UNIVERSIDADE DE SO PAULO

FACULDADE DE CINCIAS FARMACUTICAS

Programa de Ps-Graduao em Frmaco e Medicamentos
rea de Produo e Controle Farmacuticos

Sistema de Classificao Biofarmacutica e Bioisenes

Denise Bonamici

Dissertao para obteno do grau de

MESTRE
Orientadora:
Profa. Dra. Cristina H. dos Reis Serra

So Paulo
2009

ii

Denise Bonamici

Sistema de Classificao Biofarmacutica e Bioisenes

Comisso Julgadora
da
Dissertao para obteno do grau de Mestre

Profa. Dra. Cristina Helena dos Reis Serra

Orientadora/presidente

____________________________
1o. examinador

____________________________
2o. examinador

So Paulo, 06 de Agosto de 2009.

iii

Dedico este trabalho...

Aos meus pais, Mrio e Lourdes, incansveis incentivadores.
Ao meu marido, Alexandre, pela sua compreenso e apoio ao longo
do perodo de elaborao deste trabalho.
minha filha, Louise, que abriu mo de horas de convvio para que
este trabalho pudesse ser realizado.

iv

AGRADECIMENTOS

Profa. CRISTINA HELENA DOS REIS SERRA, minha orientadora, pela

confiana ao aceitar-me como sua orientada e que, com sua experincia,
pacincia e incentivo soube conduzir-me na realizao deste trabalho.
Ao Programa de Ps-Graduao da Faculdade de Cincias Farmacuticas da
Universidade de So Paulo, pela oportunidade, possibilitando minha
capacitao.
Aos meus pais, MARIO e LOURDES e irm, GISELE, por terem me mostrado a
importncia da busca pelo conhecimento.
Ao meu marido, ALEXANDRE, pelo incentivo e por sempre me ajudar a
superar os obstculos com carinho e compreenso.
minha filha LOUISE, por ser minha fonte de inspirao.
s Profa. Dra. EUNICE KANO e Dra. ELIANE RIBEIRO, pelas sugestes e
contribuies no projeto desta dissertao.
Profa. Dra. VALENTINA PORTA, pelo incentivo e sugestes para a
elaborao do artigo.
amiga MARCIA FREITAS, por dividir algumas angstias e alegrias deste
processo de aprendizagem.
Aos colegas das empresas ROCHE e JOHNSON, que depositaram em mim a
sua confiana e me apoiaram para o desenvolvimento deste projeto.
Aos amigos ANA CLAUDIA e ROBERTO, que me ajudaram a despertar o
interesse pela ps-graduao e me incentivaram com seu companheirismo.
Aos secretrios BETE, JORGE, BEN e ELAINE pela ateno, simpatia e
apoio durante o curso.
Aos funcionrios da Biblioteca do Conjunto das Qumicas pela ateno e
cordialidade, em especial LEILA pela reviso das referncias e MARINA
pela elaborao da ficha catalogrfica.

melhor tentar e falhar,

que preocupar-se e ver a vida passar;
melhor tentar, ainda que em vo,
que sentar-se fazendo nada at o final.
Eu prefiro na chuva caminhar,
que em dias tristes em casa me esconder.
Prefiro ser feliz, embora louco,
que em conformidade viver..."
Martin Luther King

vi

RESUMO
BONAMICI,D.Sistema de Classificao Biofarmacutica e Bioisenes.So
Paulo, 2009. 159p. Dissertao de Mestrado Faculdade de Cincias
Farmacuticas, Universidade de So Paulo.
A absoro oral de um frmaco fundamentalmente dependente da
solubilidade aquosa e da permeabilidade gastrintestinal. Estes so fatores
determinantes da biodisponibilidade e, consequentemente, da eficcia clnica
de um medicamento. O Sistema de Classificao Biofarmacutica (SCB),
fundamentado nas propriedades de solubilidade e permeabilidade, consolidouse nos ltimos anos como ferramenta de auxlio na predio da
biodisponibilidade de frmacos e tem sido empregado no desenvolvimento de
formas farmacuticas, contendo novos frmacos ou no, bem como no registro
de medicamentos genricos. O emprego do SCB para a iseno dos estudos
de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia para algumas classes de
frmacos vem sendo adotado e discutido, uma vez que os ensaios de
biodisponibilidade apresentam limitaes tcnicas, econmicas e ticas. Assim,
nos ltimos anos, Agncias Regulatrias tm utilizado o SCB para permitir que
testes de dissoluo in vitro sejam usados para estabelecer bioequivalncia no
caso de frmacos altamente solveis e altamente permeveis. O presente
trabalho tem como objetivos revisar e reunir a literatura relacionada ao SCB
com vistas a discutir a possibilidade de iseno dos estudos de
biodisponibilidade relativa / bioequivalncia para os medicamentos. Com esta
proposta, foram pesquisadas as bases de dados Pubmed, Medline,
Legislaes Brasileiras indexadas no Visalegis e Legislao Internacional.
Buscou-se a literatura pertinente publicada no perodo entre 1980 e o primeiro
semestre de 2009. Desde a introduo do SCB existe uma relutncia na
aplicao das bioisenes para o registro de genricos uma vez que as
indstrias farmacuticas no querem arriscar uma rejeio sua solicitao
nos pases onde esse sistema ainda no aceito, principalmente devido falta
de harmonizao da legislao global. No Brasil, o SCB no aceito para
iseno de estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia, pois os
dados de permeabilidade so escassos na literatura cientfica para a grande
maioria dos frmacos e ainda no existem protocolos validados para os
estudos de permeabilidade. Alm disto, o pas ainda no possui um sistema de
registro e controle de qualidade de princpios ativos e excipientes, ou seja, at
o momento, no h regulamentao tcnica para registro de matrias-primas
de produtos farmacuticos e cosmticos, ao contrrio do que existe nos
Estados Unidos. Para uma melhor aplicabilidade do SCB nas bioisenes as
seguintes questes devem ser destacadas: continuidade do suporte cientfico
para assegurar bioisenes para frmacos da Classe III; suporte cientfico para
as metodologias de determinao de permeabilidade, com o objetivo de
determinar a classificao biofarmacutica dos frmacos; discutir a aplicao
da Classificao Biofarmacutica na fase de pesquisa e desenvolvimento de
novas molculas.
Palavras-chave: sistema de classificao biofarmacutica; bioiseno;
solubilidade; permeabilidade.

vii

ABSTRACT
BONAMICI,D.Biopharmaceutics Classification System and Biowaivers.So
Paulo, 2009. 159p. [Masters Degree Dissertation] Pharmaceutical Sciences
College, University of So Paulo.
The oral absorption of a drug is fundamentally dependent on the aqueous
solubility and gastrointestinal permeability. Those are determinant factors of the
bioavailability of a drug and of the clinical efficacy of a pharmaceutical product.
The Biopharmaceutics Classification System (BCS) is based on the properties
of solubility and permeability and has been developed as a tool to predict
bioavailability of drugs. BCS has also been used in the development of new
dosage forms, including new molecules or not, as well as in the registration of
generic drugs. The use of BCS as a waiver of in vivo bioavailability and
bioequivalence studies for some drug classes has been discussed, since
bioavailability studies represent technical, economical and ethical limitations.
Therefore, in the last years the Regulatory Agencies have used BCS to allow
that in vitro dissolution tests be used to establish bioequivalence in the case of
highly soluble and highly permeable drugs. The present study has the objective
to review the literature related to BCS, focusing in the discussion of biowaivers.
The research was conducted using the following databases: Pubmed, Medline,
Brazilian legislation indexed in the ANVISA website (VISALEGIS) and
international legislation. The research period was between 1980 and the first
semester of 2009. Since the introduction of BCS there is reluctance in the
application of a biowaiver because the pharmaceutical companies do not want
to risk a rejection of their biowaiver request in the countries where this system
has not been established yet and also due to the lack of global legislation
harmonization. In Brazil the BCS is not accepted for waiving bioequivalence
studies, since permeability data are not very common in the scientific literature,
for the great majority of drugs. Besides, the country does not have a regulatory
framework for the registration of active pharmaceutical ingredients and raw
materials, as it happens in the United States. In order to give a better
applicability of BCS in biowaiver requests, the following questions must be
pointed out: continuity of scientific support to assure biowaivers for Class III
drugs; scientific support for permeability methodologies determination; discuss
the applicability of BCS in early development phase studies for new molecular
entities.
Key words: biopharmaceutics classification system; biowaivers; solubility;
permeability.

viii

SUMRIO
1. INTRODUO..............................................................................................1
2. OBJETIVOS..................................................................................................5
2.1. Objetivo geral..........................................................................................6
2.2. Objetivos especficos..............................................................................6
3. MATERIAIS E MTODOS............................................................................7
4. REVISO DA LITERATURA......................................................................10
4.1. Biofarmcia e o Sistema de Classificao Biofarmacutica................11
4.1.1. Histrico.......................................................................................11
4.1.2. Fatores que afetam a absoro dos frmacos............................16
4.1.2.1. Propriedades fsico-qumicas do frmaco.........................17
4.1.2.1.1.
Solubilidade............................................................17
4.1.2.1.2.
Polimorfismo ...........................................................21
4.1.2.1.3.
Tamanho da partcula.............................................25
4.1.2.2. Caractersticas farmacuticas...........................................26
4.1.2.3. Vias de administrao.......................................................32
4.1.2.4. Fatores relacionados s caractersticas fisiolgicas........34
4.1.2.4.1.
O pH gastrintestinal................................................37
4.1.2.4.2.
Motilidade intestinal................................................39
4.1.2.4.3.
Perfuso.................................................................40
4.1.2.4.4.
Presena de alimentos...........................................40
4.1.2.4.5.
Velocidade de esvaziamento gstrico....................41
4.1.2.4.6.
Transporte atravs de membranas........................42
4.1.2.4.6.1.
Difuso passiva...........................................43
4.1.2.4.6.2.
Transporte ativo...........................................44
4.1.3. Sistema de Classificao Biofarmacutica..................................51
4.2. Eficcia e segurana de medicamentos...............................................59
4.2.1. Biodisponibilidade e Bioequivalncia..........................................64
4.2.1.1. Etapas do ensaio de bioequivalncia...............................67
4.2.1.1.1.
Etapa Clnica..........................................................67
4.2.1.1.2.
Etapa Analtica.......................................................68
4.2.1.1.3.
Etapa Estatstica....................................................68
4.3. Marco regulatrio brasileiro..................................................................69
4.3.1. Poltica Nacional de Medicamentos............................................72
4.3.2. Relao Nacional de Medicamentos Essenciais........................72
4.3.3. Regulamentao Sanitria de Medicamentos............................73
4.3.4. Assistncia Farmacutica...........................................................73
4.3.5. Uso Racional de Medicamentos.................................................74
4.3.6. Garantia da eficcia, segurana e qualidade..............................74

ix

4.3.7. Introduo de Medicamentos Genricos......................................75

4.3.7.1. Canad...............................................................................76
4.3.7.2. Estados Unidos..................................................................76
4.3.7.3. Brasil..................................................................................77
4.4. Bioiseno..............................................................................................82
4.4.1. Comprovao da bioiseno........................................................89
4.4.1.1. Determinao da solubilidade............................................89
4.4.1.2. Determinao da permeabilidade......................................91
4.4.1.3. Dissoluo..........................................................................97
5. RESULTADOS E DISCUSSO.................................................................100
5.1. Situao atual do mercado de medicamentos genricos no Brasil e no
mundo..................................................................................................101
5.2. Aplicaes do SCB e Bioisenes.......................................................107
5.3. Limitaes do SCB para as Bioisenes.............................................112
5.3.1. Modificao dos limites de solubilidade para o SCB e potencial
para extenso da bioiseno com frmacos da Classe II.............112
5.3.2. Modificao dos limites de permeabilidade para o SCB e potencial
para extenso da bioiseno com frmacos da Classe III............116
5.4. Experincia mundial com SCB.............................................................121
5.5. Situao na Amrica Latina e Brasil....................................................129
6. CONCLUSES..........................................................................................135
7. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS..........................................................138

LISTA DE FIGURAS
Figura 1

Solubilidade das bases fracas em funo do pH

18

Figura 2

Solubilidade dos cidos fracos em funo do pH

19

Figura 3

rvores de deciso para identificao de formas

24

polimrficas
Figura 4

Esquematizao das vias de administrao

33

Figura 5

Anatomia do trato gastrintestinal

35

Figura 6

Transporte atravs de membranas

42

Figura 7

Modelo de transporte de substrato comum a P-gp e

50

CYP3A4
Figura 8

Relao entre a permeabilidade humana e a frao de

55

dose absorvida
Figura 9

Estgios da pesquisa de novas molculas

60

Figura 10

Principais falhas em desenvolvimento de frmacos

61

Figura 11

Absoro oral de um medicamento a partir da forma

62

farmacutica
Figura 12

Representao esquemtica da relao entre os

65

parmetros de biodisponibilidade e aqueles

relacionados eficcia clnica
Figura 13

Tubo Loc-I-gut contendo dois bales em segmento

94

distal de 10 cm
Figura 14

Evoluo do mercado de genricos no Brasil

102

Figura 15

Nmeros de registros de medicamentos genricos

103

Figura 16

Sumrio geral sobre os medicamentos genricos

104

registrados no Brasil
Figura 17

Nmero de estudos de bioequivalncia concludos por

105

ano
Figura 18

Solicitaes de bioiseno analisadas pela FDA entre

107

2004 e 2006
Figura 19

Classificao de frmacos de acordo com SCB

123

Figura 20

Classificao de solubilidade

123

Figura 21

Classificao de permeabilidade

124

xi

LISTA DE QUADROS
Quadro 1

Efeito do pH na ionizao dos frmacos

20

Quadro 2

Adjuvantes farmacotcnicos mais usados em formas

29

slidas orais
Quadro 3

Adjuvantes farmacotcnicos mais usados em lquidos

29

orais
Quadro 4

Funes do trato gastrintestinal

36

Quadro 5

Valores de pH do intestino delgado de seres humanos

38

sadios, nos estados de jejum e aps alimentao

Quadro 6

Transportadores e seus substratos

45

Quadro 7

Classificao de frmacos de acordo com o SCB e fator

56

limitante de absoro
Quadro 8

Evoluo da regulamentao tcnica para registro de

81

medicamentos genricos no Brasil

Quadro 9

Elegibilidade para bioisenes baseada no SCB

84

Quadro 10

Descrio de solubilidade

89

Quadro 11

Mtodos para determinao da permeabilidade de

92

frmacos
Quadro 12

Vias predominantes de eliminao para frmacos

126

conforme o SCB e efeitos dos transportadores

Quadro 13

Monografias de bioiseno publicadas

128

Quadro 14

Monografias de bioiseno em fase de elaborao

129

xii

LISTA DE TABELAS
Tabela 1

Concluses de estudos de biodisponibilidade relativa /

132

bioequivalncia de formulaes contendo frmacos Classe I

do SCB realizados pela ANVISA para obteno de registro
de medicamentos genricos
Tabela 2

Estudos de biodisponibilidade relativa / bioequivalncia de

formulaes contendo frmacos Classe I que comprovaram
ser bioinequivalentes

133

1 - INTRODUO

1. INTRODUO

Estudos de biodisponibilidade e bioequivalncia tm papel fundamental no

desenvolvimento de produtos farmacuticos e correspondem ao padro aceito para
assegurar o desempenho teraputico de medicamentos que passaram por alteraes
em processos de fabricao, modificaes de formulao e tambm para a aprovao
de medicamentos genricos. Esses padres esto baseados em assegurar que tanto o
produto de referncia, como o produto teste, apresentem o mesmo perfil de
concentrao plasmtica pelo tempo (TAKAGI et al., 2006).
Enquanto os testes de bioequivalncia tm sido amplamente utilizados nas
ltimas trs dcadas, recentemente, um novo padro, aplicvel a um nmero
considervel de medicamentos, foi desenvolvido baseado na classificao de frmacos
de acordo com suas propriedades biofarmacuticas (TAKAGI et al., 2006).
Este novo padro baseia-se no Sistema de Classificao Biofarmacutica (SCB),
que corresponde a um dos grandes avanos na rea de Biofarmacotcnica. Criado por
Amidon e colaboradores em 1995, o Sistema de Classificao Biofarmacutica est
baseado nas propriedades fundamentais que governam a absoro de frmacos,
principalmente permeabilidade e solubilidade (AMIDON et al., 1995).
O propsito do SCB fornecer uma ferramenta regulatria para substituir
determinados estudos de bioequivalncia por testes de dissoluo in vitro, o que
certamente ir reduzir a exposio de voluntrios sadios aos frmacos candidatos aos
testes de bioequivalncia, bem como tambm ir reduzir custos e tempo necessrios
para os processos de desenvolvimento de produtos farmacuticos (LENNERNS;
ABRAHAMSSON, 2005).
Desde que o Sistema de Classificao Biofarmacutica foi introduzido em 1995
no mbito internacional, seu uso vem sendo adotado para estabelecer que testes de
dissoluo in vitro sejam usados para estabelecer bioequivalncia no caso de frmacos
altamente solveis e altamente permeveis (COOK; ADDICKS; WU, 2008).
Algumas Agncias Regulatrias recentemente adotaram o critrio das isenes
de testes de bioequivalncia (bioisenes) para formas farmacuticas slidas de

liberao imediata, cujos frmacos pertencem Classe I do SCB, ou seja, frmacos

altamente solveis e altamente permeveis (FDA, 2000).
Existe um interesse mundial no SCB e, particularmente, em seu uso para
assegurar

bioequivalncia

entre

produtos

farmacuticos

nos

pases

em

desenvolvimento, onde nem sempre h uma boa infra-estrutura para a realizao de

estudos de bioequivalncia. A grande dificuldade em classificar os frmacos dentro da
Classe I, a qual seria elegvel para uma bioiseno, a determinao da
permeabilidade (BENET et al., 2008).
Em 2007, a Associao America de Cientistas Farmacuticos (AAPS), realizou
um Workshop para tratar as principais questes envolvendo a utilizao do SCB como
ferramenta de bioisenes na prtica regulatria, os principais objetivos do workshop
foram:
Revisar e discutir a experincia da indstria e da comunidade cientfica na
utilizao regulatria do SCB;
Estabelecer um frum de discusso sobre as melhores prticas para a
classificao dos frmacos dentro do escopo do SCB;
Identificar os principais problemas relacionados com a extenso das
bioisenes usando o SCB e suas aplicaes ao redor do mundo;
Discutir as principais questes relacionadas aos frmacos de alta
variabilidade.

O principal objetivo do SCB estimar o desempenho farmacocintico in vivo de

um medicamento a partir de dados de permeabilidade e solubilidade, visando com isso
ajudar na tomada de decises para os casos de iseno de estudos de bioequivalncia
(KARALIS et al., 2008).

Considerando-se a importncia da racionalizao de recursos e a necessidade

de manuteno da qualidade dos medicamentos genricos e similares no Brasil,
tambm se torna fundamental aprofundar a discusso tcnico-cientfica sobre a
viabilidade do emprego do Sistema de Classificao Biofarmacutica (SCB) como uma
possibilidade para iseno de estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia
para o registro de medicamentos genricos e similares, bem como para as alteraes
ps-registro de medicamentos em determinados casos.

2 - OBJETIVOS

2. OBJETIVOS

2.1. Objetivo geral

Revisar e reunir a literatura relacionada ao Sistema de Classificao

Biofarmacutica com vistas discusso da possibilidade de iseno dos estudos de
biodisponibilidade relativa / bioequivalncia para alguns medicamentos.

2.2. Objetivos especficos

2.2.1. Revisar os conceitos e fundamentos relativos ao Sistema de Classificao

Biofarmacutica (SCB);
2.2.2. Revisar

analisar

os

estudos

que

permitem

classificao

biofarmacutica de frmacos;
2.2.3. Revisar a legislao que regulamenta o registro de medicamentos
genricos;
2.2.4. Analisar as limitaes para o emprego do SCB no ambiente regulatrio.

3 - MATERIAIS E MTODOS

3. MATERIAIS E MTODOS

3.1. Tipo de estudo Trata-se de estudo de reviso da literatura. As revises, alm

de oferecerem uma viso panormica e seleta dos resultados significativos que
puderam ser acumulados num passado recente, ajudam a formular novos
projetos de trabalho e abrem perspectivas para o futuro imediato (REY, 1993).
3.2. Perodo do estudo Buscou-se a literatura pertinente publicada no perodo
entre 1980 e o primeiro semestre de 2009.
3.3. Fontes de dados Peridicos indexados nas bases de dados eletrnicas:
Pubmed e Medline (Literatura Mdica Internacional), Lilacs (Literatura
Americana e do Caribe em Cincias da Sade). Legislaes brasileiras
indexadas no Visalegis (Base de dados de legislao da Agncia Nacional de
Vigilncia Sanitria). Legislao internacional localizada na Internet atravs dos
websites das Agncias Regulatrias internacionais e da OMS (Organizao
Mundial de Sade).
3.4. Estratgia de busca e identificao de artigos Combinaram-se os
seguintes termos na busca livre de todas as bases biopharmaceutics
classification system, BCS, bioavailability, bioequivalence, biowaivers,
solubility, permeability, drug absorption, regulations, regulatory science,
WHO Essential Drugs, FDA, EMEA. Os resultados foram filtrados usando a
expresso and.
3.5. Critrios de incluso e excluso Foram includas publicaes de estudos
com dados primrios ou artigos de reviso realizados sobre estudos de
biodisponibilidade e bioequivalncia, SCB, bioisenes, absoro de frmacos,
solubilidade e permeabilidade, dissoluo e aspectos regulatrios, nos idiomas
ingls, portugus ou espanhol. Foram tambm includas legislaes nacionais e
internacionais relacionadas ao tema em reviso. Foram excludas da anlise
estudos ou legislaes que no puderam fornecer uma perspectiva ampla sobre
o tema.

3.6. Variveis estudadas critrios para classificao, fatores que interferem na

classificao, mtodos, facilidade na obteno dos dados, informaes das
Agncias Regulatrias.
3.7. Aspectos ticos Por tratar-se de reviso bibliogrfica, este estudo no est
sujeito Resoluo n 196 / 96 do Conselho Nacional de Sade que
regulamenta a pesquisa em seres humanos, portanto, o presente trabalho
dispensa anlise do Comit de tica em Pesquisa e/ou Comit de tica em
Experimentao Animal.

