CBP, Cep y SD

Universidad Particular de Chiclayo
Facultad de Medicina
Escuela Profesional de Medicina humana

Escuela Profesional de Medicina Humana
Medicina III - Gastroenterologa

Cirrosis Biliar Primaria
Colangitis Esclerosante Primaria
Sindrome de Sobreposicion o Overlap
Docente: Dr. ngel Bocanegra Razuri.
Alumno: SAAVEDRA Peralta, Sal.
Chiclayo, marzo de 2016.

I.
INTRODUCCIN.
Las enfermedades hepticas autoinmunes son un grupo de enfermedades

caracterizadas por una respuesta inmune anmala dirigida a los hepatocitos o
conductos biliares. Su importancia radica en que pueden tener como desenlace dao
heptico crnico con fibrosis y cirrosis. Para su clasificacin, se utilizan los hallazgos
clnicos, bioqumicos, serolgicos, histolgicos y radiolgicos.
Las enfermedades hepticas autoinmunes se dividen en 2 grupos: el primero se
caracteriza por dao predominantemente hepatocelular y su prototipo es la hepatitis
autoinmune (HAI). El segundo se caracteriza por colestasis e incluye la cirrosis biliar
primaria (CBP) y la colangitis esclerosante primaria (CEP).
Estas enfermedades han sido identificadas como sndromes clnicos con sus propios
criterios diagnsticos y presentaciones fenotpicas clsicas, sin embargo, no existe un
agente etiolgico o una va patognica caracterstica que con su medicin nos permita
realizar un diagnstico preciso. La evidencia indica que la HAI, la CBP y la CEP
comparten mecanismos fisiopatolgicos que, a pesar de que an no han sido
completamente dilucidados, se sabe que se basan en la interaccin entre
predisposicin gentica y factores ambientales desencadenantes, que asociados a
defectos en la autorregulacin inmunolgica ocasionan disrupcin de la
inmunotolerancia e inducen dao tisular mediado por anticuerpos y clulas T. En la
HAI, el dao histolgico se observa predominantemente en los hepatocitos portales y
periportales, mientras que en la CBP y en la CEP, la lesin histolgica afecta a las
clulas del epitelio biliar, cada una con sus caractersticas distintivas.
Los sndromes de sobreposicin engloban a un pequeo subgrupo de pacientes del
espectro de las enfermedades hepticas autoinmunes que pueden poseer
caractersticas de colestasis (CBP o CEP) en combinacin con HAI. En los sndromes
de sobreposicin, las caractersticas de las enfermedades coexistentes pueden
presentarse, ya sea de forma simultnea, ya de manera consecutiva, por lo que an
existe debate sobre si dichos sndromes deben considerarse entidades distintas o
variantes de las enfermedades primarias. Los sndromes de sobreposicin al parecer
afectan con mayor frecuencia a pacientes jvenes con HAI, y sus sntomas, que son
muy inespecficos, incluyen fatiga, artralgias y prurito.
Debido a la presentacin heterognea de los sndromes de sobreposicin, a la
ausencia de criterios y definiciones estandarizadas, as como a la carencia de ensayos
clnicos controlados, su tratamiento es en gran medida emprico y extrapolado de las
enfermedades primarias.
II.
OBJETIVOS.
- Describir cada uno de las patologas que constituyen el sndrome de
sobreposicin.
- Precisar conceptos bsicos de similitudes y diferenciales de la cirrosis biliar
primaria, colangitis esclerosante y sndrome de sobreposicin.

III.
MARCO TERICO.
3.1.
CIRROSIS BILIAR PRIMARIA.
3.1.1. Concepto.
La CBP es una colangiopata autoinmunitaria obliterante de progresin lenta,
que afecta a los conductos biliares de tamao pequeo y medio. Da lugar a
ductopenia, fibrosis progresiva, colestasis e insuficiencia heptica.1
La cirrosis biliar primaria es una enfermedad heptica poco frecuente que
afecta preferentemente al sexo femenino y que cursa con un cuadro de
colestasis crnica. Aunque el trmino cirrosis no es el ms idneo, ya que
slo se alcanza esta condicin en las fases ms avanzadas, se sigue utilizando
para nombrar la enfermedad.2
3.1.2. Epidemiologia.
La CBP afecta predominantemente a mujeres (95% de los casos) de edades
comprendidas entre los 20 y los 60 aos. La prevalencia ajustada por edad y
sexo se estima en 65 y 12 casos por cada 100.000 personas, respectivamente,
para mujeres y varones. Es posible que la incidencia de la patologa sea
creciente.1
3.1.3. Etiopatogenia.
La causa de la cirrosis biliar primaria es desconocida, pero la presencia de
importantes alteraciones tanto de la inmunidad celular como humoral sugiere
una patogenia autoinmune que se apoyara en una predisposicin gentica. La
cirrosis biliar primaria se ha descrito entre familiares y hay una cierta
asociacin con antgenos del sistema de histocompatibilidad. La frecuente
asociacin con otras enfermedades de carcter autoinmune y ciertas
similitudes con la enfermedad crnica del injerto contra el husped tambin se
han utilizado para sustentar la patogenia autoinmune.
La destruccin del epitelio de los pequeos conductos biliares intrahepticos
est causada por linfocitos T citotxicos dirigidos contra antgenos todava no
caracterizados expresados en la membrana de las clulas ductales junto a
antgenos del sistema HLA. Estos antgenos no caracterizados tienen una
similitud con el complejo de la piruvato-cinasa de la membrana interna de las
mitocondrias, y explicara
la
presencia
de
anticuerpos
antimitocondriales. Se ha
sugerido que un agente
etiolgico
desconocido
sera el iniciador de la
alteracin del epitelio
biliar, y se ha observado
la
presencia
de
reactividad cruzada entre
los
anticuerpos
antimitocondriales
y
ciertas
bacterias
Figura 1 Esquema de la patogenia de la cirrosis biliar primaria. Tomada
de Farreras Rozman. Medicina interna. 17 edicin. Editorial: Elsevier.

