Carcinognese

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Silvina Bustos
silvinabvg@lim24.fm.usp.br
22/07/2011

Carcinognese
Processo de desenvolvimento de um cncer,
desde as alteraes mais precoces no DNA, que
supostamente ocorrem em uma s clula ou em
um pequeno grupo delas, at a formao de um
tumor que pode destruir o organismo
hospedeiro, processo lento de vrios anos.

Multiplos estgios:
Acmulo de alteraes no genoma de
uma clula que adquire vantagens
seletivas quanto a:

Autosuficincia em fatores de
crescimento
Insensibilidade a fatores inibitrios
Capacidade de invaso e metstases
Imortalizao
Angiognese sustentada
Evaso da morte celular

HALLMARKS emergentes:
- Reprogramao do metabolismo
energtico
-Evaso da resposta imune.
-Outras caractersticas
Hanahan & Weinberg (2001,2011) Cell

Fator de incidncia : idade

Homem
taxas por 100,000

taxas por 100,000

Mulher

Prstata
Pulmo /bronquios
bexiga urinria

Clon/ reto
estmago
pncreas

Mama
Pulmo /bronquios
bexiga urinria
tero

Clon/ reto
pncreas
ovrio

Weinberg, R. The biology of Cancer,2006

Carcinognese
Friedewald & Rous descrevem em 1944 as etapas da carcinognese ,
confirmadas posteriormente por Deelman (1964).

Vogelstein e Fearon (1990) mostram como diversas alteraes so

acumuladas no processo de carcinognese

Fatores ambientais
Eventos
intrnsecos do
tumor

Progresso
Segunda mutao
somtica em APC,
outros?
Instabilidade
gentica
K-ras

Primeiro evento de
mutao somtica
(APC), espordico

Epitlio
normal

Criptas
aberrantes

Adenoma
precoce

Sinalizao TGF-
outras alteraes

Adenoma
intermedirio

Adenoma
tardio

Carcinoma in
situ

Invaso
Metastase

Primeira
mutao de APC
na linhagem
germinal

Mishra et al, Oncogene,2005

Processo de carcinognese
Regresso

Iniciao
Alterao no DNA seja
espontaneamente ou por
um carcingeno

Promoo
A clula alterada continua a
sofrer ao de agentes que
estimulam a sua
multiplicao e transformase em clulas malignas ou
cancerosas, expanso .

Alteraes que podem causar

transformao

Progresso
Ganho de heterogeneidade da
populao, alterao estvel.
Evoluo at o surgimento das primeiras
manifestaes clnicas.

Situaes de exposio das clulas a

agentes iniciadores e promotores
Agente Iniciador:
Agente Promotor:
Ocorrncia de
cncer:

Tempo

Tempo

Causas do cncer
Externas : meio ambiente e os hbitos ou costumes prprios de
um ambiente social e cultural (carcingenos).
Internas : pr-determinadas geneticamente hereditrias.
Mutaes espontneas

Qual a contribuio dos fatores

ambientais e genticos para a causa
do cncer?

Predisposio gentica ao cncer

< do 10 % dos pacientes apresentam mutaes herdadas
Podem ser:
Sndromes heredades (autossmico dominante). Ex: gene
RB, BRCA 1,2
Sndromes de reparo defectivo do DNA. Ex: Xeroderma
pigmentosum
Cncer familiar. Ex: Cncer de ovrio, de mama.

Interaes entre genes e o ambiente

Contribuio ao desenvolvimento de
cncer %

Gene-Environment Interaction and

Likelihood of Developing Cancer

Polipose
adenomatosa
familiar (APC)

Ambiente

Exposio a
radiao
(Chernobyl)

Carcingenos
Genotxicos

No genotxicos

Alteram a estrutura do DNA ou de

cromossomos. Ex: Alteraes,
relacionado ao aumento do
potencial oxidativo

Exgenos

Endgenos

Aumento da
oxidao do
DNA,
proliferao de
peroxissomos

Espcies
reativas.Oxidao .

Completos

No h
modificao direta
do DNA.

Alterao na regulao
de processos
metablicos e
alterao do
ciclo,mitgenos

Promovem a iniciao e a
promoo. TPA
(12-O-tetradecanoyl-phorbol-13acetate)

Carcingenos
Incompletos

Capaz de iniciar as
clulas. DMBA
([7,12-dimethylbenz[]anthracene)

Agentes carcinognicos
Qumicos
Fsicos
Biolgicos

Carcingenos qumicos
John Hill : Sculo XVIII, Inglaterra
Associao de plipos nasais e uso de rap

Pott (1775, Inglaterra) : atribuiu a elevada incidncia

de cncer de pele escrotal dos limpadores de
chamins aos produtos de combusto do carvo
como fuligem.
Katsusaburo e Yamagiwa (1915, Japo) : Primeiro
caso de induo de cncer
Carvo (alcatro) induziu cncer em orelhas de coelho

Carcingenos qumicos
Caractersticas:
Reatividade qumica eletroflicos : interagem com
molculas negativamente carregadas formando adutos.
Diretos: so eletroflicos, podendo se
conjugar com DNA,RNA, protenas.
Indiretos:
no
reativos,
insolveis.Requerem de ativao
metablica.Pro-carcingenos!