10

4 REVISO DA LITERATURA

11

4. REVISO DA LITERATURA

4.1. Biofarmcia e o Sistema de Classificao Biofarmacutica

4.1.1. Histrico

A Biofarmcia, tambm denominada de biofarmacotcnica, consolidou-se como

a disciplina que estuda os fatores fsicos e fsicos-qumicos relacionados ao frmaco,
em sua forma farmacutica, e a influncia que a formulao farmacutica exerce sobre
a liberao e absoro do frmaco no organismo (GIBALDI, 1991).
A qualidade biofarmacutica

de medicamentos tem sido uma grande

preocupao h mais de 100 anos. As plulas friveis da Upjohns, nos idos de 1880,
eram dispensadas com a recomendao de serem reduzidas a p com os polegares
antes de serem administradas. Tal fato enfatiza que a liberao de frmacos era, desde
aquela poca, uma informao importante na rea farmacutica (LOBENBERG;
AMIDON, 2000).
Nos Estados Unidos, os testes de segurana para registro de medicamentos
passaram a ser exigidos aps a deteco dos problemas causados pelo elixir de
sulfanilamida em 1937. A sulfanilamida era comumente prescrita como antibacteriano,
e com objetivo de tornar seu gosto mais palatvel, foi utilizado dietilenoglicol como
veculo. Como resultado, mais de 100 pessoas morreram, incluindo crianas. No ano
seguinte, o congresso americano assinou o The Federal Food, Drug and Cosmetic
Act, estabelecendo que novos medicamentos, para serem registrados, deveriam
comprovar sua segurana. Os produtos que j estavam no mercado permaneceriam e
seriam denominados de grandfather drugs (HOLOVAC, 2004).
A teoria da biodisponibilidade tornou-se tambm um importante tpico
relacionado farmacocintica e era usada para indicar a quantidade de um frmaco
que atinge a circulao sistmica e a velocidade na qual este fato ocorre. Este conceito

12

foi introduzido por Oser1 (1945 apud WAGNER, 1981) e colaboradores em 1945 e seus
trabalhos experimentais envolviam medidas da biodisponibilidade de vitaminas na
forma farmacutica comprimidos, comparada com a forma de soluo oral.
Em 1950, na Holanda, iniciaram-se as primeiras discusses sobre as relaes
matemticas entre os regimes de dosagem e as respostas farmacolgicas e, a partir
deste perodo, diversos artigos sobre otimizao de regimes posolgicos comearam a
ser publicados (WAGNER, 1981).
Em 1951 Edwards2 (1951 apud DOKOUMETZIDIS; MACHERAS, 2006) foi o
primeiro autor a observar que, no caso de formas farmacuticas slidas de
administrao oral, a velocidade de dissoluo da forma farmacutica poderia ser o
fator limitante do aparecimento do frmaco no organismo, quando o processo de
absoro do frmaco no trato gastrintestinal no se apresentasse como fator limitante.
Ele postulou que a dissoluo de um comprimido de cido acetilsaliclico no estmago
e intestino seriam os processos controladores da absoro deste frmaco na corrente
sangunea.
Entretanto, foi Nelson em 19573 (1957 apud DOKOUMETZIDIS; MACHERAS,
2006)

primeiro

publicar

importantes

contribuies

para

biofarmcia,

provavelmente a mais importante foi a demonstrao de que o processo de absoro

dos frmacos era controlado pela velocidade de dissoluo. Ele foi o primeiro a
relacionar os nveis sanguneos de teofilina administrada via oral com a sua velocidade
de dissoluo in vitro.
Em 1961 Wagner4 (1961 apud WAGNER, 1981) publicou um artigo de reviso
entitulado Biopharmaceutics: Absorption Aspects que resultou em um aumento do
interesse na farmacocintica e biofarmcia.
A necessidade de comprovao de eficcia somente foi regulamentada em
1962, sendo que um dos fatores a impulsionar essa regulamentao foi o frmaco
talidomida, o qual era registrado em muitos pases com indicao para insnia mas
1

Oser, B.L. et al., 1945. Physiological availability of the vitamins: study of methods for determining availability in
pharmaceutical products. Ind. Engng. Chem. Anal. Edn. 17: 401 411.
2
Edwards, L.J.,1951. The dissolution and diffusion of aspirin in aqueous media. Trans. Faraday soc. 47, 1191
1210.
3
Nelson, E., 1957. Solution rate of theophylline salts and effects from oral administration. J. Am. Pharm. Assoc. 46,
607 614.
4
Wagner, J.G. 1961. Biopharmaceutics: absorption aspects. J. Pharm. Sci. 50: 359 387.

13

tambm era usado frequentemente para tratamento de nuseas decorrentes de

gravidez. Nos Estados Unidos, apesar de fortes presses para obteno do registro, o
mesmo nunca foi concedido por suspeita de ser teratognico (HOLOVAC, 2004).
Em 1957, na Alemanha, foi registrado o primeiro nascimento de um beb com
focomelia (malformao congnita caracterizada pela ausncia da parte mdia dos
membros, parecendo que as mos e os ps esto diretamente ligados ao tronco) mas
somente no final de 1961 foi possvel fazer a conexo entre esse episdio e a
talidomida (BORCHERS et al., 2007).
Na Alemanha e outros pases europeus estima-se que cerca de 8000 bebs
tenham nascido com focomelia em decorrncia da utilizao da talidomida. Nos
Estados Unidos foram confirmados 17 casos de malformaes congnitas e
aproximadamente 40 casos de bitos fetais em mulheres que utilizaram talidomida
durante a gravidez (BORCHERS et al., 2007).
Aps o episdio da talidomida, o Congresso dos Estados Unidos publicou uma
srie de emendas estabelecendo que, antes do lanamento de produtos farmacuticos
no mercado, as indstrias deveriam demonstrar evidncias substanciais, por meio de
ensaios clnicos,

da eficcia e segurana dos medicamentos (BORCHERS et al.,

2007).
O governo dos Estados Unidos indicou o National Research Council of the
National Academy of Sciences para provar a segurana e eficcia dos medicamentos
aprovados e produzidos at 1962. O resultado desse estudo gerou, para os
medicamentos, uma lista de classificao que s ficou completa em 1984 e avaliou um
total de 3443 produtos, dos quais:
- 2225 foram considerados eficazes para todas as indicaes recomendadas;
- 167 foram considerados provavelmente eficazes para as indicaes
recomendadas, mas ainda estavam na dependncia de uma avaliao final;
- 1051 foram considerados ineficazes para as indicaes recomendadas (DIAS,
2003).

14

Outro fato importante da dcada de sessenta foi o sugimento, nos Estados

Unidos, da indstria de medicamentos genricos. Para ser considerado genrico, o
medicamento precisa possuir as mesmas caractersticas do medicamento de
referncia: o mesmo princpio ativo, na mesma dosagem, mesma via de administrao
e farmacocintica semelhante (DIAS, 2003).
Nas dcadas de cinquenta e sessenta surgiam as primeiras observaes in vivo
que permitiram um questionamento sobre a relao entre a eficcia e as caractersticas
de absoro do frmaco (concentrao e velocidade do processo) a partir da
formulao. Portanto, tanto a extenso como a velocidade de absoro formaram as
bases para os testes de biodisponibilidade e bioequivalncia (KARALIS et al., 2008).
Na metade da dcada de sessenta e incio da dcada de setenta, diversos
estudos que demonstraram o efeito da dissoluo sobre a biodisponibilidade de
frmacos foram reportados na literatura. Dois relatrios de 1963 e 1964 chamaram
ateno para a falta de eficcia completa de duas marcas de tolbutamida
comercializadas no Canad. Os comprimidos demonstraram possuir tempos de
desintegrao

longos,

assim

como

caractersticas

de

dissoluo

lenta

(DOKOUMETZIDIS; MACHERAS, 2006).

Um fato de destaque ocorrido em 1970 foi o episdio de toxicidade por fenitona
em um grande nmero de pacientes aps a troca do excipiente sulfato de clcio por
lactose em formulaes de fenitona de liberao imediata (DOKOUMETZIDIS;
MACHERAS, 2006).
Em 1971, no Reino Unido, estudos demonstraram

que produtos de marcas

distintas contendo digoxina apresentavam diferenas em relao aos perfis de

dissoluo e nveis plasmticos do frmacos (DOKOUMETZIDIS; MACHERAS, 2006).
Devido a tais ocorrncias que teve incio na dcada de setenta, principalmente
nos Estados Unidos, a introduo dos requerimentos de dissoluo nas monografias
farmacopicas de comprimidos e cpsulas (DOKOUMETZIDIS; MACHERAS, 2006).
Aps a finalizao da avaliao de eficcia e segurana dos medicamentos
realizada pela FDA de 1962 a 1984, foi aprovado nos Estados Unidos o Drug Price
Competition and Patent Term Restoration Act (Waxman-Hatch Act) que estabeleceu o
procedimento denominado ANDA (Abbreviated New Drug Application), permitindo

15

FDA aprovar genricos de produtos que j tinham comprovao de eficcia e

segurana. O ato tambm formalizou procedimentos de equivalncia farmacutica e
bioequivalncia (LOBENBERG; AMIDON, 2000).
Em 1992 o Generic Drug Enforcement Act foi publicado e incluiu, entre seus
requerimentos, a inspeo nos fabricantes de medicamentos para assegurar as boas
prticas de fabricao bem como a qualidade dos medicamentos genricos nos
Estados Unidos (LOBENBERG; AMIDON, 2000).
Em 1995 a FDA publicou o guia denominado SUPAC (Scale-up and
Postapproval changes: chemistry, manufacturing and controls, in vitro dissolution
testing and in vivo bioequivalence documentation). Neste guia esto descritas as
alteraes que podem ser feitas aps o produto estar registrado, bem como a
documentao de suporte necessria para a sua avaliao e aprovao. Dependendo
do nvel de complexidade da mudana, os fabricantes devero apresentar testes de
dissoluo in vitro ou estudos de bioequivalncia in vivo (FDA, 1995).
Ainda em 1995,

Amidon e colaboradores propuseram o Sistema de

Classificao Biofarmacutica (SCB), que permitiu a classificao dos frmacos com

base nos parmetros de solubilidade e permeabilidade. Quando combinado com a
dissoluo do medicamento, o SCB leva em considerao trs fatores importantes que
afetam a

velocidade e extenso da absoro de formas farmacuticas slidas de

liberao imediata: dissoluo, solubilidade e permeabilidade gastrintestinal (AMIDON

et al., 1995).
Cinco anos aps a introduo do SCB em 2000, a FDA publicou o guia para
iseno de estudos de biodisponibilidade relativa e bioequivalncia, baseado no
Sistema de Classificao Biofarmacutica. Este guia est relacionado tanto com a
aprovao de medicamentos novos, como de genricos e alteraes ps-registro (FDA,
2000).
Desde a introduo do SCB as Agncias Regulatrias tm utilizado esse sistema
para permitir que testes de dissoluo in vitro seja usados para estabelecer
bioequivalncia no caso de frmacos altamente solveis e altamente permeveis
(COOK; ADDICKS; WU, 2008).

16

O principal objetivo do SCB estimar o desempenho farmacocintico in vivo de

um medicamento a partir de dados de permeabilidade e solubilidade, visando com isso
ajudar na tomada de decises para os casos onde possa ocorrer a iseno de estudos
de bioequivalncia (KARALIS et al., 2008).
Dentro deste contexto, a Biofarmcia tem evoludo com objetivos claros de
buscar o desenvolvimento de frmacos, formulaes e formas farmacuticas que
apresentem maior segurana e eficcia.

4.1.2. Fatores que afetam a absoro dos frmacos

O desenvolvimento farmacotcnico de medicamentos envolve um conjunto de

fatores inerentes sua tecnologia de produo e ao controle de qualidade. A garantia
dessa qualidade deve assegurar a eficcia teraputica dos mesmos. Entretanto, a
eficcia clnica de um frmaco no atribuda apenas sua atividade farmacolgica
intrnseca. Fatores ligados s suas propriedades fsico-qumicas, bem como aqueles
relacionados aos excipientes empregados na formulao, alm do processo de
manufatura, tm sido considerados responsveis por alteraes no efeito dos
medicamentos, uma vez que podem afetar sua biodisponibilidade (GIBALDI, 1991).
Os fatores que afetam a dissoluo e a absoro de frmacos podem estar
relacionados s suas propriedades fsico-qumicas, s caractersticas farmacuticas
(forma farmacutica, adjuvantes farmacotcnicos e tecnologia envolvida na fabricao
dos medicamentos),

bem como s caractersticas biolgicas, tais como, via de

administrao, anatomia e fisiologia do local onde ocorrer a absoro (SHARGEL; YU,

2005).
Um estudo realizado nos Estados Unidos e Europa em 2001 demonstrou que
84% dos 50 produtos farmacuticos mais vendidos eram de administrao oral, por
esse motivo, torna-se essencial aprofundar os estudos sobre os fatores que afetam a
absoro e dissoluo dos frmacos administrados por esta via (LENNERNS;
ABRAHAMSSON, 2005).

17

4.1.2.1

Propriedades fsico-qumicas do frmaco

Dentre as propriedades fsico-qumicas do frmaco destacam-se: solubilidade,

polimorfismo e tamanho da partcula. Estas propriedades devem ser consideradas
durante o planejamento da formulao com objetivo de se desenvolver um
medicamento com o mximo de biodisponibilidade, para se obter a ao farmacolgica
desejada com o mnimo de efeitos indesejveis ou txicos (AMIDON; BERMEJO, 2003)

4.1.2.1.1.

Solubilidade

A solubilidade um fator determinante para a liberao do frmaco e tambm

para sua absoro, portanto, tem um papel importante na biodisponibilidade. Para que
o frmaco possa ser absorvido ele tem que estar na forma de soluo aquosa no stio
de absoro, no importando se o mecanismo de absoro seja por difuso passiva ou
transporte ativo (PANCHAGNULA; THOMAS, 2000).
A solubilidade aquosa dependente das caractersticas moleculares dos
frmacos e tambm funo de sua habilidade em formar pontes de hidrognio com a
molcula de gua. Geralmente a solubilidade aquosa diretamente proporcional ao
nmero de pontes de hidrognio que podem ser formadas com gua (MARTINEZ;
AMIDON, 2002).
possvel definir um frmaco como fracamente solvel quando sua velocidade
de dissoluo for mais lenta que o tempo de trnsito intestinal desse frmaco,
resultando em biodisponibilidade incompleta (HRTER; DRESSMAN, 2001).
A solubilidade aquosa de um frmaco consiste em um parmetro importante
para a determinao de sua velocidade de dissoluo e, no caso de frmacos
fracamente solveis a solubilidade normalmente menor que 100 g / mL. Outro
parmetro importante o coeficiente entre dose e solubilidade, que pode ser definido
como o volume de fluidos gastrintestinais necessrio para dissolver determinada dose.

18

Quando esse volume excede o volume de fluidos disponveis possvel prever

biodisponibilidade

incompleta

para

formas

farmacuticas

slidas

(HRTER;

DRESSMAN, 2001).
Considerando-se que aproximadamente 95% das molculas dos frmacos
constituem de cidos fracos ou bases fracas, o conhecimento do pH e do pKa
fundamental para o desenvolvimento, visto estar diretamente relacionado com a
solubilidade do frmaco e, consequentemente, com a dissoluo. Acima do pKa para
cidos fracos e abaixo do pKa para bases fracas, a solubilidade aumenta em um fator
10 para cada unidade de pH, como pode ser observado nas Figuras 1 e 2. Mudanas
no pH do frmaco por alteraes ocorridas na formulao, ou alteraes do pH durante
o processo de dissoluo podem alterar completamente a sua biodisponibilidade
(AMIDON; BERMEJO, 2003; MARTINEZ; AMIDON, 2002).

Figura 1: Solubilidade das bases fracas em funo do pH (AMIDON; BERMEJO, 2003)

19

Figura 2 Solubilidade dos cidos fracos em funo do pH (AMIDON; BERMEJO, 2003)

Segundo a hiptese do efeito do pH na partio do frmaco, o epitlio

gastrintestinal atua como uma barreira lipdica para frmacos absorvidos por meio de
difuso passiva, assim, molculas lipossolveis passaro por essa barreira. Uma vez
que a maior parte dos frmacos consiste em eletrlitos fracos, a forma no ionizada de
frmacos cidos fracos e bases fracas, ou seja, a forma lipossolvel passar pelos
epitlios gastrintestinais, sendo que esses sero impermeveis para as respectivas
formas ionizadas, ou seja, as formas escassamente solveis. Consequentemente,
conforme a hiptese do efeito do pH na partio, a absoro de eletrlitos fracos ser
determinada, principalmente, pela proporo de frmaco na forma no dissociada
presente no stio de absoro (ASHFORD, 2005c).

20

Para verificar o efeito do pH na ionizao do frmaco possvel usar a equao

de Henderson Hasselback modificada, conforme demonstrado no Quadro 1:
Quadro 1 Efeito do pH na ionizao dos frmacos (MARTINEZ; AMIDON, 2002)
cido fraco: % no-ionizada = 100/ [1 + antilog (pH pKa)]
Base fraca: % no-ionizada = 100/ [1 + antilog (pKa pH)]

Frmacos que so bases fracas tendem a apresentar dissoluo mais lenta em

pH alto (quando mais frmaco existe na forma no ionizada) e frmacos que so
cidos fracos apresentam dissoluo mais rpida em pH alto (quando mais frmaco
existe na forma ionizada) (MARTINEZ; AMIDON, 2002).
Isso significa que, segundo a hiptese do efeito pH na partio, provvel que
um frmaco fracamente cido seja melhor absorvido no estmago, onde se encontra
na forma no ionizada, enquanto que um frmaco fracamente bsico seja absorvido no
intestino, onde prepondera a forma no ionizada (ASHFORD, 2005c).
Na prtica, contudo, outros fatores devem ser levados em considerao. A
proporo na qual um frmaco ocorre na sua forma no ionizada no o nico fator
determinante da velocidade e do nvel de absoro da molcula de um frmaco a partir
do trato gastrintestinal. De fato, a velocidade de absoro intestinal de um cido fraco
, muitas vezes, maior do que a velocidade com que esse cido absorvido no
estmago, ainda quando o frmaco est ionizado no intestino. A superfcie de absoro
consideravelmente maior do intestino delgado consegue mais do que compensar o
elevado grau de ionizao, o que observado para frmacos fracamente cidos nos
valores de pH intestinal.

Alm disso, o tempo de residncia mais prolongado no

intestino delgado tido como um elemento que favorece a absoro de cidos fracos
nesse stio (ASHFORD, 2005c).

21

4.1.2.1.2.

Polimorfismo

Polimorfismo a habilidade de um frmaco existir em duas ou mais formas

cristalinas com diferentes conformaes moleculares dentro da estrutura cristalina
(RAW et al., 2004).
Existem na forma de solvatos, hidratos e amorfos. Solvatos so formas
cristalinas que contm ou no quantidades estequiomtricas de um solvente, sendo
que, quando o solvente gua, so denominados hidratos. A forma amorfa consiste de
arranjos moleculares desordenados, no possuindo uma estrutura cristalina definida
(RAW et al., 2004).
A existncia de formas polimrficas de um mesmo frmaco pode alterar as
caractersticas fsico-qumicas, afetando diretamente o processo de fabricao da
forma farmacutica, a qualidade e biodisponibilidade de um medicamento. Dessa
forma, so de fundamental importncia a identificao e o controle de polimorfos, tanto
na fase de desenvolvimento do produto como durante o perodo de comercializao
(RAW et al., 2004).
Muitos frmacos possuem habilidade para cristalizar em diversas formas, cada
uma com propriedades fsico-qumicas diferentes, como ponto de fuso, solubilidade,
densidade, ndice de refrao, configurao do cristal e propriedades pticas. Dentre os
mtodos de obteno de formas metaestveis esto a recristalizao por diferentes
solventes, fuso ou resfriamento rpido. As formas polimrficas demonstraram
influenciar a solubilidade e, portanto, a velocidade de dissoluo de numerosos
frmacos (HRTER; DRESSMAN, 2001).
sempre desejvel a identificao da forma polimorfa de menor energia durante
o desenvolvimento de um novo frmaco uma vez que esta forma , na maioria das
vezes, a forma mais quimicamente estvel e no ir se converter em outra forma
polimrfica durante a armazenagem do produto (SHINGHAL; CURATOLO, 2004).
A melhora da estabilidade dessas formas poder ser possvel com a escolha
adequada dos excipientes e tambm da tecnologia envolvida no processo de obteno
do produto farmacutico (SHINGHAL; CURATOLO, 2004).

22

A eventual converso da forma de maior energia e maior solubilidade

(metaestvel) para a forma cristalina com menor energia o grande desafio para
aumentar a velocidade de dissoluo com a utilizao de polimorfos metaestveis.
Desta forma, o uso comercial das formas metaestveis limitado pela possibilidade de
interconverso de polimorfos, tanto durante o processo de fabricao como durante o
armazenamento da forma farmacutica (HRTER; DRESSMAN, 2001).
Raw et al. (2004), sugerem com base nos conceitos do ICH Guidance Q6A de
polimorfismo um procedimento em forma de rvore de deciso, conforme demonstrado
na Figura 3, para identificar a existncia de formas polimrficas e o impacto dessa
presena no processo de fabricao, na estabilidade e biodisponibilidade do
medicamento. De acordo com essa avaliao, identifica-se a necessidade ou no de
existirem procedimentos de controle dessas formas polimrficas, tanto para a
substncia ativa como para o produto acabado. A Figura 3 apresenta esse fluxograma,
como segue:

(A)

Conduzir avaliao de
polimorfismo

Pode haver
formao de polimorfos?

No
Nenhuma ao

na substncia ativa

Sim

Caracterizar as formas:
- Difrao Raio-X
- Termoanlise
- Microscopia
- Espectroscopia

Ir para B

23

(B)
As formas apresentam

No

propriedades diferentes?
Estabilidade? Solubilidade?
Ponto de fuso?