gramnegativas y micobacterias. Tambin se ha sealado la posible
participacin de virus y xenobiticos ambientales como desencadenantes del
proceso. En la figura 1 se seala la posible cascada de hechos que conduciran
a la lesin del endotelio biliar.
La deficiente funcin de los linfocitos T supresores permitira la persistencia de
la agresin sobre el epitelio de los conductos biliares.
La lesin biliar se producira de modo continuado pero imperceptible a lo largo
del tiempo, con destruccin de los conductos e interrupcin de la secrecin
biliar. La incapacidad de los conductos biliares para regenerarse explica la
irreversibilidad de la lesin histolgica y la acumulacin progresiva en los
hepatocitos de sustancias txicas, como ciertos cidos biliares, que
contribuyen a la lesin del parnquima heptico.1
3.1.4. Anatoma patolgica.
Se considera que hay cuatro estadios morfolgicos bien definidos y que existe
una buena correlacin entre el progreso de la enfermedad y el estadio
histolgico. En el estadio I hay lesin portal. Se caracteriza por inflamacin y
agrandamiento del espacio porta, con escasa o nula inflamacin periportal. En
este estadio tambin es posible observar una lesin ductal muy caracterstica,
patognomnica de la enfermedad, que consiste en la rotura y necrosis de las
clulas del epitelio ductal de los conductos biliares septales e interlobulillares.
Alrededor de los conductos biliares destruidos se agrupan linfocitos y clulas
plasmticas. Con frecuencia se observan granulomas epitelioides alrededor de
los canales biliares o en los lobulillos. En el estadio II, la lesin es adems
periportal. Los espacios porta son grandes y estrellados, y contienen un
infiltrado inflamatorio que erosiona la membrana limitante. Tambin es posible
observar granulomas, destruccin de los conductos biliares y proliferacin
ductular. Uno de los aspectos ms caractersticos de este estadio es la
reduccin del nmero de conductos biliares portales y la presencia de
numerosos dctulos neoformados en la zona periportal. En el siguiente estadio
(III) hay fibrosis septal. En raras ocasiones pueden verse todava granulomas y
lesin de los conductos biliares. Finalmente, el estadio de cirrosis (IV) se
caracteriza porque aparecen ya ndulos de regeneracin. El dato histolgico
que puede sugerir el diagnstico de cirrosis biliar primaria es que en los
tabiques fibrosos sea muy infrecuente hallar conductos biliares preexistentes.1
3.1.5. Cuadro clnico.
Casi el 60% de los pacientes con CBP son asintomticos en el momento del
diagnstico inicial. Los sntomas ms comunes son fatiga (50%) y prurito
(30%). La fatiga no se correlaciona con el grado de lesin heptica subyacente
o de colestasis, y puede ser extremadamente debilitante. Es frecuente que el
prurito se experimente por primera vez durante el embarazo, aunque persiste
despus del parto. Muchos pacientes son derivados inicialmente para ser
sometidos a evaluacin dermatolgica.2
La enfermedad afecta sobre todo a mujeres de 35-60 aos de edad. La
proporcin de mujeres/varones es de 9:1. El inicio de la enfermedad es variable
y ha cambiado en los ltimos aos. La mayora de los casos se descubren

casualmente por el hallazgo, en un examen mdico sistemtico, de un aumento
importante de la fosfatasa alcalina (formas asintomticas). Menos
frecuentemente, el comienzo es insidioso, similar al de otras enfermedades
crnicas del hgado. En ciertos pacientes la clnica inicial remeda a la de la
hepatitis autoinmune, y en otros a la de la cirrosis heptica. En ocasiones, la
enfermedad se pone de manifiesto por prurito e ictericia en el embarazo o tras
la ingesta de anovulatorios.
En las formas sintomticas la manifestacin ms caracterstica es el prurito.
Inicialmente suele localizarse en palmas de las manos y plantas de los pies,
para extenderse luego por todo el cuerpo. Cuando es muy intenso impide
conciliar el sueo. El mecanismo que determina su aparicin es desconocido.
Tambin es frecuente la astenia. La ictericia est ausente en las fases iniciales
y, en general, slo se presenta en las fases avanzadas; en raras ocasiones
tiene un tinte verdnico.
Cuando el prurito es intenso aparecen lesiones por rascado y un aumento de la
pigmentacin cutnea en las zonas accesibles. En este sentido, es muy
caracterstico el signo de la mariposa, que consiste en la presencia de una
zona de color ms claro en el centro de la espalda, en forma de alas de
mariposa, alrededor de la cual la piel aparece hiperpigmentada por efecto del
rascado. Con el tiempo, la piel se oscurece y adquiere un aspecto rugoso y
spero al tacto. Debido a la colestasis crnica puede haber hiperlipemia que se
asocia a xantelasmas y xantomas planos y tuberosos. Los xantomas planos
son ms frecuentes en las palmas de las manos, el cuello, el tronco y el surco
inframamario; en cambio, los xantomas tuberosos se localizan sobre todo en
codos, rodillas y tendn de Aquiles. Estas lesiones aparecen en forma lenta y
progresiva durante el transcurso de la enfermedad y suelen disminuir o incluso
desaparecer en las ltimas fases, cuando ya se ha establecido una
insuficiencia hepatocelular. Estas manifestaciones cutneas nicamente se
observan en los casos ms floridos, que en la actualidad son muy poco
frecuentes ya que la enfermedad suele ser asintomtica.
A medida que el cuadro clnico progresa, hay hepatomegalia. La
esplenomegalia es frecuente y puede encontrarse ya al comienzo del cuadro
clnico; su presencia no siempre indica la existencia de hipertensin portal.
La hipertensin portal puede observarse en los estadios precirrticos, pero en
general aparece en las fases avanzadas (estadios III y IV). La ascitis, los
edemas en extremidades inferiores y la encefalopata heptica slo aparecen
en los ltimos estadios de la enfermedad, cuando la cirrosis ya est
establecida.1
3.1.6. Diagnostico.
La anomala bioqumica ms frecuente es la elevacin de la fosfatasa alcalina
srica, que debe ser confirmada con una elevacin paralela de la yglutamiltranspeptidasa y que es indicativa de colestasis. El nivel de bilirrubina
no est elevado hasta la fase ms tarda de la enfermedad, y la mayor parte
del incremento suele corresponder a bilirrubina conjugada. Es conveniente
realizar una ecografa para visualizar el rbol biliar y confirmar la ausencia de