Inativo

Biotransformao

Ativo

Carcingenos diretos
Caringenos diretos

Agentes de baixa carcinogenicidade

Alguns atuam como agentes alquilantes
(adio de grupos alquilas ao DNA)
Indues de mutao

CnH2n+1

G:C A:T

Agente quimioterpico:
propriedade de reagir com o
DNA e danific-lo .
Compostos inorganicos: Cr, Ni ? Cncer
de pulmo ou carcinoma broncognico

Carcingenos indiretos

- Hidrocarbonetos policclicos aromticos Carcinognicos de maior potncia

Combusto incompleta de combustveis
fosseis e matria vegetal.
Lipossolveis....MP
Encontrados no:
Cigarro (Alcatro)
Churrasco (grelhados)

- Aminas aromticas Encontradas em tintas

Carcingenos indiretos

- Carcingenos naturais Baixssima potncia

Aafro, manjerico, pimenta
Alta potncia
Aflatoxina de fungos (Aspergilus flavus,
A. parasiticus) Amendoim,gros,cereais

- Nitrosaminas Elementos orgnicos altamente

txicos.Peixes defumados ,carnes e
tabaco.

Carcingenos indiretos

Cloreto de Vinilo

Produo de PVC
(monmero )
Consumo crnico: relacionado
ao
4%
das
neoplasias
malignas.

Etanol

Baixo potencial carcinognico

Atua inibindo a metilao do
DNA e atravs da ao do
acetaldedo.

Carcingeno

Detoxificao

Ao direta

Ativao metablica

Excreo
Intermedirios
Intermediarios
eletroflicos
electroflicos

Iniciao
Ligao ao DNA:

Detoxificao

Reparo de DNA

Clula normal

Formao de adutos
Morte celular
Leso permanente do DNA
- Clula iniciada -

Proliferao celular
- Diferenciao alterada -

Promoo

Clone pr-neoplsico
Proliferao

Mutaes adicionais

Neoplasia maligna

Cigarro e cncer de pulmo

o cncer que mais mata; e a segunda maior causa de
mortalidade feminina (30% das mortes por cncer)
Cerca de 85% dos pacientes com cncer de pulmo so
fumantes

O cigarro composto pelo menos por 43 substncias

cancergenas
Composio da fumaa do cigarro, entre outros:
Nicotina (dependncia; pesticida)
Monxido de carbono
Alcatro (alta toxicidade)

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Tabaco
Fumo responsvel:
30% das mortes por cncer
90% das mortes por cncer de pulmo
25% das mortes por doena coronariana
85% das mortes por doena pulmonar
obstrutiva crnica
25% das mortes por doena cerebrovascular

A fumaa est envolvida na

gerao de diversos tipos de
cncer:
Pulmo
Faringe
Laringe
Estomago
Pncreas
Fgado
Rim
Doena leucomieloides

Oxidao de GSH
Diminui os nveis de antioxidantes na sangue
Aumenta a liberao de radicais livres
Falha no reparo
Mutaes ganho de funo de oncogenes e perda de supressores de tumor

Carcinognese biolgica
Capacidade de diferentes agentes biolgicos como vrus, bactrias e outros
parasitas atuarem na transformao maligna da clula.
No mundo, estima-se que 18% dos casos de cncer se devam a agentes
infecciosos

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Bactrias
Heliobacter pylori
Bactria gram-negativa, espiral..........Vivem no muco, protegida do efeito
agressivo do cido gstrico

Atinge de 40 a 70% da populao ....... Gastrite crnica (sintomtica ou no)

Coloniza estmago e duodeno humano pudendo gerar cncer .Responsvel por

80% dos cnceres de estomago .
-

Responsvel por mais de 90% das lceras duodenais e de 80% das lceras
gstricas.

