicos son
primarios. No obstante, existen casos clnicos aislados de
macrosoma que an son difciles de clasificar y, por consiguiente, no estn incluidos.
En la figura 1 se refleja un algoritmo que puede ser de
ayuda en el planteamiento diagnstico de los pacientes
con talla alta.
La etiopatogenia y bases moleculares de las anomalas
que cursan con hipercrecimiento son complejas y parcialmente conocidas (tabla 2).
Datos recientes han incluido diferentes factores, previamente desconocidos, que resultan importantes para lograr un crecimiento lineal proporcionado. Cuando se analizan los casos disponibles, puede apreciarse un patrn
parecido en diversos cuadros clnicos de hipercrecimiento.
En 1959, se public por primera vez la frmula cromosmica 47,XXY. Todos estos pacientes tienen en comn la
presencia de al menos 2 cromosomas X y un cromosoma
Y, excepto algunas excepciones con 46,XX.
Las anomalas cromosmicas al nacimiento muestran
una incidencia en torno a 1:500 a 1:1000. Como se indic a propsito del sndrome de trisoma X, los genes activos en el cromosoma X inactivo pueden ser responsa-
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D. Gentico
1. Alteraciones cromosmicas:
Trisoma X (47,XXX femenino)
Sndrome de Klinefelter XXY, XXYY
Sndrome XYY
Cromosoma X frgil
Trisoma 8, mosaicismo
Trisoma 8p
2. Sndromes y otros:
Sndrome de Marfan
Sndrome de Beals (CCA)
Homocistinuria
Sndrome de Beckwith-Wiedemann
Hipercrecimiento somtico (H19)
Sndrome de Simpson-Golabi-Behmel
Sndrome de Sotos
Sndrome de Weaver
Neurofibromatosis tipo I
Sndrome de Bannayan- Riley- Ruvalcaba
Sndrome de Partington
Sndrome de Nevo
Sndrome de Elejalde
Sndrome de Teebi
Hipercrecimiento prenatal
Hijo de madre diabtica
Lactantes gigantes
Sndrome de Beckwith-Wiedemann
Sndrome de Simpson-Golabi-Behmel
Lipodistrofia
Sndrome de Sotos
Sndrome de Weaver
Sndrome de Nevo
Sndrome de Marshall-Smith
Sndrome de Perlman
Sndrome de Elejalde
Estatura elevada
Regional: Hemihipertrofia
Macrocefalia
Sistema:
Obesidad
Maduracin osea
bles de las anomalas encontradas en el sndrome de Klinefelter y, particularmente, los genes extra relacionados
con el crecimiento, como el caso del gen SHOX, probablemente responsable de la talla alta.
Los pacientes con sndrome de Klinefelter con un isocromosoma Xq (47,XiXqY), en los que existe ausencia
de un brazo corto extra del segundo cromosoma X y,
consiguientemente del gen SHOX, muestran las manifestaciones clnicas caractersticas del sndrome de Klinefelter, salvo la talla alta.
Menos de un 10 % del nmero estimado de fetos afectos se detectan prenatalmente y, aproximadamente, el
75 % de los pacientes vivirn sin ser diagnosticados.
Los varones 47,XYY y 47,XYY presentan talla alta. La
primera comunicacin de un varn XYY se efectu en
1961, cuando se estudi un varn, esencialmente normal,
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Talla alta
Velocidad de crecimiento
Aspecto
normal
Normal
GH + IGF-I
Cariotipo
Obesidad
Cariotipo
anormal
Examen fsico
Edad sea
Grasa S.C.
Pubertad
precoz
Laboratorio
GH
IGF-I
Mujeres XY
Talla alta
normal
Gigantismo
hipofisiario
Resistencia
andrognica
XXX
XXY
XYY
Cuando proceda:
Estudio molecular
Test GnRH (FSH y LH)
Ecocardiograma
Estudio oftalmolgico
Mapa seo
Ausencia de pubertad
o retraso puberal
Rasgos
dismrficos
Cariotipo
Sndromes
Sobrenutricin
Padres altos
Varones con
edad sea
Historia clnica
Talles padres
Hemograma + bioqumica
GH
IGF-I
IGFBP-3
T4 libre + TSH
Cariotipo
Homocistinuria
Normal
Visceromegalia
Macroglosia
Mujeres XY
Macrocefalia
Extremidades
alargadas y delgadas
Lipodistrofia
Pubertad precoz
Andrgenos
o Estrgenos
Deficiencia de aromatasa
resistencia estrognica
Hipogonadismo
Primario
Secundario
Disgenesia
gonadal XY
Deficiencia de
17-hidroxilasa
SBW
SSGB
Marfan
Beals
Homocistinuria
Sotos
Weaver
SBRR
Cowden
Partington
Figura 1. Algoritmo-hipercrecimiento.