patologa extraheptica. La prueba de AMA, que presenta una sensibilidad y
una especificidad de ms del 95% cuando el ttulo es superior a 1:40, puede
resultar positiva antes de que aparezcan signos clnicos de CBP. El valor de
inmunoglobulinas totales suele ser normal, aunque la fraccin de lgM est a
veces elevada. La biopsia heptica se obtiene para proceder a la estadificacin
de la enfermedad y, en ocasiones, para confirmar el diagnstico, en especial
en pacientes AMA-negativos.
3.1.7. Diagnstico diferencial.
El diagnstico diferencial debe plantearse con una colestasis obstructiva
extraheptica. La ecografa es el procedimiento fundamental para el
diagnstico, ya que pone en evidencia la ausencia de dilatacin de las vas
biliares intrahepticas o extrahepticas. Si el estudio ecogrfico no es definitivo
se aconseja realizar una colangiorresonancia o, excepcionalmente, una
colangiografa retrgrada endoscpica que, en caso de cirrosis biliar primaria,
demuestran una va biliar principal permeable y unos conductos biliares
intrahepticos normales.
En los pacientes con colestasis crnica con anticuerpos antimitocondriales
negativos debe establecerse el diagnstico diferencial con la colangitis
esclerosante primaria y con algunas formas colestsicas de hepatitis
autoinmune. El diagnstico diferencial de la cirrosis biliar primaria tambin debe
plantearse con la sarcoidosis y la ductopenia idioptica del adulto.
3.1.8. Tratamiento.
El tratamiento con AUDC reduce los cidos biliares hidrfobos intracelulares y
puede tener cierto efecto citoprotector sobre las membranas celulares. En
ensayos aleatorizados se ha observado un significativo incremento de la
supervivencia tras 4 aos de tratamiento con AUDC (de 12 a 15 mg/kg),
evaluado en el momento del trasplante heptico.
Los mayores beneficios se aprecian en los pacientes con afectacin ms
grave. Los niveles de bilirrubina srica, fosfatasa alcalina y colesterol mejoran
con la administracin de AUDC, aunque el tratamiento no reduce la fatiga y
slo tienen un efecto limitado sobre el prurito.
Los efectos secundarios son infrecuentes, siendo el ms habitual de ellos la
diarrea. El tratamiento con esteroides, colchicina o azatioprina no reporta
beneficios definidos. Se ha probado a administrar dosis bajas de metotrexato
(2,5 mg 3 veces por semana), pero los datos disponibles son insuficientes para
recomendar su uso de rutina. La CBP es una indicacin frecuente de trasplante
heptico, aunque existe una notable controversia en lo que respecta al
momento ms adecuado para proceder a l.

3.2.
COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA.
3.2.1. GENERALIDADES.
La colangitis esclerosante primaria es un trastorno colesttico crnico
caracterizado por inflamacin fibrosante segmentara de los conductos biliares
intra y extrahepticos.
La prevalencia de la colangitis esclerosante primaria es de 1 a 6 por cada
100.000 personas, con una relacin de varones a mujeres de 2,3:1. El
promedio de edad del diagnstico se sita entre 32 y 40 aos, aunque los
nios pueden verse afectados por la enfermedad.
3.2.2. Etiopatogenia.
Es desconocida, pero se han detectado diferentes factores genticos y
adquiridos, txicos o infecciosos, que podran jugar un papel patognico. La
hiptesis de un agente txico o infeccioso se ha basado en la frecuente
asociacin con una colitis ulcerosa y en la aparicin de cuadros de colangitis
en pacientes con infeccin crnica de la va biliar por citomegalovirus. Tambin
se ha sugerido que algunos retrovirus podran estar implicados en el inicio de la
enfermedad y se ha especulado acerca de que la lesin biliar podra ser debida
al paso de cidos biliares txicos o a la presencia de bacterias de origen
intestinal. Se ha propuesto que la enfermedad se iniciara por una respuesta
inmunognica a productos de la pared bacteriana, que dara lugar a la
produccin de factor de necrosis tumoral a (TNF-a). El aumento de esta
citosina a nivel peribiliar atraera neutrfilos, monocitos, macrfagos y linfocitos,
e iniciara el proceso inflamatorio. En consecuencia se producira una fibrosis
concntrica que dara lugar a una atrofia del endotelio biliar secundario a la
isquemia. La prdida paulatina de los conductos biliares producira colestasis
progresiva, fibrosis y cirrosis biliar.
En la patogenia de la enfermedad intervienen factores genticos e
inmunolgicos. Se ha demostrado una asociacin con distintos antgenos de
histocompatibilidad. Tambin se ha observado una estrecha asociacin de la
colangitis esclerosante con un alelo del TNF- que confiere predisposicin para
padecer la enfermedad en los pacientes DRB1*0301.
3.2.3. Anatoma patolgica.
En el tejido heptico se observan depsitos de pigmento biliar en los
hepatocitos, as como edema e infiltracin portal por leucocitos
polimorfonucleares que se asocia a proliferacin de dctulos biliares. Son
cambios poco especficos que pueden confundirse con una colestasis
extraheptica. En ocasiones se observa un ligero infiltrado linfocitario alrededor
de los conductos biliares (pericolangitis). La lesin que permite establecer el
diagnstico de colangitis esclerosante es el hallazgo de una fibrosis
concntrica centrada por los conductos biliares que conduce a la obliteracin
progresiva y, finalmente, a la sustitucin de los conductos por tejido conjuntivo.
Sin embargo, lo ms frecuente es la afeccin de las grandes vas biliares tanto
intra- como extrahepticas, con estenosis y dilataciones saculares.

