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realizado por CKK Y LA; anlisis estadstico realizado por ASB; la redaccin del
manuscrito realizado por CKK; revisin crtica del manuscrito realizado para
contenido intelectual importante realizado por SKS;
apoyo administrativo y tcnico por SKS.
Resumen:
Antecedentes &Objetivos: Los pacientes con cirrosis descompensada han
reducido significativamente la supervivencia
sin trasplante heptico. El factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF) ha demostrado aumentar la supervivencia en pacientes con agudo sobre
insuficiencia heptica crnica (ACLF) y eritropoyetina promueve regeneracin
heptica en estudios en animales. Se realiz un estudio aleatorizado, doble
ciego, controlado con placebo para determinar si la co-administracin de estos
factores de crecimiento mejor
los resultados de los pacientes con cirrosis avanzada. Mtodos: En un estudio
prospectivo de 571
pacientes con cirrosis descompensada atendidos en el Instituto de Ciencias
heptica y biliar, Nueva Delhi (desde mayo de 2011 hasta junio de 2012)
fueron asignados al azar a grupos
subcutnea dado G-CSF (5g/kg/da) durante 5 das y luego cada tercer da (12
en total), junto con dosis
subcutneas darbopoietin (40 mcg/semana) durante 4 semanas (PIB group,
n=29), o slo los placebos
(grupo control, n= 26). Todos los pacientes tambin recibieron tratamiento
mdico estndar y fueron seguidos durante 12 meses. La histologa fue
INTRODUCCIN
La mayora de los pacientes remitidos a un centro especializado de hepatologa
sufren descompensaciones de la etapa final de la enfermedad heptica crnica.
Cirrosis descompensada es definida por la presencia de ascitis,
1 hemorragia variceal, encefalopata y/ o ictericia . Slo se recomienda el
tratamiento de eleccin
es el trasplante heptico. Una gran proporcin de los pacientes cirrticos
sucumbir mientras espera en la lista de trasplante. Por lo tanto, existe una gran
necesidad insatisfecha para estudiar nuevas modalidades de tratamiento, que
se ha centrado principalmente en la regeneracin heptica.
Durante la ltima dcada, la importancia de la clula madre de mdula sea
(BMSC) activacin en la enfermedad heptica se ha convertido en evidente.
CD34+ y CD133+ clulas parecen ser upregulated siguiente
2,3 heptico o reseccin de hgado enfermo . BMSC tienden a diferenciarse en
los hepatocitos como las clulas en
4 in vitro e in vivo.
Un posible enfoque para mejorar el prendimiento BMSC al hgado daado
podra ser su movilizacin mediante administracin de citoquinas. G-CSF es
una protena de 175 aminocidos producida por tecnologa de ADN
recombinante. El G-CSF es la citoquina ms potentes actualmente disponibles
para la movilizacin de clulas madre hematopoyticas de la mdula sea.
Tambin es ampliamente utilizado para
5,6 estimular y ampliar las clulas de la mdula sea en ex vivo de la cultura .
La aparicin de
clulas CD34+ durante la administracin in vivo de G-CSF sigue un curso
distinto, con un mximo de
8 7 nivel de clulas CD34+ ocurridos el da 5 despus de la administracin
diaria . Gaia et al. recientemente en un
Pacientes y mtodos:
Pacientes de cirrosis heptica descompensada ingresados en la Unidad de
Hepatologa, ILBS desde mayo de 2011 hasta junio de 2012 se proyect
Los pacientes en el PIB (G-CSF y DPO protocolo) grupo recibi el G-CSF en dosis
de 5 g/kg s/c en los das 1, 2, 3, 4, 5 y luego cada 3 das hasta el da 28 (de un
total de 12 dosis), junto con la DPO 40 mcg/semana s/c durante 4 semanas
(total 4 dosis). Los pacientes en el grupo control recibieron placebos en la
misma
forma.
Visitas de seguimiento el
seguimiento fue hecho en el da 2, da 4, y en los meses 1,3,6,9 y 12. Durante
cada visita de seguimiento, examen clnico detallado, conteos sanguneos
completos, pruebas de funcin renal y heptica fueron realizadas.
La alfa-fetoprotena (AFP) fue medido en condiciones basales y en un mes. La
ecografa abdominal fue utilizado para evaluar el desarrollo de HCC en
intervalos de 3 a 6 meses durante todo el estudio. La gravedad de la
enfermedad heptica se calcularon puntajes en cada seguimiento. Cualquiera
de los acontecimientos adversos fueron registrados
durante todo el perodo.
