51 - Envenenamento Por Fármacos e Toxinas Ambientais

VIII
Envenenamento
por Frmacos e
Toxinas Ambientais
51
Envenenamento por Frmacos
e Toxinas Ambientais
Sarah R. Armstrong, Joshua M. Galanter, Laura C. Green e Armen H. Tashjian, Jr.
Introduo
Caso
Toxicidade Aguda dos Xenobiticos
Monxido de Carbono
cidos e Bases
Misturas Txicas
Pesticidas
Contaminantes Alimentares
Plantas e Fungos Txicos
Toxicidade Crnica dos Xenobiticos
Tabaco
Etanol
Chumbo
Cdmio
Poeiras
Tratamento das Exposies Agudas
Princpios de Tratamento do Paciente Agudamente Envenenado

Tratamentos Baseados na Toxicocintica
Preveno da Absoro
Inibio da Toxificao
Aumento do Metabolismo (Destoxificao)
Aumento da Eliminao
Inativao dos Venenos
Agentes Quelantes de Metais Pesados
Antivenenos e Ligao a Anticorpos
Tratamento Farmacolgico
Antagonismo Farmacolgico
Intensificao Farmacolgica da Funo Fisiolgica
Restaurao do Stio Ativo
Vias Metablicas Alternativas
Concluso e Perspectivas Futuras
Leituras Sugeridas
INTRODUO
embora os mecanismos de toxicidade desses agentes possam

ser discutidos em outros captulos.
A toxicologia o estudo dos efeitos deletrios das substncias

fsicas, qumicas ou biolgicas. O estudo sistemtico da toxicologia antecede o da farmacologia, e a descoberta da maioria dos
agentes farmacologicamente ativos antes do sculo 20 teve como
base o estudo dessas substncias como venenos. Hoje em dia, a
toxicologia tambm inclui muitos elementos de sade pblica,
como segurana ocupacional e toxicologia ambiental, que
procuram limitar as exposies ambientais a nveis aceitveis; a
toxicologia analtica, isto , a avaliao quantitativa ou qualitativa da presena de substncias txicas; e a toxicologia forense,
isto , o uso da toxicologia para fins legais.
Este captulo descreve os efeitos agudos e crnicos de toxinas xenobiticas importantes, isto , de agentes que no so
tomados pelos seus efeitos benficos. Como o organismo humano no diferencia um xenobitico tomado para fins teraputicos
de um veneno, a distino entre frmaco e toxina um tanto
artificial. Por conseguinte, os princpios de farmacologia discutidos anteriormente neste texto tambm so pertinentes ao
estudo da toxicologia, razo pela qual no so repetidos neste
captulo. O presente captulo discute o tratamento de algumas
substncias teraputicas comumente tomadas em overdose,
Caso
A famlia W est com problemas financeiros. Os tempos esto

difceis, e h poucas oportunidades na indstria do metal laminado.
Depois de alguns meses de tentativa de equilibrar o oramento
da casa, o Sr. W decide no pagar a conta de luz. Pede emprestado um gerador de propano de um amigo que trabalha com
ar-condicionado. O Sr. e a Sra. W e seu filho adolescente montam
o gerador na garagem ligada casa, de modo que ningum possa
perceber que esto utilizando essa fonte de eletricidade. Naquela
noite, renem-se na sala de estar para assistir televiso.
Na manh seguinte, um vizinho bate porta, porm ningum
atende. Olha pela janela da sala de estar e, horrorizado, v trs
pessoas estendidas sem movimento no sof. Chama a polcia, que
arromba a porta e confirma que toda a famlia morreu, incluindo
os dois ces e um gato.
QUESTES
n 1. Qual ou quais toxinas podem ter causado a morte de toda
a famlia e de seus animais?
832
Captulo Cinqenta e Um
n 2. Por que os membros da famlia no foram alarmados por

qualquer sintoma da(s) toxina(s)?
n 3. Quais exames laboratoriais de rotina poderiam confirmar a
provvel causa da morte?
n 4. Qual pode ter sido a fonte da(s) toxina(s)?
O
N
N
TOXICIDADE AGUDA DOS XENOBITICOS
MONXIDO DE CARBONO
A combusto (queima) de qualquer material orgnico produz
o gs monxido de carbono (CO) e outros produtos de combusto incompleta. Os equipamentos de combusto que operam inapropriadamente, como sistemas de aquecimento no lar,
podem liberar concentraes significativas de CO, e at mesmo
os equipamentos que operam corretamente, se tiverem uma
ventilao inadequada, podem permitir o acmulo de CO para
nveis txicos e at mesmo letais. Pessoas tambm j foram
envenenadas por CO presente na exausto de barcos a motores,
minas, empilhadeiras que queimam gs liquefeito de petrleo
(GLP) ou propano e equipamentos de recapeamento de gelo,
automveis, construes e muitas outras fontes. Muitos casos
fatais devido a incndio so provocados principalmente pela
inalao de CO. Alm disso, o cloreto de metileno, uma substncia qumica encontrada em aparelhos que pintam listras,
metabolizado a CO aps inalao. Como o CO um gs incolor
e inodoro, e seus efeitos agudos so inespecficos, muitas jurisdies exigem detectores de CO e alarmes nas residncias.
O CO provoca hipxia tecidual, visto que ele se liga mais
fortemente (mais de 200 vezes) ao ferro hmico da hemoglobina do que o O2, reduzindo, assim, o transporte de oxignio no
sangue (Fig. 51.1). Alm disso, a carboxiemoglobina (COHb)
desloca a curva de dissociao da oxiemoglobina (OHb) para
a esquerda, impedindo a dissociao do O2. O CO liga-se tambm aos citocromos e mioglobina no msculo cardaco e no
msculo esqueltico; esse CO ligado pode atuar como reservatrio interno de CO medida que as concentraes de COHb
diminuem no sangue. O grau com que a ligao hemoglobina
versus citocromos responsvel pela toxicidade no est bem
estabelecido.
Como os sintomas iniciais do envenenamento pelo CO so
inespecficos, incluindo cefalia, tontura, nusea e dispnia,
tanto o estabelecimento do diagnstico acurado quanto a remoo da exposio podem ser tardios. Entretanto, a determinao
da COHb direta, e concentraes acima de cerca de 2% em
no-fumantes ou acima de 5 a 10% em fumantes indicam uma
exposio incomum. (Observe que a pO2 provavelmente est
normal no paciente com envenenamento pelo CO.) Os sinais e
sintomas de envenenamento agudo acompanham bem as concentraes de COHb, com cefalia intensa, vmitos e distrbios visuais na presena de 30 a 40% de COHb e colapso e
convulses com 50 a 60% de COHb. A morte tende a ocorrer
com 70% ou mais de COHb, sendo possvel na presena de
concentraes mais baixas. Os sobreviventes do envenenamento pelo CO com hipxia cerebral grave correm risco de leso
cerebral permanente. Como a concentrao de COHb depende
do nvel de CO atmosfrico, do nvel de atividade, da durao
C
N
Fe2+
Fe2+
Oxiemoglobina
N
N
Carboxiemoglobina
B
Saturao de oxignio da hemoglobina (%)
Numerosas substncias podem causar doena aguda e grave,

incluindo morte. Esta seo descreve algumas das causas nofarmacuticas mais freqentes de envenenamento agudo e seus
mecanismos txicos.
100
75
Liberao normal de O2
50
25
Liberao diminuda de O2
0
0
20
40
60
80
100
120
Presso parcial de oxignio (torr)

Hemoglobina normal
50% de carboxiemoglobina
Fig. 51.1 Mecanismo do envenenamento por monxido de carbono.

A. O stio de ligao do oxignio da hemoglobina um heme ferroso que
pode ligar-se reversivelmente ao oxignio. O monxido de carbono impede a
ligao do oxignio atravs da formao de uma ligao com o heme ferroso
significativamente mais forte que a ligao heme-oxignio (linha mais curta).
B. O monxido de carbono interfere acentuadamente no transporte de oxignio
no apenas pela sua capacidade de impedir a ligao do oxignio, mas tambm
pelo fato de aumentar a afinidade do heme pelo oxignio. Em condies
normais (linha azul), a saturao da hemoglobina com oxignio atinge 85%
nos alvolos (onde a presso parcial de oxignio de aproximadamente 90
torr). Nas presses parciais teciduais (40 torr), a saturao da hemoglobina
normal com O2 de 60%. Por conseguinte, em condies normais, 25% dos
stios da hemoglobina liberam o seu oxignio aos tecidos. Quando 50% dos
stios de ligao do oxignio esto ocupados por monxido de carbono (linha
preta), a saturao de oxignio da hemoglobina pode no ultrapassar 50%
em uma presso parcial de 90 torr. Nas presses parciais teciduais (40 torr), a
saturao de oxignio da hemoglobina ainda superior a 35%, indicando que
menos de 15% dos stios do heme liberaram o seu oxignio aos tecidos.
da exposio e de outros fatores, no existe nenhum limiar

definido de toxicidade. Entretanto, os atuais alarmes para CO
de uso domstico devem ser deflagrados na presena de concentraes de 70 ppm ou mais, dependendo do tempo durante
o qual essa concentrao esteve presente.
A meia-vida da COHb de cerca de 5 horas no ar atmosfrico, mas diminui para cerca de 90 minutos em um ambiente
de 100% de O2 em presso normal. A terapia com oxignio
hiperbrico (3 atmosferas, 100% de O2) pode reduzir a meiavida para cerca de 20 minutos.
No caso apresentado na introduo, o monxido de carbono
produzido pelo gerador de propano porttil foi a toxina que
levou a famlia W morte. A colocao do gerador na garagem
resultou na circulao de monxido de carbono por toda a casa,
Envenenamento por Frmacos e Toxinas Ambientais
em lugar de haver exausto para o ambiente externo. A famlia