Descoberta da funo de H.pylori

Premio Nobel de Medicina e fisiologia em 2005. Barry Marshall e J. Robin
Warren
"Os cientistas australianos fizeram a notria e inesperada descoberta
de que tanto a inflamao no estmago (gastrite) como a lcera de
estmago so o resultado de uma infeco causada pela bactria
Helicobacter pylori",

H. pylori considerada um carcingeno pelo IARC - International

Agency for Research in Cancer ,associada a cncer gastroduodenal

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Heliobacter pylori
Destri a mucosa gstrica.Ocorre apenas em 3% dos pacientes infectados e
demora dcadas para acontecerem todas as etapas da infeco.
- H. pylori tambm est associada a tecido linfides associados a mucosas gstricas
(MALT)

Infeco por H.Pylori

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Progresso a um adenocarcinoma
gstrico de tipo intestinal

Peek R M et al. Physiol Rev 2010;90:831-858

Como evitar a infeco por H. pylori e consequentemente

diminuir o risco de desenvolvimento de cncer de estmago?
No se sabe ao certo como se adquire a Helicobacter pylori

Via oral-oral
A Helicobacter pylori j foi encontrada em saliva e na placa
dentria.
Talheres, copos, beijo?
Via fecal-oral
gua contaminada
A taxa de infeco tem correlao direta com baixos ndices
scio-econmicos e com condies de saneamento bsico

Outras bactrias:
- Salmonella e cncer de bexiga?
- S. mitis e carcinomas orais ?

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Vrus
10 a 15% do cnceres humanos esto associados a vrus
Os vrus so parasitas intracelulares obrigatrios
Interferem no metabolismo da clula hospedeira (genoma)

Potencialmente carcinognicos!
1911: Rous demonstra que o cncer podia ser transmitido atravs de
extratos tumorais livres de clulas,podendo ser o agente transsimisvel um
vrus
1930: Identificao de vrus tumorais de mamferos.( papilomavirus em
coelhos)
1964: Descrio do primeiro vrus humano,Epstein-Barr

Rous Sarcoma Virus (RSV)

Galinha com
Sarcoma

Remoo do
sarcoma e
fragmentao
tecidual

Triturao do
sarcoma em
areia

Passagem por
filtro e coleta do
filtrado

Filtrado injetado
em galinhas

Observada a
formao de
sarcomas

CONCLUSO: agente carcinognico de tamanho muito pequeno (capacidade de passar

pelo filtro) vrus

Nobel em 1966

15

Vrus
Segundo o material gentico
Vrus de DNA

Vrus de RNA

slido

Cncer

Carcinognese viral
Vrus de RNA

Transcriptase
reversa

Retrovirus
Ativao de um
protooncogene da clula
por integrao prxima
do vrus
Lenta

Integrao no
DNA do
hospedador

Transformao tumoral
Rpida
Virus integrado contm
um oncogene

Novas partculas viris

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Vrus de DNA

Clula permisiva
(Infeco tpica)

Clula no permisiva
(Infeco aberrante)

Produtos genes
precoces
Integrao do
DNA viral no DNA
celular

Genoma viral
Produtos genes
tardios

Transformao
celular

Lise celular e liberao de

partculas virais
Produtos genes
precoces

Vrus Epstein-Barr (EBV)

Transmitido pela saliva

Infecta 90% da populao mundial
Infeco assintomtica ou Mononucleose infecciosa
Infecta linfcitos B e clulas epiteliais da faringe

Associado
- Linfoma de Burkitt , nos trpicos
- Cncer nasofarngeo, particularmente na China e Sudeste da Asia, onde
certos componentes da dieta podem atuar como co-carcingenos.
- Linfomas de clulas B em indivduos imunosuprimidos (transplante de
rgano o VIH)

Possveis mecanismos de etiopatogenia do cncer:

- EBV fica epissomal, se mantm na clula pela infeco latente,no integra
no genoma.Infecta linfcitos B e clulas epiteliais da orofaringe (proliferao).
- Protenas simulam o efeito de um receptor de crescimento ativado,
induzindo proliferao
- EBV aumenta a expresso de protenas que inibem a apoptose, etc

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Vrus EBV E Linfoma de Burkitt

85% dos Linfomas de Burkitt so causados pelo EBV

Distribuio geogrfica sugere associao com a Malria

(estimula o sistema imunitrio e provoca proliferao de

linfcitos B).

