ANGIOGNESE

TUMORAL
The Dark Side of Angiogenesis

Angiognese Tumoral
Carlos

Roberto Figueiredo Coelho

Angiognese x
Vasculognese
Vasculognese:

Formao de novos
vasos a partir de clulas totipotentes.

Angiognese:

Brotamento de novos
capilares a partir de vasos sanguneos
pr-existentes.

At um passado recente, acreditava-se que a

vasculognese s acontecia no perodo pr-natal e que, a
partir
do
nascimento,
a
nica
maneira
de
neovascularizao seria por brotamento (angiognese).

Angiognese: Bom ou Mau?

Processo controlado, atravs de um equilbrio

entre fatores pr-angiognicos e antiangiognicos

Bruce R. Zetter, The scientific contributions of M. Judah Folkman to

cancer research, Nature Reviews Cancer, vol. 8, pp. 647-654; 2008.

Angiognese Tumoral
1-2mm:

(...) distncia mxima atravs

da qual oxignio e nutrientes podem
prontamente se difundir.
de 2mm Hipxia! Principal
gatilho da angiognese.

Alm

Angiognese e Progresso
Tumoral
Transformao

e multiplicao celular
(mutagnese e mitognese)
Proliferao descontrolada (neoplasia)

Disseminao

tumoral atravs dos

rgos
O nvel de vascularizao dos tumores

slidos um excelente indicador de seu

potencial metasttico.

KERBEL, Robert S.; Review Article: Tumor Angiogenesis, 2008.

Terapias anti-angiognicas
A

maioria
dos
atuais
agentes
quimioteraputicos
anti-cancergenos
utilizados na prtica clnica, alvejam
todas as clulas que se dividem
indiscriminadamente Efeitos Adversos

Pesquisas

em terapias anti-angiognicas,
principalmente voltadas na inibio do
VEGF Eficcia Comprovada

Terapias anti-angiognicas:
Desafios
Resistncia

relativa terapia anti-VEGF

Hipxia induzida pelo tratamento.

EXEMPLO: Regulao Positiva bFGF.

SOLUO:

Terapias Combinadas

Estratgia de alta eficcia

Referncias:
Robert S. Kerbel, Review article: Tumor
angiogenesis, The New England Journal
Of Medicine, vol. 358, pp. 2039-2049;
2008.
Yoshiaki Kubota, Tumor angiogenesis
and anti-angiogenic Therapy, Center for
Integrated Medical Research, School of
Medicine, Keio University, Tokyo, Japan;
2012.
J.
Folkman, Tumor angiogenesis:

Sinalizao Notch na
Angiognese Tumoral
Fabiana

M. Mansur

Componentes da via

Molculas ligadas membrana

Receptores: Notch 1, Notch 2, Notch 3, Notch 4

Ligantes: Jagged 1, Jagged 2, Dll2, Dll2, Dll4

Enzimas proteolticas

TACE (stio S2)

Gamma-secretase (stio S3)

Domnio intracelular Notch (NICD)

Fator transcricional CSL e MAML

Fig. 1. The Notch signaling cascade. The Notch receptors (Notch1-4) are single-pass transmembrene proteins that are activated by the
Delta-like and Jagged families of membrane-bound ligands expressed on adjacent cells. Interaction with ligands leads to two additional
proteolytic cleavages (TACE and g-secretase complex) that liberate the Notch intracellular domain (NICD) from the plasma membrane.
The NICD translocates to the nucleus, where it forms a complex with the DNA binding protein CSL. Co-activators, such as MAML, are
recruited to the NICDCSL complex, leading to the transcriptional activation of Notch target genes. Notch receptors can be posttranslationally modulated by glycosylation, which are mediated by the enzymes of the glycosyltransferase Fringe and O-fucosyl
transferase 1 (O-Fut), and phosphorylation. In addition, Notch can be regulated by different E3 ligases to undergo ubiquitination and
subsequent proteolysis or endocytosis. From Notch signaling: Emerging molecular targets for cancer therapy Ling Yin a, Omaida C. Velazquez a,b,
Zhao-Jun Liu a,b.