3.2.4. Cuadro clnico.
Aproximadamente el 70% de los pacientes con colangitis esclerosante padece
una enfermedad inflamatoria del intestino, particularmente una colitis ulcerosa.
La colangitis esclerosante suele afectar a individuos jvenes, entre 30 y 50
aos, y predomina en los varones. En muchos casos la enfermedad es
asintomtica. En las formas sintomticas, la manifestacin inicial ms frecuente
es la ictericia acompaada de prurito y dolor abdominal espordico difuso o
localizado en el hipocondrio derecho. Otras veces se manifiesta como una
cirrosis heptica.
Los exmenes de laboratorio revelan cambios de colestasis, como elevacin
de la fosfatasa alcalina e hiperbilirrubinemia. Difiere de la cirrosis biliar primaria,
por la negatividad de los anticuerpos antimitocondriales y por su curso a
menudo fluctuante, con remisiones y exacerbaciones espontneas. Al igual que
en esta enfermedad, el diagnstico puede efectuarse en fase asintomtica, en
pacientes con colestasis anictrica, es decir, con elevacin de las enzimas de
colestasis como nica alteracin bioqumica. En una proporcin variable se
detectan anticuerpos frente al citoplasma de los neutrfilos, que son
indicadores inespecficos de la enfermedad.
En la colangitis esclerosante asociada a colitis ulcerosa, la sintomatologa
intestinal suele preceder en meses o aos a la clnica biliar, y esta puede
persistir a pesar de la proctocolectoma. No hay paralelismo entre los brotes de
la colitis ulcerosa y las exacerbaciones de la colangitis esclerosante.
3.2.5. Diagnstico.
Se basa en la demostracin de estenosis y dilataciones saculares alternantes
en la va biliar, visibles en la colangiografa retrgrada o en la
colangiorresonancia magntica. En ocasiones es posible observar una lesin
estentica nica. En estos casos, el diagnstico decerteza exige la exclusin
del colangiocarcinoma y la ausencia de antecedentes de ciruga sobre la va
biliar en casos de coledocolitiasis, que podra ser responsable de una
retraccin fibrosa de la pared biliar secundaria a colangitis o al traumatismo
operatorio (colangitis esclerosante secundaria). En un 5% de los casos la
enfermedad se localiza exclusivamente en los pequeos conductos biliares
intrahepticos.
Esta lesin raramente progresa a las vas de mayor calibre, y suele tener un
curso ms benigno, si bien las manifestaciones clnicas son similares a la
forma comn. Tambin se han referido formas asociadas a pancreatitis
autoinmune y aumento de IgG4, con buena respuesta a la prednisona, y a
veces simulando un tumor de pncreas. Probablemente, la colangiopata
asociada a aumento de IgG4 y a una pancreatitis autoinmune representa una
nueva entidad.
3.2.6. Pronstico.
La enfermedad sigue un curso progresivo, aunque con frecuencia tiene
perodos asintomticos de duracin prolongada. La supervivencia media de los
pacientes oscila entre 10 y 15 aos desde el diagnstico de la enfermedad. Las

formas asintomticas tienen un mejor pronstico aunque la supervivencia es
inferior a la de la poblacin general. La enfermedad asintomtica tiene, no
obstante, un curso progresivo y aparecen sntomas de colestasis crnica tales
como prurito, molestias abdominales e ictericia, y manifestaciones de
hipertensin portal como esplenomegalia, ascitis y varices esofgicas. En los
pacientes sintomticos la supervivencia media oscila entre los 7 y los 9 aos.
Entre el 8% y el 18% de los pacientes con colangitis esclerosante desarrollan
un colangiocarcinoma, neoplasia que comporta muy mal pronstico, con una
supervivencia media inferior al ao. La edad, los niveles de bilirrubina, la
albmina, las transaminasas, la hemorragia varicial, el estadio histolgico
avanzado y la existencia de enfermedad inflamatoria del intestino se han
asociado a un mal pronstico. Los criterios para indicar el trasplante son
similares a los de la cirrosis biliar primaria, adems de los episodios de
colangitis bacteriana recurrente.
3.2.7. Tratamiento.
No existe un tratamiento especfico eficaz. Estos pacientes deben tratarse con
medidas sustitutivas como la administracin de vitaminas liposolubles, calcio y
triglicridos de cadena media. La colestiramina es til para combatir el prurito,
as como la rifampicina o la naltrexona o, en casos rebeldes, la dilisis con
albmina. El cido ursodesoxiclico en dosis de 20 mg/kg de peso y da se ha
mostrado eficaz para disminuir la intensidad de la colestasis y la progresin de
las lesiones, aunque no aumenta la esperanza de vida. En algunos pacientes
con estenosis crnica segmentaria se puede ensayar la dilatacin con balones
adecuados o con la colocacin de prtesis temporales. En los pacientes con
episodios frecuentes de colangitis bacteriana se recomienda profilaxis con
antibiticos.
El trasplante heptico es beneficioso, con una supervivencia esperable del
80%-90% en el primer ao y del 60%-80% a los 5 aos. El trasplante est
contraindicado cuando hay un colangiocarcinoma.
3.3.
SINDROME DE SOBREPOSICION U OVERLAP.
3.3.1. GENERALIDADES.
El sndrome "overlap" hepatitis autoinmune (HAI)-cirrosis biliar primaria (CBP)
se caracteriza por un solapamiento de hallazgos clnicos, analticos,
inmunolgicos e histolgicos tanto de HAI como de CBP, cuya patogenia y
tratamiento ms adecuado se desconoce en la actualidad. Describimos dos
nuevos casos de esta entidad, que debutaron con un brote de hepatitis aguda
colestsica acompaado de hipergammaglobulinemia. En el primer caso se
demostr la presencia de los anticuerpos AMA, ASMA y anti-LKM1; y en el
segundo de los ANA. Los hallazgos histolgicos mostraron alteraciones
sugestivas de HAI y de CBP. Tras la instauracin de tratamiento
inmunosupresor, asociado a cido ursodesoxiclico en un caso, se observ
una buena evolucin clnica.

3.3.2. Tipos y diagnstico de los sndromes de sobreposicin.
Cada una de las enfermedades hepticas autoinmunes posee caractersticas
especficas clsicas (tabla 1), sin embargo, no son por completo homogneas y
dentro de cada enfermedad los pacientes pueden presentar un espectro de
caractersticas clnicas, bioqumicas, serolgicas y radiolgicas diferentes. Por
otro lado, hay que tomar en cuenta que existe variabilidad en la validacin y
reproducibilidad de los criterios y pruebas diagnsticas, lo que aade
complejidad a su clasificacin y diagnstico diferencial12.
Tabla 1.
Caractersticas de los pacientes con enfermedades hepticas autoinmunes
Caracterstica
Edad de inicio
CBP
Edad
aos
Gnero
HAI
Todas las edades (pico
bimodal), 10-20 aos y
40-50 aos
Mujer>hombre (4:1)
Serologa
ANA
Ttulos>1:40 (70-80%)
ASMA
Ttulos>1:40 (70-80%)
Presente en 3040% de los casos