W no reagiu presena de monxido de carbono devido
sua falta de odor, e esta foi a razo pela qual a famlia morreu enquanto estava assistindo televiso, sem qualquer alarme
aparente. Se tivessem um detector de monxido de carbono na
casa, suas mortes poderiam ter sido evitadas.
CIDOS E BASES
Os cidos fortes, os lcalis (agentes custicos), os oxidantes e
os agentes redutores danificam os tecidos, devido sua capacidade de alterar a estrutura das protenas, dos lipdios, dos
carboidratos e dos cidos nuclicos to acentuadamente a ponto
de ocorrer perda da integridade celular. Essas substncias, como
o hidrxido de potssio em materiais de limpeza de esgoto e
o cido sulfrico em baterias de carro, produzem queimaduras qumicas atravs da hidrlise, oxidao ou reduo das
macromolculas biolgicas ou desnaturao das protenas. Os
detergentes em altas concentraes tambm podem causar
leso tecidual inespecfica ao produzir ruptura e dissoluo
das membranas plasmticas das clulas.
Embora alguns desses agentes possam ser seletivos para
determinadas macromolculas, os agentes que provocam leso
direta dos tecidos tendem a ser relativamente inespecficos.
Por conseguinte, os sistemas mais comumente acometidos so
aqueles mais expostos ao ambiente. A pele e os olhos so freqentemente acometidos por salpicos ou lquidos derramados.
O sistema respiratrio acometido quando so inalados gases
ou vapores txicos, enquanto o sistema digestivo afetado por
ingesto acidental ou deliberada.
Muitos agentes podem causar leso dos tecidos profundos
aps romper a barreira formada pela pele. Outros agentes so
capazes de atravessar a pele, causando relativamente pouca leso local, porm destruindo os tecidos mais profundos,
como os msculos ou o osso. Por exemplo, o cido fluordrico (HF; encontrado em produtos de limpeza de argamassa,
entre outros produtos) provoca queimaduras mais leves da
pele do que uma quantidade equivalente de cido clordrico (HCl). Entretanto, quando o HF alcana os tecidos mais
profundos, ele destri a matriz calcificada do osso. Alm dos
efeitos diretos do cido, a liberao do clcio armazenado no
osso pode causar arritmias cardacas potencialmente fatais.
Por essa razo, o HF pode ser mais perigoso do que uma
quantidade equivalente de HCl.
Trs caractersticas determinam a extenso da leso tecidual: a identidade do composto, sua concentrao/potncia e
sua capacidade de tamponamento ou capacidade de resistir a
mudanas no pH ou no potencial redox. Conforme assinalado
anteriormente, o HF mais lesivo do que uma quantidade equivalente de HCl. Em geral, um cido ou uma base mais fortes
(medidos pelo pH) ou um oxidante ou redutor (medidos pelo
potencial redox) iro provocar mais leso do que um composto
equivalente em pH ou potencial redox mais fisiolgico. Uma
soluo de hidrxido de sdio 10-2 M em gua apresenta um
pH de 12, porm possui baixa capacidade de provocar leso
tecidual, visto que tem uma pequena capacidade de tamponamento e rapidamente neutralizada pelo tecido corporal.
Em contrapartida, uma soluo tamponada de pH 12, como
aquela encontrada no concreto mido pronto para uso [feito
com Ca(OH)2], pode causar queimaduras alcalinas mais graves,
visto que os tecidos so incapazes de neutralizar rapidamente
o pH extremo do material.
833
MISTURAS TXICAS
O envenenamento por alguns materiais incomum, visto que
o mecanismo importante ocorre antes da exposio. Por
exemplo, podem surgir sintomas agudos das vias respiratrias
superiores e inferiores aps a inalao de vapores quando se
mistura alvejante domstico (hipoclorito de sdio aquoso), seja
intencionalmente ou no, com amnia aquosa ou com cidos,
como os produtos de limpeza para assoalho ou cermica
base de cido fosfrico. Em ambos os casos, os materiais reagem para formar uma variedade de produtos txicos, como
monocloramina e dicloramina, gs amnia, gs cloro, cido
clordrico e cido hidrocloroso. A exposio grave pode causar
edema e leso pulmonares. Observe que os produtos de limpeza
relevantes nem sempre tm em seus rtulos as advertncias
apropriadas contra essas misturas.
PESTICIDAS
Os pesticidas incluem os inseticidas, os herbicidas, os raticidas
e outros compostos destinados a matar organismos indesejveis
no ambiente. Pela sua prpria natureza, os pesticidas dos
quais existem centenas (tanto naturais quanto sintticos) so
biologicamente ativos; entretanto, o grau de sua especificidade para os organismos-alvo varia, e, em conseqncia, muitos
desses compostos provocam efeitos txicos nos seres humanos. Alm disso, os pesticidas comerciais tipicamente contm
ingredientes inativos (inativos em relao atividade desejada), que podem contribuir para a toxicidade humana, e alguns
contm substncias sinrgicas para aumentar a letalidade do
ingrediente ativo para o alvo. Alguns dos envenenamentos agudos mais comuns incluem os inseticidas organofosforados e
piretrides e os raticidas.
Os inseticidas organofosforados, que derivam do cido
fosfrico e tiofosfrico, incluem o paration, o malation, o
diazinon, o fention, o clorpirifs e muitas outras substncias
qumicas. Esses compostos amplamente utilizados so inibidores da acetilcolinesterase (AChE), devido sua capacidade de
fosforilar a AChE em seu stio ativo estersico (Fig. 51.2). A
inibio da AChE e o conseqente acmulo de acetilcolina nas
junes colinrgicas do tecido nervoso e rgos efetores produzem efeitos agudos muscarnicos, nicotnicos e sobre o sistema nervoso central (SNC), como broncoconstrio, aumento
das secrees brnquicas, salivao, lacrimejamento, sudorese,
nuseas, diarria e miose (sinais muscarnicos), bem como contraes involuntrias, fasciculaes, fraqueza muscular, cianose
e elevao da presso arterial (sinais nicotnicos). Os efeitos
sobre o SNC podem incluir ansiedade, inquietude, confuso e
cefalia. Os sintomas aparecem habitualmente dentro de alguns
minutos ou horas aps a exposio e regridem em poucos dias
nos casos de envenenamento no letal.
Podem ocorrer exposies txicas por inalao, ingesto ou
contato drmico, dependendo da formulao do produto e do
modo de seu uso ou uso incorreto. Em certas ocasies, ocorreram exposies secundrias txicas em pessoas que tiveram
contato ntimo com a vtima de exposio direta; por exemplo,
os que atendem na emergncia e a equipe de emergncia j
sofreram os efeitos txicos dos organofosforados aps entrar
em contato ou simplesmente ter estado prximo com
roupa, pele, secrees ou contedo gstrico contaminados.
Como os inseticidas organofosforados comuns so metabolizados e excretados de modo relativamente rpido, as toxinas no se
acumulam no organismo. Entretanto, o efeito txico pode aumentar aps exposies repetidas, visto que a recuperao da ativida-
834
A
O
R1
P
R1
N
H
R3
R2
Organofosforado
R2
Carbamato
B
O
Sarin
CN
O
O
Tabun
N
S
Soman
VX
C
NO2
O
O
P
O
S
O
O
Malation
Paration
D
H
N
OR2
R1
N+
Stio ativo da
acetilcolinesterase (serina)
P
X
HO
O
R1
OR2
Organofosforado
Pralidoxima ligada
ao organofosforado
1
H
N
H
N
R1
OH
OR2
O
P
O
N+
O
OH
R1
HOR2
Aps envelhecimento
P
O
OR2
OH
N
R1
Acetilcolinesterase
ligada ao organofosforado
Pralidoxima
Fig. 51.2 Estruturas e mecanismos dos inibidores da acetilcolinesterase. A. Estruturas dos inibidores da acetilcolinesterase tpicos, com organofosforado
esquerda e um carbamato direita. B. Estruturas dos principais gases de nervos sarin, tabun, soman e VX, que so potentes inibidores da acetilcolinesterase
humana. C. Estruturas dos inseticidas organofosforados paration e malation. As ligaes tiofosfato entre o enxofre e o fsforo so oxidadas mais eficientemente
pelas oxigenases dos artrpodes do que pelas oxigenases dos mamferos, de modo que os compostos so menos txicos aos seres humanos do que os gases
de nervos estruturalmente relacionados. D. Os organofosforados atacam o stio ativo serina na acetilcolinesterase, formando uma espcie fsforo-oxignio
estvel (1). A pralidoxima remove o organofosforado da serina, restaurando a acetilcolinesterase ativa (2). A pralidoxima ligada ao organofosforado instvel
e regenera espontaneamente pralidoxima (3). A acetilcolinesterase ligada a organofosforados pode perder um grupo alcoxi, em um processo denominado
envelhecimento. O produto final do envelhecimento mais estvel e no pode ser destoxificado pela pralidoxima.
de da colinesterase, seja por dissociao da AChE fosforilada ou

pela sntese original da enzima, lenta na ausncia de tratamento.
Como os inseticidas organofosforados so preferencialmente toxificados por colinesterases dos artrpodes e/ou preferencialmente
destoxificados por carboxiesterases dos mamferos, esses compostos so mais txicos para os artrpodes do que para o homem,
fornecendo um exemplo de toxicidade seletivaembora tambm
exista toxicidade para os seres humanos.
Os inseticidas piretrides, como a permetrina, a deltametrina, a cipermetrina e a ciflutrina, so substncias qumicas

semi-sintticas cuja estrutura est relacionada com as piretrinas
de ocorrncia natural encontradas nas flores do crisntemo. Os
piretrides (e as piretrinas) possuem afinidade muito alta pelos
canais de sdio da membrana plasmtica, e, embora no alterem
a atividade das correntes de sdio por despolarizao da membrana, eles retardam significativamente o trmino do potencial
de ao. Os piretrides so pesticidas comuns em agricultura

e tambm so encontrados em alguns produtos domsticos,
incluindo xampus pediculicidas.
Foram definidas duas classes de piretrides com base na
sua atividade determinada, em grande parte, em experimentos
laboratoriais. Os piretrides do tipo I no contm grupo ciano,
produzem correntes caudais de sdio de durao mais curta
e descargas repetitivas e causam uma sndrome de tremores
(T) em mamferos, que pode incluir tremor fino, aumento de
resposta aos estmulos e hipertermia. Os piretrides do tipo II
geralmente contm um grupo ciano, produzem uma corrente caudal de sdio de durao mais longa e despolarizao e
bloqueio nervosos dependentes do estmulo e causam uma sndrome de coreoatetose com salivao (CS), que pode consistir em contores sinuosas (coreoatetose) e salivao, tremor
grosseiro, convulses clnicas e hipotermia. Alguns piretrides provocam sndromes intermedirias. Como nos animais
de laboratrio, os sinais T e CS tambm so observados em
pessoas que sofrem grandes exposies agudas aos piretrides,
como as que podem ocorrer durante o uso desses inseticidas na
agricultura. Os piretrides so freqentemente formulados com
uma substncia sinrgica, como o piperonil butxido, que inibe as enzimas do citocromo P450 (e, portanto, o metabolismo)
dos insetos e que aumenta a toxicidade dos piretrides.
A toxicidade dos piretrides relativamente baixa nos seres
humanos, entretanto, um pequeno nmero de relatos de casos
de morte em indivduos asmticos expostos a xampus para ces
contendo piretrides sugere o potencial de exacerbao da asma.
A exposio ocupacional aos piretrides envolve freqentemente
tanto a inalao quanto a exposio drmica, visto que os inseticidas so tipicamente pulverizados, e os trabalhadores podem
ser expostos a essa nuvem. A absoro rpida atravs dos pulmes, porm muito lenta atravs da pele. Os sintomas comuns
consistem em parestesias (mais freqentemente na pele do rosto),
tontura, cefalia, viso turva, irritao nasal e larngea e dispnia.
No se sabe ao certo at que ponto outras substncias qumicas
presentes na formulao dos inseticidas, como hidrocarbonetos
do petrleo, contribuem para esses sintomas.
CONTAMINANTES ALIMENTARES
Estima-se que um em quatro norte-americanos padece de
doena transmitida por alimentos significativa a cada ano.
Os mecanismos de intoxicao alimentar envolvem infeco,
que tipicamente se manifesta dentro de um a vrios dias aps
a exposio, ou intoxicao por uma toxina pr-formada de
micrbios ou algas, com sintomas que surgem dentro de poucas
horas aps a exposio. As intoxicaes alimentares infecciosas
so tipicamente causadas por espcies de Salmonella, Listeria,
Cryptosporidium ou Campylobacter. As toxinas menos comuns,
porm muito virulentas, incluem as da Escherichia coli enteropatognica, que algumas vezes pode causar colite hemorrgica
fatal e sndrome hemoltico-urmica (SHU), provavelmente
atravs da captao de protenas bacterianas patolgicas pelas
clulas do hospedeiro.
A intoxicao alimentar freqentemente causada por toxinas elaboradas pelo Staphylococcus aureus ou pelo Bacillus
cereus ou por toxinas de algas marinhas ingeridas em frutos do
mar. O S. aureus produz uma variedade de toxinas; as enterotoxinas estafiloccicas (ES) causam vmitos atravs da estimulao de receptores nas vsceras abdominais. O processamento
inadequado dos alimentos aps cozimento, seguido de refrigerao insuficiente, contamina alimentos ricos em protenas,
como carnes, frios e ovos e laticnios.
835
O B. cereus um contaminante comum do arroz cozido. Produz diversas toxinas, que causam vmitos e diarria.
Deve-se considerar particularmente a produo de cerulida,
um pequeno peptdio cclico que estimula os receptores 5-HT3
intestinais, resultando em vmitos. O peptdio termoestvel
a 126oC durante at 90 minutos, de modo que o reaquecimento
de arroz cozido contaminado tipicamente no ir impedir a
intoxicao.
As toxinas de algas so, em sua maioria, neurotxicas e
termoestveis, de modo que, neste caso tambm, o cozimento
no modifica as toxinas, que permanecem intactas. As toxinas
de algas, como as saxitoxinas, formam um grupo de aproximadamente 20 guanidinas heterocclicas que se ligam com
alta afinidade ao canal de sdio dependente de voltagem, inibindo, assim, a atividade neuronal e causando formigamento
e dormncia, perda do controle motor, sonolncia, incoerncia
e, em doses suficientes (acima de cerca de 1 mg), paralisia
respiratria.
Muitas doenas transmitidas por alimentos parecem ser causadas por patgenos que ainda no foram caracterizados. (Estima-se que mais de 90% das espcies de micrbios existentes na
terra ainda no foram isolados nem identificados.) Alm disso,
novos patgenos podem surgir devido a mudanas na ecologia
ou nas tecnologias, ou podem aparecer atravs da transferncia
de fatores de virulncia mveis, como os bacterifagos.
PLANTAS E FUNGOS TXICOS