Atuao Notch na
Ramificao Vascular

Clula da ponta (tip)

direciona migrao do broto
angiognico com expresso
de Dll4 por ativao do
VEGF, bFGF e HIF1-a;

Clula-eixo (stalk) recebe

sinal do Dll4 pelo receptor
Notch;

Reduo da sensibilidade a
VEGF;

Modulao da ramificao
vascular;

Figure 5.Dll4 and Jagged1 show antagonistic function during sprouting angiogenesis. Tip/stalk cell selection is mediated via Dll4/Notch lateral inhibition between the ECs that
constitute the vasculature, resulting in the typical salt-and-pepper distribution of tip cells along the vascular endothelium. (A) For a detailed explanation about Dll4/Notch lateral
inhibition see Figure 4. (B) Genetic or pharmacological inhibition of Dll4 deregulates the tip/stalk selection process; dramatically increases the number of tip cells, the number of
sprouts and branching, resulting in a hyperdense and interconnected plexus. (C) The opposite observation has been made after Jagged1 inhibition in physiological and
pathological
angiogenesis,
as
Jagged1
antagonizes
reciprocal
Dll4-mediated
Notch
activation
from
the
stalk
to
the
tip
cell.
From
http://perspectivesinmedicine.org/content/3/1/a006569/F5.expansion.html

Via Dll4/Notch
Diminuio

da expresso de VEGF-2

Regulao

da formao das tip cells

Limitao
Controle

do brotamento de novos vasos

da ramificao

Organizao

vascular

Patologia Robbins&Cotran, p.101 8 edio.

Estudos

Induo de resistncia ps terapia anti-VEGF:

Ativao de outros mecanismos pr-angiognicos

Promoo da neoangiognese tumoral diretamente via Notch:

Em clulas de carcinoma epidermide de cabea e pescoo
(HNSCC)
alta expresso de Jagged 1;
aumento dos capilares tumorais;

Nova estratgia de terapia anti-angiognica:

bloqueio da via Notch

Possveis alvos da via Notch na

terapia antitumoral

Fig. 3. Potential cancer therapeutics by targeting Notch signaling. These include decoy Notch ligand (soluble Dll4), disruption of two
proteolytic cleavages by TACE inhibitor and GSIs, gene silencing by siRNAs, miRNAs, histone chaperon and polyhomeotic (PH)
techniques, and transcriptional regulation (DN-MAML1). From Notch signaling: Emerging molecular targets for cancer therapy Ling Yin a, Omaida C. Velazquez
a,b, Zhao-Jun Liu a,b.

Em clulas de Sarcoma de Kaposi

GSI (inibidor gamma-secretase)

bloqueio de Notch 1, 2 e 4

reduo da proliferao de ECs

reduo do crescimento do tumor

Em clulas tumorais mamrias

Notch 1 decoy (receptor antagonista solvel de Notch 1)

bloqueio da sinalizao Notch via ligantes Dll1, Dll4 e

Jagged 1

Anticorpos monoclonais
(mAbs)
Anti-Dll4

Fig. 2. Two anti-tumor angiogenesis models. (A) Neutralizing VEGF-VEGFR signaling by anti-VEGF monoclonal antibodies
(bevacizumab/avastin) inhibits tumor vessel formation and reduces tumor size. (B) Antagonizing Dll4-Notch signaling by either antiDll4 antibodies or soluble Dll4 paradoxically promotes blood vessel formation but inhibits tumor growth. Reduced tumor growth
is resulted from poor perfusion of newly formed capillaries. From Notch signaling: Emerging molecular targets for cancer therapy Ling Yin a,

Aplicao clnica de terapiasalvo Notch

preciso considerar:
I. Especificidade (diferentes efeitos de
receptores e ligantes em cada clula);
II. Terapias combinadas (interao com
outras vias como PI3K/Akt);
III. Eficcia X toxicidade (ex.: toxicidade
aguda associada a GSI)

Referncias:
J Dufraine, Y Funahashi, J Kitajewski Oncogene (2008) Notch signaling regulates
tumor angiogenesis by diverse mechanisms. Nature 27: 51325137.