Sim
Sem mais testes para
Substncia ativa

A eficcia ou

No

segurana do produto
sero afetadas?

Sim

Estabelecer critrio de aceitao

para polimorfismo na substncia
ativa

Ir para C

24

(C)
O teste no produto acabado

Sim

adequado para detectar

Estabelecer critrio de aceitao

polimorfos?

para teste

No

Monitorar formao de polimorfos

durante estabilidade do produto

H ocorrncia de alguma
mudana que possa afetar
eficcia e segurana?

No
Sem necessidade de estabelecer
critrio de aceitao para
polimorfismo no produto

Sim

Estabelecer critrio de aceitao

consistente com eficcia e segurana

Figura 3: rvores de deciso para identificao de formas polimrficas (adaptado de Raw et al.,
2004).

25

4.1.2.1.3.

Tamanho da partcula

A granulometria de um p de importncia indiscutvel em relao sua

velocidade de dissoluo (STORPIRTIS et al., 1999).
Em 1897 Noyes e Whitney5 (1897 apud DOKOUMETZIDIS; MACHERAS, 2006)
afirmaram que a velocidade de dissoluo de um slido proporcional s diferenas
entre a concentrao da soluo e a concentrao da soluo saturada.
Essa propriedade pode influenciar a desintegrao de comprimidos, a velocidade
de dissoluo in vivo e, consequentemente, a absoro do frmaco (STORPIRTIS et
al., 1999).
Fincher6 (1968 apud STORPIRTIS et al.,1999) observou que caso a velocidade
de dissoluo seja um fator limitante, como ocorre quando inferior prpria
velocidade de absoro, o tamanho da partcula torna-se fundamental para a
biodisponibilidade dos frmacos.
Quanto menor o dimetro da partcula, maior a superfcie de contato entre o
slido e o solvente, sendo que o conhecimento e o controle do tamanho de partculas
so fundamentais para os casos de frmacos pouco solveis (PRISTA; ALVES;
MORGADO, 1995).
Um dos primeiros relatos sobre o efeito da diminuio do tamanho da partcula
de frmacos pouco solveis foi feito por Lamy7 (1969 apud STORPIRTIS et al., 1999).
Ele ressaltou que essa diminuio promove o incremento da velocidade de dissoluo
dos frmacos pelo aumento da rea superficial exposta ao solvente.

Noyes, A.A., Whitney, W.R., 1897. The rate of solution of solid substances in their own solutions. J. Am. Chem.
Soc. 19, 930 934.
6

Fincher, J.H. Particle size of drugs and its relationship to absorption and activity. J. Pharm.
Sci.,Washington, v.57, n.11, p.1825 1835, 1968.
7
Lamy, P.P. 1969. Factors affecting absorption & availability of drugs. Pharm. Times, New York, v.35, p.
32 38.

26

Lamy8 (1969 apud STORPIRTIS et al., 1999) tambm ressaltou que a diminuio
do tamanho da partcula nem sempre assegura absoro melhor ou mais rpida:
produtos bastante solveis, como o caso do cloridrato de tetraciclina, podem
apresentar os mesmos nveis sanguneos quando administrados sob tamanho de
partculas diferentes. Isso ocorre porque o frmaco suficientemente solvel para que
o tamanho da partcula no exera qualquer influncia sobre sua absoro.
A reduo do tamanho de partcula pode tambm ser responsvel por aes
txicas. Em 1972-1973 ocorreram problemas de intoxicao com digoxina devido
reduo do tamanho de partculas, ocasionando aumento dos nveis de digitlicos em
pacientes cardacos estabilizados (STORPIRTIS et al., 1999).

4.1.2.2. Caractersticas farmacuticas

As formas farmacuticas, o mtodo de fabricao, bem como os adjuvantes

farmacotcnicos empregados para a sua composio tm grande influncia na
velocidade de absoro dos frmacos e, consequentemente, podem influenciar na
biodisponibilidade (ASHFORD, 2005c).
O tipo de forma farmacutica oral ir influenciar o nmero de possveis etapas
que participam desde o momento da administrao at o surgimento do frmaco
dissolvido nos fluidos gastrintestinais, ou seja, o tipo de forma farmacutica poder
influenciar a dissoluo do frmaco nos fluidos gastrintestinais (ASHFORD, 2005c).
De modo geral, os frmacos devem estar em soluo nos fluidos antes de
poderem ser absorvidos. Dessa maneira, quanto maior o nmero de etapas que
intervm no processo de absoro, maior ser o nmero de potenciais obstculos para
que a absoro ocorra e maior ser a probabilidade que uma determinada forma
farmacutica venha a reduzir a biodisponibilidade apresentada pelo frmaco. Assim, a
biodisponibilidade de um frmaco tende a diminuir segundo a seguinte ordem de
classificao da forma farmacutica: soluo aquosa > suspenso aquosa > formas
8

Ibid.,p. 32 38.

27

farmacuticas

slidas

(ps,

cpsulas,

comprimidos,

comprimidos

revestidos)

(ASHFORD, 2005c).
As solues so formas farmacuticas adequadas quando a absoro rpida e
completa requerida. A biodisponibilidade dos frmacos em solues pode ser afetada
pelos seguintes aspectos: estabilidade do frmaco nos lquidos do trato gastrintestinal;
formao de complexo entre o frmaco e algum excipiente e solubilizao, ou seja, a
incorporao de um frmaco dentro de micelas, com o objetivo de aumentar a sua
solubilidade em gua (ASHFORD, 2005c).
Suspenses so empregadas normalmente para veicular frmacos insolveis ou
pouco solveis em meio aquoso. Alteraes na biodisponibilidade de frmacos
administrados na forma de suspenso podem estar relacionadas com: tamanho da
partcula, forma cristalina do frmaco, complexao do frmaco com excipientes,
agentes tensoativos que normalmente favorecem a dissoluo, substncias que
aumentam a viscosidade, as quais retardam a dissoluo e interferem no esvaziamento
gstrico e na motilidade intestinal (ASHFORD, 2005c).
Os comprimidos so formas farmacuticas obtidas por compresso de uma
mistura de excipientes com o frmaco. Podem ser comprimidos simples, revestidos,
bucais, sublinguais, efervescentes, mastigveis. Os comprimidos correspondem s
formas

farmacuticas

que

apresentam

maiores

problemas

com

relao

biodisponibilidade, em funo de fatores relacionados tecnologia de fabricao e aos

adjuvantes empregados. Para que o frmaco seja liberado desta forma farmacutica
so necessrias as etapas de desagragao, desintegrao e dissoluo

(PRISTA;

ALVES; MORGADO, 1995).

Como mencionado anteriormente, a liberao do frmaco das formas
farmacuticas slidas relativamente complexa, razo pela qual fundamental o
adequado desenvolvimento farmacotcnico e o controle de qualidade deste tipo de
formulao (FERRAZ, 1994).
Portanto, dentro deste contexto, torna-se importante ressaltar a relevncia dos
estudos biofarmacotcnicos com o objetivo de avaliar as formulaes do ponto de vista
fsico-qumico (estudos in vitro) e biolgico (estudos in vivo).

28

As caractersticas farmacuticas que podem impactar na biodisponibilidade

podem ser divididas nas seguintes categorias (A) fatores relacionados aos adjuvantes
farmacotcnicos ou excipientes, os quais podem influenciar a estabilidade, absoro e
metabolismo e (B) fatores de tecnologia farmacutica (KARALIS et al., 2008).

(A) Adjuvantes farmacotcnicos

Os adjuvantes farmacotcnicos so adicionados a uma formulao para fornecer
determinadas propriedades funcionais s formas farmacuticas, por exemplo, para
melhorar a compressibilidade, estabilizar o frmaco contra degradao, diminuir a
irritao gstrica, controlar a velocidade na qual o frmaco liberado e aumentar a
biodisponibilidade (SHARGEL; YU, 2005).
A variao qualitativa e quantitativa dos adjuvantes farmacotcnicos em uma
formulao pode interferir com o desempenho das formas farmacuticas (KALSZ;
ANTAL, 2006).
A utilizao de adjuvantes farmacotcnicos regulada por alguns requerimentos
bsicos, permitindo a utilizao apenas de substncias aprovadas nas quantidades que
sejam absolutamente necessrias. Existem muitas razes para limitar a quantidade dos
adjuvantes farmacotcnicos nas formulaes, sendo que um dos argumentos mais
importantes est relacionado aos seus efeitos fisiolgicos (KALSZ; ANTAL, 2006).
Alguns dos adjuvantes farmacotcnicos mais usados nas formas farmacuticas
slidas e lquidas esto nos Quadros 2 e 3, como segue:

29

Quadro 2 - Adjuvantes farmacotcnicos mais usados em formas slidas orais (SHARGEL; YU,
2005).
ADJUVANTE FARMACOTCNICO

PROPRIEDADE

Lactose

Diluente

Fosfato de clcio dibsico

Diluente

Amido

Diluente e desintegrante

Celulose microcristalina

Diluente e desintegrante

Estearato de magnsio

Lubrificante

cido esterico

Lubrificante

leo vegetal hidrogenado

Lubrificante

Talco

Lubrificante

Sacarose

Agente granulante

Polivinil pirrolidona

Agente granulante

Hidroxipropilmetilcelulose

Agente de revestimento

Dixido de titnio

Corante de revestimento

Metilcelulose

Revestimento ou agente granulante

Ftalato acetato de celulose

Agente de revestimento entrico

Quadro 3 - Adjuvantes farmacotcnicos mais usados em lquidos orais (SHARGEL; YU, 2005).
ADJUVANTE FARMACOTCNICO

PROPRIEDADE

Carboximetilcelulose sdica

Agente suspensor

Alginato sdico

Agente suspensor

Goma xantana

Agente suspensor tixotrpico

Veegum

Agente suspensor tixotrpico

Sorbitol

Edulcorante

lcool

Agente solubilizante, preservante

Propilenoglicol

Agente solubilizante

Polissorbato

Surfactante

leo de milho

Veculo

30

Dentre as classes de adjuvantes mais importantes destacam-se os diluentes,

tensoativos, lubrificantes e desintegrantes.
Diluentes
Os diluentes so caracterizados como adjuvantes inertes e no reagentes com
as substncias ativas ou outros adjuvantes. No entanto, alguns diluentes no so
suficientemente higroscpicos para proporcionar a umidade necessria para reaes
de alterao fsica ou qumica do produto (MURTHY; GHEBRE-SELLASSIE, 1993).
O manitol um diluente conhecido por exercer efeitos fisiolgicos diretos, os
quais diminuem o tempo de trnsito gastrintestinal, resultando em uma passagem mais
rpida do medicamento para o intestino. Consequentemente, se o produto for de difcil
dissoluo, a incluso de um agente como o manitol poder diminuir a
biodisponibilidade desse produto (McCONNELL; FADDA; BASIT, 2008).
Um exemplo clssico do efeito que os diluentes podem ter sobre a
biodisponibilidade dos frmacos dado pelas intoxicaes com fenitona ocorridas na
Austrlia em pacientes epilpticos, devido a alterao do diluente utilizado na
preparao de cpsulas contendo fenitona sdica. Muitos pacientes epilpticos, os
quais tinham sido estabilizados com cpsulas de fenitona sdica contendo sulfato de
clcio diidratado como diluente, desenvolveram um quadro clnico de superdosificao
com fenitona quando receberam fenitona sdica contendo lactose como diluente,
embora a quantidade de frmaco em ambas formulaes tenha sido a mesma
(ASHFORD, 2005c).
Tensoativos /Agentes molhantes
Os tensoativos so comumente utilizados em formas farmacuticas como
agentes emulsionantes, solubilizantes, estabilizantes de suspenses ou agentes
molhantes (ASHFORD, 2005c).
Os tensoativos podem alterar a absoro de frmacos em relao
permeabilidade das membranas, provocando a inibio dos transportadores de efluxo
(MARTINEZ; AMIDON, 2002).

31

O polietilenoglicol 400, um adjuvante com propriedades de aumentar a

solubilidade, demonstrou estimular a motilidade intestinal e acelerar o trnsito no
intestino delgado, com isso, poder interferir na biodisponibilidade do medicamento
(McCONNELL; FADDA; BASIT, 2008).
As tendncias modernas no desenvolvimento de frmacos indicam que as novas
descobertas tm sido de frmacos com alto peso molecular, menos solveis (mais
lipoflicos) e que requerem formulaes com tecnologias mais sofisticadas. Entre essas
tecnologias podem se destacar o maior uso de tensoativos para melhorar a
molhabilidade e, consequentemente, a solubilidade; o aumento da rea da superfcie
com a diminuio do tamanho de partculas (micronizao) e alterao do sal para
aumentar a solubilidade do frmaco (KARALIS et al., 2008).
Lubrificantes
A adio de substncias hidrofbicas formulao retarda sua molhabilidade e,
consequentemente, a absoro gastrintestinal dos frmacos presentes (PRISTA;
ALVES; MORGADO, 1995).
Tanto os comprimidos como as cpsulas requerem a adio de lubrificantes em
suas formulaes para reduzir o atrito entre o p e as superfcies metlicas durante o
processo de preparao. Na maioria das vezes, os lubrificantes so de natureza
hidrofbica. O estearato de magnsio normalmente utilizado como lubrificante nas
operaes de compresso e de enchimento de cpsulas. Caso o contedo do
estearato de magnsio estiver acima de 1%, pode ocorrer aumento do tempo de
desintegrao de comprimidos provocando interferncia na velocidade de dissoluo
(KALSZ; ANTAL, 2006).
Desintegrantes
Os desintegrantes so adicionados em formulaes visando facilitar a
desagregao da massa comprimida, aumentar a rea superficial e promover a
dissoluo. Um comprimido que falha na hora de desintegrar ou que desintegra
lentamente pode resultar em uma absoro incompleta ou em uma demora do incio de
ao do frmaco (ASHFORD, 2005c).

32

De maneira geral, os adjuvantes, apesar de serem vistos como ingredientes

inativos, so componentes que podem afetar todos os aspectos relacionados
biodisponibilidade dos frmacos (MARTINEZ; AMIDON, 2002).

(B) Tecnologia farmacutica

Fatores tecnolgicos como tipo de processo, tempo e velocidade de agitao,
tipo de granulao, temperatura de secagem e fora de compresso podem influenciar
a biodisponibilidade de um frmaco (SHARGEL; YU, 2005; STORPIRTIS et al., 1999).
As condies de processo como temperatura de secagem e condies de
revestimento so importantes para garantir a reprodutibilidade na velocidade de
dissoluo do produto durante o seu armazenamento (MURTHY; GHEBRESELLASSIE, 1993).
Gonzlez9 e colaboradores (1995 apud STORPIRTIS et al., 1999) verificaram
que a dissoluo de ampicilina em comprimidos elaborados por compresso direta foi
mais rpida em relao queles processados por via mida. Isso ocorre devido maior
facilidade de desintegrao proporcionada pela compresso direta, em que o frmaco
mais disponvel para dissoluo do que o caso da via mida.

4.1.2.3

Vias de administrao

Sob o ponto de vista da biofarmcia, pode-se dividir as vias de administrao em

(a) tpica, quando o stio de ao do frmaco for no local de sua aplicao; (b) via
intravascular (IV), quando o frmaco administrado diretamente no sistema circulatrio
na forma de bolus e a distribuio do frmaco no organismo imediata; (c) via extravascular, que compreende as vias oral, transdrmica, retal, intra-muscular (IM),
subcutnea

(SC),

intranasal,

inalatria.

Uma

esquematizao

das

vias

de

administrao pode ser verificada na Figura 4 (SHARGEL; YU, 2005).

Gonzlez, M. et al., 1995. Effect of manufacturing technology on the dissolution of ampicilin tablets. Boll.
Chim. Farm., Milan, v.134, n.8, p.448 453.

33

Tpica

Intravascular

Extravascular
(IM, SC, oral, transdrmica,
inalatria, intranasal, retal, vaginal)

Liberao, Dissoluo, Absoro

Figura 4 Esquematizao das Vias de Administrao.

Com relao via parenteral, a administrao IV em bolus a responsvel por

um incio de ao mais rpido. Aps a administrao IV, o frmaco distribudo atravs
da circulao para todas as partes do organismo dentro de minutos. A administrao
intramuscular (IM) envolve a absoro do frmaco a partir do local da injeo at a
corrente sangunea (SHARGEL; YU, 2005).
A absoro do frmaco aps administrao IM ocorre assim que este se difunde
a partir do msculo para os lquidos intersticiais e, posteriormente, para a corrente
sangunea. As injees IM podem ser formuladas para liberar o frmaco de maneira
mais rpida ou lenta, dependendo do tipo de veculo que utilizado na formulao
(SHARGEL; YU, 2005).
Os frmacos administrados diretamente no sistema respiratrio atravs da via
inalatria, como os broncodilatadores e corticosterides, podem ser formulados como
aerossis ou solues para inalao. As vantagens de frmacos administrados por esta
via incluem a rpida absoro e rpido incio de ao, alm de no apresentarem efeito
de primeira passagem (SHARGEL; YU, 2005).
A administrao transdrmica libera o frmaco na circulao sistmica atravs
da pele e pode se prolongar por um perodo mais extenso de horas ou dias, sem o
desconforto dos efeitos gastrintestinais ou de primeira passagem. Muitos produtos

34

utilizados na terapia de reposio hormonal so usados por esta via, como o caso do
estradiol (SHARGEL; YU, 2005).
Os frmacos administrados por via intranasal passam pela mucosa nasal
altamente vascularizada e de fcil acesso. O veculo usado para esse tipo de produto
no deve ser irritante e deve ser bem tolerado. Os produtos mais comumente
administrados por esta via so os vasoconstritores fenilefrina e nafazolina. Como a via
intranasal oferece uma alternativa via parenteral, tem sido sugerido que muitos
produtos biolgicos, como as protenas e peptdeos, possam ser administrados por
essa via (SHARGEL; YU, 2005).
Alm das vias de administrao descritas acima, possvel destacar tambm a
administrao retal ou vaginal, tanto para as formas farmacuticas slidas ou lquidas.
A via retal pode ser usada tanto quando se deseja uma liberao local ou sistmica, ao
passo que a administrao vaginal destina-se somente liberao local do frmaco,
sendo que s vezes possvel verificar uma absoro sistmica. A maioria das
formulaes intravaginais so destinadas ao tratamento de infeces fngicas
(SHARGEL; YU, 2005).

4.1.2.4.

Fatores relacionados s caractersticas fisiolgicas

Os fatores do sistema gastrintestinal que afetam a absoro oral de frmacos

so: pH, motilidade, perfuso, presena de alimentos, velocidade de esvaziamento
gstrico e mecanismo do transporte atravs das membranas (AMIDON; BERMEJO,
2003).
Os maiores processos fisiolgicos que ocorrem no trato gastrintestinal so
secreo, digesto e absoro. A secreo inclui o transporte de fluidos, eletrlitos,
peptdeos e protenas no lmen do canal alimentar. As enzimas salivares e secrees
pancreticas so tambm envolvidas na digesto de carboidratos e protenas. Os
medicamentos absorvidos por via oral passam por todo o trato gastrintestinal e o tempo

35

de trnsito, incluindo esvaziamento gstrico, pelo intestino delgado e clon varia de 0,4
a 5 dias (SHARGEL; YU, 2005).
O stio mais importante para absoro o intestino delgado (jejuno e leo) e
nesta poro o tempo de trnsito do frmaco varia entre 3 4 horas em indivduos
sadios (SHARGEL; YU, 2005).
A anatomia do trato gastrintestinal apresentada na Figura 5. Suas principais
funes, relacionando-se o rgo responsvel e ao pH do meio, so destacadas no
Quadro 4.
As formas farmacuticas orais so elaboradas de maneira a resistir s variaes
extremas ao pH, presena ou ausncia de alimentos, enzimas de degradao,
variaes de permeabilidade nas diferentes regies do intestino e motilidade do trato
gastrintestinal (SHARGEL; YU, 2005).

Figura 5 Anatomia do trato gastrintestinal (Adaptado de AMIDON; BERMEJO, 2003)

36

Quadro 4 -

Funes do trato gastrintestinal (Adaptado de AMIDON; BERMEJO 2003;

SHARGEL; YU, 2005).

rgo

Cavidade Oral

Funo

pH

Produo de saliva, cerca de 1500 mL por dia;

7,0

Incio da digesto do amido.

Esfago

Ligao da cavidade bucal com o estmago;

5-6

Previne o refluxo do contedo gstrico.

Estmago

Controle do nervo vago para produo e controle das

2-6

secrees gstricas;

(jejum)

Recebimento do alimento e esvaziamento do seu contedo

1,5- 2

para o intestino delgado, atravs de um preciso controle,

(presena

com um volume aproximadamente de at 1,5 L;

alimento)

Reduo do tamanho das partculas a fim de aumentar a

superfcie de contato entre as partculas e os cidos
gstricos e as enzimas. Todas as partculas saem do
estmago com mais ou menos o mesmo tamanho;
Incio do processo digestivo das gorduras e protenas
atravs da ao das enzimas e cidos; produo de
hormnios que regulam a secreo cida;
Diminuio da concentrao de microrganismos ingeridos
com os alimentos;
Frmacos bsicos so solubilizados rapidamente no meio
cido estomacal;
O esvaziamento gstrico influenciado por inmeros
fatores sendo que os que retardam o esvaziamento podem
interferir na absoro do frmaco, tais como: alimentos
ricos em gordura, bebidas frias, frmacos anticolinrgicos,
analgsicos narcticos, lcool, etc.
Duodeno

Continuidade dos movimentos peristlticos para reduo

do quimo;
Absoro dos nutrientes por diferentes mecanismos de
transporte do lmen intestinal at a circulao sistmica,
maior rea de absoro devido presena das vilosidades;
Excreo do quimo no absorvido juntamente com demais
secrees produzidas para o intestino grosso em forma de
material fecal;
Proteo imunolgica devido ao dos linfcitos que
exercem importante papel na proteo do organismo
contra a ao dos microorganismos intestinais;
Os sais biliares e as enzimas pancreticas favorecem a
solubilizao de muitos frmacos lipoflicos.