A ingesto de vegetais no alimentares por engano, como cogumelos venenosos coletados por micologistas amadores, ou de
outras plantas venenosas tambm pode causar doena aguda.
Por exemplo, o cogumelo chapu-da-morte altamente txico,
Amanita phalloides, produz numerosas toxinas ciclopeptdicas que no so destrudas pelo cozimento nem por secagem,
carecem de sabor distinto e so captadas pelos hepatcitos.
As amatoxinas ligam-se fortemente RNA polimerase II,
retardando acentuadamente a sntese de RNA e de protenas e
levando necrose dos hepatcitos. As falotoxinas e virotoxinas
ligeiramente menos txicas interferem nas actinas F e G no
citoesqueleto. Por conseguinte, o consumo de espcies de Amanita ou espcies relacionadas pode causar disfuno heptica
grave e at mesmo insuficincia heptica (e renal) e morte.
Os sintomas iniciais de envenenamento, como dor abdominal,
nusea, vmitos e diarria intensos, febre e taquicardia, podem
surgir dentro de 6 a 24 horas aps o consumo dos cogumelos. A
funo heptica e renal pode deteriorar, at mesmo enquanto os
sinais iniciais regridem, resultando em ictercia, encefalopatia
heptica e insuficincia heptica fulminante, e pode ocorrer
morte dentro de 4 a 9 dias aps o consumo. No existe nenhum
antdoto especfico.
Uma sndrome anticolinrgica pode ser causada pela ingesto deliberada ou acidental de estramnio, uma planta pertencente famlia da Datura. Todas as partes da planta so
txicas, porm as sementes e as folhas, em particular, contm
atropina, escopolamina e hioscinamina. Esses compostos so
rapidamente absorvidos e produzem sintomas anticolinrgicos,
como midrase, pele seca e ruborizada, agitao, taquicardia,
hipertermia e alucinaes. A mnemnica para os efeitos anticolinrgicos, cego como um morcego, seco como um osso, vermelho como uma beterraba, doido de atar e fogoso como uma
lebre, pode ser aplicada ao envenenamento pelo estramnio.
Algumas plantas das famlias Umbelliferae (como salsa,
pastinaga, endro, aipo e serralha), Rutaceae (com limo-doce e
limo) e Moraceae (como figos) contm ismeros psoralenos
836
(furocumarinas) nas folhas, nos caules ou na seiva, que podem

ser absorvidos na pele aps contato. A exposio subseqente
radiao UV-A de comprimento de ondas >320 nm (geralmente
atravs da luz solar) pode excitar as furocumarinas, que ento
formam complexos que provocam leso do DNA no tecido
epidrmico. Dentro de 2 dias, observa-se o aparecimento de
queimaduras, vermelhido e formao de vesculas nas reas
de contato com a planta e a luz; aps cicatrizao, a hiperpigmentao pode persistir por vrios meses. A resposta maior
com o maior contato com a planta, umidade e durao e intensidade da exposio radiao. Esse mecanismo fitofototxico
no-alrgico constitui a base da terapia PUVA para o eczema e
outros distrbios dermatolgicos.
Benzo[a]pireno
Benzo[a]pireno-4,5-epxido
Glutationa
S
OH
TOXICIDADE CRNICA DOS XENOBITICOS

A toxicidade crnica refere-se aos efeitos freqentemente
irreversveis da exposio repetida a determinada toxina. A
seguir, so descritas as toxicidades crnicas de alguns dos
xenobiticos mais prevalentes.
Glicuronato
O
OH
Benzo[a]pireno-7,8-epxido
Produtos conjugados (no-carcinognicos)
TABACO
A fumaa do cigarro a toxina mais importante e comumente
encontrada nos Estados Unidos. responsvel por cerca de
30% de todas as mortes por cncer nos Estados Unidos e por
um risco significativamente aumentado de doena pulmonar
e doena cardiovascular. A fumaa de tabaco provoca no
apenas cncer de pulmo, mas tambm cnceres da cavidade
oral, do esfago, do pncreas e da bexiga. Acredita-se tambm
que o fumo passivo isto , a exposio de no-fumantes
fumaa de cigarro provoca cncer e doena cardiovascular,
embora a magnitude desses riscos no esteja to bem definida
quanto aquela para fumantes. A carcinogenicidade da fumaa
de cigarro deve-se, provavelmente, s aes combinadas de
muitos dos numerosos carcingenos, incluindo benzo(a)pireno,
entre as 4.000 substncias qumicas existentes na fumaa de
cigarro (Fig. 51.3). Vrios desses carcingenos no se limitam
fase de partcula ou alcatro, porm encontram-se tambm
na fase gasosa. Os cigarros com baixo teor de alcatro so to
carcinognicos e provocam tanta doena cardiovascular quanto
os cigarros regulares.
ETANOL
O consumo excessivo de lcool etlico tambm constitui uma
exposio txica comum e complexa. O consumo abusivo de
lcool observado numa minoria significativa de adolescentes;
em adultos com coronariopatia, o consumo abusivo de lcool
pode causar isquemia do miocrdio e angina. O lcool, em
seu efeito agudo, um sedativo (ver Caps. 11 e 17) e provoca
retardo psicomotor. A maior parte da morbidade e mortalidade
da intoxicao pelo lcool resulta de leses sofridas (para no
mencionar as infligidas) enquanto se est sob os efeitos do
lcool.
O consumo excessivo e crnico aumenta o risco de cirrose, de carcinoma hepatocelular, pancreatite, acidente vascular
cerebral hemorrgico e insuficincia cardaca. A fisiopatologia da miocardiopatia alcolica complexa e parece envolver
morte celular e alteraes patolgicas na funo dos micitos.
As mulheres tendem a ser mais suscetveis do que os homens
miocardiopatia alcolica.
HO
OH
Benzo[a]pireno7,8-diol-9,10-epxido
(carcingeno)
Fig. 51.3 Metabolismo do benzo[a]pireno. O benzo[a]pireno um prcarcingeno que pode ser metabolizado por diversas vias. A oxidao da
denominada regio de reentrncia produz o carcingeno final, benzo[a]pireno7,8-diol-9,10-epxido, que pode causar rupturas das fitas duplas no DNA. Por
outro lado, a oxidao na denominada regio K produz o 4,5-epxido do
benzo[a]pireno. A abertura do epxido e a conjugao com glutationa ou
glicuronato d origem a produtos conjugados no-carcinognicos, que so
hidroflicos e que podem ser excretados.
O mecanismo da hepatotoxicidade alcolica tambm multifatorial. Em primeiro lugar, est associada a uma deficincia
nutricional, visto que os que fazem consumo abusivo e crnico
de lcool obtm a maior parte de suas calorias do prprio lcool.
Isso leva a um estado hipermetablico e a uma demanda aumentada de oxignio no fgado. Por sua vez, os hepatcitos centrolobulares pouco perfundidos ficam ameaados. O metabolismo
do lcool gera NADH e NADPH, que desvia o potencial redox
do hepatcito. O potencial redox alterado leva a uma produo
aumentada de cido lctico e cido rico e ao desenvolvimento de hipoglicemia. Por fim, o metabolismo do etanol produz
espcies reativas prejudiciais, incluindo acetaldedo (pela ao
da lcool desidrogenase) e radicais hidroxila, nions superxido
e perxido de hidrognio (produzido pela ao da enzima 2E1
do citocromo P450).
Acredita-se que o etanol provoque tumores diretamente na
orofaringe, na laringe e no esfago, onde pode atuar de modo
sinrgico com a fumaa de tabaco. O etanol tambm est associado ao carcinoma hepatocelular ao induzir uma regenerao
crnica de tecido lesado e ao induzir tambm a enzima 2E1 do
citocromo P450, que pode ativar carcingenos.
O etanol tambm um teratgeno; provoca a sndrome alcolica fetal, a causa prevenvel mais comum de retardo mental. A despeito de pesquisa intensa, o mecanismo da sndrome
alcolica fetal permanece desconhecido.
Por outro lado, o consumo leve a moderado de lcool parece
proteger o indivduo contra a doena cardaca. Os mecanismos
que medeiam essa reduo de risco podem incluir a produo
aumentada de colesterol das lipoprotenas de alta densidade,
plasminognio e ativador do plasminognio tecidual, associada
a uma reduo na produo de fibrinognio e lipoprotena(a),
diminuio da agregao plaquetria e alterao da funo
endotelial.
CHUMBO
O chumbo ubquo no meio ambiente, em virtude de sua persistncia e uso anteriormente disseminado em tintas, encanamento, solda e como aditivo na gasolina. A exposio ao chumbo
provoca toxicidade neural, tornando-a objeto de preocupao
especial em fetos e crianas at aproximadamente 7 anos de
idade. As crianas pequenas tambm correm risco, visto que tm
mais probabilidade do que os adultos de ingerir poeira de tinta ou
solo contaminados com chumbo. Embora a meia-vida do chumbo nos tecidos moles seja relativamente curta, a sua meia-vida
no osso estende-se por mais de 20 anos, e uma exposio considervel ao chumbo no incio da infncia pode resultar em nveis
elevados de chumbo nos ossos durante dcadas. Apesar de uma
reduo de cinco vezes na exposio ao chumbo desde a dcada
de 1940 nos Estados Unidos, acredita-se que quase um milho
de crianas norte-americanas corram risco de envenenamento
por chumbo. Algumas crianas pobres correm risco particular,
devido contaminao em moradias inadequadamente mantidas
e antigamente pintadas com tinta a base de chumbo, exposio
gua de antigos encanamentos de chumbo e/ou ingesto alimentar inadequada de clcio e de ferro.
O chumbo provoca uma ruptura da barreira hematoenceflica, permitindo que tanto o chumbo quanto outras neurotoxinas
potenciais alcancem o SNC. No SNC, o chumbo pode bloquear
os canais de clcio dependentes de voltagem, interferir na funo dos neurotransmissores e, o mais importante, interferir nas
interaes celulares no crebro; este ltimo efeito provoca alteraes permanentes nos circuitos neuronais. A encefalopatia
por chumbo manifesta, que, hoje em dia, felizmente rara nos
Estados Unidos, resulta em letargia, vmitos, irritabilidade e
tontura, podendo evoluir para alterao do estado mental, coma
e morte. Nas crianas, o efeito mais importante o risco de
um dficit de QI de aproximadamente dois a quatro pontos
para cada aumento de 10 g/dL na concentrao sangnea
de chumbo.
O chumbo interfere na sntese da hemoglobina em mltiplas
etapas, causando anemia microctica hipocrmica. Especificamente, o chumbo inibe a ao da cido delta-aminolevulnico
desidratase (ALA-D), que catalisa a sntese de porfobilinognio, um precursor do heme. O chumbo tambm inibe a incorporao do ferro no anel de porfirina.
No rim, o chumbo causa toxicidade tanto reversvel quanto
irreversvel. O chumbo pode interferir reversivelmente na produo de energia nas clulas tubulares proximais atravs de sua
interferncia na funo mitocondrial, resultando em reduo
da reabsoro dependente de energia de ons, glicose e ami-
837
nocidos. A exposio crnica ao chumbo resulta em nefrite