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Extra X
Extra X
Extra Y
Sobreexpresin de IGF-II
Sobreexpresin de IGF-II
Modulacin de IGF-II
Deficiencia de glipicano 3
SGB tipo 2
IGF-I e Insulina
Obesidad
Lipodistrofia
Hijo de madre diabtica
Lactantes gigantes con HN
Deficiencia de estrgenos
Hipogonadismo
Deficiencia de estrgenos
20q12-q13.2
11q13
20q12-q13.2
11q13
11q13
11p15.5
11p15.5
Mutaciones en gen GPC
Xq26
Xp22
Varios
Varios
Duplicacin 4p16.3
FBN-1 15q21.1
FBN-2 5q23-q31
21q22.3
10q23.31
10q23.31-10q22.3
5q35
5q35
Un nuevo tratamiento, consiste en el empleo de pegvisomanto, un antagonista del receptor de GH, que compite con la GH nativa por el receptor de GH, previniendo
su dimerizacin functional (un proceso que es prioritario
para la traduccin de la seal de GH y la sntesis y secrecin de IGF-1).
Esta droga normaliza las concentraciones sricas de
IGF-1 en ms del 90 % de los pacientes, mejora la resis-
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produciendo cantidades excesivas de GH y presentan niveles elevados de IGF-1 tras la ciruga o la radiacin hipofisaria. La experiencia es limitada, siendo necesarios estudios a largo plazo para determinar su seguridad en
relacin al crecimiento del tumor hipofisario y la toxicidad heptica.
El pegvisomanto es un anlogo de GH, que ha sido
estructuralmente alterado para actuar como un antagonista del receptor de GH. El pegvisomanto es una protena de ADN recombinante que contiene 191 aminocidos a los que varios polmeros de polietinilglicol
(PEG) pueden unirse covalentemente (predominantemente de 4-6 PEG/molcula de protena).
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del eje hipotlamo-hipofisario. Por consiguiente, es posible que la distrofia generalizada congnita sea causada
por alteraciones en diferentes vas en el adipocito o en el
eje hipotlamo-hipofisario.
En ausencia de depsitos de tejido adiposo, el exceso
de lpidos se acumula en tejidos no adiposos, tales como
los hepatocitos, el esqueleto, las clulas musculares cardacas y las clulas -pancreticas. Estas clulas estn diseadas para almacenar grasa en situaciones extraordinarias. Los triglicridos intramiocelulares y la esteatosis
hepatica se encuentran asociados a resistencia a la insulina por razones an no bien establecidas; si bien, posiblemente, podra estar relacionado con los cidos grasos.
Todos los pacientes con lipodistrofia presentan niveles
muy disminuidos de leptina y adiponectina, as como grados variables de resistencia a la insulina. En los ltimos
aos, se ha demostrado que la resistencia a la insulina, la
hiperinsulinemia, la diabetes mellitus y la hiperlipidemia
son debidos a la ausencia de tejido adiposo y, consiguientemente, deficiencia de leptina y adiponectina. Yamauchi et al (2001) demostraron que la resistencia a la insulina, en ratones con lipodistrofia gteneralizada, podra
revertirse mediante la administracin sistmica de leptina
y adiponectina combinadas, pero solo parcialmente si se
administra leptina o adiponectina de forma aislada.
De forma similar en el ser humano, Oral et al (2002) demostraron una gran mejora en el control de la glucemia,
hipertrigliceridemia y esteatosis heptica en pacientes tratados con leptina recombinante (0,04 to 0,08 mg/kg/da)
durante 4 meses. No obstante, la mejora, aunque manifiesta, no fue completa. Es posible que la solucin completa de las anomalas metablicas pudiera producirse
mediante la administracin simultnea de leptina y adiponectina, como ocurre en el ratn, por lo que se requiere la realizacin de este experimento.
La mejora en la accin de la insulina se ha asociado
con una marcada reduccin en el contenido de triglicridos heptico y muscular. La leptina estimula la oxidacin
de los cidos grasos y previene el acmulo de lpidos en
tejidos no adiposos. Estas acciones mejoraran la resistencia a la insulina. La accin de la leptina es mediada
tanto perifricamente (directamente sobre el msculo),
como centralmente (a travs del eje del hipotlamo y el
sistema nervioso simpatico).
OBESIDAD
Los nios obesos tienden a incrementar su velocidad
de crecimiento, a ser ms altos que los nios de su edad
que son delgados y a presentar maduracin sea esqueltica avanzada. No obstante, aunque los nios obesos
prepuberales obesos son ms altos que los nios de su
edad no obesos, no alcanzan una talla adulta excesiva.
Recientemente, se ha comunicado que las grficas de
crecimiento para los nios obesos hasta la edad de
13 aos y de nias hasta la edad de 12,5 aos, demues-
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Sndrome de Marfan
Consiste en una alteracin del tejido conectivo que
afecta al esqueleto humano, con elongacin de los huesos tubulares (dolicomorfismo), el sistema cardiovascular
y el sistema ocular (subluxacin del cristalino).
Se transmite siguiendo un patrn mendeliano autosmico dominante. Aproximadamente el 85 % de los pacientes
presentan antecedentes familiares y, en el 15 % de ellos, la
presentacin es espordica. Hoy sabemos que este sndrome es debido a una anomala en el gen de la fibrilina
1 (FBN1) cartografiado en el cromosoma 15 (15q21.1).