6 6,5

de

37

Jejuno

6-8

Poro mdia do intestino delgado;

Regio de escolha para estudos de absoro devido a
menor intensidade dos movimentos peristlticos.

leo

Secreo

biliar

favorece

dissoluo

de

frmacos

7-8

hidroflicos, e a presena de bicarbonato auxilia a

dissoluo de frmacos cidos.
Clon

Menor quantidade de vilosidades, em funo da presena

5,5 - 7

de mucina, atua como lubrificante e protetor.

Reto

Importante na absoro de frmacos administrados sob a

forma de supositrios, que tanto podem ser absorvidos

diretamente pela veia hemorroidal inferior ou superior; no
primeiro caso, o frmaco absorvido diretamente pela
circulao sistmica; no segundo, pela veia mesentrica,
sistema porta, sofrendo assim metabolizao pr-sistmica
no fgado.

4.1.2.4.1.

O pH gastrintestinal

O trato gastrintestinal exibe um gradiente de pH considervel e a hiptese pHpartio prev que a absoro de frmacos ionizveis pode ter localizao especfica.
A rea da superfcie disponvel para absoro maior no jejuno e leo, correspondendo
a 99% do total (AVDEEF, 2001).
O pH dos fluidos varia consideravelmente ao longo do trato gastrintestinal. O
fluido gstrico muito cido, normalmente apresentando pH entre 1 a 3,5 em jejum.
Aps a ingesto de alimentos, o suco gstrico tamponado para um pH menos cido,
sendo que os valores usuais de pH gstrico observados aps a ingesto de alimentos
encontram-se na faixa de 3 a 7 (ASHFORD, 2005b).
O pH intestinal apresenta valores maiores que o pH gstrico e observa-se um
aumento gradual do pH ao longo do intestino delgado, do duodeno at o leo (AVDEEF,
2001).
O pH diminui novamente no clon, medida que as enzimas bacterianas, as
quais esto localizadas na regio colnica, metabolizam os carboidratos no digeridos

38

em cidos graxos de cadeia curta, os quais levam o pH do clon para a faixa de 5 a 8

(ASHFORD, 2005b; AVDEEF, 2001).
O Quadro 5 resume alguns dos valores de pH relatados na literatura para o
intestino no estado de jejum e aps a ingesto de alimentos:
Quadro 5 Valores de pH do intestino delgado de seres humanos sadios, nos estados de jejum
e aps alimentao (ASHFORD, 2005b).
Local

pH em jejum

pH aps alimentao

Duodeno mdio e distal

4,9

5,2

6,1

5,4

6,3

5,1

6,4
Jejuno

leo

4,4 6,5

5,2 6,0

6,6

6,2

6,5

6,8 7,8

6,8 8,0

6,8 8,0

7,4

7,5

O nmero de frmacos que atinge o clon tem aumentado em virtude do

desenvolvimento das formas farmacuticas de liberao modificada e tambm da
introduo de frmacos fracamente solveis. Entre os frmacos que tambm so
metabolizados pelas bactrias da microflora gastrintestinal esto o omeprazol, digoxina,
ranitidina, nizatidina e nitrazepam. Entretanto, deve-se levar em considerao que, no
caso de frmacos metabolizados por bactrias colnicas, possvel obter trs tipos de
resultados diferentes: atividade, inatividade e toxicidade (McCONNELL; FADDA;
BASIT, 2008).
A sorivudina, que foi introduzida no Japo em 1993, um exemplo de frmaco
com metabolizao pela microflora colnica. O metablito deste frmaco altamente
txico na presena do 5-fluorouracil. Aps 40 dias do lanamento da sorivudina no
mercado japons, cerca de 18 pacientes que receberam sorivudina em combinao
com 5-fluorouracil foram a bito, ocasionando a retirada da sorivudina do mercado logo
aps esse acontecimento (McCONNELL; FADDA; BASIT, 2008).

39

4.1.2.4.2 Motilidade intestinal

H dois tipos principais de movimento intestinal: o propulsor e o de mistura. Os

movimentos propulsores determinam, primeiramente, a velocidade de trnsito intestinal
e, por essa razo, o tempo de permanncia do frmaco ou da forma farmacutica no
intestino delgado. Sendo o intestino delgado o principal stio de absoro da maioria
dos frmacos no trato gastrintestinal, o tempo de trnsito entre o estmago e o clon
um importante fator para a biodisponibilidade de frmacos (ASHFORD, 2005b).
A absoro de frmacos afetada pela motilidade intestinal. O frmaco ter um
movimento cintico atravs do trato gastrintestinal, sendo que a absoro dever
ocorrer antes que o frmaco seja carreado para outra poro do sistema gastrintestinal,
na qual sua absoro no seja eficiente (BUENO, 2005).
O trnsito no intestino delgado relativamente constante, em torno de trs
horas. Contrastando com o estmago, no discrimina slidos de lquidos e, por isso,
no discrimina formas farmacuticas, no indivduo em jejum ou aps ingesto de
alimentos (ASHFORD, 2005b).
Com relao ao trnsito de medicamentos no clon, este pode variar de 2 a 48
horas e depende das formas farmacuticas administradas, de padres de alimentao
e de doenas existentes. Na maioria das pessoas o tempo de trnsito da boca at o
nus ultrapassa 24 horas (ASHFORD, 2005b).
O tempo de permanncia no intestino delgado determinado pela motilidade
intestinal. Quanto maior o tempo de contato do frmaco com seu stio de absoro,
maior ser a quantidade absorvida (GIBALDI, 1991). Assim, esse parmetro ser
importante para a liberao de frmacos, principalmente para as formas farmacuticas
de liberao lenta (formas de liberao prolongada e controlada), formas farmacuticas
com revestimento gastro-resistente, frmacos que se dissolvem lentamente nos
lquidos intestinais e frmacos que so absorvidos por transporte mediado por
carreadores (ASHFORD, 2005b; CHARMAN et al., 1997).

40

4.1.2.4.3 Perfuso

O frmaco absorvido no sistema gastrintestinal transportado para a circulao

sistmica atravs da rede de capilares e vasos linfticos perfundidos na regio
duodenal e peritoneal. A circulao esplnica recebe cerca de 28% do dbito cardaco
e apresenta um aumento aps as refeies (SHARGEL; YU, 2005).
Uma vez que o frmaco absorvido no intestino delgado, ele transportado
pelos vasos mesentricos para o sistema porta-heptico e fgado antes de atingir a
circulao sistmica. Qualquer diminuio na circulao mesentrica, como no caso de
uma insuficincia cardaca congestiva, ir diminuir a velocidade de remoo do frmaco
do intestino delgado reduzindo, ento, a sua biodisponibilidade (SHARGEL; YU, 2005).

4.1.2.4.4 Presena de alimentos

A presena de alimentos no TGI exerce grande influncia sobre a velocidade de

absoro, quantidade de frmaco absorvido e biodisponibilidade atravs dos seguintes
mecanismos: alterao da velocidade de esvaziamento gstrico, estmulo de produo
de secrees pelo TGI, competio entre os alimentos e o frmaco pelos sistemas de
absoro especializados, complexao dos frmacos com componentes dos alimentos,
aumento da viscosidade dos lquidos do TGI e mudanas no fluxo sanguneo
promovidas pelos alimentos (CHARMAN et al., 1997; DANTZIG, 1997)
Entre os fatores da dieta que, teoricamente, podem afetar a absoro dos
frmacos esto (PELKONEN; BOOBIS; REMY, 2001):
Caractersticas gerais do alimento: volume, composio, temperatura, pH,
densidade calrica e viscosidade;
Componentes individuais: carboidratos, protenas, gorduras e fibras;
Componentes especficos: lcool, cafena e isoflavonas.

41

Em alguns casos, parece que o contedo calrico uma importante varivel

contribuindo para a magnitude do efeito do alimento ao passo que em outros casos o
contedo calrico apresenta mnima influncia sobre a biodisponibilidade dos frmacos
(MARTINEZ; AMIDON, 2002).
Dependendo das propriedades fsico-qumicas dos frmacos, as alteraes
induzidas por alimentos no esvaziamento gstrico, aliadas ao aumento no pH gstrico
podem aumentar, diminuir ou no apresentar nenhum efeito sobre a disponibilidade do
frmaco (BURTON et al., 2002).
Dentre os vrios frmacos que apresentam absoro diminuda ou retardada
quando administrados em conjunto com alimentos esto o alendronato, a furosemida, o
cetoprofeno, a teofilina e muitos outros. Os mecanismos que podem contribuir para
esses efeitos esto relacionados com a possibilidade de sequestro do frmaco livre
pelos componentes dos alimentos ou cidos biliares, reduzindo ento a concentrao
disponvel para absoro (BURTON et al., 2002).
Foi observado que alimentos ricos em gordura podem afetar a absoro de
alguns frmacos, como o caso do itraconazol, que apresenta baixa solubilidade e alta
permeabilidade. Testes de dissoluo utilizando meios com elevada quantidade de
gordura demonstraram que houve aumento da solubilidade do itraconazol, quando
comparado com o fluido gstrico simulado, facilitando, portanto, a sua dissoluo
(GHAZAL et al., 2009).

4.1.2.4.5 Velocidade de esvaziamento gstrico

O processo de esvaziamento gstrico influenciado por uma srie de fatores,

entre eles: ingesto de lquidos, ao de outros frmacos, tipo de alimentao,
patologias, volume e consistncia do bolo alimentar, tipo de excipientes e estados de
ansiedade (GIBALDI, 1991; STEPPE, 1996).
De modo geral, a presena de alimentos determina a reduo do tempo de
esvaziamento gstrico. Alm disso, a natureza e quantidade dos alimentos ingeridos

42

podem influenciar os processos de desintegrao e dissoluo dos medicamentos,

alterando a absoro dos frmacos (CHARMAN et al., 1997; STEPPE, 1996).

4.1.2.4.6 Transporte atravs de membranas

Para que a absoro sistmica ocorra, o frmaco deve atravessar a membrana

das clulas da parede intestinal. A permeabilidade do frmaco no stio de absoro
est intimamente relacionada com a estrutura molecular do frmaco e com as
propriedades fsicas e bioqumicas das membranas celulares (SHARGEL; YU, 2005).
A membrana gastrintestinal representa a principal barreira para a absoro de
frmacos a partir do trato gastrintestinal. A membrana de natureza complexa,
composta por lipdeos, protenas, lipoprotenas e polissacardeos e apresenta uma
estrutura de bicamada fosfolipdica (ASHFORD, 2005b).
Existem dois mecanismos principais de transporte de frmacos pelo epitlio
gastrintestinal: o transcelular, ou seja, pelas clulas, e o paracelular, ou seja, entre as
clulas. Adicionalmente, o transcelular dividido em difuso passiva simples,
transporte mediado por carreadores (transporte ativo e difuso facilitada) e endocitose.
Essas vias so ilustradas na Figura 6 (LOBENBERG; AMIDON, 2000).

paracelular
transcelular

efluxo
transcelular

endocitose

Figura 6: Transporte atravs de membranas (adaptado de LOBENBERG; AMIDON, 2000).

43

Em geral, a difuso passiva o principal mecanismo de absoro de frmacos

lipoflicos, enquanto que o transporte mediado por carreadores responsvel pela
absoro de compostos que so substratos dos transportadores. Em alguns casos, a
via paracelular a rota de absoro de algumas molculas hidroflicas pequenas. De
maneira geral, em condies fisiolgicas, diversas rotas podem contribuir para a
absoro de maneira simultnea, sendo que a rota mais rpida domina a absoro do
frmaco (CAO et al., 2006).

4.1.2.4.6.1. Difuso passiva

Consiste na rota de transporte preferida pelas molculas lipoflicas relativamente

pequenas. Neste processo, as molculas do frmaco passam de uma regio de alta
concentrao no lmen para outra de baixa concentrao no sangue. A difuso pode
ocorrer de maneira paracelular ou transcelular, entretanto, para frmacos com peso
molecular acima de 200 Da, a rota paracelular de menor importncia (PELKONEN;
BOOBIS; REMY, 2001).
A difuso determinada principalmente pelas propriedades fsico-qumicas do
frmaco (pKa, lipofilicidade, tamanho da molcula e ligaes de hidrognio) e pelas
propriedades da membrana intestinal. Existem evidncias que as membranas so
comparveis em diferentes partes do organismo em termos de transporte passivo.
Entretanto, tambm existem evidncias que uma barreira endotelial (barreira hematoenceflica) apresenta comportamento diferente de uma barreira epitelial (por exemplo,
as clulas Caco-2, que so extradas de adenocarcinoma de clon humano), mesmo
quando a difuso passiva considerada (PELKONEN; BOOBIS; REMY, 2001).
Lipinsky et al. (1997) props a Regra dos 5 ao desenvolver mtodos
computacionais para prever a absoro intestinal baseada nas propriedades fsicoqumicas. De acordo com esse modelo, a absoro de uma substncia ser reduzida
se ela apresentar uma estrutura caracterizada por:
Massa molecular > 500 Da

44

Log P10 > 5

Nmero de ligaes de hidrognio doadoras > 5, expressa como a soma
de OHs e NHs
Nmero de ligaes de hidrognio receptoras > 10, expressa como a
soma de Ns e Os
Recentemente, Yalkowsky et al. (2006) props a Regra da Unidade para
estudar a eficincia da absoro de frmacos administrados por via oral que so
transportados por difuso passiva. A Regra da Unidade tem demonstrado ser um bom
indicador de absoro para frmacos de administrao oral. De acordo com a Regra
da Unidade, frmacos com valores de absoro que correspondam a mais de 50% da
dose so classificados como bem absorvidos, enquanto que aqueles com valores de
absoro que correspondem a menos de 50% da dose so considerados como
fracamente

absorvidos

(DOKOUMETZIDIS;

VALSAMI;

MACHERAS,

2007;

YALKOWSKY et al., 2006).

4.1.2.4.6.2 Transporte ativo

O transporte ativo um processo no qual as substncias podem ser

transportadas pela membrana celular contra um gradiente de concentrao. Isso
significa que o transporte ativo pode ocorrer da regio de baixa concentrao para a
regio de alta concentrao. Por essa razo, o transporte ativo um processo que
consome energia (ASHFORD, 2005b).
Os transportadores podem ser divididos em duas grandes categorias: captao e
efluxo. Os transportadores de captao agem facilitando a translocao do frmaco
atravs das clulas. Dentro desta classe esto a famlia dos polipeptdeos aninicos
orgnicos e ctions orgnicos, alm da famlia dos transportadores peptdicos (PEPT).
logP representa o coeficiente de partio octanol gua, que descreve as propriedades lipoflicas ou
hidroflicas de uma substncia (PANCHAGNULA; THOMAS, 2000)
10

45

Em contraste, a funo dos transportadores de efluxo expulsar o frmaco do

ambiente intracelular para o extracelular, geralmente contra um gradiente de
concentrao. A maioria dos transportadores de efluxo pertencem famlia das
protenas transmembrnicas de ATP e usam a energia derivada da hidrlise do ATP
para mediar a translocao do substrato atravs das membranas biolgicas. Dentro
desta classe de transportadores esto as famlias das glicoprotenas-P, como as
protenas MDR1, MRP e a protena resistente ao cncer de mama (BCRP) (HO; KIM,
2005). O Quadro 6 apresenta exemplos de famlias de transportadores e dos seus
substratos.
Quadro 6 Transportadores e seus substratos (MARTINEZ; AMIDON, 2002).
Transportador

Substrato

Lipdeos e cidos biliares

cidos graxos, colesterol, frmacos lipoflicos

Monocarboxilatos

cido saliclico, pravastatina, antiinflamatrios

no esteroidais e algumas fluoroquinolonas

Ctions orgnicos

Epinefrina, colina, dopamina, guanidina,

antiarrtmicos e alguns anti-histamnicos

Nucleosdeos

Dipeptdeo Anlogos de nucleosdeos, Antibiticos

intestinal

lactmicos, inibidores da enzima conversora de

angiotensina, inibidores da trombina,
hormnios tireoidianos

Aminocidos

Gabapentina, baclofeno, L-alfa-metil dopa, Ldopa

Vitaminas

cido valprico, cido saliclico, penicilinas,

metotrexato

Fosfatos

Fosfomicina, cido fosfonoactico, cido

fosfopropinico

Glicoprotena - P (P-gp)

Etoposdeo, vincristina, paclitaxel, ofloxacino,

ciprofloxacino, ciclosporina, peptdeos, ctions
orgnicos, vimblastina.

46

Os transportadores esto localizados em pontos especficos do intestino, por

exemplo: a absoro de ferro mediada por transportadores ocorre principalmente na
poro superior do duodeno, enquanto que a absoro de vitamina B12 ocorre na
poro terminal do leo. Outra especificidade est na localizao apical ou basal.
Enquanto que a maioria dos transportadores est localizada na superfcie da
membrana apical, outros so encontrados na superfcie de membranas basolateral ou
em ambas (MARTINEZ; AMIDON, 2002).

reconhecido

que

intestino

delgado

expressa

uma

variedade

de

transportadores de captao para aminocidos, peptdeos, nions orgnicos, ctions

orgnicos, nucleosdeos e outros nutrientes. Dentre esses transportadores, o
transportador dipeptdeo (PepT1) o mais importante (TAKANO; YUMOTO;
MURAKAMI, 2006).
O sistema de efluxo est relacionado ao transporte de nions orgnicos
(cefalosporinas,

-lactmicos

fluoroquinolonas),

conjugados

glicurondeos,

provavelmente atravs do transportador molecular MRP2 localizado na membrana

apical, prostaglandinas e alguns pr-frmacos (MARTINEZ; AMIDON, 2002).
Os sistemas de transportadores mais estudados em funo dos inmeros
substratos especficos so: PepT1 e Glicoprotena-P (P-gp) (MARTINEZ; AMIDON,
2002).

PepT1
A PepT1 o principal transportador envolvido na absoro de oligopeptdeos no
intestino (CAO et al., 2006).
A acidez gerada pela transferncia dos ons Na+/H+ nas vilosidades intestinais
regula a absoro de dipeptdeos, tripeptdeos e peptides. Entretanto, enquanto a
penetrao atravs da membrana apical aparentemente est relacionada com o
transportador H+/Dipeptdeo (PepT1), essas protenas, aps a entrada nos entercitos,
atravessam

membrana

basolateral

pelo

possivelmente PepT2 (MARTINEZ; AMIDON, 2002).

transportador

H+/independente,

47

A expresso do PepT1 maior no intestino delgado que no intestino grosso,

uma vez que na regio do intestino delgado ocorre uma maior absoro de nutrientes
(CAO et al., 2006).
A densidade do PepT1 aumenta a partir do duodeno para o leo, sendo mais
abundante na ponta da vilosidade. Essa expresso regulada pelo estado nutricional,
estando aumentada em casos de subnutrio.Estas condies, no entanto, no afetam
o sistema de transporte, sendo este considerado um sistema robusto por no ser
afetado por diversos frmacos que afetam a funo de outros transportadores. Essas
observaes sugerem que os frmacos transportados por esse sistema so menos
suscetveis a variaes da absoro intestinal em relao aos frmacos transportados
por outros sistemas (MARTINEZ; AMIDON, 2002).

Glicoprotena-P (P-gp)
A glicoprotena-P utiliza energia derivada de ATP como combustvel para o
efluxo de seus substratos e tambm considerada de grande importncia devido a sua
alta concentrao e localizao no intestino e sua larga especificidade por substratos.
Sua atividade tende a aumentar progressivamente do estmago para o clon em
humanos, o que representa uma considerao a ser feita no desenvolvimento de
formas farmacuticas de liberao prolongada (MARTINEZ; AMIDON, 2002).
As propriedades da glicoprotena-P (P-gp), um produto do gene MDR1, tm sido
extensamente estudadas. A expresso dessa protena atinge nveis elevados na
superfcie celular apical das clulas colunares nas membranas das vilosidades do
jejuno. Tambm est presente sobre a superfcie de muitos outros epitlios e
endotlios do corpo, assim como sobre a superfcie das clulas tumorais (ASHFORD,
2005b; TAKANO; YUMOTO; MURAKAMI, 2006).
Em um estudo realizado em ratos com deficincia da expresso do gene MDR1,
utilizando substncias que so substratos conhecidos da glicoprotena-P, verificou-se,
atravs da comparao entre ratos normais e aqueles que apresentavam deficincia de
glicoprotena-P, que h variaes entre as localizaes da glicoprotena-P dentro do
intestino delgado e intestino grosso, sendo que picos de atividade foram observados na

48

poro distal do intestino delgado e tambm na poro distal do clon (STEPHENS et

al., 2002).
A glicoprotena-P foi originalmente descoberta devido sua capacidade de
causar resistncia mltipla a frmacos nas clulas tumorais, prevenindo a acumulao
intracelular de muitos frmacos citotxicos utilizados contra o cncer, bombeando os
frmacos para fora do tumor. O efluxo pode ter um efeito prejudicial sobre a
biodisponibilidade uma vez que bombeia os frmacos para fora das clulas
(ASHFORD, 2005b; TAKANO; YUMOTO; MURAKAMI, 2006).
Um grande nmero de frmacos, incluindo inibidores da protease (indinavir,
ritonavir, saquinavir) e frmacos anti-neoplsicos (paclitaxel e vimblastina) foram
identificados como sendo substratos de glicoprotena-P, somando-se a isto estudos in
vivo confirmaram que a glicoprotena-P limita a biodisponibilidade oral desses
frmacos. Por outro lado, a literatura tambm indica que a glicoprotena-P no exerce
influncia sobre uma grande variedade de frmacos (VARMA et al., 2004).
Alguns adjuvantes farmacotcnicos podem inibir a ao da glicoprotena-P,
como o caso do polietilenoglicol 300, polietilenoglicol 400 e polissorbato 80
(McCONNELL; FADDA; BASIT, 2008).
Apesar de algumas razes para essas ocorrncias no serem bvias, estudos
realizados observaram que os surfactantes podem afetar o efluxo de frmacos. A
combinao de inibio de transportadores de efluxo, aumento da difuso transcelular
e facilitao da difuso paracelular, resultam em um aumento substancial da
biodisponibilidade oral. Consequentemente, os pesquisadores esto verificando a
utilizao de inibidores de P-gp como uma estratgia para aumentar a absoro de
frmacos de biodisponibilidade baixa (MARTINEZ; AMIDON, 2002).