Puede
estar
presente
No especfica de CEP.
Presente en 70%-80%
Mayor del 83%
Anti-LKM-1
3-4% (clasifica la HAI en

tipo 2)
10-30%
Puede
presente
Puede estar presente
Anti-SLA/LP
pANCA
AMA
Mayor del 92%

En ttulos bajos en 510%
Inmunoglobulinas
IgG elevada (>1.2 Xarriba

del LSN)
Radiologa
Colangiografa
Histologa
Hepatitis
de
interfase
Inflamacin portal
media
40
Mujer>hombre
(9:1)
estar
95% de los casos

(altamente
especfico)
IgM elevada en la
mayora
CEP
Todas
las
edades
(usualmente
40
aos)
Hombre 7:3 mujer
26-94%
Si esta presente es
coincidental
IgG elevada en el
61%IgM elevada en el
45%
Usualmente normal.
10% de los casos pueden
existir cambios en los
conductos intrahepticos
Normal
Estenosis
multifocal
(patrn arrosariado) en
todo el rbol biliar.
Puede estar normal en
CEP
de
pequeos
conductos
Hallazgo caracterstico
Presente de forma
variable
Infiltrado
linfoctico
Lesin inflamatoria
del conducto
Presente
de
forma
variable
Infiltrado linfoctico
Cambios biliares
Infiltrado
linfoplasmocitario
10% de los casos
Granulomas
No
Lesin
caracterstica,
presente solo en
algunos casos
Fibrosis
periductal
(lesin en piel de
cebolla)
Atpico (<10%)
10

Aproximadamente un 18% de los pacientes con hepatopata autoinmune se
presenta con caractersticas distintivas de una segunda enfermedad heptica
autoinmune. El trmino sndrome de sobreposicin se refiere a la coexistencia
de 2 enfermedades hepticas autoinmunes en un mismo paciente. De esta
forma, la HAI, puede presentarse con 3 fenotipos colestsicos que pueden
estar entremezclados con sus caractersticas hepatticas clsicas (tabla 2).
Tabla 2.
Caractersticas diagnsticas de los sndromes de sobreposicin
Sndrome de
sobreposici
n
HAI/CBP
HAI/CEP
HAI/sndrome
colestsico
Caracterstic
as
de
laboratorio
Criterios
de
Pars*Formas
leves
FA<2LSN
AST/ALT>LS
N-globulinas
e IgG>LSNFA
o GGT>LSN
Caracterstic
as
serolgicas
AMA positivo
Caractersticas
histolgicas
AMA
negativo
AST/ALT>LS
N-globulinas
e IgG>LSNFA
o GGT>LSN
AMA
negativo
Hepatitis
de
interfaseDuctopeniaEd
ema
portal
o
fibrosisColangitis
fibroobliterante
Hepatitis
de
interfaseColangitis
destructiva o prdida
de conductos biliares
Hepatitis
interfaseColangitis
destructiva
Colangiografa
de
Normal
Estenosis/dilatacio
nes
(patrn
arrosariado)
Normal
AMA: anticuerpos mitocondriales; ALT: alanina-amino-transferasa; AST: aspartato-aminotransferasa; CBP cirrosis biliar primaria; CEP: colangitis esclerosante primaria; FA: fosfatasa
alcalina; GGT: gammaglutamiltransferasa; HAI: hepatitis autoinmune; LSN: lmite superior
normal.
Fuente: Coss-Adame et al.24.
Criterios de Pars. Hepatitis de interfase y ALT>5LSN, IgG>2LSN o bien anticuerpos
antimsculo liso y 2 de 3 caractersticas de CBP como FA>2LSN o GGT>5LSN.
En la prctica, debe sospecharse la presencia de un sndrome de

sobreposicin cuando en el escenario de una hepatopata autoinmune exista
una desviacin de su evolucin natural, los patrones bioqumicos y serolgicos
no sean los clsicos o la respuesta teraputica no sea la esperada.
La nomenclatura de los sndromes de sobreposicin se ha transformado con el
tiempo, ya que antes se utilizaban trminos especficos para definir algunos de
ellos (p. ej., colangitis esclerosante autoinmune para la sobreposicin HAI/CEP
en nios o colangitis autoinmune para la sobreposicin HAI/colestasis
indeterminada); sin embargo, con el fin de evitar confusiones y homogenizar si
clasificacin, se aconseja utilizar en primer lugar el fenotipo dominante y en
segundo el fenotipo secundario (p. ej., HAI/CBP o HAI/CEP).
11

A diferencia de las enfermedades hepticas autoinmunes como entidades
aisladas, los sndromes de sobreposicin carecen de criterios diagnsticos
especficos. Debido a esto, han surgido propuestas que sern discutidas. Por
otro lado, se recomienda definir cada una de las hepatopatas autoinmunes
primarias acorde a los criterios ya validados de las diferentes asociaciones y
grupos internacionales (International Autoimmune Hepatitis Group
[IAIHG];American Association for the Study of Liver Diseases [AASLD];
European Association for Study of the Liver [EASL]).
A. SOBREPOSICIN
HEPATITIS
AUTOINMUNE/CIRROSIS
BILIAR
PRIMARIA.
a. Epidemiologa/diagnstico.
Debido a su baja frecuencia y a la ausencia de criterios estandarizados,
la prevalencia del sndrome de sobreposicin HAI/CBP es difcil de
establecer, sin embargo, se estima en el 2-20% de los pacientes con
HAI y el 4.3-9.2% en aquellos con CBP. Es importante mencionar que
cerca del 10% de los pacientes con todas las caractersticas de HAI
pueden tener persistentemente anticuerpos antimitocondriales positivos
(AMA), sin embargo, esto ltimo no es sinnimo de CBP; OBrien et al.
Estudiaron a 15 pacientes con HAI y AMA positivos los cuales en el
estudio histopatolgico no presentaron cambios compatibles con CBP.
En otro estudio de 130 pacientes con hepatitis autoinmune, (18%)
tuvieron AMA positivos. En dicho estudio, el tener AMA positivos no
estuvo asociado con lesin biliar histolgica, con desarrollo ulterior de
CBP ni con tasas distintas de remisin o falla al tratamiento por lo que
la presencia de AMA es insuficiente para diagnosticar sobreposicin
HAI/CBP o predecir fenotipos colestsicos. Asimismo, la positividad
para AMA parece ser transitoria ya que en el mismo estudio, al darles
seguimiento a los pacientes, el 54% persistieron positivos, el 16%
negativizaron y el 30% restante no tena AMA positivos en un inicio y
positivizaron durante el perodo de seguimiento.
El diagnstico de sobreposicin HAI/CBP contina siendo un reto y no
existe un estndar de oro. Los criterios ms utilizados para su
diagnstico provienen de 2 grupos de investigacin: los llamados
criterios de Pars propuestos por Chazouillres et al. en 1998 y el
Grupo internacional de Hepatitis Autoinmune (IAIHG). Un estudio
reciente demostr que los criterios de Pars tienen una alta
sensibilidad (92%) y especificidad (97%) para el diagnstico de
sobreposicin HAI/CBP, por lo que son los ms utilizados actualmente.
Al utilizar los criterios de Pars para establecer el diagnstico de
sndrome de sobreposicin HAI/CBP, se requieren al menos 2 de 3
criterios por entidad con las siguientes definiciones:
Para CBP:
1. Fosfatasa alcalina (FA)2 veces el lmite superior normal o
gammaglumamiltransferasa5 veces el lmite superior normal.
12