Evaluacin de la regeneracin heptica
fijado en formol, incluidas en parafina secciones de tejido de la biopsia
obtenida de TJLB, fueron cortados a 34m de espesor y fueron tomadas en poli-L-lisina diapositivas. Estos eran deparaffinized mediante
calentamiento y xileno. La inmunohistoqumica (IHC) fue realizado en cuatro
secciones (de cada biopsia) mediante el uso de anticuerpos monoclonales de
conejo para marcadores de clulas madre hematopoyticas es CD34+,
CD133+y marcador de proliferacin: Ki 67. Actualmente, hay una gran
variedad de marcadores de clulas progenitoras humanas. Estas clulas
expresan marcadores biliar (como de tipo biliar CKs, marcador celular oval 6,
CK7 y CK19) y marcadores hematopoyticos (como el receptor para el factor de
clulas madre [c-kit], CD34+). La expresin de CD133+ se encuentra
generalmente en
clulas progenitoras 20 no comprometidos . La tincin IHQ se realiz por la
enzima peroxidasa etiquetados estreptavidina-biotina
(LSAB) Mtodo de deteccin con polmero-HRP kit (Biogenex, San Ramn, EUA)
con diaminobenzidine (DAB) como cromgeno y Meyer hematoxilina de
contrastar. Ambos patlogos desconocan el protocolo de tratamiento. Se
estudiaron las biopsias pareadas para el cambio en los marcadores de IHC. Un
(calificacin base) x 100]. Este cambio delta se compar entre los dos grupos
de tratamiento en diferentes intervalos de tiempo mediante la prueba ANOVA
de medidas repetidas, seguida por la comparacin post hoc por mtodo de
LSD. Sin embargo, la significacin estadstica para puntos finales secundarios
se deben interpretar con cautela, desde una perspectiva de falsos positivos
que no se hicieron ajustes por la multiplicidad. El propsito de este estudio fue
comparar desde una perspectiva de dos caras. Todas las pruebas estadsticas
se realizaron mediante el programa SPSS para Windows, versin 15 (SPSS Inc.,
Chicago, IL).
Resultados
Un total de 750 pacientes con cirrosis descompensada fueron proyectadas
durante el periodo de matrcula entre mayo de 2011 y junio de 2012 (Figura 1)
y seguidos durante 12 meses. Despus de una cuidadosa evaluacin, 55
pacientes cumplieron los criterios de inclusin y exclusin y fueron
aleatorizados; 29 pacientes fueron asignados al grupo de PIB y 26 pacientes
del grupo de control. Los dos grupos de estudio fueron bien comparado con
respecto a las caractersticas demogrficas, datos clnicos y de laboratorio y
puntuaciones de actividad (Tabla 1).
Veintisis pacientes (14 en el PIB y 12 en el grupo control) fueron intervenidos
TJLB basal y el GPVH.
No hubo sesgo en la seleccin de pacientes en la cohorte TJLB como las
caractersticas basales de TJLB y no TJLB pacientes eran comparables
suplementaria (tabla 1). Siete pacientes (5 en el
PIB y 2 en el grupo control) consigui repetir TJLB GPVH y hecho en un mes.
La etiologa de la cirrosis fue similar entre los dos grupos (P= 0,38) y que
estaba dominada
por el abuso crnico de alcohol suplementaria (figura 1). El modo predominante
de
8
Resultado primario:
El resultado primario del estudio era determinar si el uso de factores de
crecimiento condujo a una mejora en la supervivencia global a los 12 meses.
La diferencia fue evidente desde 1 mes en adelante y se mantuvo as durante
todo el periodo de seguimiento. Mediante log-rank (Cox) prueba de Mantel, la
probabilidad acumulada de supervivencia a los 12 meses fue del 68,6% (
8,7%) en el grupo del PIB y 26,9% ( 8,7%) en el
grupo control (P= 0,003) (Figura 2).
Resultados secundarios:
La supervivencia global a los 6 meses,
uno de los importantes puntos finales secundarios del estudio fue la
supervivencia a los 6 meses con el uso de factores de crecimiento. La
probabilidad acumulada de supervivencia a los 6 meses fue del 82,7% (
7,2%) en el
grupo del PIB y el 57,7% ( 9,7%) que en el grupo control (P= 0,03).
La gravedad de la enfermedad heptica puntuaciones
basales de la CTP, MELD y MELD Na las puntuaciones fueron similares en
ambos grupos, como se muestra en la Tabla 1. CTP basal, MELD y MELD Na
puntuaciones fueron predictivos de mortalidad en el
grupo control (P< 0,05), pero no en el PIB grupo (P> 0,05) en el anlisis de
subgrupos, como se muestra en el
cuadro complementario 2. En el anlisis multivariado con ajuste para las
puntuaciones de gravedad del hgado, encontramos
que hubo en general del 77%, 73% y 72% de reduccin en la mortalidad por
grupo de PIB en comparacin con el grupo control cuando est ajustado para
CTP basal, MELD y MELD Na puntuaciones respectivamente como se muestra
La seguridad de la terapia
9 G-CSF es conocido por causar leucocitosis . Como se muestra en el cuadro
complementario 4, hubo
leucocitosis reactiva en respuesta a G-CSF en el da 2, da 4 y en un mes.