Correlao entre glicoprotena-P e enzimas do citocromo P450

As enzimas do citocromo P450 (subfamlia CYP) pertencem a uma classe de
enzimas metabolizadoras cuja expresso ocorre no intestino e no fgado. Estas
enzimas regulam a farmacocintica e biodisponibilidade oral de frmacos. A CYP3A4,
principal forma da subfamlia CYP, apresenta alta expresso no intestino delgado (CAO
et al., 2006).

49

Vale ressaltar que a maioria dos substratos da P-gp tambm correspondem a

substratos das enzimas CYP3A4. Atravs de estudos utilizando clulas Caco-2, muitos
indutores de P-gp demonstraram tambm induzir CYP3A4, sugerindo a possibilidade
de um possvel mecanismo de regulao comum para essas protenas (TAKANO;
YUMOTO; MURAKAMI, 2006; VARMA et al., 2004).
Funes de barreira so aumentadas pela co-localizao das enzimas
metabolizadoras e pela resistncia de protenas a muitos frmacos. A CYP3A4 e a Pgp so normalmente localizadas na superfcie apical das clulas das vilosidades
intestinais e, tendo substratos comuns, atuam com atividades coordenadas. Com a
inibio da P-gp, o frmaco ficaria menos exposto ao enzimtica, aumentando
assim sua biodisponibilidade oral. Apesar da aparente correlao entre CYP3A4 e Pgp, h evidncias de que a regulao gentica dessas protenas independente
(MARTINEZ; AMIDON, 2002; TAKANO; YUMOTO; MURAKAMI, 2006).
Foi proposto por Benet et al. (1999) que os efeitos sinrgicos entre P-gp e
CYP3A4 no epitlio do lmen poderiam resultar em um elevado efeito de primeira
passagem no intestino. As molculas que no forem afetadas pela P-gp iro passar
atravs do entercito apenas uma vez, enquanto que as outras molculas podero ter
uma passagem cclica entre o lmen e o entercito, permitindo repetidos acessos da
enzima s molculas, levando a uma considervel diminuio da absoro.
A Figura 7 mostra um modelo de permeabilidade intestinal de um substrato
comum a P-gp e CYP3A4. Frmacos transportados transcelularmente penetram no
entercito por difuso passiva, onde o frmaco parcialmente metabolizado por CYP e
a outra parte do frmaco transportada do entercito para o lmen (efluxo) pela P-gp,
para ser absorvida. Esse processo se repete de maneira cclica, aumentando a ao da
CYP no frmaco, influenciando diretamente a velocidade e extenso da absoro
(VARMA et al., 2004).

50

Figura 7 - Modelo de transporte de substrato comum a P-gp e CYP3A4 (VARMA et al., 2004)

51

4.1.3 Sistema de Classificao Biofarmacutica

Um dos grandes avanos na rea de biofarmcia foi a criao por Amidon e

colaboradores, em 1995, do Sistema de Classificao Biofarmacutica (SCB). Tendo
como premissa que a solubilidade e a permeabilidade gastrintestinal so caractersticas
especficas do frmaco, esses autores propem que se pode prever, com um maior
grau de assertividade, que variveis como formulao, presena de alimentos e
esquema de dosagens iro influenciar a absoro oral do frmaco (MARTINEZ;
AMIDON, 2002).
A absoro oral de um medicamento fundamentalmente dependente da
solubilidade aquosa e permeabilidade gastrintestinal. O SCB, quando combinado com a
dissoluo do medicamento, leva em considerao trs fatores importantes que afetam
a velocidade e extenso da absoro de formas farmacuticas slidas de liberao
imediata: solubilidade, permeabilidade e dissoluo (AMIDON et al., 1995).
Durante a ltima dcada, os avanos na rea de biofarmcia tm provocado
uma revoluo na rea de desenvolvimento de novos frmacos, nos padres
regulatrios e de harmonizao de critrios. Atualmente, muitas molculas so
classificadas atravs do processo de screening e a utilizao do SCB pode evitar o
dispndio de tempo e de muitos recursos financeiros com molculas que no tero um
bom desempenho in vivo (LBENBERG; AMIDON 2000).
O propsito do SCB fornecer uma ferramenta regulatria para substituir
determinados estudos de bioequivalncia por testes de dissoluo in vitro, o que
certamente ir reduzir a exposio de voluntrios sadios aos frmacos candidatos aos
testes de bioequivalncia, bem como tambm ir reduzir custos e tempo necessrios
para os processos de desenvolvimento de produtos farmacuticos (LENNERNS;
ABRAHAMSSON, 2005).
O SCB pode auxiliar na previso da absoro in vivo e identificar se a
biodisponibilidade de determinado produto farmacutico sensvel a alteraes do

52

processo produtivo, dos constituintes da formulao ou da concentrao do frmaco

(SOUZA; FREITAS; STORPIRTIS, 2007).
Conforme descrito por Martinez e Amidon (2002), a iseno de estudos de
bioequivalncia com base no perfil de dissoluo in vitro deve ser baseada no
entendimento da relao entre as caractersticas de absoro, solubilidade e
dissoluo do frmaco, assumindo que:

1. A comparao do perfil de dissoluo in vitro de duas formulaes deve

refletir as diferenas no comportamento da dissoluo in vivo destas
formulaes;
2. Se duas formulaes apresentarem perfil de dissoluo equivalente in vivo,
sob todas as condies do lmen intestinal, essas formulaes apresentaro
concentrao equivalente de frmaco na superfcie da membrana;
3. Para que a comparao de perfil de dissoluo garanta a comparao da
absoro in vivo, a velocidade e a extenso do frmaco, presentes na
superfcie da membrana, deve determinar as caractersticas de absoro da
formulao.

As

relaes

entre

dose,

caractersticas

de

dissoluo,

solubilidade

propriedades de absoro do frmaco, como nmero de dose (Do), nmero de

dissoluo (Dn) e nmero de absoro (An) foram sumarizadas por Lbenberg e
Amidon em 2000. Esses nmeros so combinaes dos parmetros fsico-qumicos e
fisiolgicos e representam a viso mais fundamental da absoro de frmacos no trato
gastrintestinal.
O nmero de absoro a razo da permeabilidade (Peff) e o dimetro interno
intestinal (R), multiplicado pelo tempo de residncia (T si) no intestino, o qual pode ser
representado como a razo do tempo de residncia e tempo de absoro (T abs),
conforme descrito na equao a seguir:

An = (Peff) / R) x Tsi = Tsi / Tdiss

53

O nmero de dissoluo (Dn) a razo entre o tempo de residncia e o tempo

de dissoluo (Tdiss), o qual inclui solubilidade (Cs), difusividade (D), densidade (), e o
dimetro da partcula inicial (r) de um composto e o tempo de trnsito intestinal (T si),
como demonstrado na equao a seguir:
Dn = (3D/r2) x (Cs / ) x Tsi = Tsi / Tdiss
O nmero de dose (Do) definido como a razo entre a dose e a solubilidade
do frmaco, conforme a equao:

Do = M/Vo
Cs

Onde:

Cs

solubilidade

dose

Vo

volume de gua administrado com a dose (geralmente estabelecido

como 250 mL)

A frao absorvida (F) segue uma funo exponencial, como pode ser
observado na equao a seguir:

F = 1 e-2An

54

Em relao permeabilidade, seguindo o movimento de uma formulao atravs

do trato gastrintestinal e aplicando a primeira Lei de Fick para absoro atravs da
superfcie da mucosa, obtm-se a seguinte equao:

Jw = Pw x Cw = dM / dt x 1 / A
Onde:
Jw

fluxo do frmaco transportado atravs da parede intestinal

Pw

permeabilidade efetiva

Cw

concentrao do frmaco na membrana intestinal

rea da superfcie

A equao anterior demonstra que tanto a permeabilidade como a solubilidade

so variveis fundamentais para descrever o fluxo do frmaco transportado atravs da
membrana intestinal (LBENBERG; AMIDON, 2000).
De modo geral, a permeabilidade dependente da posio e do tempo. A
dependncia do tempo est relacionada com a concentrao do frmaco no lmen
intestinal e diretamente dependente de outros fatores, tais como: influncia de
transportadores, efeitos indiretos na membrana provocados por outros fatores como a
forma farmacutica e outros fatores fisiolgicos e bioqumicos, alm de alteraes na
composio do lmen intestinal. A permeabilidade , muito frequentemente,
dependente da posio da molcula no duodeno, jejuno ou leo devido a variaes das
clulas das membranas (AMIDON et al., 1995).
Uma relao geral entre a permeabilidade (Peff) e a frao de dose absorvida (F)
est demonstrada na Figura 8. Uma informao importante que pode ser verificada
nesta figura que frmacos com valores de Peff inferiores a 2 tero uma absoro
incompleta, enquanto para valores de Peff superiores a 2, uma absoro mais completa
pode ser esperada (LBENBERG; AMIDON, 2000).

55

Figura 8 Relao entre a permeabilidade humana e a frao da dose absorvida

(LBENBERG; AMIDON, 2000).

As equaes anteriores demonstram a influncia dos parmetros de solubilidade

e permeabilidade gastrintestinal na absoro de frmacos. Com base nesses
parmetros, o SCB subdivide os frmacos em quatro classes, conforme demonstrado
no Quadro 7.

56

Quadro 7 - Classificao de frmacos de acordo com o SCB e fator limitante da absoro

(AMIDON et al., 1995).

Classe

Solubilidade

Permeabilidade

Fator limitante da absoro

Alta

Alta

Esvaziamento
gstrico/Nenhuma relao
com velocidade de dissoluo

II

Baixa

Alta

Dissoluo in vivo

III

Alta

Baixa

Permeabilidade /
Esvaziamento gstrico

IV

Baixa

Baixa

Dissoluo in vivo
Problemas para absoro oral

Classe I: frmacos com alta solubilidade e alta permeabilidade. Considera-se

que o frmaco bem absorvido e que o fator limitante para a absoro a dissoluo
ou o esvaziamento gstrico, caso a dissoluo seja muito rpida. Para formas
farmacuticas de liberao imediata que dissolvem muito rpido, a taxa de absoro
ser controlada pelo esvaziamento gstrico e no ser esperada nenhuma correlao
com a taxa de dissoluo. Sugere-se que uma especificao de dissoluo de 85% em
menos de 30 minutos possa assegurar a bioequivalncia para as formas farmacuticas
slidas de liberao imediata (AMIDON et al., 1995).
Classe II: pertencem esta classe os frmacos com baixa solubilidade e alta
permeabilidade. A dissoluo in vivo o fator controlador da absoro, a qual
normalmente inferior obtida com o frmaco da Classe I. Uma vez que o contedo
luminal e a membrana luminal mudam ao longo do intestino, o perfil de dissoluo ir
determinar a concentrao do frmaco ao longo do intestino por um perodo bem maior
e a absoro ocorrer em um perodo mais longo, quando comparado com o frmaco
da Classe I. Os frmacos da Classe II necessitam que os perfis de dissoluo sejam
mais definidos e reprodutveis (AMIDON et al., 1995).
Como consequncia, o perfil de dissoluo deve ser determinado por, pelo
menos, 4 a 6 pontos e no mnimo 85% de dissoluo em vrias faixas de pH

57

fisiolgicos. Devem ser consideradas, tambm, as condies do meio de dissoluo

que refletem a situao in vivo, como a adio de surfactantes. Espera-se que os
frmacos dessa classe sofram absoro varivel devido aos fatores associados
formulao e condies in vivo que possam afetar a dissoluo. Os meios de
dissoluo e mtodos que refletem o processo in vivo so particularmente importantes
para a obteno de uma boa correlao in vitro in vivo (CIVIV) (AMIDON et al., 1995).
Classe III: frmacos com alta solubilidade e baixa permeabilidade. Nesta classe
de frmacos a permeabilidade o fator que controla a absoro. Nesses casos, o perfil
de dissoluo ser bem definido e a simplificao das especificaes de dissoluo,
assim como para o frmaco da Classe I, ser aplicvel para formas farmacuticas
slidas de liberao imediata, onde a passagem do frmaco para o intestino
controlada pela taxa de esvaziamento gstrico. Tanto a velocidade como a extenso da
absoro podem ser altamente variveis para essa classe de frmacos, mas se a
dissoluo for rpida, por exemplo, 85% em 15 minutos, essas variaes sero devido
ao trnsito intestinal, permeabilidade da membrana e contedo luminal, e no aos
fatores relacionados formulao (AMIDON et al., 1995).
Classe IV: pertencem esta classe frmacos com baixa solubilidade e baixa
permeabilidade, portanto, frmacos que apresentam problemas significativos para
administrao oral. O nmero de substncias que so classificadas nessa classe ir
depender dos limites utilizados na classificao de solubilidade e permeabilidade
(AMIDON et al., 1995).
As caractersticas de solubilidade e permeabilidade do frmaco foram
combinadas com as caractersticas de dissoluo da forma farmacutica e estudos de
correlao in vitro - in vivo para cada uma das quatro classes de substncias foram
realizados (DOKOUMETZIDIS; MACHERAS, 2006).
As perspectivas regulatrias das correlaes obtidas entre os dados de
dissoluo in vitro e a biodisponibilidade in vivo, de acordo com o guia para CIVIV da
FDA, foram discutidas em 2001. Trs nveis de correlao foram estabelecidos: C, que
avalia um nico ponto entre um parmetro da dissoluo e um parmetro
farmacocintico; B, que se baseia no tempo mdio de dissoluo (TMD) in vitro
comparado com ao tempo mdio de residncia (TMR) ou ao TMD in vivo e A, que

58

consiste em uma correlao ponto a ponto entre o perfil de dissoluo in vitro e a

frao absorvida in vivo. Esta ltima obtida a partir da curva de concentrao
plasmtica do frmaco em funo do tempo. O estabelecimento de um modelo de
correlao in vitro - in vivo que atenda aos aspectos regulatrios pode contribuir para
a reduo do nmero de estudos de bioequivalncia utilizando voluntrios humanos
(ANVISA, 2002b; UPPOOR, 2001).
Considera-se que um frmaco tem alta solubilidade quando a maior dose
solvel em volume igual ou menor que 250 mL de meio aquoso dentro de uma faixa de
pH de 1,0 a 7,5. O volume estimado de 250 mL originado de protocolos tradicionais
de estudos de bioequivalncia que recomendam a administrao do medicamento aos
voluntrios em jejum com um copo de gua (FDA, 2000; YU et al., 2002).
A permeabilidade, por sua vez, baseada diretamente na extenso da absoro
intestinal dos frmacos (frao da dose absorvida) em humanos ou, indiretamente, por
medidas de taxas de transferncia de massa atravs da membrana intestinal humana.
Modelos animais ou in vitro capazes de prever a extenso da absoro podem ser
utilizados, como por exemplo, modelos utilizando culturas de clulas epiteliais. Um
frmaco considerado altamente permevel quando a extenso da absoro em
humanos for igual ou superior a 90%, caso contrrio, o frmaco considerado como
fracamente permevel (FDA, 2000; YU et al., 2002).

59

4.2 Eficcia e segurana de medicamentos

O avano das pesquisas cientficas nas ltimas dcadas tem evidenciado que a
segurana

eficcia

clnica

dos medicamentos no

podem

ser atribudas

exclusivamente s propriedades farmacolgicas intrnsecas do frmaco. Fatores

ligados s suas propriedades fsico-qumicas, bem como aqueles relacionados aos
excipientes empregados na formulao, alm do processo de fabricao, tm sido
considerados responsveis por alteraes no efeito dos medicamentos, uma vez que
podem afetar a biodisponibilidade dos frmacos. A influncia de excipientes comuns
no era estudada no passado, no entanto, verificou-se que a presena de
determinados excipientes pode alterar a velocidade e extenso da absoro de
frmacos (CHEN et al., 2007; PANCHAGNULA; THOMAS, 2000).
A pesquisa de frmacos inovadores pode ser dividida funcionalmente em dois
estgios: descoberta e desenvolvimento (Figura 9). A etapa da descoberta consiste na
identificao e caracterizao de novos alvos (enzimas ou receptores), sntese de
novas molculas, pesquisa de caractersticas fsico-qumicas e incio de testes in vitro /
in vivo. O estgio do desenvolvimento est concentrado na avaliao da toxicidade,
segurana e eficcia das novas molculas. O objetivo principal do desenvolvimento a
gerao de dados cientficos que dem suporte a uma futura comercializao do
medicamento (PANCHAGNULA; THOMAS, 2000).

60

Identificao e
caracterizao
de novos alvo

Sntese de
novas molculas

Caracterizao
Biofarmacutica
(solubilidade e
permeabilidade)
Fsico-qumica

Estudos Pr-clnicos

Estudos Clnicos

Farmacocintica
Toxicocintica
Farmacodinmica

Fase I
Fase II
Fase III
Fase IV

Screening de
molculas

DESCOBERTA

DESENVOLVIMENTO

Figura 9 Estgios da pesquisa de novas molculas (PANCHAGNULA; THOMAS, 2000)

Muitos frmacos que so submetidos aos processos de investigao falham

durante o desenvolvimento pr-clnico e clnico, sendo que 46% dos compostos que
passam para a fase de desenvolvimento clnico so rejeitados devido aos problemas de
eficcia e 40% por problemas de segurana (VARMA et al., 2004).
O desenvolvimento de uma nova molcula pode requerer at 20 anos desde a
descoberta at a introduo no mercado, com estimativas recentes de custo variando
entre U$ 800 milhes at U$ 1,8 bilhes (ELIOPOULOS et al., 2008).
A melhoria de uma molcula de um frmaco em relao absoro, distribuio,
metabolismo e eliminao pode ser muito importante para a reduo de falhas durante

61

o desenvolvimento dos estudos clnicos, uma vez que a eficcia e segurana esto
relacionadas, em parte, com o perfil farmacocintico (VARMA et al., 2004).
Muitas

indstrias

farmacuticas

esto

utilizando

informaes

sobre

solubilidade, permeabilidade e mesmo sobre as variveis fisiolgicas que interferem na

movimentao do frmaco no trato gastrintestinal com o objetivo de obterem subsdios
teis j na fase inicial da pesquisa da nova molcula (VARMA et al., 2004).
Dados publicados por Prentis, Lis e Walker (1988) demonstraram que
aproximadamente 40% dos frmacos em desenvolvimento eram retirados das
pesquisas devido a problemas com caractersticas biofarmacuticas, incluindo dados
farmacocinticos insatisfatrios. Os dados da Figura 10 apresentam as principais
razes de falha no desenvolvimento de frmacos:

Problemas com caractersticas biofarmacuticas

40

Falta de eficcia

30

Toxicidade

21

Razes comerciais

Figura 10 - Principais falhas em desenvolvimento de frmacos (%) (PRENTIS; LIS; WALKER,

1988).

Conforme Kola e Landis (2004), foi verificado que 40% do total de falhas no
desenvolvimento de novos frmacos em 1991 estavam relacionados farmacocintica
e biodisponibilidade. No entanto, em 2000, esses problemas diminuram para 10%,
demonstrando que a indstria farmacutica tem investido em uma melhor e mais
profunda compreenso da farmacocintica com o intuito de buscar frmacos com
comportamentos cinticos que permitam regimes de dosagens mais eficientes.
A absoro sistmica da maioria dos medicamentos consiste em uma sucesso
de diferentes fatores: (i) desintegrao do produto; (ii) dissoluo em um ambiente
aquoso; (iii) absoro atravs da membrana celular em direo circulao sistmica e
local de ao (MARTINEZ; AMIDON, 2002).
A Figura 11 (LIPKA; AMIDON, 1999) esquematiza os principais passos que
ocorrem durante a absoro de frmacos como parte de um processo em srie:

62

ADMINISTRAO ORAL

Desintegrao e Dissoluo

Difuso atravs dos fluidos gastrintestinais

Permeao na membrana

Captao no sangue ou linfa

Frmaco na Circulao sistmica

Frmaco ligado

Frmaco no ligado

Concentrao no stio ativo

EFEITO FARMACOLGICO

Figura 11: Absoro oral de um medicamento a partir da forma farmacutica (LIPKA; AMIDON,
1999).

63

Todos esses passos podem ter relao direta com a mucosa intestinal,
esvaziamento gstrico e trnsito gastrintestinal, os quais tm impacto significante na
velocidade e extenso da absoro do frmaco e, portanto, na eficcia e segurana do
medicamento (LIPKA; AMIDON, 1999).
A relao entre o frmaco, a forma farmacutica que o contm e a via pela qual
administrado determina quanto e com que velocidade esse frmaco entra na
circulao sistmica. Para que um frmaco seja eficaz necessrio que uma
quantidade suficiente dele chegue ao stio ou stios de ao e ali permanea pelo
tempo suficiente para exercer o efeito farmacolgico (ASHFORD, 2005a).
A biodisponibilidade um parmetro relacionado ao processo de absoro. Tal
parmetro tem grande importncia para medicamentos que so administrados por uma
via em que ocorra o processo de absoro (oral, intramuscular, subcutnea,
transdrmica, retal, vaginal, etc..), ou seja, uma via extravascular (ABDOU, 1989).
A absoro a transferncia do frmaco do local de administrao para a
corrente sangunea. Assim, por definio, um medicamento administrado por via
intravascular 100% biodisponvel, isto , toda a dose do frmaco administrada
diretamente na corrente sangunea e est disponvel para interagir com os receptores e
desencadear o efeito farmacolgico (ASHFORD, 2005a).
Com exceo da via intravenosa, todas as demais vias de administrao para as
quais seja requerida uma ao sistmica implicam na absoro do frmaco para a
corrente sangunea a partir da via de administrao (ASHFORD, 2005a).
Diferenas em relao s caractersticas fsico-qumicas do frmaco e demais
componentes da formulao, bem como processos de fabricao distintos, podem
gerar diferenas de biodisponibilidade que, no caso de medicamentos genricos,
podem comprometer a bioequivalncia e intercambialidade. Tal fato pode ser evitado
realizando-se o desenvolvimento farmacotcnico do produto de maneira adequada (KU,
2008)
Assim sendo, merecem ateno especial as formas farmacuticas slidas, cuja
dissoluo pode ser afetada pelas caractersticas inerentes ao frmaco, bem como pela
presena de excipientes que favorecem ou dificultam a dissoluo, alm das tcnicas
de fabricao empregadas (GIBALDI, 1991). Portanto, as formas farmacuticas slidas,

64

de liberao imediata ou modificada, so aquelas que, potencialmente, podem

apresentar problemas em relao biodisponibilidade e bioequivalncia (ABDOU,
1989).