2. AMA (1:40)
3. Biopsia heptica con lesin florida del conducto biliar (degeneracin
del epitelio ductal biliar con obliteracin ductal focal y formacin de
granulomas).
Para HAI:
1. Alanina-amino-transferasa (ALT)5 veces lmite superior normal.
2. IgG2 de lo normal o anticuerpos antimsculo liso positivos.
3. Biopsia heptica con necrosis linfoctica periseptal o periportal.
Por otra parte, el IAIHG sugiere aplicar el puntaje diagnstico para HAI a los
pacientes con CBP para identificar los casos con caractersticas de HAI. Desde
1993 los criterios diagnsticos del IAIHG se han revisado y en el 2008 fueron
simplificados, estableciendo un puntaje7 puntos como HAI definitiva y6 HAI
probable. Al no otorgar un puntaje negativo a los AMA, ni a la lesin histolgica
del conducto biliar, el puntaje simplificado parece identificar mejor a los
pacientes con sobreposicin.
En cuanto al perfil serolgico del sndrome de sobreposicin HAI/CBP, Muratori
et al. Compararon a 240 pacientes (120 con CBP y 120 con HAI puras) con 15
pacientes con sobreposicin HAI/CBP de acuerdo a los criterios de Paris, y
encontraron que la presencia concomitante de AMA y anticuerpos
antinucleares representan un patrn altamente especfico para sobreposicin
HAI/CBP.
Por otro lado, a pesar de que en la actualidad an se desconoce la etiologa de
las enfermedades hepticas autoinmunes, se sabe que varios factores
ambientales actan en combinacin con la susceptibilidad gentica del
individuo para alterar la respuesta inmune. Respecto a este tema, se ha
asociado la presencia de HAI con el complejo mayor de histocompatibilidad en
particular con los loci HLA-DR3/DR4 y HLA-B8. Sin embargo los datos en
sndrome de sobreposicin HAI/CBP son limitados; en 2011 un estudio en este
grupo de pacientes encontr diferencias entre los alelos HLA-DR, siendo ms
frecuente la presencia de HLA-DR7 en pacientes con sobreposicin que en
aquellos con HAI, lo que podra ayudar a distinguir a aquellos pacientes con
HAI propensos a presentar sndrome de sobreposicin HAI/CBP.
b. Tratamiento/Pronstico.
Est bien establecido que para pacientes con CBP el cido
ursodesoxiclico (AUDC) a dosis de 13-15mg/kg/d enlentece la
progresin de la fibrosis y la instauracin de enfermedad heptica
terminal, principalmente en aquellos con mejora bioqumica. Por otro
lado, en HAI la piedra angular del tratamiento son los
inmunosupresores, cuyo objetivo es lograr remisin completa de la
enfermedad, con el fin de prevenir y/o revertir la progresin de la
fibrosis heptica.
13

Por desgracia, la ausencia de criterios validados y la escasez de
ensayos clnicos obligan a que el tratamiento de HAI/CBP sea emprico,
basado en datos extrapolados de los padecimientos hepticos
autoinmunes primarios y sustentados en ensayos retrospectivos y
series de casos. Con dichas limitaciones, las guas de la EASL y del
IAIHG recomiendan como primera opcin teraputica la combinacin de
frmacos inmunosupresores (corticosteroides/azatioprina) con AUDC a
dosis de 13-15mg/kg/d. En aquellos pacientes con actividad de HAI
leve, de forma alternativa puede utilizarse AUDC en monoterapia y
aadir tratamiento inmunosupresor a los 3 meses en caso de no lograr
respuesta bioqumica.
La informacin acerca del pronstico de los pacientes con
sobreposicin HAI/CBP es variable; algunos estudios han documentado
peor pronstico en comparacin con CBP aislada con mayor progresin
a cirrosis y complicaciones por hipertensin portal. Por otra parte, otros
reportes describen mejor pronstico en lo que respecta a progresin a
fibrosis, supervivencia global y supervivencia libre de trasplante
principalmente cuando se utiliza tratamiento combinado y existe buena
respuesta bioqumica.
En conclusin, el diagnstico de HAI/CBP contina siendo un reto, los
criterios de Pars son una buena herramienta diagnstica en la
actualidad y mientras no existan ensayos clnicos aleatorizados y
prospectivos a gran escala se recomienda el tratamiento combinado
(inmunosupresores y AUDC). Aquellos pacientes que no cumplan los
criterios de Pars para sobreposicin, deben recibir tratamiento acorde
al fenotipo predominante.
B. SOBREPOSICIN
HEPATITIS
AUTOINMUNE/COLANGITIS
ESCLEROSANTE PRIMARIA
a. Definicin.
La sobreposicin HAI/CEP es otro de los fenotipos colestsicos de HAI y se
caracteriza por tener AMA negativos y alteraciones colangiogrficas en
colangio-RMN o colangiografa retrgrada endoscpica. En los pacientes
con sobreposicin HAI/CEP, existe una entidad llamada colangitis
esclerosante autoinmune que se presenta en nios, y se define de la misma
forma que la HAI/CEP de adultos solo que, en comparacin con esta ltima,
su respuesta a tratamiento es mejor; de hecho, aproximadamente un 50%
de los nios con HAI tienen alteraciones colangiogrficas.
Los pacientes con CEP pueden tener alteraciones de las
aminotransferasas, hiperglobulinemia, anticuerpos positivos, as como
hepatitis de interfase en la biopsia, esto ltimo hasta en un 30%.
Un sndrome que solo merece mencin por su rareza es la sobreposicin
CBP/CEP, cuya frecuencia se ha estimado en un 0.7% en una cohorte de
14