intersticial, com desenvolvimento final de fibrose e doena
renal crnica.
CDMIO
As poeiras e as fumaas contendo cdmio podem ser encontradas em diversas ocupaes. O cdmio txico para vrios
rgos e pode ser carcinognico para os pulmes e a prstata,
mas tambm possui efeitos txicos particulares sobre o rim
aps exposio por inalao. A ocorrncia de anormalidade da
funo renal, consistindo em proteinria e diminuio da taxa
de filtrao glomerular (TFG), foi relatada pela primeira vez em
operrios que trabalhavam com cdmio, em 1950, e confirmada
em numerosas pesquisas. A proteinria consiste em protenas
de baixo peso molecular, como 2-microglobulina, protena de
ligao do retinol, lisozima e cadeias leves de imunoglobulina; essas protenas normalmente so filtradas no glomrulo e
reabsorvidas nos tbulos proximais. Os trabalhadores expostos
ao cdmio tambm apresentam uma maior taxa de formao
de clculos renais, talvez devido ruptura do metabolismo do
clcio em conseqncia de leso renal.
H boas evidncias de que a disfuno tubular renal s ocorre aps alcanar uma concentrao limiar de cdmio no crtex
renal. O limiar varia entre indivduos, porm foi estimado em
cerca de 200 g/g de peso mido. Vrios estudos de prevalncia da proteinria em populaes de trabalhadores expostos
sugerem que a exposio por inalao superior a cerca de 0,03
mg/m3 durante 30 anos est associada a um risco aumentado de
disfuno tubular. Infelizmente, a remoo da exposio no
interrompe necessariamente a doena em trabalhadores com
leso renal induzida pelo cdmio, e podem ocorrer diminuio
progressiva da TFG e doena renal terminal. A evoluo da
doena pode depender tanto da carga corporal de cdmio quanto
da intensidade da proteinria por ocasio da ltima exposio.
A no ser que a leso renal seja significativa, a concentrao
urinria de cdmio reflete a carga corporal do metal.
Embora a leso renal seja claramente devida ao acmulo de
cdmio no rim, o mecanismo molecular dessa leso no est
bem esclarecido. A metalotionena pode estar envolvida; essa
protena de ligao do cdmio, que sintetizada no fgado e
no rim, parece facilitar o transporte de cdmio para o rim e
promover a a sua reteno.
POEIRAS
Numerosos casos de leso pulmonar ocupacional so provocados pela inalao de vrios tipos de poeiras, como p de
carvo, asbesto, slica cristalina ou talco. Vrias formas de
asbesto, como a amosite e a crocidolite, so carcinognicas
para os pulmes e/ou mesotlio aps exposio prolongada a
fibras de tamanho passvel de inalao (<10 m). O uso disseminado de produtos contendo asbesto na construo naval,
construo civil, txteis e outras indstrias em dcadas passadas
foi responsvel por um grande nmero de casos de cncer; com
efeito, devido ao perodo de latncia, esse nmero ainda est
aumentando. Embora o uso do asbesto tenha sido muito reduzido nos Estados Unidos, produtos mais antigos (como isolamento de canos) ainda so utilizados e fornecem oportunidades
de exposio contnua. A exposio excessiva em conseqncia
de afloramentos naturais de rochas contendo asbesto tambm
pode ser problemtica, especialmente em certas regies da
Califrnia, e a minerao extensa da vermiculita em Libby,
838
Montana, levou aparentemente a um risco aumentado de mesotelioma. O asbesto tambm provoca uma doena respiratria
no-maligna grave, denominada asbestose, caracterizada por
leses fibrticas no parnquima pulmonar, que limitam as trocas gasosas. Os mecanismos pelos quais as fibras de asbesto
causam leso do pulmo ou da pleura ainda no esto bem
esclarecidos, mas podem envolver a produo de espcies de
oxignio reativas por macrfagos procurando destruir as fibras.
As caractersticas das fibras, como composio, comprimento
e dimetro, tambm desempenham um papel na toxicidade. O
risco de cncer pulmonar em um indivduo com exposio ao
asbesto aumenta acentuadamente com o tabagismo, ultrapassando a soma dos riscos independentes associados ao asbesto
e ao tabagismo como fatores separadosum exemplo lamentvel de sinergismo na carcinognese.
O pulmo negro ou pneumoconiose dos carvoeiros (PC)
outra doena pulmonar fibrtica no-maligna (mas potencialmente fatal) induzida pela exposio excessiva ao p de
carvo. A forma simples da PC pode no limitar acentuadamente a respirao, afetando apenas pequenas reas do pulmo,
enquanto a PC progressiva pode desenvolver-se e at mesmo
agravar-se na ausncia de exposio contnua, resultando em
enfisema grave. interessante assinalar que o p de carvo
no parece aumentar o risco de cncer de pulmo. Embora a
exposio ocupacional ao p de carvo tenha sido limitada por
regulamentos nos Estados Unidos nessas ltimas dcadas, e a
minerao seja menos comum do que no passado, milhares de
mineradores em outros pases, especialmente na China, correm
risco de PC e doenas relacionadas.
TRATAMENTO DAS EXPOSIES AGUDAS

Em todas as exposies a substncias txicas, o paciente deve
ser removido do ambiente contaminado e estabilizado com
medidas de suporte da vida convencionais. Uma vez o paciente estabilizado agudamente, devem-se tomar medidas para
identificar a exposio precisa. Em alguns casos, a anamnese e
o exame fsico so suficientes, ao passo que, em outros casos,
podem ser necessrios exames laboratoriais especializados.
Uma vez identificado o veneno, so empregadas vrias
estratgias para minimizar os danos, com base na natureza da
toxina responsvel. Uma estratgia consiste em alterar a toxicocintica de um veneno, de modo a minimizar a exposio ao
(1) diminuir a absoro da toxina, (2) prevenir a toxificao
de um composto benigno, ou (3) aumentar o metabolismo ou
a eliminao da toxina. Uma segunda estratgia visa inativar
uma toxina atravs de sua ligao a uma pequena molcula ou
anticorpo, impedindo, assim, que a toxina possa interferir em
processos bioqumicos e celulares essenciais. Uma estratgia
final consiste em neutralizar a ao da toxina em nvel bioqumico, celular ou corporal.
O Quadro 51.1 (no final do captulo) fornece uma lista de
venenos importantes selecionados, juntamente com seus mecanismos de toxicidade, receptores ou alvos, sinais clnicos e antdotos (quando houver).
PRINCPIOS DE TRATAMENTO DO PACIENTE

AGUDAMENTE ENVENENADO
A abordagem inicial no tratamento de um paciente envenenado
consiste em eliminar qualquer exposio adicional. Em muitos
casos, essa etapa por si s efetiva, visto que os mecanismos

homeostticos do corpo podem minimizar a leso, respondendo
adequadamente a algumas exposies de curta durao. Por
exemplo, os sintomas agudos provocados pela inalao de altas
concentraes de vapor de tricloroetileno so prontamente
revertidos aps remoo do paciente e sua colocao em um
ambiente de ar fresco.
Aps remover o paciente da exposio, devem-se implementar medidas de suporte, como proteo das vias areas,
assegurar a ventilao e a perfuso dos rgos-alvo e corrigir
as anormalidades eletrolticas. Por exemplo, a overdose de um
antagonista beta-adrenrgico tratada pela administrao de
glucagon para aumentar a freqncia cardaca e presso arterial
e de lquidos parenterais para tratar a hipotenso. O glucagon
aumenta o cAMP nas clulas cardacas atravs da estimulao da ativao da adenilil ciclase mediada pelo receptor de
glucagon. O glucagon tambm sofre metabolismo local a um
fragmento de miniglucagon, que aumenta o Ca2+ intracelular
(e, portanto, a contratilidade) ao estimular a fosfolipase A2.
Se necessrio, pode-se regular o ritmo do corao utilizando
compresses externas ou um fio marca-passo transvenoso. O
envenenamento por salicilato, que provoca acidose metablica, tratado com manejo eletroltico agressivo: administra-se
bicarbonato de sdio para manter o pH srico normal e alcalinizar a urina. A alcalinizao da urina promove a excreo
renal de salicilato.
A prxima etapa consiste em estabelecer a natureza do veneno. Algumas vezes, o veneno identificado a partir da anamnese, como exposio ocupacional, ou a partir de evidncias
reunidas no local de ocorrncia, como frasco de comprimidos
vazio. Outras vezes, os sintomas do paciente so compatveis
com determinada toxdrome. Por exemplo, os sintomas de
sobrecarga colinrgica (vmitos, diarria, vasodilatao perifrica, perda da acomodao e constrio pupilar) em contexto de agricultura sugere uma exposio a pesticida. Todavia,
com freqncia, particularmente no paciente obnubilado, pode
ser necessrio obter dados toxicolgicos plasmticos ou outras
informaes especializadas para estabelecer definitivamente o
veneno e instituir o tratamento especfico.
TRATAMENTOS BASEADOS NA TOXICOCINTICA

A abordagem toxicocintica visa minimizar a possibilidade do
veneno de provocar leso dos rgos-alvo ao diminuir a quantidade do agente presente no organismo. Isso pode ser efetuado atravs de preveno da absoro e toxificao do veneno,
aumento de seu metabolismo ou de sua eliminao.
Preveno da Absoro
Em certas ocasies, possvel impedir a absoro gastrintestinal de material que foi ingerido, mas que ainda no foi
absorvido atravs de lavagem gstrica. Em casos muito raros,
pode-se induzir vmito em lugar de efetuar uma lavagem gstrica. O mtodo mais comum de induo de vmito consiste na
administrao de xarope de ipeca, que atua atravs de um
mecanismo duplo dentro de aproximadamente 15 a 30 minutos
aps a sua administrao. Localmente, o xarope de ipeca irrita
o trato gastrintestinal, ao passo que, em nvel central, ativa a
zona de gatilho quimiorreceptora na rea postrema do crebro
(ver Cap. 13). A adsoro qumica de uma toxina com carvo
ativado constitui outra maneira de impedir a absoro de toxinas ingeridas. O carvo ativado em p fornece uma grande rea
de superfcie sobre a qual podem ser adsorvidas numerosas
molculas orgnicas pequenas. A seguir, o carvo passa pelo