Mediante
ANOVA de medidas repetidas, se encontr que los recuentos de leucocitos
totales (TLC) Las puntuaciones entre los dos
grupos fueron estadsticamente significativas en diferentes puntos del tiempo
(P<0,001). El malestar fue visto como
Discusin
El nico tratamiento comprobado con beneficios de supervivencia en los
pacientes cirrticos descompensados es el trasplante heptico.
Lamentablemente, muchos pacientes sucumben a la enfermedad en la lista de
espera para un trasplante o no disponer de donantes vivos. Mediante el
tratamiento de la etiologa de la cirrosis, por ejemplo, medicamentos
antivirales para tratar la hepatitis B o hepatitis C crnica y la abstinencia de
alcohol en la hepatopata alcohlica, la progresin de la enfermedad puede
retrasarse hasta cierto punto. Sin embargo, no
invertir significativamente el proceso de cirrosis avanzada.
En este nuevo estudio, una combinacin de dos factores de crecimiento, G-CSF
y DPO dirigidas a diferentes linajes celulares en la mdula sea, con distintas
citocinas y quimiocinas Cascades, demostr que su uso fue capaz de lograr una
mejora en la supervivencia en estos pacientes que idealmente requiere
12
leyendas de figuras:
Figura 1: diseo del estudio (cribado, la aleatorizacin y seguimiento de
sujetos)
Figura 2: la curva de Kaplan-Meier muestra la supervivencia global a los 12
meses en el grupo del PIB
en comparacin con el grupo control
cambio Delta (%) fue calculada como [(seguimiento % Figura 3: Cambio en las
puntuaciones de gravedad del hgado.
da menos puntuacin la calificacin base)/ (calificacin base) x 100]
cambio en CTP, en la lnea de base para cada seguimiento. Hubo reduccin
en CTP % 3A:
puntuaciones en el grupo del PIB comparado con el grupo control, con
significacin estadstica.
en cambio el MELD en la lnea de base para cada seguimiento. Hubo
reduccin en % 3B: el
MELD en PIB grupo comparado con el grupo control con significacin
estadstica.
2 Figura 4: Por debajo de 200 x de ampliacin en un rea de 1,3 mm (5
campos), hubo un aumento de la densidad
de CD 34+ tincin de parnquima lobulillar (flecha negra) y CD 133+ en
ductules tincin
(flecha negra) en las biopsias hepticas emparejados en el grupo del PIB.
Figura 5: La curva de Kaplan-Meier muestra probabilidad acumulada de shock
sptico fue
15
Referencias
1. D'Amico G, G, Pagliaro Garcia-Tsao L. historia natural e indicadores
pronsticos de
supervivencia en la cirrosis: una revisin sistemtica de 118 estudios. J Hepatol
2006; 44: 217-231
2. De Silvestro G, M, Donadel Vicarioto C et al. Movilizacin de
clulas progenitoras hematopoyticas de sangre perifrica tras ciruga de
reseccin heptica. Hepatogastroenterology 2004
;51(57):805-10
3. Lorenzini S, un Catani Isidori, L et al. Movilizacin y recoleccin de clulas
madre en pacientes
con cirrosis heptica. Alimento Pharmacol Ther. 2008; 27(10):932-9
4. Vassilopoulos G, Wang PR, Russell DW. La mdula sea trasplantada
regenera el hgado por
fusin celular. Naturaleza 2003; 422: 901-904
5. Pitchford SC, aulaga RC, Jones CP et al. Movilizacin del diferencial de
subconjuntos de
clulas progenitoras de la mdula sea. Cell Stem Cell 2009; 4 (1): 62 - 72
11. El sarn SK, Kumar A, Almeida J et al. Aguda, insuficiencia heptica crnica
(ACLF):
32. Thomas J, el Papa C, Wojtacha Det al. Macrfago murino terapia para la
Fibrosis heptica
recluta clulas efectoras Host mejora la fibrosis, regeneracin y funcin.
Hepatology
2011; 53: 2003-2015
18
valor P H
Grado 4: > 70
Inicio nueva complicacin PIB grupo (n=29) grupo control (n=26) valor P N (%)
(%) N UGI purga 3 (10.3) y 5 (19.2) 0.43 La lesin renal aguda 3 (10.3) y 3
(11.5) 0,45 PAS 2 (6.9) (7.7) 2/ 2 0,65 SBE neumona (6,9) 1 (3.8) 0.54 La
encefalopata heptica 2 (6.9) 0 0.14 El shock sptico 2 (6.9) 10 (38,5) 0.005
hernia umbilical estrangulamiento 3 (10.3) y 1 (3.8) 0.35 hematoma
espontneo 2 (6.9) 0 0,14 carcinoma hepatocelular 1 (3.4) 0 0,53