261 pacientes con enfermedad heptica autoinmune seguida durante 20
aos.
b. Epidemiologa.
Existe variabilidad en las frecuencias, lo que probablemente refleja la
naturaleza de las cohortes y el mtodo diagnstico.
La frecuencia aproximada de criterios CEP en pacientes con HAI va del 611% y la prevalencia de hepatitis autoinmune en los pacientes con CEP
como fenotipo dominante es del 2-33%. Al aplicar los criterios revisados del
IAIHG a pacientes con CEP, la prevalencia de criterios de HAI es del 714%.
Por otro lado, la prevalencia de alteraciones colangiogrficas en pacientes
con HAI es variable dependiendo de la poblacin estudiada y es del 2-10%
en adultos con HAI clsica, del 41% de adultos con HAI y CUCI, y del 50%
de nios con HAI.
De forma consistente, se ha descrito que la HAI y la CBP son ms
frecuentes en mujeres y la CEP en hombres. De forma interesante, en la
sobreposicin HAI/CEP se mantiene dicha tendencia con aproximadamente
un 62% de pacientes hombres.
c. Patognesis.
La HAI y la CEP comparten trasfondo gentico. Se ha observado una alta
prevalencia de HLA-B8 y DR3 en ambas enfermedades, mientras que la
presencia de HLA-DR4 parece predisponer a HAI y proteger de CEP, el
alelo HLA-DR52 parece asociarse a CEP. En el sndrome de sobreposicin
HAI/CEP, la informacin publicada indica que la frecuencia de DR3 es
similar a los pacientes que solo tienen CEP o HAI.
La evidencia sugiere que con frecuencia las enfermedades se desarrollan
de forma secuencial, lo cual queda ilustrado en un estudio de 238 pacientes
con HAI donde 16 (6%), cumplan criterios de sobreposicin HAI/CEP. En
dicho estudio se encontr que aproximadamente en el 50% de los
pacientes con HAI/CEP el diagnstico inicial fue HAI con desarrollo ulterior
de cambios colangiogrficos de CEP, y en el otro 50% las 2 enfermedades
se manifestaron de manera inicial.
d. Diagnstico.
Los puntajes de HAI no son tiles para definir sus fenotipos colestsicos, y
la biopsia heptica en conjunto con el juicio clnico son en este momento
las mejores herramientas.
En cuanto a los parmetros bioqumicos, la HAI clsica tiende a tener
valores mayores de transaminasas en comparacin con HAI/CBP y
HAI/CEP, y la HAI/CEP valores mayores de FA que HAI clsica y HAI CBP
aunque existe superposicin importante de dichos valores por lo que el uso
de estos parmetros no parece ser til para su diferenciacin.
15

En la histologa, pueden observarse hepatitis de interfase, edema o fibrosis
portal, ductopenia, proliferacin ductular, o colangitis fibroobliterante.
El perfil de autoanticuerpos es variable; en un estudio de 16 pacientes con
sobreposicin HAI/CEP, se encontr que un 81% de los pacientes tenan
positividad para pANCA, un 62.5% para anticuerpos antinucleares y un
50% para AML.
En presencia de criterios diagnsticos de HAI, los estudios de imagen con
presencia de ndulos de regeneracin>3cm, atrofia perifrica del
parnquima heptico y patrn colangiogrfico arrosariado tienen un 100%
de especificidad para el sndrome de sobreposicin HAI/CEP39. Dichos
hallazgos parecen atribuirse al componente de CEP ya que tambin han
sido observados en CEP aislada. Es importante mencionar que la presencia
de cirrosis puede alterar la arquitectura de los conductos hepticos y, por
tanto, los patrones de imagen.
En los pacientes con HAI/CEP es frecuente la presencia de enfermedad
inflamatoria intestinal (aproximadamente un 25%)38. Se sabe que el 41%
de los pacientes que tienen HAI y CUCI tienen lesiones colangiogrficas, lo
que justifica la realizacin de colangiografa en este subgrupo de pacientes,
a diferencia de los pacientes con HAI sin enfermedad inflamatoria intestinal
cuya prevalencia de lesiones colangiogrficas es del 10%.
En los adultos diagnosticados con HAI que tienen mala respuesta
teraputica a esteroides, colestasis, lesin biliar histolgica, ausencia de
AMA y enfermedad inflamatoria intestinal coexistente, debe sospecharse
sobreposicin HAI/CEP por lo que es razonable solicitar una colangio-RMN
en caso de identificar cualquiera de dichas caractersticas.
e. Tratamiento.
No existe un tratamiento uniforme y debe ser individualizado. No hay
ensayos clnicos controlados en pacientes con sobreposicin HAI/CEP y los
tratamientos mdicos investigados en CEP clsica no han tenido buenos
resultados ya que ninguno ha demostrado beneficio en supervivencia cruda
o libre de trasplante.
El consenso de la EASL y la gua de CEP de la AASLD4 recomiendan que
los pacientes con sobreposicin HAI/CEP sean tratados adems de con el
uso de terapia endoscpica cuando est indicado, con la combinacin de
azatioprina y prednisona, a dosis de 1-2mg/kg y 0.5mg/kg respectivamente.
La dosis de prednisona debe reducirse paulatinamente hasta llegar a 1015mg/d. Se recomienda tambin el uso de AUDC 13-15mg/kg/d,
destacando que las respuestas son inconsistentes y la evidencia no es
slida. En un ensayo clnico de 150 pacientes con CEP, se realiz
aleatorizacin en 2 brazos teraputicos: el primero recibi AUDC a dosis de
28-30mg/kg y el segundo placebo. Despus de 6 aos el estudio se
suspendi por futilidad teraputica y se evaluaron desenlaces. Los
pacientes del grupo de AUDC, a pesar de tener mayores tasas de mejora
en las cifras de AST y fosfatasa alcalina, tuvieron mayor riesgo de cirrosis,
16