Ling Yin, Omaida C. Velazquez, Zhao-Jun Liu (2010) Notch signaling: Emerging
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Noguera-Troise I, Daly C, Papadopoulos NJ, Coetzee S, Boland P, Gale NW et al.
(2006) Blockade of Dll4 inhibits tumour growth by promoting non-productive
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Ridgway J, Zhang G, Wu Y, Stawicki S, Liang WC, Chanthery Y et al. (2006) Inhibition of

Dll4 signalling inhibits tumour growth by deregulating angiogenesis. Nature 444: 1083
1087.
Aasia O. Rehman and Cun-Yu Wang (2006) Notch signaling in the regulation of tumor
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Raquel Blanco and Holger Gerhardt (2012) VEGF and Notch in Tip and Stalk Cell
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Kumar, Abbas, Fausto, Aster (2010) Robins & Cotran Patologia Bases Patolgicas das
Doenas, Elsevier 8 edio.

VEGF
Mariana Astuto

Estrutura da apresentao
O

que o VEGF?

Qual

o seu funcionamento normal?

Angiognese
Como

tumoral

podemos bloquear sua ao

indesejada?

O que o VEGF?
O

VEGF uma glicoprotena

sinalizadora.

Caracterstica

VEGF

da famlia domnio

O que o VEGF?
Domnio

VEGF composto do n de
cistina com oito resduos invariantes de
cistena envolvidos em pontes de
dissulfeto inter e intramoleculares em
uma ponta de um plano central
conservado de 4 pontas com cada
monmero que se dimeriza de maneira
paralela, com orientao lateral.

O que o VEGF?

Para que o VEGF serve

normalmente?

VEGF
A

VEGF
B

VEGF
C

VEGF
D

Pulmo
Rim
Corao
Glndula
Adrenal

Corao
Msculo
Esqueltico
Pncreas

Corao
Placenta
Ovrio
Intestino
delg.
Tireoide

Corao
Pulmo
Msculo
Esqueltico
Intestino
delg.
Clon

Angiognes Fator
e de leses solvel
virais

Tem
diferentes
solubilidade
s

Semelhante
ao mas
com
diferena
de tempo
de ao e
constitui
o
bioqumica

Tumores
expressam
muito essa
forma

Junto ao
VEGF C
importante
para
desenvolver
pulmo
embrionrio

Alto poder
estimulador
de
cresciment
o de clulas
endoteliais
e

Altamente
ligado a
degradao
da matriz

Ligado ao

VEGF
E

permeabilida
de vascular

PIGF

Formador
do fator de
ancoragem
GIP

Para que o VEGF serve

normalmente?

Para que o VEGF serve

normalmente?

Vascular

endothelial growth factor

(VEGF) um importante indutor de
angiognese e linfoangiognese por
causa da sua espeficidade mitognica
para clulas endoteliais.

Para que o VEGF serve

normalmente?

Angiostatina
Endostatina

VEGF
FGF
HGF
IGF
Angiopoietinas

Para que o VEGF serve

normalmente?
Mitognese endotelial

Sobrevivncia endotelial (via dependente de

Akt)
Migrao a partir da medula ssea

Permeabilidade vascular (via dependente de

Receptores de VEGF
VEGFR-1/Flt-1

VEGFR-2/KDR/Flk-1

VEGFR-3

Neuropilina-1

Receptores de VEGF

Receptores tirosina quinase de alta afinidade

Domnios similares a imunoglobulinas na

regio extracelular
Domnio transmembrana
Domnio tirosina quinase intracelular

Receptores de VEGF

VEGFR-1
e
VEGFR-2
so
expressos
predominantemente por clulas do endotlio
vascular.

VEGFR-1 and VEGFR-2 em outras clulas que no

sejam endoteliais:

Clulas tumorais, onde h tambm alta liberao

de VEGF

Clulas musculares lisas

Clulas beta pancreticas

Regulao da expresso do
gene VEGF
Hipxia

Regulao da expresso do
gene VEGF
Fatores

de Crescimento e Citocinas:

Tumor necrosis factor-alpha (TNF-)

Promove a mitose das clulas endoteliais e seu

crescimento.
A liberao de molculas angiognicas(e.g., bFGF,
PAF, VEGF-A, and VEGFC)

Regulao positiva dos sistemas proteolticos

Aumento da transcrio do gene VEGFR-2

TNF- aumenta a transcrio de neurofilina-1.