trato gastrintestinal e eliminado nas fezes, juntamente com a
toxina adsorvida. Em geral, o carvo ativado mais efetivo para
substncias hidrofbicas, enquanto ineficaz para a maioria
dos sais inorgnicos. Em alguns casos, podem-se administrar
mltiplas doses de carvo ativado para interferir na circulao
ntero-heptica de drogas que sofreram absoro sistmica.
A
H
N
N
N
HN
Cu2+
Algumas vezes, possvel impedir a toxificao atravs da inibio das enzimas envolvidas na converso do xenobitico em
seu produto txico. Na prtica, algumas enzimas metablicas
especficas so alvos do tratamento, visto que a maioria das
enzimas faz parte do sistema do citocromo P450. Entretanto,
um alvo desse tipo de abordagem a lcool desidrogenase, que
converte lcoois em seus aldedos correspondentes. Em muitos
casos, o lcool original no particularmente txico e pode ser
excretado pelos rins; entretanto, o metablito aldedo ou um
metablito mais distal so significativamente mais txicos. Por
exemplo, o formeato um metablito txico do metanol (lcool
metlico), enquanto o cido gliclico o metablito txico do
etileno glicol (um lcool bifuncional e componente de anticongelantes), que provoca depresso do SNC dependente da dose e
acidose metablica com hiato aninico elevado. Como o etanol
tambm metabolizado pela lcool desidrogenase, pode atuar
como inibidor competitivo do metanol e do etileno glicol. Historicamente, pacientes que ingeriram metanol ou etileno glicol
foram mantidos inebriados com solues de etanol por via oral
ou IV para minimizar a formao dos metablitos mais txicos.
Mais recentemente, tem-se utilizado o inibidor competitivo da
lcool desidrogenase, o fomepizol. Ao contrrio do etanol, o
fomepizol em si no metabolizado pela lcool desidrogenase
e no produz sintomas de inebriao.
O
N
Fe3+
Citocromo c oxidase
B
-
Ligao
do cianeto
Fe2+
Cianeto
Hemoglobina
N
O
4 Reduo da
metemoglobina
Nitrito de amila
Cl-
Azul de metileno
N
HN
S+
Oxidao da 1
hemoglobina
H
N
Cu2+
NH
N
C
N
Fe3+
Cianocitocromo
c oxidase
Cu2+
2 Extrao do
Rodanese 3
cianeto a partir
da citocromo
c oxidase
N
NH
S
-
Tiossulfato
Fe3+
N
N
Citocromo c oxidase
N
N
Fe3+
O-
O
O
O
N
S-
Tiocianato
N
N
Metemoglobina
H
N
HN
Fe3+
Aumento do Metabolismo (Destoxificao)

Teoricamente, possvel acelerar o metabolismo de uma substncia txica atravs da induo da isoenzima apropriada do
citocromo P450. Lamentavelmente, devido ao tempo necessrio
para o processo de induo, essa abordagem no apropriada
para casos de intoxicao aguda e, em geral, no utilizada
clinicamente.
Em alguns casos, as aes metablicas de enzimas que no
pertencem ao citocromo P450, que dependem de co-fatores ou
co-substratos, podem ser aceleradas pela adio desses co-fatores. O exemplo mais notvel o do envenenamento por cianeto,
que tratado com um kit contendo nitrito de amila ou nitrito
de sdio e tiossulfato de sdio (Fig. 51.4). Os nitritos atuam
por intermdio da oxidao da hemoglobina a metemoglobina,
fornecendo um substrato capaz de competir com a citocromo
c oxidase pelas molculas de cianeto (ver adiante). A seguir, o
cianeto ligado metemoglobina oxidado ao tiocianato relativamente atxico pela enzima rodanase (tambm conhecida
como transulfurase). A adio de tiossulfato fornece uma fonte
imediata de enxofre para a reao de destoxificao e aumenta
o metabolismo do cianeto.
Outro exemplo de suprimento de substrato numa reao de
destoxificao o uso da N-acetilcistena no tratamento do
envenenamento por acetaminofeno. O acetaminofeno pode ser
convertido no metablito hepatotxico N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI) pela ao de enzimas do citocromo P450 no
fgado (Fig. 51.5). A NAPQI pode ser destoxificada por conjugao com a glutationa. Todavia, se a dose de acetaminofeno
NH
Inibio da Toxificao
839
N
N
Cianometemoglobina
Fig. 51.4 Tratamento do envenenamento por cianeto. A. Estrutura do stio

ativo de cobre/heme da citocromo c oxidase, a enzima responsvel pela etapa
final da cadeia de transporte de eltrons (a reduo de quatro eltrons do
oxignio a gua). Aqui, a enzima mostrada aps reduo do oxignio forma
perxido em ponte. B. O cianeto desloca o oxignio devido formao de
uma ligao extremamente estvel com o grupo do heme frrico na citocromo
c oxidase. O tratamento do envenenamento por cianeto consiste em: (1)
oxidao do ferro ferroso na hemoglobina sua forma frrica (metemoglobina)
pelo nitrito de amila ou nitrito de sdio. A metemoglobina compete fortemente
pelo cianeto (2), facilitando a sua remoo do stio ativo da citocromo c oxidase
e atuando como escoadouro para o cianeto circulante. O cianeto convertido
em tiocianato atravs da ao da rodanese, uma enzima mitocondrial (3). A
adio de tiossulfato de sdio fornece o enxofre necessrio para a converso
do cianeto em tiocianato. Uma vez destoxificado o cianeto, a metemoglobina
pode retornar sua forma ferrosa (4) pela adio de azul de metileno.
for grande o suficiente, ocorrer depleo das reservas de glutationa, podendo resultar em hepatotoxicidade. Pode-se repor
as reservas de glutationa pela administrao de N-acetilcistena
(NAC), um precursor metablico da glutationa.
840
O
NH
O
NH
NH
O
OH
Fase II
Fase II
-
O
S
OH
OH
OH
Glicurondio de
acetaminofeno
Acetaminofeno
Sulfato de
acetaminofeno
Enzima do citocromo P450

ou
PHS
O
O
NH
N
Gly
S
Glutationa
OH
NH
Glu
N-acetil-p-benzoquinoneimina
(NAPQI)
Conjugado de glutationa
Hepatotoxicidade
Excreo
O
H
N
OH
O
HS
N-acetilcistena
(NAC)
Fig. 51.5 Mecanismo de envenenamento pelo acetaminofeno e seu

tratamento. O acetaminofeno em si no txico, mas pode ser convertido
em metablitos txicos no fgado pela ao oxidativa de enzima do citocromo
P450 ou prostaglandina H sintase (PHS). A maior parte do acetaminofeno
conjugada a sulfato ou glicuronato atravs de reaes de conjugao
(fase II). Entretanto, uma pequena quantidade oxidada a N-acetil-pbenzoquinoneimina (NAPQI), que pode ligar-se a protenas hepticas, causando
necrose centrolobular (hepatotoxicidade). A NAPQI pode ser conjugada
glutationa, formando o conjugado de glutationa atxico. Em casos de overdose
de acetaminofeno, ocorre depleo da glutationa, e a NAPQI fica livre para
causar hepatotoxicidade. Pode-se administrar a N-acetilcistena (NAC) como
antdoto. A NAC, que um precursor metablito da glutationa, proporciona
a reposio dos nveis hepatocelulares de glutationa, impedindo, assim, a
ocorrncia de hepatotoxicidade induzida pela NAPQI.
Aumento da Eliminao
Um mtodo comum de tratamento de um paciente que apresenta envenenamento agudo consiste em facilitar a eliminao
da toxina. Esse mtodo pode ser efetuado atravs de aumento
da depurao renal da toxina ou depurao artificial da toxina
do plasma. No primeiro caso, o procedimento consiste em
impedir a reabsoro tubular da toxina (seqestro de ons),
enquanto o segundo recorre hemodilise, hemofiltrao ou
hemoperfuso.
O seqestro de ons envolve a alcalinizao da urina para
aumentar a depurao renal de uma toxina fracamente cida. No
seqestro de ons, a forma neutra da toxina filtrada atravs do

glomrulo, e essa forma desprotonada na urina alcalinizada
(bsica). A forma ionizada da toxina no reabsorvida e, por
conseguinte, excretada na urina. Clinicamente, o seqestro
de ons efetuado atravs da administrao de bicarbonato
ao paciente e titulao para um pH urinrio de 7,5 a 8,5. Essa
tcnica tem sido particularmente efetiva para melhorar a eliminao dos salicilatos e do fenobarbital. Embora a acidificao
da urina para aumentar a depurao uma toxina bsica seja
teoricamente possvel, os perigos da acidose metablica iatrognica da prtica impedem o uso dessa abordagem.
As tcnicas de hemodilise, hemofiltrao e hemoperfuso
dependem da purificao extracorprea do sangue. Por esse
motivo, essas tcnicas s servem para substncias que possuem um volume de distribuio relativamente pequeno, de
modo que a remoo da substncia txica do sangue no deixe
um grande reservatrio inacessvel nos tecidos corporais. Em
geral, a hemodilise mostra-se til para pequenas molculas
relativamente hidrossolveis, que apresentam um pequeno
volume de distribuio e que no esto firmemente ligadas s
protenas plasmticas (que no podem atravessar a membrana
de dilise).
Na hemofiltrao, o sangue filtrado atravs de uma membrana porosa de tamanho varivel, que permite a remoo de
plasma com quantidade varivel de protena no ultrafiltrado.
Como o plasma fica exposto a um filtro, mais do que a uma
membrana semipermevel, as molculas maiores podem ser
mais depuradas com a hemofiltrao do que com a hemodilise.
Na hemoperfuso, o sangue circula atravs de uma coluna, onde entra em contato com uma resina trocadora de ons
ou com carvo ativado capaz de adsorver a toxina. As resinas
trocadoras de ons ligam-se a sais inorgnicos, trocando-os por
eletrlitos, como sdio ou cloreto. Devido ao contato direto
entre o sangue e o material adsorvente, a hemoperfuso est
associada a um risco de trombose. Alm disso, a resina trocadora de ons no seletiva na sua ligao a ons e pode causar
depleo do clcio e do magnsio do plasma.
Em circunstncias extremas, pode ser possvel efetuar uma
troca de plasma ou exsangineotransfuso, em que o plasma
ou sangue do paciente removido e substitudo por plasma ou
sangue total transfundido de um doador. Essa tcnica geralmente reservada para recm-nascidos.
INATIVAO DOS VENENOS

A inativao uma abordagem para reduzir a atividade de toxinas que penetraram na circulao e que no podem ser eliminadas rapidamente. Um inativador, como um agente quelante
ou anticorpo, liga-se toxina e, por conseguinte, impede a sua
interao com os tecidos-alvo. A seguir, os complexos de toxina
e inativador so depurados do corpo. Uma substncia inativadora deve apresentar uma alta afinidade pela toxina, de modo
que o equilbrio favorea fortemente o complexo inativado,
devendo o complexo formado ter baixa toxicidade.
Agentes Quelantes de Metais Pesados

A inativao e a remoo dos metais pesados txicos, como
chumbo, mercrio ou cdmio, e de overdoses de metais, como
ferro ou cobre, pode ser efetuada atravs da ligao do metal
a uma pequena molcula contendo um doador de eltrons
nucleoflicos, como amina, hidrxido, carboxilato ou mercaptano, para formar um complexo metal-ligante. Um quelante,
termo de origem grega que significa garra, uma estrutura

multidenteada que apresenta mltiplos stios de ligao (Fig.
51.6). A ligao do metal a mltiplos stios desloca a constante
de equilbrio a favor da ligao do metal. A ligao metal-ligante de alta afinidade fundamental, visto que o agente quelante
deve competir com macromolculas teciduais para a ligao.
Alm disso, o agente quelante deve ser atxico e hidrossolvel,
e o complexo deve ser facilmente depurado. Por fim, um agente
quelante ideal deve ter baixa afinidade de ligao por ons endgenos, como clcio. Para evitar a depleo do clcio tecidual,
muitos agentes quelantes so administrados na forma de complexos de clcio. A seguir, o metal-alvo trocado pelo clcio,
no ocorrendo depleo das reservas corporais de clcio.
Os agentes quelantes de metais pesados mais importantes
so o edetato dissdico (o complexo dissdico de clcio do
EDTA), que pode ser utilizado para a ligao do chumbo; o
dimercaprol (tambm conhecido como British anti-Lewisite,
ou BAL), que liga o ouro, o arsnio, o chumbo e o mercrio
a seus dois grupos tiis; e o succmer (cido 2,3-dimercaptossuccnico), que suplantou o dimercaprol para a remoo do
chumbo, do cdmio, do mercrio e do arsnio. A desferroxamina utilizada para remoo de nveis txicos de ferro,
como os que podem ocorrer em casos de overdose acidental
de suplementos contendo ferro ou em pacientes com anemias
cujo tratamento depende de transfuses. O deferasirox um
agente quelante de ferro biodisponvel por via oral, recm-aprovado pela U. S. Food and Drug Administration (FDA); esse
agente pode suplantar a desferroxamina em muitas condies
associadas a uma sobrecarga crnica de ferro. A remoo de
cobre, tipicamente efetuada em pacientes com doena de Wilson, utiliza a penicilamina ou, para pacientes que no toleram
este frmaco, trientina.
Antivenenos e Ligao a Anticorpos