4.2.1. Biodisponibilidade e Bioequivalncia

O conceito de biodisponibilidade definido como a velocidade e extenso da

absoro do frmaco a partir de uma determinada forma farmacutica, tornando-se
disponvel no local de ao. Quando frmacos de ao sistmica so administrados por
via extravascular, a absoro passa a ser um pr-requisito para o efeito teraputico dos
mesmos e a biodisponibilidade passa a ser associada diretamente qualidade do
medicamento (SHARGEL; YU, 2005).
A Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA) define biodisponibilidade
como sendo a velocidade e a extenso de absoro de um princpio ativo em uma
forma de dosagem, a partir de sua curva concentrao/tempo na circulao sistmica
ou sua excreo na urina (ANVISA, 1999b).
O medicamento inovador, durante seu desenvolvimento, passa por testes que
avaliam sua biodisponibilidade e a relao entre essa propriedade e a eficcia e
segurana do produto (STORPIRTIS, 1999), conforme esquematizado na Figura 12:

65

Figura 12 Representao esquemtica da relao entre os parmetros da biodisponibilidade (C max, Tmax e

ASC o-t) e aqueles relacionados eficcia clnica (CME = concentrao mnima eficaz) e segurana (CMT
= concentrao mxima tolerada), que definem a faixa teraputica do medicamento (FT), determinada para
o inovador na fase de ensaios clnicos (A). Na figura (B), representa-se o ensaio de bioequivalncia entre o
genrico (curva acima da curva do inovador, caso sua biodisponibilidade seja maior) e a curva abaixo (caso
sua biodisponibilidade seja menor) (STORPIRTIS, 1999).

Diferenas na biodisponibilidade de formulaes orais foram reconhecidas no

incio da dcada de sessenta. A administrao de formulaes de liberao imediata de
digoxina com diferentes tamanhos de partculas resultou em perfil de eventos adversos
clinicamente significantes. Tais observaes levaram fundamentao dos primeiros
critrios para o estabelecimento de testes de bioequivalncia pela FDA em 1977
(KORTERJVI; URTTI; YLIPERTTULA, 2007).
A definio sugerida pela FDA a mais utilizada mundialmente e refere-se
quantidade absorvida de um frmaco, a partir de sua forma farmacutica, e
velocidade pela qual esse processo ocorre. De acordo com essa definio, verifica-se
que a biodisponibilidade uma propriedade que deriva da administrao do
medicamento ao organismo e que, por citar a forma farmacutica, deixa claro que a
mesma pode influenci-la (BUENO, 2005).
A definio observada no Note for Guidance on the Investigation of
Bioavailability and Bioequivalence do Committee for Proprietary Medicinal Products
(CPMP), da Agncia Europia de Avaliao de Medicamentos (EMEA), mais
abrangente: biodisponibilidade a extenso e a velocidade com a qual uma substncia

66

ou seu componente ativo liberado a partir de uma forma farmacutica na circulao

sistmica (EMEA, 2001).
A bioequivalncia consiste na demonstrao de equivalncia farmacutica entre
produtos apresentados sob a mesma forma farmacutica, contendo idntica
composio qualitativa e quantitativa de princpio (s) ativo (s) e que tenham comparvel
biodisponibilidade quando estudados sob um mesmo desenho experimental (ANVISA,
1999b).
Os estudos de biodisponibilidade de medicamentos so empregados com vrias
finalidades.

Dentre

elas,

destacam-se:

(i)

avaliao

da

bioequivalncia

de

medicamentos; (ii) avaliao de medicamentos que contm frmacos novos na

teraputica; (iii) avaliao de novas formulaes contendo frmacos j conhecidos; (iv)
avaliao de formas farmacuticas de liberao modificada; (v) avaliao de
medicamentos com vrios frmacos; (vi) avaliao de alteraes na formulao de um
medicamento; (vii) avaliao de alteraes de posologia/ esquema teraputico
(STORPIRTIS; CONSIGLIERI, 1995).
Os

ensaios

destinados

determinao

de

biodisponibilidade

e/ou

bioequivalncia de frmacos administrados em uma determinada formulao

farmacutica visam garantir a eficcia e segurana dos mesmos. Segundo princpios
ticos, a FDA recomenda a utilizao de modelo animal que possa ser correlacionado
com aqueles obtidos em humanos. Na ausncia desses modelos, os testes devem
incluir seres humanos sob condies normais e padronizadas (ARANCBIA; PEZOA,
1992; STORPIRTIS; CONSIGLIERI, 1995).
Contudo, tais estudos esto sujeitos a um grande nmero de fontes de variao,
como por exemplo, as variabilidades individuais (intra-indivduos e inter-indivduos), as
diferenas entre as formulaes de um mesmo lote, ou mesmo o erro experimental na
anlise dos parmetros farmacocinticos. Recentemente, estudos de bioequivalncia e
revises que abordam o tema tm dado grande ateno para a variabilidade individual
(JACKSON, 1994).
Pesquisas mais recentes apontam fatores genticos como fontes de variao
intra-indivduos, porm, esses dados ainda no esto completamente elucidados
(PELKONEN; BOOBIS; REMY, 2001).

67

possvel dizer que se o processo de dissoluo de uma determinada partcula

for rpido, a velocidade em que o frmaco comea a ser absorvido torna-se
primariamente dependente de sua capacidade de atravessar as barreiras da
membrana. No entanto, se a velocidade de dissoluo for lenta, o processo de
dissoluo torna-se uma etapa limitante da velocidade de absoro. Portanto, as
substncias pouco solveis, ou mal formuladas, podem no ser completamente
absorvidas e sarem inalteradas do sistema (ASHFORD, 2005d).
As variaes de perfis de biodisponibilidade de medicamentos ocorrem,
principalmente, em funo das diferenas observadas em relao eficincia e
velocidade de absoro de frmacos. Os fatores fisiolgicos inerentes a cada indivduo
e os fatores relacionados forma de dosagem utilizada so os principais responsveis
por essas alteraes. Por esse motivo, formas farmacuticas slidas, administradas por
via oral, apresentam frequentemente problemas de biodisponibilidade em relao a
outras formas de dosagem (STEPPE, 1996).

4.2.1.1 Etapas do ensaio de bioequivalncia

4.2.1.1.1 Etapa Clnica

Deve ser realizada conforme as Boas Prticas Clnicas e iniciada aps

aprovao do protocolo de estudo pelo Comit de tica em Pesquisa. Envolve,
geralmente, no mnimo 24 voluntrios sadios, os quais so submetidos a exames
clnicos e laboratoriais. Os voluntrios aptos a participarem do estudo devem assinar
um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido afirmando que concordam em
participar do estudo, mesmo que este no lhes traga nenhum benefcio para sua sade
(ANVISA, 2006).
A maioria dos estudos realizada em dois perodos. No primeiro perodo
administrado o medicamento de referncia a metade dos voluntrios e o medicamento

68

teste para a outra metade. Aps o perodo de washout (eliminao completa do

frmaco) o medicamento de referncia administrado para o grupo que ingeriu o teste
no primeiro perodo e vice-versa (ANVISA, 2006).

4.2.1.1.2 Etapa Analtica

Os mtodos analticos empregados devem ser validados e a estabilidade do

frmaco no lquido biolgico (matriz biolgica) deve ser previamente determinada.
fundamental a validao das corridas analticas utilizando-se controles de qualidade
para assegurar a exatido e a preciso dos resultados (ANVISA, 2006).

4.2.1.1.3 Etapa Estatstica

Nesta etapa so determinados os parmetros farmacocinticos obtidos a partir

das curvas de concentrao sangunea do frmaco versus tempo. A anlise estatstica
destes parmetros fundamental para concluir sobre a bioequivalncia ou
bioinequivalncia entre os medicamentos em estudo (ANVISA, 2006).

69

4.3 Marco regulatrio brasileiro

As atividades ligadas Vigilncia Sanitria no Brasil foram estruturadas nos

sculos XVIII e XIX para evitar a propagao de doenas nos agrupamentos urbanos
que estavam surgindo. Essa atividade de execuo exclusiva do Estado tinha como
finalidade

observar

exerccio

de

certas

atividades

profissionais,

coibir

charlatanismo, fiscalizar embarcaes, cemitrios e reas de comrcio de alimentos

(STORPIRTIS; BUENO, 2008).
Analisando-se o histrico dos medicamentos sob a tica da Vigilncia Sanitria,
observa-se que desde a Antiguidade o homem busca a preservao da sade, sendo
que a utilizao de medicamentos sempre foi uma forma de voltar ao estado de sade.
Descobertas arqueolgicas demonstram que no sculo XIV a.C o homem j preparava
drogas e preocupava-se com o prazo de validade (STORPIRTIS; BUENO, 2008).
Aps a Segunda Guerra Mundial os movimentos de reorientao administrativa
ampliaram as atribuies da Vigilncia Sanitria, no mesmo ritmo que a base produtiva
no Brasil foi sendo construda, bem como conferiram destaque ao planejamento
centralizado e participao intensiva da administrao pblica no esforo
desenvolvimentista (STORPIRTIS; BUENO, 2008).
A concepo vigente de Vigilncia Sanitria comeou a ser moldada a partir da
dcada de 1980, com a crescente participao popular e de entidades representativas
de diversos segmentos da sociedade no processo poltico. O complexo de atividades
foi concebido para que o Estado cumprisse seu papel de guardio dos direitos do
consumidor e provedor das condies de sade da populao (STORPIRTIS; BUENO,
2008).
A Lei n 8.080, de 19 de setembro de 1990, chamada Lei Orgnica da Sade
organiza o Sistema nico de Sade (SUS) e define a Vigilncia Sanitria como um
conjunto de aes capaz de eliminar, diminuir ou prevenir riscos sade e de intervir
nos problemas sanitrios decorrentes do meio ambiente, da produo e circulao de
bens e da prestao de servios de interesse da sade (ANVISA, 1990).

70

Segundo a Constituio Federal de 1988, a sade um direito de todos e um

dever do Estado, incluindo-se nesse novo conceito as aes de vigilncia sanitria
(BRASIL, 1988).
Com o avano da indstria farmacutica aps a Segunda Guerra Mundial,
muitas indstrias se instalaram no Brasil. Em 1973 foi publicada a Lei 5991, atualmente
em vigor, que trata do comrcio de drogas, medicamentos, insumos farmacuticos e
correlatos, aparelhos, instrumentos, produtos destinados correo esttica e outros,
consolidando disposies j existentes e introduzindo outras (ANVISA, 1973).
Em 1976, foi publicada a Lei 6.360, chamada de Lei da Vigilncia Sanitria,
tambm em vigor. Essa Lei estabelece normas de vigilncia sanitria a que ficam
sujeitos os medicamentos, os frmacos, os insumos farmacuticos, correlatos,
cosmticos, produtos de higiene e perfumes, saneantes domissanitrios, os
estabelecimentos produtores, os meios de transporte e propaganda de medicamentos
(ANVISA, 1976).
O Decreto 79.094, de 5 de janeiro de 1977, regulamentou as atividades da
indstria farmacutica dando nfase ao controle dos produtos, especialmente ao
controle da produo, condicionando a instalao de laboratrios farmacuticos
possibilidade de fiscalizao regular. Alm disso, esse Decreto regulamentou a
fabricao e comercializao de medicamentos e estabeleceu mais exigncias em
relao aos rtulos, bulas e embalagens (ANVISA, 1977).
A Constituio Federal de 1988, no art. 6 o, estabeleceu a sade como um direito
social e individual e nos artigos 196 a 200 a definiu como direito de todos e dever do
Estado, garantidos mediante polticas sociais e econmicas que visem reduo do
risco de doena e de outros agravos e ao acesso universal e igualitrio s aes e
servios para sua promoo proteo e recuperao (BRASIL, 1988).
A criao do Mercado Comum do Cone Sul (MERCOSUL) em 1991 exigiu a
harmonizao das legislaes sanitrias, criao dos guias de boas prticas de
fabricao e os roteiros de inspeo de indstrias de medicamentos, saneantes e
cosmticos (ROZENFELD, 2000).
Atravs de um dos fruns do MERCOSUL, foram internalizados o Guia de Boas
Prticas para Fabricao de Produtos Farmacuticos, Guia de Boas Prticas para

71

Fabricao de Produtos Farmoqumicos e os respectivos Roteiros de Inspeo, estes

ltimos criados para serem utilizados pelas autoridades sanitrias dos pases-membros
para a verificao das conformidades das Boas Prticas de Fabricao nas indstrias
farmacuticas e farmoqumicas. O surgimento do tratado do MERCOSUL foi um passo
importante para a otimizao do processo de monitoramento da qualidade da produo
de medicamentos (ROZENFELD, 2000).
O

Programa

Nacional

de

Inspeo

em

Indstrias

Farmacuticas

Farmoqumicas, PNIFF, criado em 1993 e oficializado pela Secretaria de Vigilncia

Sanitria do Ministrio da Sade dois anos mais tarde, constituiu um marco no que diz
respeito realizao de inspees nos estabelecimentos produtores de medicamentos,
antes efetuadas sem periodicidade, nem critrios de avaliao bem estabelecidos.
Apesar de algumas dificuldades, o PNIFF proporcionou grandes avanos em relao
melhoria dos produtos de interesse da sade fabricados e consumidos no pas
(ANVISA, 1995).
Em 1998 a Portaria 3916 do Ministrio da Sade estabeleceu a Poltica Nacional
de Medicamentos (PNM), que constitui um dos elementos fundamentais para a efetiva
implementao de aes capazes de promover a melhoria das condies de
assistncia farmacutica sade da populao (ANVISA, 1998).
A Lei 9782, de 26 de janeiro de 1999, definiu o Sistema Nacional de Vigilncia
Sanitria e criou a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA), uma autarquia
especial caracterizada pela independncia administrativa, estabilidade de seus
dirigentes e autonomia financeira. Por definio, sua finalidade promover a proteo
da sade da populao por intermdio do controle sanitrio da produo e da
comercializao de produtos e servios submetidos Vigilncia Sanitria, inclusive dos
ambientes, dos processos, dos insumos e das tecnologias a elas relacionadas, bem
como o controle de portos, aeroportos e fronteiras (ANVISA, 1999a).
Dentro do contexto da Poltica Nacional de Medicamentos, a prpria Lei
8.080/90, em seu Artigo 14 e pargrafo nico, evidencia a necessidade de contemplar
medidas

que

corroborem

uso

racional

de

medicamentos,

produo,

comercializao e dispensao de medicamentos genricos, bem como a adequao

72

dos cursos de formao para melhor qualificao nas reas de farmacologia e

teraputica aplicada (STORPIRTIS; BUENO, 2008).

4.3.1 Poltica Nacional de Medicamentos

A Poltica Nacional de Medicamentos (PNM) foi aprovada pelo Conselho

Nacional de Sade e fortalece os princpios e as diretrizes constitucionais e legalmente
estabelecidos, explicitando as diretrizes bsicas, as prioridades e as responsabilidades
dos gestores do SUS em sua implementao. De acordo com a PNM, os gestores do
SUS, tanto nas esferas federal, estadual como municipal, devem atuar em parceria e
concentrar esforos para a viabilizao de projetos baseados nas diretrizes
estabelecidas e apresentadas a seguir (ANVISA, 1998).

4.3.2 Relao Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)

Adoo da relao de medicamentos essenciais, ou seja, da lista de

medicamentos bsicos indispensveis para atender a maioria dos problemas de sade
da populao. Esta relao deve ser estabelecida segundo a situao epidemiolgica
do pas e os medicamentos includos devem estar continuamente disponveis aos
segmentos da sociedade que deles necessitem. O Brasil possui uma RENAME desde a
dcada de 70, a qual revista periodicamente (DIAS, 2003).

73

4.3.3 Regulamentao Sanitria de Medicamentos

Atravs desta diretriz o gestor federal enfatiza as questes relativas ao registro

de medicamentos, autorizao de funcionamento de empresas e estabelecimentos,
bem como as restries e eliminaes de produtos que possam ser inadequados ao
uso em funo de suas aes de farmacovigilncia. Nesta diretriz est explicitada a
necessidade da promoo do uso de medicamentos genricos, cabendo ao gestor
identificar os mecanismos necessrios para a adequao de seu instrumento legal
(STORPIRTIS; BUENO, 2008).

4.3.4 Assistncia Farmacutica

No texto da PNM h um item especfico para Assistncia Farmacutica, a qual

definida como um Grupo de atividades relacionadas com o medicamento, destinadas a
apoiar as aes de sade demandadas por uma comunidade. Envolve o abastecimento
de medicamentos em todas e em cada uma de suas etapas constitutivas, a
conservao e controle de qualidade, a segurana e eficcia teraputica dos
medicamentos, o acompanhamento e a avaliao da utilizao, a obteno e a difuso
de informao sobre medicamentos e a educao permanente dos profissionais de
sade, do paciente e da comunidade para assegurar o uso racional de medicamentos
(ANVISA, 1998).

74

4.3.5 Uso Racional de Medicamentos

O uso racional de medicamentos pode ser definido como o processo que

compreende a prescrio apropriada, a disponibilidade oportuna e a preos acessveis,
a dispensao em condies adequadas, bem como o consumo nas doses indicadas,
nos intervalos definidos e no perodo de tempo indicado de medicamentos eficazes,
seguros e de qualidade. A PNM prev que ateno especial ser concedida
informao sobre as repercusses do receiturio mdico, ao processo educativo dos
consumidores sobre a automedicao, a interrupo e a troca da medicao prescrita,
a necessidade de receita mdica para os medicamentos tarjados, alm de aes junto
aos prescritores e dispensadores de medicamentos (DIAS, 2003).

4.3.6 Garantia da eficcia, segurana e qualidade

As atividades coordenadas pela ANVISA com base na regulamentao sanitria

de registro, inspeo e fiscalizao de medicamentos so de importncia vital para a
garantia da eficcia, segurana e qualidade de medicamentos. As atividades da
ANVISA envolvem tambm, alm da regulamentao para o registro de produtos,
atividades relativas s Boas Prticas de Fabricao e Controle de Qualidade.

reestruturao e o reconhecimento nacional e internacional da Rede Brasileira de

Laboratrios Analtico-Certificadores em Sade (REBLAS) tambm prioridade sobre a
qual tm sido desenvolvidas vrias aes por parte da ANVISA (STORPIRTIS; BUENO,
2008).

75

4.3.7 Introduo de Medicamentos Genricos

Medicamento genrico definido como um medicamento similar (que contm o

mesmo ou os mesmos princpios ativos, apresenta a mesma concentrao, forma
farmacutica, via de administrao, posologia e indicao teraputica, preventiva ou
diagnstica, do medicamento de referncia, podendo diferir somente em caractersticas
relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem e
excipientes) a um produto de referncia ou inovador, que se pretende ser com este
intercambivel, geralmente produzido aps a expirao ou renncia da proteo
patentria ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficcia,
segurana e qualidade, e designado pela Denominao Comum Brasileira (DCB) ou,
na sua ausncia, pela Denominao Comum Internacional (DCI) (ANVISA, 1999b).
Os medicamentos genricos surgiram inicialmente nos pases onde existiam leis
de patentes para medicamentos. Na Inglaterra, Estados Unidos e Alemanha, por
exemplo, os genricos representam mais de 40% do mercado de medicamentos. Na
Amrica Latina, esse processo mais recente devido ao fato de a maior parte dos
pases no inclurem patentes de medicamentos em suas legislaes at 1994, quando
foi aprovado o acordo Trade-Related Aspects of Intellectual Property Rights (TRIPS) na
Organizao Mundial do Comrcio (OMC). Nesses pases, foi comum o aumento do
nmero de registros por similaridade sem a comprovao da equivalncia teraputica
(OPAS, 2005).
Na Amrica Latina, somente o Brasil possui uma poltica de medicamentos
genricos. Argentina e Mxico possuem legislao que exige a comprovao da
bioequivalncia, mas no vinculada poltica de genricos. Panam, Costa Rica e
Chile publicaram a regulamentao tcnica que orienta a realizao de estudos de
bioequivalncia de medicamentos em 2005 (STORPIRTIS; BUENO, 2008).

76

4.3.7.1

Canad

Historicamente o Canad foi o primeiro pas a exigir estudos de bioequivalncia

como parte do processo de registro de medicamentos, para permitir a comercializao
de medicamentos genricos. O programa canadense foi examinado pela FDA, que foi a
primeira agncia a regulamentar os estudos de bioequivalncia publicados no Federal
Register em 1977 nos Estados Unidos (biodisponibilidade para registro de produtos
novos e bioequivalncia para registro de medicamentos genricos) (BUENO, 2005).

4.3.7.2

Estados Unidos

Nos anos sessenta, a FDA permitia o registro de medicamentos similares aos

inovadores registrados entre 1938 e 1962, enquanto os inovadores registrados nesse
perodo estavam sendo obrigados a comprovar a eficcia. Em 1970, a FDA proibiu a
comercializao de medicamentos similares que no apresentassem dados de
formulao e produo, e que o inovador no tivesse eficcia comprovada (BUENO,
2005).
Durante a dcada de 70, a FDA foi fortemente questionada pelas empresas
produtoras de medicamentos inovadores sobre a eficcia e segurana dos
medicamentos similares, sendo aprovada em 1977 a primeira regulamentao tcnica
para realizao de estudos de biodisponibilidade e bioequivalncia. Os produtos
inovadores deveriam comprovar a biodisponibilidade e os genricos comprovariam a
bioequivalncia com inovadores que tivessem comprovada sua eficcia (BUENO,
2005).
Em 1984, a assinatura do Drug Price Competition and Patent Restoration Act,
conhecido como Ato Waxman-Hatch, determinou mecanismos mais simples de registro
na FDA para verses genricas de todos os medicamentos aprovados aps 1962,
desde que apresentassem informaes sobre sua bioequivalncia e processo

77

produtivo, alm de atenderem a outras exigncias, comprovando serem equivalentes

ao produto original. Essa simplificao reduziu de mais de trs anos para menos de
trs meses o perodo entre a expirao da patente e o lanamento do genrico. O ato
Waxman-Hatch tambm conferiu maior perodo de exclusividade para medicamentos
patenteados (DIAS, 2003).
No final dos anos noventa, a FDA publicou o primeiro guia Guidance for
Industry com orientaes para realizao de estudos de biodisponibilidade e
bioequivalncia. O guia atualmente em vigor foi publicado em 2003 e resulta de
constantes discusses e evolues na rea de bioequivalncia (FDA, 2003).