Regulao da expresso do
gene VEGF
Tissue growth factor (TGF-)
Epidermal growth factor (EGF)
Plateletderived growth factor BB (PDGF-BB)

induzem RNAm VEGF-A.

Regulao da expresso do
gene VEGF
Regulao

hormonal

Estrgenos

Testosterona

Angiognese Tumoral

Angiognese Tumoral

O que podemos fazer para que

ele no seja mais um vilo?
Inibio seletiva de VEGF
Anticorpos anti-VEGF (bevacizumab)
Inibidores de VEGFRs
VEGFRs solveis

O que podemos fazer para que

ele no seja mais um vilo?

Inibio de molculas que

estimulam a expresso de
VEGF
EGF

e seu receptor

PDGF

e seu receptor

HIFs
Inibidores
IL-1

beta

de COX-2

Pontos para relembrar

O VEGF uma glicoprotena sinalizadora.

VEGF A, C e E so os mais importantes na

angiognese tumoral

O receptor VEGF 1 tem mais afinidade com VEFG mas

o tipo 2 que o mais potente

Tumores que secretam VEGF tem maior tendncia a se

malignizarem e disseminarem metstases
Inibio seletiva de VEGF e inibio de molculas
que estimulam a expresso de VEGF so promissoras
contra o cncer

Referncias:
Vascular

Endothelial Growth Factor and

Angiogenesis ANN HOEBEN, BART
LANDUYT, MARTIN S. HIGHLEY, HANS
WILDIERS, ALLAN T. VAN OOSTEROM,
AND ERNST A. DE BRUIJN Laboratory of
Experimental Oncology, University
Hospital Gasthuisberg, Catholic
University of Leuven, Leuven, Belgium
(A.H., B.L.,A.T.V.O., E.A.D.B.); and
Department of Cancer Medicine,

Angiopoietinas na
Angiognese Tumoral
Jos

Ricardo Luna Pinto

A famlia das angiopoietinas

Definio

Membros: ANG-1, ANG-2 e ANG -4

Receptor: TIE-2

A TIE(d) Balance in Tumor Angiogenesis - Winston S.N. Shim , Ivy A.W. Ho and Philip

A TIE(d) Balance in Tumor Angiogenesis - Winston S.N. Shim, Ivy A.W. Ho and Phi

Angiopoietina - 1

Secretada principalmente por clulas tumorais e

pericitos
Formam multmeros que se ligam ao receptor TIE-2
induzindo a sua fosforilao e sinalizao intracelular.
Efeitos:

Migrao de clulas perivasculares

Ao anti-apopttica
Ao anti-inflamatria
Diminui a permeabilidade dos vasos

A TIE(d) Balance in Tumor Angiogenesis - Winston S.N. Shim, Ivy A.W. Ho and Phi

A TIE(d) Balance in Tumor Angiogenesis - Winston S.N. Shim, Ivy A.W. Ho and Phi

Angiopoietina-2

Produzida principalmente pelas clulas endoteliais;

Ativao dos receptores TIE-2 por ANG-2 no

completamente entendida e parece ser controversa.Podendo
atuar como um agonista ou antagonista do receptor.

Efeitos:
Ao anti-apopttica *
Brotamento
Destacamento das clulas perivasculares

A TIE(d) Balance in Tumor Angiogenesis - Winston S.N. Shim, Ivy A.W. Ho and Phi

A TIE(d) Balance in Tumor Angiogenesis - Winston S.N. Shim, Ivy A.W. Ho and Phi

Receptor TIE-2

A TIE(d) Balance in Tumor Angiogenesis - Winston S.N. Shim, Ivy A.W. Ho and Phi

A TIE(d) Balance in Tumor Angiogenesis - Winston S.N. Shim, Ivy A.W. Ho and Phi

Referncias:

A TIE(d) Balance in Tumor Angiogenesis - Winston

S.N. Shim, Ivy A.W. Ho and Philip E.H. Wong

The Complex Role of Angiopoietin-2 in the

Angiopoietin Tie Signaling Pathway Gavin
Thurston and Christopher Daly

Is Angiopoietin-2 Necessary for the Initiation of

Tumor Angiogenesis? Juha Lauren, Yuji Gunji and
Kari Alitalo

Structural basis for angiopoietin-1-mediated

signaling initiation. Yu X, Seegar TC, Dalton AC,
Tzvetkova-Robev D, Goldgur Y, Rajashankar KR,