So tambm utilizados anticorpos como inativadores, em
virtude de sua alta afinidade e alta especificidade pelos seus
substratos. Os antivenenos so anticorpos dirigidos contra
um veneno. So produzidos pela inoculao em um animal,
habitualmente o cavalo, de pequenas quantidades do veneno
para induzir uma resposta humoral de anticorpos. No paciente
exposto ao veneno, o anti-soro eqino purificado injetado ligase ao veneno, inativando-o.
Outra aplicao dos anticorpos como inativadores a ligao da digoxina com imuno Fab antidigoxina. Esse tratamento
utilizado nos casos em que o paciente apresenta sinais ou
sintomas produzidos por nveis plasmticos txicos do frmaco. Como o prprio nome sugere, o anticorpo inclui apenas o
fragmento Fab da imunoglobulina. O imuno Fab antidigoxina
deriva de carneiro imunizado.
Um perigo inerente ao uso dos anticorpos como inativadores
o risco de desenvolvimento de doena do soro, uma reao
de hipersensibilidade de tipo III. Tanto os antivenenos quanto
o imuno Fab antidigoxina podem causar doena do soro.
TRATAMENTO FARMACOLGICO
Para as toxinas que atuam atravs de uma via metablica especfica, o tratamento pode consistir na administrao de um frmaco com ao farmacolgica oposta ou na transposio da
via metablica que foi inibida. So utilizadas quatro grandes
categorias de tratamentos farmacologicamente mediados para os
envenenamentos: (1) um antagonista do receptor pode bloquear
o efeito de uma toxina que atua como agonista no receptor ou
B
M
L
N
H2
L
L
Na+O-
O-Na+
SH
OH
Dimercaprol
Complexo de mercrio
OH
Ca2+
O-
O-
NH2
Edetato dissdico de clcio

(EDTA)
Complexo de chumbo
SH
Penicilamina
Complexo de cobre
OH
H
N
H2N
NH2
Cu+2
HS
H2N
841
N
OH
Desferroxamina
Complexo de ferro
Fig. 51.6 Agentes quelantes de metais pesados. A. Um ligante (L) um

composto contendo uma base de Lewis (como grupos amina, tiol, hidroxila
ou carboxilato), capaz de formar um complexo com um metal (M). B. Um
agente quelante um ligante multidenteado, isto , um ligante capaz de ligarse a um metal atravs de mltiplos tomos, como neste exemplo de ligante
tetraamino ligado ao cobre (Cu2+) atravs de seus quatro grupos amina. C. So
mostradas as estruturas do dimercaprol, do EDTA de clcio, da penicilamina
e da desferroxamina; os grupos que formam ligaes com o metal esto
identificados em azul. So tambm mostradas as estruturas tridimensionais do
complexo de mercrio do dimercaprol, do complexo de chumbo do EDTA, do
complexo de cobre da penicilamina e do complexo de ferro da desferroxamina.
Aqui, o metal pesado est indicado em azul. Para maior simplicidade, no so
mostrados os tomos de hidrognio.
que potencializa a ao do ligante endgeno do receptor; (2)

um agonista do receptor ou um frmaco que intensifica a ao
fisiolgica do ligante endgeno podem restabelecer o equilbrio
em um receptor que foi bloqueado por uma toxina atuando como
antagonista do receptor; (3) um frmaco pode restaurar a funo
fisiolgica de uma enzima ou receptor atravs da remoo da
toxina do stio ativo da protena; (4) algumas vezes possvel
transpor totalmente a via metablica ao utilizar alvos farmacolgicos distalmente ao receptor ou enzima inibidos.
Antagonismo Farmacolgico
Em termos conceituais, o tratamento mais simples do envenenamento consiste na administrao de um antagonista, que blo-
842
queia a ao de uma toxina que, direta ou indiretamente, resulta

em ativao suprafisiolgica de um receptor. Por exemplo, uma
overdose de opiide pode ser tratada com naloxona, um antagonista farmacolgico do receptor opiide. A naloxona apresenta
rpido incio de ao e altamente potente; com efeito, se no
for observada nenhuma melhora dentro de 10 minutos aps a
administrao de doses de naloxona de at 10 mg, deve-se considerar um diagnstico diferente ou a possibilidade de mltiplas
entidades txicas. Em virtude de sua meia-vida relativamente
curta, a naloxona precisa ser administrada a cada 1 a 4 horas
para proporcionar um antagonismo adequado dos receptores
enquanto o opiide est sendo depurado.
O flumazenil um antagonista farmacolgico do receptor
GABAA (benzodiazepnico), utilizado no tratamento da overdose de benzodiazepnicos. semelhana da naloxona, o flumazenil apresenta rpido incio de ao e altamente potente;
seus efeitos j podem ser observados dentro de 5 minutos aps
a administrao de uma dose de at 3 mg. O flumazenil tambm
apresenta meia-vida curta (de aproximadamente 1 hora) e deve
ser administrado com freqncia para proporcionar um antagonismo adequado dos receptores enquanto o benzodiazepnico
est sendo depurado.
O antagonismo farmacolgico tambm pode ser utilizado
quando o agente txico no um agonista direto, mas cujo efeito aumentar indiretamente a concentrao do ligante natural
de um receptor. Os inibidores da AChE produzem concentraes suprafisiolgicas de acetilcolina na fenda sinptica e uma
toxdrome caracterstica de excesso colinrgico bradicardia,
miose, hipersalivao, sudorese, diarria, vmitos, broncoconstrio, fraqueza, paralisia respiratria e convulses. Embora
seja algumas vezes possvel restaurar a atividade da AChE (ver
adiante), o tratamento da inibio da AChE depende, em geral,
da administrao de um agente anticolinrgico, como a atropina. A atropina, atravs do antagonismo do receptor muscarnico
de acetilcolina, restaura o equilbrio colinrgico e impede a
broncoconstrio, que constitui a causa mais comum de morte
em pacientes com exposio a inibidores da AChE. A atropina
no antagoniza os receptores nicotnicos de acetilcolina e no
pode reverter a paralisia muscular.
Intensificao Farmacolgica da Funo Fisiolgica

Quando a toxina um antagonista competitivo do receptor, a
administrao de um agonista ou de um composto que aumenta
a atividade do agonista pode constituir um tratamento efetivo. Por exemplo, a ingesto de bagas ou sementes (como do
estramnio) contendo alcalides da beladona produz um efeito anticolinrgico semelhante ao da atropina, podendo resultar
em delrio, coma e colapso respiratrio. O tratamento envolve
a administrao de fisostigmina, que bloqueia o aumento do
tnus colinrgico pela AChE. Deve-se assinalar que a atropina,
um agente anticolinrgico, constitui o tratamento de escolha
do envenenamento da AChE por organofosforados, enquanto
um inibidor da AChE constitui o tratamento de escolha para
envenenamento por uma toxina anticolinrgica.
Restaurao do Stio Ativo

Os efeitos de algumas toxinas que se ligam de modo covalente
ao stio ativo de um receptor ou de uma enzima podem ser
anulados por um agente farmacolgico capaz de deslocar a
toxina e, portanto, de restaurar a atividade da enzima ou do
receptor. Essa estratgia mais bem ilustrada pelo tratamento
para agentes txicos que se ligam ou que oxidam grupos heme.
Os trs prottipos de toxinas que atuam sobre grupos heme

so o monxido de carbono (que atua sobre a hemoglobina),
o cianeto (que atua sobre a citocromo c oxidase) e os xenobiticos, como o nitrato, um contaminante comum da gua
em reas rurais (que reduzido no organismo a nitrito, que, a
seguir, oxida a hemoglobina a metemoglobina).
O tratamento do envenenamento por monxido de carbono e
cianeto consiste em deslocar a pequena molcula de seu hemealvo. No caso do envenenamento por monxido de carbono,
so administradas altas concentraes de oxignio. O oxignio
compete com o monxido de carbono pela hemoglobina, e o
monxido de carbono livre exalado. Concentraes mais altas
de oxignio resultam em maior deslocamento e eliminao mais
rpida do monxido de carbono. Em casos de envenenamento
grave, o paciente pode ser colocado em cmara de oxignio
hiperbrico, que fornece oxignio em presses parciais acima
da presso atmosfrica.
O cianeto no pode ser deslocado pelo oxignio. Todavia,
o cianeto possui maior afinidade pela metemoglobina do que
pela citocromo c oxidase (Fig. 51.4). Por conseguinte, obtm-se
um competidor do cianeto atravs da oxidao da hemoglobina
a seu estado frrico (metemoglobina) com nitrito de amila ou
nitrito de sdio. A seguir, o cianeto convertido em tiocianato com o auxlio do tiossulfato de sdio. Uma vez passado o
perigo da toxicidade do cianeto, o ferro frrico da metemoglobina pode ser reduzido a seu estado ferroso pela administrao
do agente redox ativo, azul de metileno. Em circunstncias
normais, a concentrao de metemoglobina mantida baixa
atravs de duas vias de reduo, a via da NADH diaforase, que
responde por >95% da atividade redutora da metemoglobina, e
a via da NADPH diaforase, que responde pelo restante. O azul
de metileno reduzido azul de leucometileno pela NADPH
diaforase; a seguir, o azul de leucometileno reduz a metemoglobina a hemoglobina, restaurando, assim, a sua capacidade
de transporte de oxignio.
O tratamento agudo do envenenamento por organofosforados envolve a restaurao do stio ativo da enzima. Enquanto
a administrao de agentes anticolinrgicos, como a atropina,
pode bloquear o efeito do excesso de acetilcolina nos receptores muscarnicos, ela no restaura a funo enzimtica da
AChE. Todavia, a pralidoxima consegue aumentar a hidrlise
da ligao serina-fosfato entre o organofosfonado e a AChE. A
pralidoxima contm um grupo amnio quaternrio que coloca
um nuclefilo oxima em estreita proximidade com o grupo
fosfato eletroflico do organofosforado (Fig. 51.2). A seguir,
o organofosforado liga-se pralidoxima, liberando AChE. A
oxima fosforilada resultante instvel em gua e sofre degradao. Lamentavelmente, a AChE fosforilada tambm pode sofrer
envelhecimento atravs da hidrlise de um grupo lateral
alquila, e, a seguir, a enzima envelhecida mostra-se resistente
ao da pralidoxima. Por conseguinte, a pralidoxima deve
ser administrada o mais cedo possvel aps a exposio a um
organofosforado.
Vias Metablicas Alternativas