4.3.7.3

Brasil

As discusses sobre os conceitos tcnicos envolvidos em uma poltica de

medicamentos genricos no Brasil se intensificaram a partir de 1993, com a publicao
do Decreto 793/93, que estabelecia a obrigatoriedade do uso da DCB na embalagem
dos medicamentos, utilizando letras com tamanho trs vezes superior s utilizadas para
a marca comercial, o que visava estimular a competio de mercado e a reduo de
preos sem, entretanto, instituir a comprovao da equivalncia teraputica, condio
indispensvel para a prtica da intercambialidade (STORPIRTIS; BUENO, 2008).
O Brasil, at 1995, tinha uma Lei de Propriedade Intelectual que no reconhecia
patentes em alguns setores, entre eles o setor farmacutico. Devido a presses
internacionais e ao interesse em abrir negociao com outros mercados, o Brasil fez
acordo com a Organizao Mundial do Comrcio (OMC) e passou a respeitar as
patentes internacionais em todos os setores (DIAS, 2003).
Em 14 de maio de 1996, a Lei 9279 introduziu a regulao dos direitos e
obrigaes relativos propriedade intelectual no Brasil, criando-se um ambiente
favorvel para o desenvolvimento de uma poltica e de uma regulamentao baseada
em critrios tcnicos e cientficos aceitos internacionalmente para medicamentos
genricos (ANVISA, 1996).

78

Conforme o acordo assinado pelo Brasil com a OMC, h a incluso de um

perodo de transio, entre 15 de maio de 1996 e 15 de maio de 1997, no qual foi
permitido depsito de patente de produtos que j estavam patenteados ou estavam em
fase de registro em outros pases mas que ainda no tinham sido lanados em nenhum
pas. Este dispositivo est previsto em acordos internacionais para reconhecimento de
patentes e recebe o nome de pipeline (DIAS, 2003).
Teixeira (1997) fornece a seguinte explicao: O pipeline pode ser concedido a
produtos que estavam em desenvolvimento e que no tinham sido lanados em
nenhum mercado do mundo no momento em que um determinado pas muda a sua
legislao de propriedade intelectual e passa a admitir patentes para esses assuntos.
Especificamente em relao s patentes de medicamentos, o Brasil possui uma
posio privilegiada, pois pode lanar como genricos e similares medicamentos
recentes e que ainda possuem patentes em todo o mundo. Isso se deve nossa
legislao de propriedade intelectual que prev que somente os medicamentos
lanados a partir de 15 de maio de 1997 possuam a patente respeitada (DIAS, 2003).
Em 10 de fevereiro de 1999, a Lei 9787 alterou a Lei 6360/76 sobre vigilncia
sanitria, estabeleceu o medicamento genrico e disps sobre a utilizao de nomes
genricos em produtos farmacuticos. Estabeleceu noventa dias para que a ANVISA
regulamentasse os seguintes itens: (i) os critrios e condies para o registro e o
controle de qualidade dos medicamentos genricos; (ii) os critrios para as provas de
biodisponibilidade de produtos farmacuticos em geral; (iii) os critrios para a aferio
da equivalncia teraputica, mediante as provas de bioequivalncia de medicamentos
genricos, para a caracterizao de sua intercambialidade; (iv) os critrios para a
dispensao de medicamentos genricos nos servios farmacuticos governamentais e
privados, respeitada a deciso expressa de no intercambialidade do profissional
prescritor (BUENO, 2005).
Os artigos 3o a 5o da referida Lei estimulam a prescrio e aquisio de
medicamentos genricos no mbito do SUS, a promoo pelo poder federal de
medidas especiais relacionadas com o registro, a fabricao, o regime econmicofiscal, a distribuio e a dispensao desses medicamentos, bem como a promoo de
mecanismos que assegurem ampla comunicao, informao e educao sobre os

79

mesmos, alm da promoo de programas de apoio ao desenvolvimento tcnicocientfico aplicado melhoria da qualidade dos medicamentos (ANVISA, 1999b).
De acordo com a Lei 9787/99, a ANVISA criou um grupo de especialistas
brasileiros nas reas de Controle de Qualidade e Farmacologia com o objetivo de
elaborar a regulamentao tcnica para o registro de medicamentos genricos no
Brasil (ANVISA, 1999b).
Em 09 de Agosto de 1999 ocorreu a publicao da Resoluo n 391/99,
regulamentao de carter indito no Brasil na rea de medicamentos, que reuniu os
procedimentos e critrios para a fabricao, o controle de qualidade, as especificaes,
a estabilidade, a equivalncia farmacutica, a bioequivalncia, a prescrio e a
dispensao de medicamentos genricos (ANVISA, 1999c).
Neste contexto de implantao da Poltica Nacional de Medicamentos Genricos
no pas, foi necessrio estabelecer critrios mnimos para aceitao das unidades que
realizam

os

ensaios

de

Equivalncia

Farmacutica,

Biodisponibilidade

Bioequivalncia de medicamentos. Sendo assim, foi publicada a Resoluo n 41, de

28 de abril de 2000, que determinou que as entidades ou empresas que pretendiam
realizar estes testes deveriam se cadastrar junto ANVISA para a devida habilitao.
nesse momento que a ANVISA comea a habilitar unidades interessadas em realizar
os testes para medicamentos genricos (ANVISA, 2000). Para isso, foi preciso designar
uma Gerncia Geral para coordenar estes trabalhos. Inicialmente foi coordenado pela
Gerncia Geral de Laboratrios de Sade Pblica (GGLAS). Essa Gerncia ficava
encarregada de habilitar (autorizar) os chamados Centros de Bioequivalncia e para
isso realizavam visitas tcnicas com a participao de auditores externos. As Auditorias
iniciaram no incio do ano 2000. A GGLAS habilitou um total de 20 Centros de
Bioequivalncia (ANVISA, 2009).
Em meados de 2001, com a crescente popularizao dos medicamentos
genricos e o crescimento da demanda de estudos realizados no pas, a ANVISA
estrategicamente transferiu a coordenao dos Centros de Bioequivalncia para a
Gerncia Geral de Inspeo e Controle de Medicamentos e Produtos (GGIMP). Fato de
extrema relevncia, pois essa Gerncia j possua uma tradio em inspees de
indstrias farmacuticas verificando o cumprimento das Boas Prticas de Fabricao. A

80

partir da, os Centros passariam a sofrer inspees peridicas e no simplesmente

visitas tcnicas. Essa mudana reafirma o compromisso da ANVISA de Proteo e
Promoo da Sade, visto que estas inspees so essenciais na garantia da
qualidade dos resultados obtidos pelos Centros e, consequentemente, garantia da
qualidade dos medicamentos genricos no mercado (ANVISA, 2009).
Com a necessidade de se criar regras mais rgidas para o andamento dos
trabalhos nos Centros de Bioequivalncia, foi publicada a RDC n 103, de 08 de maio
de 2003, que estabeleceu que a CIBIO (Coordenao de Inspeo em Centros de
Equivalncia Farmacutica e Bioequivalncia) ficasse responsvel pela Certificao em
Boas Prticas de Biodisponibilidade (BD) / Bioequivalncia (BE) dos Centros de
Bioequivalncia nacionais e internacionais (ANVISA, 2003c). A partir desta data,
estudos de biodisponibilidade e bioequivalncia somente poderiam ser aceitos para o
registro de medicamentos se realizados em Centros certificados pela ANVISA. A partir
desse momento, esta inspeo mais detalhada permitiu CIBIO identificar muitos
problemas que ocorriam rotineiramente nos Centros, problemas estes que se no
fossem identificados e devidamente corrigidos poderiam comprometer a qualidade dos
resultados gerados. Atualmente a CIBIO

integra a GGMED Gerncia Geral de

Medicamentos (ANVISA, 2009).

No Quadro 8 est relacionada a evoluo da regulamentao tcnica para
medicamentos genricos no Brasil, no perodo de 1999 a 2007.

81

Quadro 8 Evoluo da regulamentao tcnica para medicamentos genricos no Brasil (1999

a 2007).
Resoluo
RDC 391/99

Caractersticas

Referncias

Pr-submisso obrigatria do

ANVISA, 1999c

protocolo de estudo de
bioequivalncia
Equivalncia farmacutica
Estabilidade em Zona IV
Boas Prticas de Fabricao
Lista de Medicamentos de
Referncia
RDC 10/01

Pr-submisso
estudo

de

do

protocolo

bioequivalncia

do

BRASIL, 2001

no

obrigatria
Normas para genricos importados
RDC 84/02

Anexos transformados em Guias

ANVISA, 2002a

Novos guias (Lotes piloto, alteraes

e incluses ps-registro, desenhos
aplicveis

estudos

de

bioequivalncia)
RDC 135/03 e RE
397/04

Notificao para produo de lotes

ANVISA, 2003a
ANVISA, 2004

piloto
Quantificao de metablitos
Formas de administrao: jejum ou
alimentado

RE 1170/06

Quantificao do frmaco inalterado

ANVISA, 2006

em fluidos biolgicos
RDC 16/07

Registro

de

contraceptivos,

genricos

de

hormnios

endgenos e imunossupressores
Aprovao prvia do protocolo de
bioequivalncia para essas classes
de medicamentos

ANVISA, 2007

82

4.4 Bioiseno

A aceitao regulatria dos testes de dissoluo in vitro como um substituto dos

testes de bioequivalncia in vivo comumente referida como Bioiseno (GUPTA et
al.,2006).
Em agosto de 2000 foi publicado pela FDA um guia para iseno de estudos de
biodisponibilidade e bioequivalncia in vivo para formas farmacuticas slidas de
liberao imediata (FFSLI) com base no SCB. Esse guia props uma mudana no
paradigma regulatrio na rea de bioequivalncia, alm de estabelecer padres para
ensaios de dissoluo, enfatizando a possibilidade de um teste in vitro substituir um
ensaio in vivo. Essa iseno teria como base o fundamento de que, se duas
formulaes apresentarem o mesmo perfil de dissoluo in vivo, sob as mesmas
condies do lmen intestinal, elas apresentaro o mesmo perfil de concentrao em
virtude do tempo na superfcie da membrana intestinal, o que resultar na mesma
velocidade e extenso da absoro (FDA, 2000).
Fundamentado no SCB, o guia para iseno de estudos de biodisponibilidade e
bioequivalncia in vivo para formas farmacuticas de liberao imediata preconiza a
iseno de estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia nos casos de
frmacos altamente solveis e altamente permeveis (Classe I) em FFSLI, desde que a
forma farmacutica seja de dissoluo rpida, ou seja, no menos que 85% em 30
minutos. A comprovao da solubilidade, permeabilidade e dissoluo deve estar de
acordo com a metodologia proposta no guia (FDA, 2000).
Para submeter um relatrio de bioiseno FDA, as seguintes informaes de
solubilidade do frmaco devem ser apresentadas:
Informaes sobre estrutura qumica, peso molecular, pKa e natureza do
frmaco (cido, base, anfotrico ou neutro);
Descrio da metodologia analtica e composio das solues-tampo;
Resultados resumidos em forma de tabela, com o tratamento estatstico
adequado (mdias, desvio padro e coeficiente de variao) (FDA, 2000).

83

Com relao comprovao da permeabilidade, o guia menciona que estudos

de farmacocintica em humanos e mtodos de permeabilidade intestinal (ex.: perfuso
intestinal in vivo em humanos, perfuso intestinal in vivo ou in situ em animais, estudos
em cultura de clulas epiteliais em monocamadas) so aceitveis para compor o
relatrio de bioiseno (POLLI et al., 2004).
Entretanto, deve-se levar em considerao a falta de uma implementao de
protocolos de estudos de permeabilidade em diversos laboratrios, os quais poderiam
fornecer um maior nmero de dados a serem utilizados em estudos de bioiseno
(POLLI et al., 2004).
Tendo em vista que para a submisso de uma solicitao de bioiseno FDA
um produto de liberao imediata deve ser de rpida dissoluo (85% em 30 minutos),
dados de suporte para os atributos de rpida dissoluo devem ser includos no
relatrio de bioiseno, com as seguintes informaes:
Informaes sobre o lote, como tamanho e prazo de validade;
Dados de dissoluo obtidos de 12 unidades individuais dos produtos
teste e referncia. A porcentagem da quantidade de frmaco declarada no
rtulo deve ser reportada para cada uma das unidades individuais. A
porcentagem mdia dissolvida, faixas e coeficiente de variao (desvio
padro relativo) devem ser tabuladas. Uma representao grfica dos
perfis de dissoluo deve ser apresentada em trs meios de dissoluo;
Dados que suportem a similaridade entre os perfis dos produtos teste e
referncia, em cada um dos trs meios, devem ser relatados usando
clculos de fator de similaridade. O fator de similaridade (f 2) pode ser
calculado a partir da equao abaixo, sendo que dois perfis de dissoluo
so considerados semelhantes se o fator de similaridade for maior ou
igual a 50 (FDA, 2000).
f2 = 50 x log {[ 1 + (1/n) t=1n (Rt Tt)2 ]-0,5 x 100}

84

A FDA recomenda que outros fatores, alm da solubilidade, permeabilidade do

frmaco e dissoluo da forma farmacutica, sejam avaliados na bioiseno: (i)
influncia dos excipientes; (ii) pr-frmacos; (iii) frmacos de estreita faixa teraputica;
(iv) frmacos para serem absorvidos na cavidade oral (FDA, 2000).
No Quadro 9 esto resumidos os critrios de elegibilidade para bioisenes
baseados no SCB, de acordo com as regulamentaes da FDA, EMEA e OMS:

Quadro 9: Elegibilidade para bioisenes baseada no SCB: FDA, EMEA e OMS.

FDA 2000

EMEA 2001

Alta solubilidade

pH 1 7,5

pH 1 6,8

pH 1 6,8

Alta

Fa > 90%

Absoro linear

Fa > 85%

permeabilidade
Dissoluo rpida

OMS 2006

completa
> 85% em 30 min

> 85% em 30 min

> 85% em 30 min

Estados Unidos
O guia Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediaterelease solid oral dosage forms based on Biopharmaceutics Classification System foi
publicado no ano 2000 e permite as bioisenes quando os seguintes critrios forem
estabelecidos:
O frmaco pertence Classe I (alta solubilidade e alta permeabilidade);
O produto farmacutico deve apresentar dissoluo rpida: 85% em
menos de 30 minutos em um volume de 900 mL, ou menos, em cada um
dos seguintes meios: (a) 0,1N de HCl ou fluido gstrico simulado sem
enzimas (b) soluo tampo de pH 4,5 e (c) soluo tampo de pH 6,8 ou
fluido intestinal simulado;
O frmaco no possui ndice teraputico estreito;
Os excipientes no devem afetar a velocidade e extenso da absoro;
O produto farmacutico no deve ser absorvido na cavidade oral;
O frmaco no uma pr-droga (FDA, 2000).

85

As quantidades de excipientes devem ser consistentes com a funo pretendida.

A FDA recomenda a documentao sobre ausncia de efeitos dos excipientes na
biodisponibilidade toda vez que estejam presentes na formulao novos excipientes, ou
excipientes conhecidos, mas que estejam em quantidades atipicamente maiores que as
existentes no produto de referncia (POLLI et al., 2004).
Informaes sobre excipientes podem ser obtidas atravs de diversos bancos de
dados pblicos de Agncias Regulatrias, por exemplo, excipientes conhecidos por
causar bioinequivalncia, ou banco de dados sobre quantidades mximas de
ingredientes inativos presentes em produtos de referncia (WHO, 2006b).

Comunidade Europia
A comunidade europia no possui um guia especfico para bioisenes com
base no SCB. O guia Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and
Bioequivalence do Committee for Proprietary Medicinal Products descreve as
situaes onde possvel requerer a bioiseno (EMEA, 2001).
Os requerimentos tcnicos de bioiseno presentes no guia europeu so os
seguintes:
O frmaco definido como altamente solvel quando a quantidade
presente na forma farmacutica de maior concentrao puder ser
dissolvida em 250 mL, ou menos, de cada uma das trs solues tampo
com pH 1,0; 4,6; 6,8, em 37C;
O frmaco definido como altamente permevel quando possuir
absoro linear e completa, indicando alta permeabilidade e reduzindo a
possibilidade da forma farmacutica de liberao imediata influenciar a
biodisponibilidade;
Produtos farmacuticos que contenham frmacos com histrico de
problemas relacionados biodisponibilidade e bioinequivalncia no
sero considerados elegveis para bioiseno;
A farmacocintica linear do frmaco ser levada em considerao nos
casos de solicitao de bioiseno com base no SCB;

86

Os mtodos de fabricao do produto farmacutico em relao s

propriedades fsico-qumicas crticas do frmaco, como por exemplo:
tamanho da partcula e polimorfismo sero levados em considerao nos
casos de solicitao de bioiseno (EMEA, 2001).

Em Julho de 2008 o EMEA publicou uma proposta de reviso da sua legislao

sobre bioequivalncia de 2001, cujo prazo para envio de comentrios encerrou em
Janeiro de 2009. Essa proposta inclui recomendaes de bioisenes com base no
SCB (EMEA, 2008).
De acordo com essas recomendaes, as bioisenes com base no SCB so
aplicveis nos seguintes casos:
O frmaco apresentando alta solubilidade e absoro completa (Classe I);
Caractersticas de dissoluo in vitro muito rpida (85% em 15 minutos);
Os excipientes no devem apresentar impacto sobre a biodisponibilidade.
Alm das recomendaes descritas acima, o EMEA est considerando tambm
os seguintes critrios:
Frmacos com alta solubilidade e absoro limitada (Classe III);
Caractersticas de dissoluo in vitro muito rpida (85% em 15 minutos);
Os excipientes so qualitativamente os mesmos e quantitativamente
similares (EMEA, 2008).

Como regra geral, tanto para frmacos de Classe I como para Classe III, apenas
excipientes bem conhecidos e em quantidades apropriadas devem ser usados. Alm
disso, quaisquer interaes possveis com a biodisponibilidade do frmaco e / ou com
as caractersticas de solubilidade devem ser consideradas e discutidas. Uma descrio
das funes dos excipientes deve ser relatada, bem como a descrio das suas
quantidades. Excipientes como sorbitol, manitol, lauril sulfato de sdio ou outros
surfactantes devem ser identificados, bem como seu possvel impacto na motilidade
gastrintestinal, complexao com o frmaco, permeabilidade do frmaco e interaes
com transportadores de membrana (EMEA, 2008).

87

Organizao Mundial de Sade (OMS)

A OMS tem publicado uma srie de recomendaes e guias que servem como
referncia para muitas Autoridades Sanitrias (GUPTA et al.,2006).
O documento denominado WHO Technical Report Series n 937, 2006 possui
dois anexos importantes, um deles trata dos requerimentos regulatrios para
estabelecer intercambialidade (Multisource pharmaceutical products: guidelines on
registration requirements to establish interchangeability, Annex 7) e outro trata do tema
das bioisenes (Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO
Model List of Essential Medicines immediate-release, solid oral dosage forms, Annex 8)
(WHO, 2006a; WHO, 2006b).
Esses guias recomendam critrios de biosenes baseados no SCB, no entanto,
seus requerimentos so menos rigorosos que os estabelecidos pelos guias da FDA e
EMEA. A recomendao da OMS estabelecer critrios menos conservadores,
principalmente para frmacos muito conhecidos, como os que fazem parte da Lista de
Medicamentos Essenciais da OMS (WHO, 2006a; WHO, 2006b).
Os principais aspectos do guia da OMS so os seguintes:
O frmaco considerado altamente solvel se a maior dose recomendada for
solvel em 250 mL, ou menos, de meio aquoso dentro da faixa de pH de 1,2
6,8 (critrio semelhante ao do EMEA);
O frmaco considerado altamente permevel quando a extenso da absoro
em humanos for maior ou igual a 85% (Os guias da FDA e EMEA requerem
absoro maior ou igual a 90%);
O guia permite que produtos farmacuticos de liberao imediata contendo
frmacos de Classe II sejam considerados para bioiseno, desde que o
frmaco seja um cido fraco que apresente uma razo dose / solubilidade de
250 mL, ou menos, em pH 6,8 e que o produto farmacutico apresente
dissoluo rpida em pH 6,8;
O guia permite bioisenes para frmacos da Classe III, nos casos onde o
produto farmacutico apresente dissoluo maior ou igual a 85% em 15 minutos,
ou menos, em pH 1,2; 4,5 e 6,8;

88

O guia define os critrios que demonstram que os excipientes no interferem

com a biodisponibilidade, por exemplo, os mesmos excipientes devem estar
presentes no produto teste e referncia em quantidades similares.

Uma lista com os excipientes mais usuais pode ser encontrada na seguinte
pgina da Internet: WWW.fda.gov/cder/iig/iigfaqWEB.htm (WHO, 2006b).
A extenso da aplicao do SCB para isenes de testes de bioequivalncia tem
sido considerada essencial, uma vez que os frmacos de Classe I esto se tornando
raros dentro do pipeline da maioria das indstrias farmacuticas de pesquisa
(LENNERNS; ABRAHAMSSON, 2005). Alguns autores propuseram a extenso da
bioiseno para frmacos de Classe III (alta solubilidade, baixa permeabilidade) por
serem altamente solveis. Para formas farmacuticas slidas de liberao imediata
deve-se levar em considerao os mesmos fatores que so considerados para os
frmacos da Classe I, ou seja, se a dissoluo rpida dentro de todas as condies
de pH fisiolgico, pode ser esperado que o produto tambm ir se comportar como
uma soluo oral (BLUME; SCHUG, 1999).
No Brasil, o SCB no aceito para iseno de estudos de biodisponibilidade
relativa/bioequivalncia, pois os dados de permeabilidade so escassos na literatura
cientfica para a grande maioria dos frmacos. Alm disso, a realizao do teste de
alto custo e a metodologia ainda no est completamente validada.
No entanto, devem-se aprofundar estudos sobre a aplicao do SCB na rea
regulatria atravs da elaborao de roteiro que avalie todos os fatores que afetam a
biodisponibilidade do frmaco e correlacione com os resultados dos estudos in-vitro e
in-vivo.