Clulas Endoteliais na
Angiognese Tumoral
Matheus

Schwengber Gasparini

Clulas Endoteliais

Camada interna dos vasos sanguneos

Barreira com permeabilidade seletiva

Funes metablicas e sintticas

Estabilizao

TIP CELLS vs STALK CELLS

Tip Cells

Stalk Cells

Sinalizaes
(Notch; VEGF)

Tumor

Outros Mecanismos
Angiopoietinas

Interleucina-8

TGF-beta

FGF

(receptores Tie)

Arquitetura Vascular do
Tumor

Disfuno endotelial

Vasos
Dilatados
Saculares
Tortuosos

Padres
de
interconeco caticos

Arquitetura Vascular do
Tumor

Molculas de Adeso
(-) Adeso

a clulas do sistema imune

(+) Fuga imunolgica (+) Progresso
tumoral

(+) Adeso

a clulas pr-inflamatrias
(+) Angiognese tumoral

Terapias Anti-angiognicas
Mtodos

anti-endoteliais

Resistncia
Heterogeneidade

Novos focos

Clulas do estroma (fibroblastos; pericitos)

Clulas pr-inflamatrias

Referncias:
[1] ABELLOF: Abeloff's Clinical Oncology, 4th ed. Copyright 2008 Churchill
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YU
X, SEEGAR
TC, DALTON
AC, TZVETKOVA-ROBEV
D, GOLDGUR
Y, RAJASHANKAR KR, NIKOLOV DB, BARTON WA. Structural basis for angiopoietin-1mediated signaling initiation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Apr 30; 110(18):7205-10.
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www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0005149

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Published in Advance October 19, 2012, doi: 10.1101/cshperspect.a006569 Copyright

PDGF & FGF

Thaiane

Varela B. Cabral

PDGF - Estrutura molecular

Composto

por cadeias polipeptdicas A,

B, C e D que formam homodmeros
PDGF-AA, BB, CC, DD e o heterodmero
PDGF-AB.

Ao

biolgica ligada a dois receptores

de tirosina-quinase PDGF- e (PDGFR e PDGF-R)

http://
gallus.reactome.org/cgi-bin/eventbrowser?DB=test_gallus_reactome_release_2_
myisam&ID=186797&

Sinal PDGF e angiognese

Sinal Autcrino

Sinal

Maturao

Recrutamento

do

vaso
Proliferao

de

clulas
especficas
Aumenta

expresso de
fatores

Parcrino

de
clulas do estroma

Proliferao

de
clulas endoteliais

Aumento

da
presso do fluido
intersticial

Sinalizao Autcrina
Gliomas
Cncer

Malignos

de Mama

Sarcomas

TGF-

de Tecidos Moles: oncogene v-

sis
Dermatofibrossarcoma

Protuberante
( DFSP) sinal ativado por mutaes nos
ligantes ou receptores

Leucemia

Mielide

Sinalizao Parcrina
Recrutamento

de clulas estromais,
incluindo clulas endoteliais, pericitos e
fibroblastos.

Neo-angiognese
Suporte

de metstase ssea

Aumento

da IFP e prejuzo da absoro

de frmacos

Famlia FGF
23

protenas distintas

FGF-1
FGF

(cido) e FGF-2 (bsico)

e interao com HSPGs

Proteo
Aumento da afinidade
Disponibilidade de FGF

Ao

biolgica ligada
tirosina-quinase FGF-R

receptores

http://www.nature.com/nrc/journal/v10/n2/fig_tab/nrc2780_F1.html

Funes de FGF
Crescimento

Tumoral

Diferenciao

Celular

Embriognese
Cicatrizao
Ativao
Invaso

de ferimentos

na sntese de plasminognio

tecidual estimula MMP

Angiognese-bFGF

FGF e Angiognese

HIF-1 em normoxia Ubiquitinado

HIF-1 em hipxia niveis aumentados

associao com HIF-1 no ncleo induzem
expresso dos fatores como VEGF e FGF

FGF estimula angiognese na presena de antiVEGF

Inibidor de FGF (BRIVANIB) em tumores que

expressam resistncia a anti-VEGF

Referncias:

Kun-Wei Liu, Bo Hu, and Shi-Yuan Cheng. Platelet-derived growth factor signaling in human
malignancies. Chinese Journal of Cancer, University of Pittsburgh Cancer Institute, Pittsburgh,
USA. 30(9):581-4. Sep. 2011.