Algumas vezes, possvel transpor por completo uma reao
enzimtica inibida pela toxina ao suprir o produto enzimtico
ou ao intensificar uma via metablica alternativa. Um exemplo
dessa estratgia teraputica fornecido pela administrao de
vitamina K em casos de certos envenenamentos por anticoagulantes. A varfarina, discutida no Cap. 22, e certos anticoagulantes utilizados como rodenticidas, incluindo brodifacoum,
difacinona e derivados, inibem a regenerao da vitamina K
de sua forma epxido. A vitamina K necessria para a carboxilao do glutamato para a formao de -carboxiglutamato, convertendo os fatores de coagulao precursores em
suas formas ativas. Por conseguinte, a depleo das reservas
de vitamina K reduzida resulta em depleo dos fatores da
coagulao, inibindo, assim, a hemostasia e facilitando o sangramento. Um tratamento para a overdose ou o envenenamento
por esses anticoagulantes consiste na administrao de vitamina K suplementar, permitindo ao fgado gerar os fatores da
coagulao ativos. Entretanto, como o fgado leva tempo para
sintetizar os fatores da coagulao, o tratamento com vitamina
K geralmente necessita de vrias horas para melhorar a funo da coagulao. Por conseguinte, em casos de sangramento,
cirurgia ou traumatismo, pode ser necessrio transpor toda a via
metablica e administrar plasma fresco congelado (PFC), que
contm as formas ativas dos fatores da coagulao.
n Concluso e Perspectivas Futuras

Grande parte do tratamento das exposies a substncias txicas enfoca o paciente agudamente envenenado. Entretanto, a
maior parte da morbidade associada a exposies a substncias txicas causada por exposio crnica e pode tornarse clinicamente aparente apenas dentro de vrios anos aps a
exposio inicial. Com efeito, no existe, em geral, nenhum
tratamento especfico para a leso causada por exposies
crnicas a substncias txicas, e grande parte do tratamento
disponvel sintomtico e de suporte.
Por conseguinte, o estudo da toxicologia inclui no apenas
a toxicologia mecanstica, que foi discutida neste captulo,
mas tambm a toxicologia descritiva e a toxicologia regulamentar. A toxicologia descritiva trata de estabelecer quais os
compostos txicos e quais os seus efeitos txicos; a toxicologia
regulamentar ajuda a desenvolver uma poltica pblica capaz
de minimizar razoavelmente a exposio a compostos txicos.
Nos Estados Unidos, vrios departamentos esto encarregados
na criao dessa poltica. A FDA procura garantir a segurana
do suprimento de alimentos, aprovar novos agentes teraputicos e suspender aprovaes de agentes ou dispositivos mdicos
inseguros (ver Caps. 48 e 49). A Environmental Protection
Agency (EPA) estabelece e faz cumprir polticas relacionadas
com a poluio ambiental e suas conseqncias para a sade
pblica. A Occupational Safety and Health Administration
(OSHA) regulariza as exposies no local de trabalho, enquanto a Consumer Products Safety Commission (CPSC) atua
para garantir a segurana das mercadorias para o consumidor.
Espera-se que a aplicao de uma compreenso mecanstica
da toxicologia ir melhorar a toxicologia regulamentar e, assim,
melhorar a sade pblica, particularmente no que concerne
s implicaes, para a sade, da exposio a baixos nveis de
843
poluentes no ambiente e preveno de efeitos adversos perigosos de produtos farmacuticos. Avanos significativos na toxicologia, como na farmacologia e na cincia mdica, podem ser
promovidos pelo progresso da genmica, desenvolvimento de
chips gnicos e instrumentos de biologia computadorizada,
que identificam traos genticos ou outros traos responsveis
por respostas individuais a frmacos e toxinas.
n Leituras Sugeridas
Bornaya J, Glantz S. Cardiovascular effects of secondhand smoke:
nearly as large as smoking. Circulation 2005;111:26842698.
(Discusso dos riscos de sade e os mecanismos txicos do tabagismo passivo.)
Klaassen CD, ed. Casarett & Doulls Toxicology: The Basic Science
of Poisons. 6th ed. New York: McGraw-Hill; 2001. (Um livro que
trata de toxicologia e fornece uma boa base de conhecimentos para
a compreenso de toxicologia. Contm sees sobre princpios
gerais, toxicocintica, toxicidade inespecfica, toxicidade rgoespecfica, agentes txicos, toxicologia ambiental e aplicaes de
toxicologia, inclusive um captulo sobre toxicologia clnica.)
Lang CH, Frost RA, Summer AD, et al. Molecular mechanisms responsible for alcohol-induced myopathy in skeletal muscle and
heart. Int J Biochem Cell Biol 2005;37:21802195. (Reviso dos
mecanismos celulares e moleculares por meio dos quais o lcool
compromete a funo da musculatura esqueltica e cardaca, com
nfase especial nas alteraes nas vias de sinalizao que regulam
a sntese de protenas.)
Smilkstein MJ, Knapp GL, Kulig KW, et al. Efficacy of oral N-acetylcysteine in the treatment of acetaminophen overdose. Analysis of the national multicenter study (1976 to 1985). N Engl J
Med 1988;319:15571562. (Estabeleceu os benefcios clnicos
do tratamento da intoxicao por acetaminofeno (paracetamol)
com N-acetilcistena, uma fonte de cistena para a produo de
glutationa.)
Tauxe RV. Emerging foodborne pathogens. Int J Food Microbiol
2002;78:3141. (Sumrio das fontes comuns de intoxicao alimentar.)
Toxnet. Available at http://toxnet.nlm.nih.gov/. (Esse site governamental, patrocinado pela National Library of Medicine, contm um
imenso banco de dados sobre substncias txicas e artigos sobre
toxicologia.)
Tzipori S, Sheoran A, Akiyoshi D, et al. Antibody therapy in the
management of Shiga toxin-induced hemolytic uremic syndrome.
Clin Microbiol Rev 2004;17:926941. (Reviso da estrutura e do
mecanismo de ao das toxinas Shiga, produzida por E. coli 0157:
H7 e outras bactrias enteropticas, as manifestaes e o tratamento da sndrome hemoltico-urmica, e a utilidade potencial da
terapia com anticorpos.)
Weaver LK, Hopkins RO, Chan KJ, et al. Hyperbaric oxygen for acute
carbon monoxide poisoning. N Engl J Med 2002;347:10571067.
(Embora o oxignio hiperbrico j tenha sido postulado para ajudar a tratar o envenenamento por monxido de carbono e seja
usado desde 1960, esse estudo estabeleceu sua eficcia clnica na
reduo dos dficits cognitivos em 6 semanas e 12 meses.)
Antagonista nos receptores colinrgicos
Convertido em fenis e polifenis reativos no

fgado
Oxida a hemoglobina a metemoglobina
As partculas inaladas podem induzir a formao N/A

de granulomas
Impede a sntese dos fatores da coagulao

atravs da inibio da regenerao da vitamina
K
Inibe a sntese de alfa-1-antitripsina; provoca

proteinria
Liga-se a resduos de cistena nas protenas.

Destri a barreira hematoenceflica; interfere
nos canais de clcio dependentes de voltagem;
na sinalizao intercelular neuronal e na funo
dos neurotransmissores; inibe a sntese de
hemoglobina
Liga-se citocromo c oxidase, impedindo a

reduo do oxignio a gua, interrompendo a
cadeia de transporte de eltrons
Atropina
Benzeno
Benzocana
Berlio
Brodifacoum
Cdmio
Chumbo
Cianeto
Citocromo c oxidase
Mltiplos: pirimidina
5-nucleotidase; desidratase
do cido -aminolevulnico
(ALA-D)
N/A
Epxido redutase
Hemoglobina
N/A
Receptores colinrgicos
muscarnicos
N/A
As fibras inaladas alojam-se nos alvolos.

As fibras induzem o depsito de ferro. As
fibras tambm atraem macrfagos reao
inflamatria formao de colgeno
Asbestos
Acidose lctica, respiraes irregulares; convulses, coma;

morte
Anemia hipocrmica; retardo do desenvolvimento;

encefalopatia; provvel carcingeno humano; toxicidade
renal; neuropatia perifrica
Carcinognico; vmitos, edema pulmonar (agudo); enfisema,

insuficincia renal, osteomalacia (crnica)
Sangramento
Pneumonite qumica; carcingeno suspeito; hipersensibilidade

pulmonar
Cianose, nusea, vertigem, vmitos, colapso, taquicardia,

taquipnia, coma, convulses e morte
Depresso do SNC (agudamente)

Depresso da medula ssea, leucemia (cronicamente)
Glaucoma, taquicardia
Fibrose pulmonar, cncer de pulmo, mesotelioma,

possivelmente cncer gastrintestinal
Doena do soro
Carcingeno (pele, pulmo, fgado)
N/A
Arritmias ventriculares, hipotenso, bloqueio cardaco,

bradiarritmias, assistolia
Irritantes dos olhos e da pele
Queimaduras qumicas
Broncoconstrio asmtica
Queimaduras qumicas, hipercalcemia
Queimaduras qumicas
Hepatotoxicidade
SINAIS CLNICOS (TODOS EXIGEM EXPOSIES/DOSES

SUFICIENTEMENTE ALTAS, E A SUA OCORRNCIA NO
ESPERADA EM TODOS OS CONTEXTOS)
N/A
Canais de sdio
Provocam reaes de hipersensibilidade tipo III
Antidepressivos tricclicos
N/A
Pode substituir o fosfato em diversas reaes;

liga-se a resduos de cistena nas protenas;
altera a metilao do DNA; estresse oxidativo;
altera a proliferao celular; promotor de
tumores
Efeito semelhante ao da quinidina sobre os

canais de sdio; aumentam o intervalo QRS
Anidridos cidos
N/A
N/A
Arsnio
Nuclefilos potentes; provocam reaes de

hipersensibilidade tipo II
cido sulfrico
N/A
N/A
N/A
Antivenenos
Provoca reao de hipersensibilidade tipo I
cido forte
cido ntrico
cido forte; queimaduras qumicas
cido forte; dissolve o osso hipercalcemia
Acetaminofeno
cido fluordrico
Convertido em NAPQI reativa no fgado
VENENO
ALVO/RECEPTOR
(QUANDO
PERTINENTE)
Nitrito de amila
Nitrito de sdio
Tiossulfato de sdio
Edetato dissdico de clcio

Dimercaprol
Succmer
Succmer
Vitamina K
Plasma fresco congelado
Nenhum
Azul de metileno
Nenhuma
Fisostigmina
Nenhum
Dimercaprol
Nenhum
Bicarbonato de sdio
Nenhum
Nenhum
Nenhum
Tratamento da hipercalcemia
Nenhum
N-acetilcistena
ANTDOTO
(QUANDO DISPONVEL)
cido clordrico
MECANISMO DE
TOXICIDADE
QUADRO 51.1 Mecanismos de Toxicidade, Alvos/Receptores, Sinais Clnicos e Antdotos de Venenos Selecionados
844
Receptores GABA
(intensifica o efeito),
receptores de glutamato
(inibidor)
Estimula os receptores GABA, inibe os

receptores de glutamato; deficincias
nutricionais; metabolizado a intermedirios
txicos (acetaldedo)
Nefrotoxina direta
Convertido em cido oxlico cristais de

oxalato de clcio no rim
Inibe a acetilcolinesterase
Etanol
teres de glicol
Etileno glicol
Fention
Acetilcolinesterase
(diretamente); receptores de
acetilcolina (indiretamente,
aumentando a concentrao
de acetilcolina na sinapse e
na juno neuromuscular)
N/A
N/A
Receptores de esterides
N/A
Receptor de aril
hidrocarboneto
N/A
N/A
Epxido redutase
Atropina
Pralidoxima
Nenhum