vrices, trasplante heptico o muerte, as como mayores tasas de efectos
adversos graves que los pacientes con placebo, por lo que a pesar de que
esto no ha sido estudiado en sobreposicin HAI/CEP, no se recomienda el
uso de dosis altas de AUDC (28-30mg/kg).
El tratamiento con esteroides usualmente es ineficaz en los pacientes
adultos con sobreposicin HAI/CEP de grandes y de pequeos conductos,
tanto en el grupo de pacientes que tienen enfermedad inflamatoria intestinal
como en los que no la padecen. En comparacin con los pacientes que
tienen HAI clsica, aquellos con sobreposicin HAI/CEP tienen menor tasa
de remisin bioqumica e histolgica (22 vs. 64%), mayor tasa de
empeoramiento durante el tratamiento (33 vs. 10%) y muerte o necesidad
de trasplante heptico (33 vs. 8%). Adems, la respuesta al tratamiento
parece ser lenta, ya que en un estudio de 16 pacientes con HAI/CEP38, la
normalizacin de los niveles de ALT tard aproximadamente 26 meses.
El nico subgrupo de pacientes con sobreposicin HAI/CEP con tasas
aceptables de respuesta a esteroides (aproximadamente un 89%) y tasas
bajas de progresin a cirrosis son los nios, en quienes de hecho podra
considerarse similar a la respuesta observada en HAI pura.
Finalmente, una terapia poco utilizada y poco estudiada en sndromes de
sobreposicin de HAI es el mofetil micofenolato42. En un estudio holands
de 45 pacientes con HAI, 15 de ellos tenan sobreposicin HAI/CEP y 11
HAI/CBP, encontrando una tasa de remisin del 57% en los pacientes no
respondedores a azatioprina y del 63% en los pacientes con intolerancia a
azatioprina42.
f.
Pronstico.
En general la respuesta teraputica y el pronstico son mejores en los
pacientes con HAI/CBP que con HAI/CEP. En un estudio de 238 pacientes
con HAI donde 16 (6%) tenan sobreposicin HAI/CEP, la supervivencia de
los pacientes con HAI/CEP fue significativamente menor que la de los
pacientes con HAI o HAI/CBP. Por otro lado, los pacientes con HAI/CEP
parecen tener mejor pronstico que en CEP aislada. Esto ltimo se
ejemplifica en un estudio donde los pacientes con HAI/CEP tratados con
inmunosupresin parecen tener mejor supervivencia que los pacientes con
CEP clsica en tratamiento con AUDC.
El comportamiento clnico de la sobreposicin HAI/CEP parece ser distinto
que el de la HAI o la CEP de forma aislada ya que, por un lado, la
respuesta al tratamiento es menor y el desarrollo de fibrosis es mayor en
comparacin con HAI clsica, y por otro lado, la prevalencia de enfermedad
inflamatoria intestinal y el desarrollo de colangiocarcinoma parecen ser
menores que en CEP aislada.
La enfermedad en etapas tempranas y la ausencia de alteraciones
colangiogrficas en grandes conductos en comparacin con pequeos
conductos aislados parecen factores pronsticos favorables.
17

IV.
18
CONCLUSIONES.
-
La CBP es una colangiopata autoinmune obliterante de evolucin lenta.

Afecta a conductos biliares pequeos y medianos. Da lugar a ductopenia,
fibrosis progresiva, colestasis e insuficiencia heptica.
Trastorno colesttico crnico cx por inflamacin fibrosante intra y

extraheptica
colestasis crnica. Tiene una prevalencia de 1-6 / 100 000,
La relacin varones y mujeres es: 2.3 1, Etiologa desconocida aunque se

cree que tiene origen autoinmune es progresiva obstruyendo pequeos,
medianos y grandes conductos biliares.
-
Los
sndromes
de
sobreposicin
en
las
enfermedades
hepticas
autoinmunes son poco y faltan definiciones estandarizadas para su

diagnstico. Hasta el momento no se sabe si son entidades separadas o
forman parte de las enfermedades clsicas, sin embargo es importante su
reconocimiento ya que su curso clnico es ms agresivo y su respuesta
teraputica es menor. La evidencia teraputica es escasa en sndromes de
sobreposicin y los tratamientos recomendados se basan en estudios
retrospectivos y son extrapolados de la experiencia en pacientes con las
enfermedades clsicas. Faltan ensayos clnicos aleatorizados y se espera
que en los prximos aos se genere evidencia de mejor calidad en este
tema.
V.
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS.
1. Cecil. Tratado de Medicina Interna. 24 edicin. Barcelona (Espaa).
Editorial: Elsevier Espaa, S.L. 2013. P. 1189 1195.
2. Farreras/Rozman. Medicina interna. 17 edicin. Barcelona, Espaa.
Editorial: Elsevier Espaa, S.L.2012. 321p.
3. O. Aguilar-Njera, J.A. Velasco-Zamora, A. Torre. (revista de
gastroenterologa de mexico). Diagnstico y tratamiento de los sndromes
de sobreposicin de hepatitis autoinmune. Referido el 29 de marzo de
2016.
14:10.
Link
disponible
en
url:
http://www.revistagastroenterologiamexico.org/es/diagnostico-tratamientolos-sindromes-sobreposicion/articulo/S0375090615000373/

CBP, Cep y SD

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Medicina III - Gastroenterologa

Docente: Dr. ngel Bocanegra Razuri.

Alumno: SAAVEDRA Peralta, Sal.

Chiclayo, marzo de 2016.

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Las enfermedades hepticas autoinmunes son un grupo de enfermedades

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Presente en 3040% de los casos

3-4% (clasifica la HAI en

Puede estar presente

Mayor del 92%

IgG elevada (>1.2 Xarriba

95% de los casos

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En la prctica, debe sospecharse la presencia de un sndrome de

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La CBP es una colangiopata autoinmune obliterante de evolucin lenta.

Trastorno colesttico crnico cx por inflamacin fibrosante intra y

colestasis crnica. Tiene una prevalencia de 1-6 / 100 000,

La relacin varones y mujeres es: 2.3 1, Etiologa desconocida aunque se

autoinmunes son poco y faltan definiciones estandarizadas para su

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