Guo P, Hu B, Gu W, Xu L, Wang D, Huang HJ, Cavenee WK, Cheng SY. Platelet-derived growth
factor-B enhances glioma angiogenesis by stimulating vascular endothelial growth factor
expression in tumor endothelia and by promoting pericyte recruitment. The American Journal of
Pathology. Department of Pathology, University of Pittsburgh Cancer Institute, Pittsburgh,
Pennsylvania, USA. Vol 162, n 4. Apr. 2003.

WOLFRAM C.M. DEMPKE and ROLAND ZIPPEL.A Novel Dual VEGF-R2/bFGF-R Inhibitor.
International Journal of Cancer Research and Treatment. Riesa, Germany. Vol 30 N 11. Nov.
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SUZIGAN, Sueli. Angiognese em Neoplasias Epiteliais Corticais Renais: estudo de 41 casos.

So Paulo. FMUSP. 2002. em<http://bdtd.famerp.br/tde_busca/arquivo.php?codArquivo=74>
acesso em 26 set. 2013.

Bruno Graa, Carla Lunet, Ana Sofia Coelho, Gisela Monteiro, Paulo Freire, Andreia Speidel,
Lina Carvalho. Acta Mdica Portuguesa. Angiognese e Cancro, da biopatologia teraputica.
Faculdade de Medicina de Coimbra. Coimbra. 17. 76-93. 2004

Fabiana Henriques Machado de Melo, Mara de Souza Junqueira e Roger Chamas, em <
http://www.direxlim.fm.usp.br/download/mimc.pdf> acesso em 26 set. 2013.

TGF-
na Angiognese Tumoral
Mariana Almeida

Silva

TGF-
Existe

trs isoformas TGF beta I, TGF

beta II e TGF beta III com seus
receptores TbRI - membrana, TbRII- intra
celular e TbRIII.

Atua

como fator anti-proliferativo em

clulas epiteliais normais e em estgios

TGF- relacionado supresso

do tumor

Induz a parada do ciclo celular na transio de G1S.

Pode levar a clula apoptose por inibio de Bcl2

por VEGF e VEGFR2.

Clulas j carcinognicas tm mudanas na

transduo do sinal da TGF beta.

TGF- na Angiognese

Nas clulas tumorais h altas concentraes de

VEGF
(fator
de
crescimento
vascular
endotelial), VEGFR2 e TGF beta, pois no h
aumento de apoptose de clulas endoteliais.

No se sabe o mecanismo exato que o

VEGFR2 e VEGF ativam o TGF beta para
desencadear
a
angiognese.
Vrios
experimentos indicam que esse um evento
SMAD dependente.

TGF- na Metstase
Regula

o aumento da expresso de
laminina, integrina e fibronectina e baixa
expresso de E-caderina.

Regula

a aumento de
metaloproteinases (MMP).

Induz

a expresso
colagenase-3.

de

plasmina

genes

da

Referncias:

CHENGGANG LI, BAOQIANG GUO, CARMELO BERNABEU, AND

SHANT KUMAR. Angiogenesis in Breast Cancer: The Role of
Transforming Growth Factor b and CD105 disponvel em
http://www.periodicos.capes.gov.br/

Peter Carmeliet , Rakesh K. Jain. Angiogenesis in cancer and other

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http://link.periodicos.capes.gov.br.ez83.periodicos.capes.gov.br/

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Abhik Bandyopadhyay, Yong Zhu1, Shazli N Malik, Jerey Kreisberg2,

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Simona

Serrat, Francesca Margheri,

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cal-pharmacology

ABBAS,

Abul K. ;

FAUSTO, Nelson;

QUE A FORA ESTEJ A COM VOCS!