Etanol
Fomepizol
Atropina
Pralidoxima
Nusea, vmitos, diarria, hipersalivao, paralisia muscular,

bradicardia
Nenhum
Nenhum
Nenhum
Anti-histamnicos
Glicocorticides
Nenhum
Nenhum
Nenhum
Fab antidigoxina
Vitamina K
Insuficincia renal aguda
Leso renal e heptica
Depresso do SNC (agudamente); cirrose heptica,

miocardiopatia (crnica); sndrome alcolica fetal
Distrbios das lipoprotenas, doena cardaca, hepatoma,

transtornos psiquitricos e estados hipogondicos
Rinite alrgica; broncoconstrio asmtica; pneumonite de

hipersensibilidade
Possvel carcinognese; porfiria cutnea tardia; cloracne
Asma atpica; irritao respiratria
Extra-sstole ventricular, bloqueio AV
Sangramento
Atropina
Pralidoxima
Azul de metileno
Hepatotoxicidade; disfuno cerebelar; hematria, proteinria, Penicilamina, trientina

oligria e/ou uremia

bradicardia

Acetilcolinesterase
(diretamente); receptores de bradicardia
atravs de aumento da
concentrao de acetilcolina
na sinapse e na juno
neuromuscular)
Hemoglobina
N/A
Esterides anablicos
Provoca reao de hipersensibilidade tipo I,

tipo III
Provocam reaes de hipersensibilidade tipo II
Diisocianatos
Esporos de bolores
Aumenta as concentraes intracelulares de Ca2+ Na+/K+-ATPase
Digoxina
Provoca reao de hipersensibilidade tipo I
Impede a sntese dos fatores da coagulao

atravs da inibio da regenerao da vitamina
K
Difacinona
Vrios; induz o citocromo P450 atravs do

receptor Ah
Diazinon
Dioxina
Oxidam a hemoglobina a metemoglobina
Corantes de anilina
Dixido de enxofre
Gera radicais livres
Cobre
Acetilcolinesterase
Clorpirofs
N/A
Ligao cruzada da IgE; provoca reao de

hipersensibilidade tipo I
Cloreto de platina
(Continua)
|
845
Carcinognese qumica, entre outros

mecanismos
Altera as protenas hepticas, induzindo uma

reao auto-imune
Provoca reao auto-imune atravs da

induo de auto-anticorpos dirigidos contra a
mieloperoxidase
Agente custico (lcali); queimaduras qumicas
Provoca reao auto-imune atravs da

induo de auto-anticorpos dirigidos contra a
mieloperoxidase
Os compostos alquila so neurotoxinas diretas

(espcies reativas); os sais mercricos ligam-se
aos resduos de cistena nas protenas, causando
alteraes na estrutura da protena
Fgado: formaldedo
Clulas da retina: cido frmico (neurotoxina)
Provoca reao auto-imune
Liga-se hemoglobina, impedindo o transporte

de oxignio; desvia a curva de saturao de
oxignio para a esquerda, impedindo a liberao
do oxignio
Agonista opiide
Alquilam o DNA
Fumaa de cigarro
Halotano
Hidralazina
Hidrxido de clcio
Isoniazida
Malation
Mercrio
Metanol
Metildopa
Metoclopramida
Monxido de carbono
Morfina
Mostardas nitrogenadas
Converso em MPT , uma neurotoxina
Oxida a hemoglobina e metemoglobina
MPTP
Nitrito de amila
Gera radicais livres; acumula-se no tecido

cardaco com hemossiderina degenerao
celular e fibrose
Ferro
Hemoglobina
N/A
N/A
Receptores opiides
Hemoglobina
Hemoglobina
N/A
Oxignio hiperbrico
Azul de metileno
Nenhum
Etanol
Fomepizol
Dimercaprol
Succmer
Atropina
Pralidoxima
Nenhum
Nenhum
Nenhum
Nenhum
Nenhum
Desferroxamina
ANTDOTO
(QUANDO DISPONVEL)

Sintomas parkinsonianos
Formao de vesculas cutneas; carcinognese
Azul de metileno
Nenhum
Nenhum
Depresso respiratria, constipao, nusea, vmitos, sedao, Naloxona

euforia, vasodilatao perifrica, reteno urinria, miose,
dependncia de drogas
Cefalia, isquemia cardaca (em pacientes com cardiopatia

preexistente), acidose lctica; sintomas neurolgicos,
incluindo convulses, coma e morte

Anemia hemoltica
Cegueira
Pneumonite intersticial, colite membranosa (aguda); reaes

psicticas, insuficincia renal, tremor muscular, demncia,
paralisia cerebral, retardo mental (crnico); teratgeno
N/A
N/A

bradicardia
Sndrome semelhante ao lpus
Acetilcolinesterase
N/A
Queimaduras qumicas
N/A
N/A
Hepatite auto-imune
Cncer de pulmo, cncer orofarngeo, outros cnceres;

enfisema; doena cardiovascular
Hepatotoxicidade, cardiotoxicidade

N/A
N/A
N/A
ALVO/RECEPTOR
(QUANDO
PERTINENTE)
VENENO
MECANISMO DE
TOXICIDADE
QUADRO 51.1 Mecanismos de Toxicidade, Alvos/Receptores, Sinais Clnicos e Antdotos de Venenos Selecionados (Continuao)
846
Ligao cruzada da IgE; provocam reao de

hipersensibilidade tipo I
Provoca reao de hipersensibilidade tipo IV
As partculas finas irritam os pulmes e as

mucosas
Provoca reao de hipersensibilidade tipo I,

tipo III
Provoca reao auto-imune atravs da induo

de auto-anticorpos dirigidos contra o DNA
As partculas finas inaladas de slica cristalina

depositam-se nos pulmes, induzindo uma
reao inflamatria
As partculas inaladas provocam formao de

granulomas
Nitritos
Nitroglicerina
Paration
Plos de animais
Pentadecacatecol
Poeira de carvo
Poeira de feno
Primaquina
Procainamida
Sarin
Slica
Soman
Sulfonamidas
Tabun
Talco
N/A
Acetilcolinesterase
Hemoglobina
Acetilcolinestarase
N/A
Acetilcolinesterase
N/A
Hemoglobina
N/A
N/A
N/A
N/A
Acetilcolinesterase
Hemoglobina
Hemoglobina
Fibrose pulmonar

bradicardia


bradicardia
Fibrose pulmonar; cncer de pulmo; esclerodermia

bradicardia

Rinite alrgica; broncoconstrio asmtica; pneumonite de

hipersensibilidade
Irritao das mucosas; irritao pulmonar; pneumoconiose
Dermatite de contato
Rinite alrgica; asma

bradicardia


Nenhum
Atropina
Pralidoxima
Azul de metileno
Atropina
Pralidoxima
Nenhum
Atropina
Pralidoxima
Nenhum
Azul de metileno
Anti-histamnicos
Glicocorticides
Nenhum
Nenhum
Anti-histamnicos
Glicocorticides
Atropina
Pralidoxima
Azul de metileno
Azul de metileno
(Continua)
|
847
MECANISMO DE
TOXICIDADE
Convertido em radical tricloro reativo no fgado
Convertido em espcie reativa atravs da ao

de enzima do citocromo P450
Bloqueia a liberao de acetilcolina
Provoca reao de hipersensibilidade tipo IV
Impede a sntese dos fatores da coagulao ao

inibir a regenerao da vitamina K
VENENO
Tetracloreto de carbono
Tetracloroetileno
(percloroetileno)
Toxina botulnica
Trinitrotolueno
Urushiol
Varfarina
VX
Acetilcolinesterase
Epxido redutase
N/A
Hemoglobina
Sinaptobrevina ou protenas
associadas sinapse
N/A
Vitamina K
Atropina
Pralidoxima

bradicardia
Glicocorticides
Azul de metileno
Nenhum
Nenhum
Nenhum
ANTDOTO
(QUANDO DISPONVEL)
Sangramento; teratognico, causando defeitos faciais
Dermatite de contato

Paralisia muscular
Depresso do SNC (agudamente); possvel carcinognese
Hepatotoxicidade, toxicidade renal

N/A
ALVO/RECEPTOR
(QUANDO
PERTINENTE)
QUADRO 51.1 Mecanismos de Toxicidade, Alvos/Receptores, Sinais Clnicos e Antdotos de Venenos Selecionados (Continuao)
848

51 - Envenenamento Por Fármacos e Toxinas Ambientais

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51 - Envenenamento Por Fármacos e Toxinas Ambientais

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VIII

Princpios de Tratamento do Paciente Agudamente Envenenado

embora os mecanismos de toxicidade desses agentes possam

A toxicologia o estudo dos efeitos deletrios das substncias

A famlia W est com problemas financeiros. Os tempos esto

n 2. Por que os membros da famlia no foram alarmados por

TOXICIDADE AGUDA DOS XENOBITICOS

Numerosas substncias podem causar doena aguda e grave,

Presso parcial de oxignio (torr)

Fig. 51.1 Mecanismo do envenenamento por monxido de carbono.

da exposio e de outros fatores, no existe nenhum limiar

Envenenamento por Frmacos e Toxinas Ambientais

em lugar de haver exausto para o ambiente externo. A famlia

de da colinesterase, seja por dissociao da AChE fosforilada ou

Os inseticidas piretrides, como a permetrina, a deltametrina, a cipermetrina e a ciflutrina, so substncias qumicas

Envenenamento por Frmacos e Toxinas Ambientais

de ao. Os piretrides so pesticidas comuns em agricultura

PLANTAS E FUNGOS TXICOS

(furocumarinas) nas folhas, nos caules ou na seiva, que podem

TOXICIDADE CRNICA DOS XENOBITICOS

Produtos conjugados (no-carcinognicos)

Envenenamento por Frmacos e Toxinas Ambientais

nocidos. A exposio crnica ao chumbo resulta em nefrite

TRATAMENTO DAS EXPOSIES AGUDAS

PRINCPIOS DE TRATAMENTO DO PACIENTE

casos, essa etapa por si s efetiva, visto que os mecanismos

TRATAMENTOS BASEADOS NA TOXICOCINTICA

molculas orgnicas pequenas. A seguir, o carvo passa pelo

Aumento do Metabolismo (Destoxificao)

Envenenamento por Frmacos e Toxinas Ambientais

Fig. 51.4 Tratamento do envenenamento por cianeto. A. Estrutura do stio

Enzima do citocromo P450

Fig. 51.5 Mecanismo de envenenamento pelo acetaminofeno e seu

seqestro de ons, a forma neutra da toxina filtrada atravs do

INATIVAO DOS VENENOS

Agentes Quelantes de Metais Pesados

termo de origem grega que significa garra, uma estrutura

Antivenenos e Ligao a Anticorpos

Edetato dissdico de clcio

Envenenamento por Frmacos e Toxinas Ambientais

Fig. 51.6 Agentes quelantes de metais pesados. A. Um ligante (L) um

que potencializa a ao do ligante endgeno do receptor; (2)

queia a ao de uma toxina que, direta ou indiretamente, resulta

Intensificao Farmacolgica da Funo Fisiolgica

Restaurao do Stio Ativo

Os trs prottipos de toxinas que atuam sobre grupos heme

Vias Metablicas Alternativas

Envenenamento por Frmacos e Toxinas Ambientais

n Concluso e Perspectivas Futuras

Antagonista nos receptores colinrgicos

Convertido em fenis e polifenis reativos no

Oxida a hemoglobina a metemoglobina

As partculas inaladas podem induzir a formao N/A

Impede a sntese dos fatores da coagulao

Inibe a sntese de alfa-1-antitripsina; provoca

Liga-se a resduos de cistena nas protenas.

Liga-se citocromo c oxidase, impedindo a

As fibras inaladas alojam-se nos alvolos.

Acidose lctica, respiraes irregulares; convulses, coma;

Anemia hipocrmica; retardo do desenvolvimento;

Carcinognico; vmitos, edema pulmonar (agudo); enfisema,

Pneumonite qumica; carcingeno suspeito; hipersensibilidade

Cianose, nusea, vertigem, vmitos, colapso, taquicardia,

Depresso do SNC (agudamente)