Os portadores apresentam acometimento de estruturas sseas

22/07/2011

Vrus da Hepatite B e C
Hepatite B
Mais de 50% da populao mundial j foi contaminada pelo vrus da hepatite B
No Brasil, 15% da populao j foi contaminada e 1% portadora crnica.
Pessoas infectadas pelo vrus da hepatite B tem 100 vezes mais chance de
desenvolver o cncer heptico
HBV integra-se no genoma
Carcinognese:
Resposta imune
Dano heptico crnico
Inflamao
Ou a prpria insero do gene viral.
-Associao entre VHB e ocorrncia de cncer de fgado

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Hepatite C
50-80% dos indivduos infectados desenvolvem cncer de fgado
Nos pases em desenvolvimento, o VHC responsvel por 33,4% dos casos
de cncer de fgado
- 70-85% dos carcinomas hepatocelulares so devidos a VHB, VHC
- No codifica oncoprotenas virais.
- Tempo de incubao de 15 a 60 dias

Inflamao crnica

Morte do
hepatocito

Regenerao e
dano genmico

Acmulo de
mutaes

Cirrose

Transmisso das Hepatites B e C

-Transmisso atravs do contato com sangue contaminado, ou derivados.
- Uso de drogas injetveis
- Hemodilise
- Exposio a sangue por profissionais da rea de sade
- Recm-nascidos de mes portadoras (no frequente no VHC)
- Contatos sexuais (no freqente no VHC)
- Exposio a sangue por material cortante ou perfurante de uso coletivo sem
esterilizao adequada.

Centers for disease control and prevention.2010

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Associao entre fatores carcinognicos:

AFLATOXINA + Infeco pelo VHB
Ingesto de AFB1

Hepatcito normal

Infeco pelo VHB

Hepatcito alterado
(pr-canceroso)

Tumor

Outros agentes...
Schistossoma

haematobium

Parasita a bexiga humana

cncer de bexiga em 3% dos casos

Opisthorchis viverrini
parasita heptico
0,4% dos cnceres de fgado.
Tailndia, Camboja

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Radiaaes
- Agentes fsicos que modificam o DNA

- Mutaes ........................ Diretamente

Indiretamente

Radiaes ionizantes:

Radiaes no ionizantes

Radiaes gama
Radiao alfa, beta
Nutrons
Raios X

UVC (220-290 nm),

UVB (290-320 nm)
UVA (320-400 nm).

Hiroshima e Nagasaki; Chernobyl

Primeiro leucemias, tumores slidos
posteriormente

UVR
Induo de cncer de pele : 25% dos tumores no Brasil
Pessoas de pele clara so mais susceptveis
Pessoas que se expem ou se expuseram excessivamente ao sol
Antecedentes Familiares

22/07/2011

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Mecanismos de defesa celular em

relao a carcinognese
Antioxidantes

Sntese de molculas de defesa: Enzimas antioxidantes:

SOD,catalase S-transferases. Catabolizam ROS antes que
estas tenham efeito em diferentes molculas da clulas.

Autofagia

Processo catablico evolutivamente conservado

Captao de material e entrega vesicular ao lissosomo
Regulada por genes relacionados a autofagia (ATGs)
Ativada em diferentes situaes: estresse, carcinognese

Reparo de
DNA

Dano nas bases ,quebra de simples fita

erro. Outras
reparo com erros
sobrevivncia (transformao).

Apoptose

Previne o desenvolvimento de tumor/Preveno de

proliferao de poll celular .Geneticamente programada
(p53,bcl-2).

Rpido, sem
morte ou

Pontos importantes: resumo

Carcinognese: Processo de desenvolvimento de um cncer
Acontece atravs de mltiplos estgios : Iniciao, promoo e
progresso
Dependente de vrios fatores e do acmulo de mutaes
(vantagem seletiva)
Existem
diferentes
classificaes
dos
carcingenos:
genotxicos/no genotxicos, dependendo de como afetam o
DNA.
Completos e incompletos , dependendo de como interferem no
processo . Agentes Qumicos /Fsicos /Biolgicos com
subdivises dentro de cada grupo, segundo a natureza.

Existem diferentes mecanismos de defesa celular contra

carcinognese

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Leitura recomendada
Steven, F. Dynamics of cancer. Ed.Princeton University Press, Princeton, New Jersey,
2007.
Kumas. Abbas. Fautso. Aster. Pathologic Basis of Disease. Eighth Edition. Ed. Saunders
Elsevier, Philadelphia, 2010.p:276-316.
Weinberg, R. The biology of Cancer. Ed.Garland Publishing, New York, 2006. p:399-460.
Lopes, A. Iyeyasu, H. Castro, RMRPS. Oncologia para a graduao. 2a Ed. So Paulo:
Tecmedd; 2008.
Rosenfeldt, M. Ryan, K. The multiple roles of autophagy in cncer. Oxford University
Press, 2011
Rong-Jane Chen, LouisW. Chang, Pinpin Lin, and Ying-JanWang. Epigenetic Effects and
Molecular Mechanisms of Tumorigenesis Induced by Cigarette Smoke: An Overview.
Journal of Oncology. Volume 2011.
Ziecha, D. Francob, R. Pappac, A. Panayiotidisd, M.Reactive Oxygen Species (ROS)
Induced genetic and epigenetic alterations in human carcinogenesis, Mutation Research,
2011.

Obrigada!!!

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