Sndrome de Sotos
Descrito en 1964, est conformado por talla alta, gran
dolicocefalia, configuracin facial caracterstica (100 %),
edad sea avanzada (84 %) y anomalas neurolgicas no
progresivas con retraso mental. La prevalencia es desconocida, aunque se trata, probablemente, de uno de los sndromes ms frecuentes de hipercrecimiento, despus del
sndrome de Marfan y el sndrome de Williams-Beuren.
El hallazgo clnico fundamental es el hipercrecimiento
prenatal y postnatal. La talla adulta en varones se sitan
en torno a 184,3 6,0 cm y en mujeres en torno a
172,9 5,7 cm, lo que supone un incremento respecto de
la talla gentica de 11 y 6 cm, respectivamente. No obstante, se han descrito tallas adultas ms elevadas: de
193 cm a 203 cm en varones y hasta 188 cm en mujeres.
La configuracin crneofacial es muy caracterstica:
frente prominente, disminucin de la lnea del cabello
fronto-pariental, gran dolicocefalia, hipertelorismo, inclinacin antimongoloide de los prpados, paladar ojival y
estrecho, palatino prominente serrado y mentn promi-
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nente. Aproximadamente, el 60-80 % de los pacientes presentan una erupcin prematura de sus dientes.
Las manifestaciones del sistema nervioso central son
frecuentes. El retraso en las adquisiciones del desarrollo,
para caminar, hablar y, en particular el lenguaje, est casi
siempre presente y la torpeza es frecuente (60-80 % de los
casos), como lo es la hipotona y la laxitud articular. La
deficiencia mental est presente en el 80-85 % de los casos, exhibiendo un coeficiente intelectual de 72 y un rango entre 40 y lmite de la normalidad. Las convulsiones
pueden estar presentes en un 30 % de los casos. Existe
una incidencia incrementada de tumores cerebrales
(2,2-3,9 %). La presencia de ventrculos cerebrales ligeramente alargados y la presencia de espacios subaracnoideos aumentados, son hallazgos frecuentes que, habitualmente, no requieren ningn tipo de tratamiento.
Otras anomalas que pueden presentarse, son las siguientes: defectos septales cardacos, cifoescoliosis, alteraciones urogenitales (hidronefrosis, riones hipoplsicos, agenesia renal, dilatacin de la pelvis renal), hernias
inguinales, alteraciones oftalmolgicas (estrabismo,
anomalas del nervio ptico o de la retina), alteraciones
endocrinolgicas (hipotiroidismo primario, entre otras).
No obstante, no se han descrito alteraciones endocrinolgicas capaces de explicar el rpido crecimiento de estos
pacientes.
La existencia de una causa gentica se ha sospechado
desde hace mucho tiempo, habindose descrito varias
familias con miembros afectos en dos on tres generaciones, sugiriendo un patrn de herencia autosmico dominante. No obstante, la mayora de los casos son espordicos, aunque podran ser debidos a nuevas mutaciones
(afectando preferentemente al cromosoma paterno).
Recientemente, se han descrito mutaciones en el gen
NSD1 (5q35) en el 60-75 % de casos espordicos, indicando que la haploinsuficiencia del gen NSD1 es la causa
ms importante de sndrome de Sotos (Kurotaki, 2002).
No obstante, es posible que existan otras anomalas genticas. El hallazgo de que las mutaciones en el gen
NSD1, tanto heterocigotas como hemicigotas, es consistente con un patrn autosmico dominante en la mayora
de los casos de sndrome de Sotos. Hay que indicar que
existen diferencias en el expectro de las mutaciones del
gen NSD1 demostradas hasta la fecha entre los pacientes
japoneses y los no japoneses. En efecto, la incidencia de
deleciones en este gen es ms elevada en los pacientes
japoneses, mientras que las mutaciones intragnicas son
ms communes en pacientes no japoneses.
El gen humano NSD1 consta de 23 exones, codifica una
protena de 2696 aminocidos y se expresa en el cerebro
fetal humano, lo que podra explicar el gran cerebro y la
deficiencia mental en estos pacientes. Tambin se expresa
en el msculo esqueltico, rin, bazo, leucocitos perifricos y timo. La protena a la que da lugar este gen interacta con un dominio de unin a receptores hormonales
Configuracin crneofacial
100
Hipercrecimiento
93-100
84
Desarrollo retrasado
100
50
13
17
0
Sndrome de Weaver
Fue descrito en 1974. Se caracteriza por hipercrecimiento prenatal y postnatal, facies inusual, maduracin
sea avanzada y camptodactilia. Se han comunicado al
menos 37 casos (21 varones y 16 mujeres).
Los varones alcanzan una talla adulta entorno a 194,2 cm,
un peso de 102,2 kg y un permetro craneal de 61 cm. Las
mujeres alcanzan una talla adulta alrededor de 176,3 cm,
un peso de 87,6 kg and y un permetro craneal de 59,5 cm.
El hipercrecimiento est presente al nacimiento o se
inicia durante la lactancia. Aproximadamente el 80 % de
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