89

4.4.1 Comprovao da bioiseno

Em funo do objetivo de fazer uma solicitao de bioiseno, necessrio

classificar os frmacos segundo suas caractersticas de solubilidade e permeabilidade
(KASIM et al., 2003; LINDENBERG; KOPP; DRESSMAN, 2004).

4.4.1.1

Determinao da solubilidade

Por definio, solubilidade a extenso pela qual uma molcula de um slido

removida a partir de sua superfcie por um solvente. O Quadro 10 apresenta a
nomenclatura utilizada para descrever a solubilidade de uma substncia em uma
quantidade aproximada de solvente (MARTINEZ; AMIDON, 2002).
Quadro 10 - Descrio de solubilidade (MARTINEZ; AMIDON, 2002).
Nomenclatura

Quantidade aproximada de solvente para dissolver 1 parte

do soluto

Muito solvel

Menos de 1 parte

Facilmente solvel

De 1 a 10

Solvel

De 10 a 30

Levemente solvel

De 30 a 100

Pouco solvel

De 100 1.000

Muito pouco solvel

De 1000 10.000

Praticamente

Mais de 10.000

insolvel

90

De acordo com o guia de iseno de bioequivalncia da FDA, a solubilidade de

um frmaco determinada pela dissoluo da dosagem mais alta de uma forma
farmacutica de liberao imediata em 250 mL, ou menos, de uma soluo tampo de
pH 1,0 a 7,5 em temperatura de 37C. O volume de 250 mL estimado com base no
desenho de um estudo de bioequivalncia, no qual o medicamento administrado com
250 mL de gua. O nmero de diferentes pH(s) a serem testados depende das
caractersticas de ionizao do frmaco e de seu pKa. Por exemplo, se o pKa variar na
faixa de 3-5, a solubilidade dever ser determinada em: pH = pKa, pH = pKa - 1, pH =
pKa + 1 e nos pH(s) 1 5, devendo ser realizado com trs replicatas, sendo o pH
determinado depois da adio do frmaco na soluo tampo (FDA, 2000).
Solues tampo descritas na Farmacopia Americana (USP) so consideradas
apropriadas para uso em determinaes de solubilidade. O pH das solues deve ser
determinado aps a adio do frmaco na soluo tampo. Outros mtodos que no o
de saturao em shake-flask a 37C, como mtodos de titulao cido ou base podem
ser usados mediante uma justificativa que suporte que tais mtodos possam prever a
solubilidade de equilbrio da substncia teste (FDA, 2000).
Os mtodos mais empregados para a determinao da solubilidade so:
Mtodos potenciomtricos;
Mtodo do equilbrio (mais recomendado pela FDA);
Dissoluo intrnseca
O mtodo do equilbrio consiste em adicionar um excesso do frmaco ao
solvente, saturando-o, promover agitao por tempo prolongado at atingir o equilbrio
e, em seguida, quantificar o frmaco.

91

4.4.1.2

Determinao da permeabilidade

A permeabilidade baseada indiretamente na extenso da absoro (frao

absorvida da dose e no frao sistmica) de um frmaco em humanos, e diretamente
atravs da medida da velocidade de transferncia de massa atravs da membrana
intestinal humana. Mtodos no envolvendo seres humanos, capazes de prever a
extenso da absoro, podem ser utilizados como alternativa para determinao da
permeabilidade. O Quadro 11 apresenta os mtodos mais aceitos pela FDA para
comprovao da permeabilidade de frmacos (FDA, 2000).
Muitos estudos tm sido realizados com o objetivo de caracterizar os fatores
fsico-qumicos e bioqumicos mais importantes que influenciam a permeabilidade. Os
mais relevantes so lipofilicidade, peso molecular e capacidade de formar ligaes com
hidrognio (WATERBEEMD, 1998).

92

Quadro 11 - Mtodos para determinao da permeabilidade de frmacos (FDA, 2000;

LINDENBERG; KOPP; DRESSMAN, 2004).
Mtodos

Restries
Grande nmero de voluntrios

Balano de Massas

Alta variabilidade

Estudos

Necessidade de comprovao da

Farmacocintico

estabilidade do frmaco no trato

em humanos

gastrintestinal
Biodisponibilidade

Necessidade de comprovao da

absoluta

estabilidade do frmaco no trato

gastrintestinal quando BA < 90%

Biodisponibilidade (BA)
oral ou iv
Estudos

Determinao
Permeabilidade
Intestinal

da

in

vivo

de

Indicado somente para frmacos

perfuso intestinal em

transportados

humanos

passivo

por

transporte

Estudos in vivo ou in
situ

de

perfuso

intestinal

utilizando

Necessidade de comprovao da
estabilidade do frmaco no trato

modelo animal

gastrintestinal
Estudo

in

permeao
tecido

vitro

de

usando

humano

ou

in

de

animal
Estudo

vitro

permeao atravs de
uma monocamada de
cultura

de

clulas

epiteliais Caco-2

Dificuldade

em

comprovar

reprodutibilidade System suitability

93

Estudos em humanos
Os dados de estudos farmacocinticos em humanos so os de maior preferncia
para classificar um frmaco quanto sua permeabilidade, apesar de possurem
limitaes metodolgicas referentes aos estudos de biodisponibilidade absoluta (por
exemplo, inabilidade para criar uma formulao parenteral) e estudos de balano de
massa (POLLI et al., 2004).
Diante dessas limitaes, mtodos de permeabilidade intestinal so necessrios
quando os estudos de biodisponibilidade absoluta e estudos de balano de massa no
estiverem disponveis (POLLI et al., 2004).
Dados relevantes encontrados em diversos trabalhos cientficos demonstram
que tcnicas de perfuso intestinal em humanos tambm podem fornecer informaes
importantes sobre permeabilidade (LINDENBERG; KOPP; DRESSMAN, 2004).
A determinao da permeabilidade intestinal efetiva (Peff) de frmacos e
nutrientes apresenta grande dificuldade para ser estudada in vivo em humanos, mas
diferentes tcnicas de perfuso foram desenvolvidas e utilizadas durante os ltimos 40
anos (LENNERNS, 1997).
O princpio bsico de experimentos com perfuso que a absoro calculada
atravs da velocidade de desaparecimento do frmaco do segmento de perfuso. O
clculo da Peff determinado pela velocidade de perfuso e grau de motilidade
intestinal. A Peff representa uma medida direta da velocidade de absoro local em
humanos e reflete a velocidade do transporte atravs da barreira epitelial
(LENNERNS, 1997).
A tcnica de perfuso regional em jejuno humano demonstrou exibir uma boa
correlao entre os valores medidos de Peff e a extenso da absoro de frmacos
determinada por estudos de farmacocintica (LENNERNS, 2007).
A tcnica utilizando um tubo (Loc-I-gut) na regio proximal do jejuno humano
consiste em utilizar o tubo contendo bales separados por seis canais. Os dois canais
mais largos so para aspirao e infuso do perfusato, conforme demonstrado na
Figura 13:

94

Figura 13:

Tubo Loc-I-gut contendo dois bales em segmento intestinal de 10 cm

(LENNERNS, 2007).

Estudos com tecido animal

Modelos utilizando tecido animal para avaliar a permeabilidade intestinal so
empregados desde 1950. Dentre os tecidos de intestino de animais utilizados, o de
porco, alm de ser de fcil aquisio e baixo custo, apresenta similaridades anatmicas
e biolgicas ao intestino humano. Este tem sido frequentemente utilizado para estudos
de mecanismo de transporte e metabolismo de frmacos. Uma restrio para a
utilizao deste modelo a dificuldade em obter tecidos viveis, ou que se mantenham
adequados durante os experimentos, uma vez que necessitam de sangue e oxigenao
constante (SOUZA; FREITAS; STORPIRTIS, 2007).
O mtodo utilizando pores invertidas do intestino consiste em avaliar a
absoro por meio de segmentos de origem animal. Este modelo ideal para o estudo
de mecanismos de transporte de frmacos, assim como para absoro passiva,
transporte ativo, alm da cintica de transporte na presena e ausncia de
glicoprotena-P. Essas pores so geralmente extradas do intestino delgado de ratos
e exigem cuidados durante a sua inverso, visando evitar danos morfolgicos. Devido
ausncia de sangue e nervos, estes tecidos apresentam reduzida viabilidade. Quando
mantidos a 37C, em meios de cultura adequados, podem permanecer morfolgica e
metabolicamente ativos por cerca de 2 horas (SOUZA; FREITAS; STORPIRTIS, 2007).

95

Modelos celulares: Clulas Caco-2

Entre os modelos celulares existentes, a linhagem celular Caco-2 a mais
amplamente utilizada e vem sendo investigada como sendo um modelo in vitro para
estudos de absoro de frmacos (JUNG et al., 2006).
As clulas Caco-2 so extradas de adenocarcinoma de clon humano. Durante
sua cultura em filtros permeveis e porosos elas se diferenciam espontaneamente em
entercitos, formando uma membrana composta de clulas em monocamada aderidas
por junes e apresentam como vantagem a rpida multiplicao celular (BALIMANE;
CHONG; MORRISON, 2000).
O emprego de co-solventes orgnicos (metanol, etanol, propilenoglicol e
polietilenoglicol) em concentraes maiores que 1 2% (v/v) durante os estudos de
permeabilidade deve ser limitado, pois compometem a integridade dessas junes
(BALIMANE; CHONG; MORRISON, 2000).
Estudos tm demonstrado que as taxas de permeao de frmacos atravs
dessas clulas correlacionam-se positivamente com a porcentagem de frmacos
absorvidos no organismo, tanto por difuso passiva quanto por transporte ativo
(ARTURSSON; PALM; LUTHMAN, 2001; FDA, 2000).
Considerando a similaridade das clulas Caco-2 com os entercitos do intestino
delgado e sua capacidade em expressar sistemas de transporte mediado por
carreadores, o coeficiente de permeabilidade atravs das clulas Caco-2 usado para
prever a absoro oral de novas molculas (JUNG et al., 2006).
A maioria dos estudos feitos com Caco-2 observou que as clulas em
monocamadas podem ser usadas para identificar frmacos com problemas potenciais
de absoro e, possivelmente, prever a absoro de frmacos in vivo. A melhor
correlao com a situao in vivo obtida com frmacos que so transportados atravs
da via transcelular passiva. Essa rota menos permevel nas monocamadas que in
vivo, mas os dados obtidos indicaram que a seletividade dessa rota comparvel a
situao in vivo (ARTURSSON; PALM; LUTHMAN, 2001).
Numerosos

estudos

in

vitro,

utilizando

clulas

Caco-2,

sugerem

que

transportadores podem facilitar ou limitar a absoro de muitos frmacos, como

digoxina, e alguns frmacos anti-retrovirais inibidores da protease, incluindo indinavir,

96

ritonavir e saquinavir. No entanto, estudos in vivo tm evidenciado que os

transportadores no influenciam de maneira significante a absoro. Essa aparente
discrepncia entre os comportamentos in vitro e in vivo pode ser explicada pela
diferena inerente de cada sistema. Sendo assim, as concluses de estudos in vitro
devem ser cuidadosamente avaliadas antes de serem extrapoladas para as condies
in vivo e a influncia dos transportadores na absoro de frmacos deve ser
minuciosamente explicada quando se tratar de iseno de estudos de bioequivalncia
com base no SCB (YU et al., 2002).
Clulas MDCK (Madin Darby Canine Kidney)
MDCK um modelo de clulas de rim canino (Madin-Darby). Este modelo foi
descrito inicialmente em 1989 e, posteriormente, foi usado para avaliar a
permeabilidade in vitro de novos compostos (SOUZA; FREITAS; STORPIRTIS, 2007).
As clulas MDCK tm sido estudadas pela indstria e academia, sendo que a
linhagem mais comumente usada MDCK-MDR1, incorporando a expresso do gene
MDR1 referente glicoprotena-P (CUSTODIO; WU; BENET, 2008).
Quando cultivadas em membranas semipermeveis, se diferenciam em clulas
epiteliais colunares, com junes semelhantes s clulas Caco-2. No entanto, no
apresentam o mesmo nmero de transportadores, sendo ideal para estudar o
transporte de frmacos por difuso passiva (TAUB; KRISTENSEN; FROKJAER, 2002).
PAMPA (Parallel artificial membrane permeability assay)
Um outro tipo de ensaio de permeabilidade, denominado PAMPA, possui uma
tcnica que envolve culturas celulares. A tcnica utiliza membranas artificiais paralelas,
construdas sobre uma placa porosa (filtros) a partir de diferentes fosfolpedes (KERNS
et al., 2004).
Diversos trabalhos cientficos tm demonstrado que tanto PAMPA como Caco-2
possuem uma correlao similar absoro oral em humanos. A tcnica com PAMPA
tem sido usada no desenvolvimento de novos frmacos para prever a absoro in vitro,
alm disso, tambm tem sido usada em outros experimentos nos quais a determinao
da permeabilidade uma varivel limitante (KERNS et al., 2004).

97

4.4.1.3

Dissoluo

O teste de dissoluo um teste oficial utilizado pelas farmacopias para

avaliao da liberao dos frmacos a partir das formas farmacuticas slidas e semislidas (ARZAMI; ROA; LBENBERG, 2007).
Inicialmente estes testes eram usados para formas farmacuticas convencionais,
como comprimidos e cpsulas e formas farmacuticas de liberao modificada.
Recentemente, o teste de dissoluo se tornou importante para verificao da liberao
de frmacos a partir de formas farmacuticas como ps, comprimidos mastigveis,
comprimidos sublinguais, gomas mastigveis, supositrios, adesivos transdrmicos,
aerossis e semi-slidos (ARZAMI; ROA; LBENBERG, 2007).
Os primeiros estudos de dissoluo comearam a ser desenvolvidos h cerca de
100 anos, porm, foi a partir de 1950, como reconhecimento de sua importncia na
biodisponibilidade de frmacos, que houve o crescimento no interesse por esses
estudos (DOKOUMETZIDIS; MACHERAS, 2006).
O teste de dissoluo rotineiramente realizado nas reas de Controle de
Qualidade (CQ) e Pesquisa e Desenvolvimento (P&D). O objetivo do teste de
dissoluo durante o controle de qualidade verificar a consistncia de fabricao lote
a lote e deteco de desvios de fabricao. Para o CQ, o teste de dissoluo ir
demonstrar que a forma farmacutica foi fabricada de acordo com as especificaes e
que todas as etapas de fabricao originaram um produto consistente. Na P&D o
objetivo do teste de dissoluo fornecer estimativas da liberao do frmaco com
relao ao desempenho in vivo de um produto farmacutico (ARZAMI; ROA;
LBENBERG, 2007).
Visando prever ou simular o comportamento in vivo de frmacos, foram
desenvolvidos os grficos de frao de frmaco dissolvido em funo do tempo,
tambm chamado de perfis de dissoluo. Para melhor simular in vitro as condies in
vivo importante conhecer os fatores que podem retardar ou diminuir a dissoluo e
permeao de frmacos, dentre os quais podemos citar: reteno do frmaco na forma

98

farmacutica, decomposio do frmaco pelos lquidos gastrintestinais ou formao de

complexos no-absorvveis; ineficcia do transporte do frmaco atravs das
membranas fisolgicas e metabolismo ou eliminao do mesmo antes de atingir a
corrente sangunea. Os dois primeiros fatores citados podem ser facilmente previstos
por testes in vitro (DRESSMAN et al., 1998).
O teste de dissoluo in vitro fornece informaes importantes em vrios
estgios do desenvolvimento de produtos, por exemplo, a verificao das propriedades
de dissoluo do frmaco propriamente dito, o que poder ajudar na seleo de
excipientes apropriados para a formulao. Alm disso, o teste de dissoluo poder
ser utilizado na escolha de uma forma farmacutica com melhor desempenho na
liberao do frmaco (DRESSMAN et al., 1998).
Existe uma grande necessidade de desenvolver testes de dissoluo que
possam prever o desempenho in vivo do produto a partir do teste in vitro. O
desenvolvimento dos testes in vitro deveria levar no somente a uma reduo da carga
de trabalho necessria para o desenvolvimento de um produto farmacutico, mas
tambm a uma reduo do nmero de estudos clnicos (DRESSMAN et al., 1998).
Os mtodos apropriados para o estudo da dissoluo in vitro devem constituir
modelos experimentais capazes de refletir com fidedignidade as condies in vivo,
especialmente aquelas que podem afetar a velocidade de dissoluo e, portanto, a
biodisponibilidade dos frmacos no organismo (CID, 1981).
Para que os parmetros do teste in vitro sejam estabelecidos importante o
conhecimento dos fatores fisiolgicos e fsico-qumicos anteriormente citados, bem
como a correlao de seus resultados com os parmetros farmacocinticos obtidos
pelos estudos in vivo. Nos casos onde h a possibilidade de se estabelecer
adequadamente essa correlao, o teste de dissoluo in vitro torna-se fundamental
para refletir a biodisponibilidade do produto farmacutico (CID, 1981; DRESSMAN et
al., 1998; KATORI; AOYAGI; TERAO, 1995).
Fundamentando-se nos principais fatores fisiolgicos relacionados ao TGI (pH,
viscosidade, concentrao de sais biliares, presena de enzimas, volume, fluxo
hidrodinmico e motilidade mecnica), que podem afetar diretamente o perfil de
dissoluo dos frmacos, muitos trabalhos tm proposto o desenvolvimento de

99

diferentes modelos para os ensaios de dissoluo in vitro (ABRAHAMSSON et al.,

1994; ABUZARUR-ALOUL et al., 1997; AMMAR et al., 1997; LU et al., 1995; SERRA;
STORPIRTIS, 1997), visando atingir condies prximas daquelas observadas no TGI
e, desta forma, garantir melhores correlaes com o perfil da formulao in vivo. Assim,
parmetros utilizados nos testes de dissoluo in vitro como: temperatura, velocidade
de agitao e meio de dissoluo empregado devem ser avaliados e padronizados com
a finalidade de se obter mtodos precisos, reprodutveis e que permitam uma
correlao com os resultados obtidos da anlise in vivo (DRESSMAN et al., 1998).

100

5 RESULTADOS E DISCUSSO

101

5. RESULTADOS E DISCUSSO

5.1. Situao atual de mercado dos medicamentos genricos no Brasil e no

mundo

O mercado mundial de genricos cresce cerca de 17% ao ano e movimenta

aproximadamente US$ 55 bilhes. No mercado mundial, os Estados Unidos tm
especial destaque, com vendas de genricos da ordem de US$ 22 bilhes. Os
genricos correspondem a 60% das prescries nos EUA e custam de 30% a 80%
menos que os medicamentos de referncia. De acordo com o Relatrio do
Congressional Budget Office CBO (1998), os consumidores norte-americanos
economizam entre 8 e 10 bilhes de dlares ao ano com a aquisio de medicamentos
genricos (PR-GENRICOS, 2009).
Autoridades na Frana, Espanha, Estados Unidos e em outros mercados
exigiram medidas que trouxessem as verses genricas dos produtos farmacuticos
para o mercado mais rapidamente, a fim de ajudar a deter a tendncia de elevao dos
preos dos produtos farmacuticos. Alm disso, o vencimento das validades das
patentes de vrios medicamentos est previsto para os prximos anos, deixando um
total de US$ 30 bilhes em vendas anuais suscetveis concorrncia dos genricos
(PR-GENRICOS, 2009).
No Brasil, os genricos respondem por 16,6% das vendas em unidades no
conjunto do mercado farmacutico. Em pases como Espanha, Frana, Alemanha e
Reino Unido, onde o mercado de genricos j est consolidado h mais tempo, a
participao desses medicamentos de 30%, 35%, 60% e 60%, respectivamente. Nos
EUA, mercado onde os genricos tm mais de 20 anos de existncia, o ndice de
aproximadamente 60% de participao em volume (PR-GENRICOS, 2009).
Em 10 anos de presena no mercado brasileiro (1999-2009), a indstria de
genricos investiu perto de US$ 170 milhes na construo e modernizao de plantas

102

industriais no Brasil. Desde o incio do programa dos genricos, as maiores indstrias

deste setor no mundo iniciaram movimento de vendas de seus produtos no pas e
estudos para a instalao de plantas industriais no mercado local, contribuindo
decisivamente para a ampliao da oferta para os consumidores. A previso de
investimentos at 2010 em torno de US$ 354 milhes (PR-GENRICOS, 2009).
Os medicamentos genricos so, oficialmente, no mnimo 35% mais baratos que
os medicamentos de referncia. Na prtica, na venda ao consumidor, so em mdia
50% mais baratos (PR-GENRICOS, 2009).
O apoio do governo aos medicamentos genricos, atravs do esclarecimento da
populao e da sua promoo junto aos diversos pblicos levou ao seu sucesso no
mercado. De acordo com informaes obtidas da Pr-Genricos, a Figura 14 apresenta
a evoluo do mercado de genricos no Brasil, no perodo de Janeiro 2008 a
Dezembro 2008.

18%
16%
14%
12%
10%
8%
6%
4%
2%

% Unidades

08

de
z/

se
t/
08
ou
t/
08
no
v/
08

8
ju
l/
08
ag
o/
08

ju
n/
0

ai
/0
8

r/
08

ab

ar
/0
8

fe
v/
08

ja

n/
08

0%

% US$

Figura 14 - Evoluo do Mercado de Genricos no Brasil (Janeiro 2008 a Dezembro 2008)

(PR-GENRICOS, 2009).

103

A regulamentao dos medicamentos genricos no Brasil acarretou uma srie

de peculiaridades e exigncias tcnicas at ento desconhecidas tanto para a rea
regulatria como para as indstrias farmacuticas. Dentre essas exigncias esto a
apresentao de relatrio tcnico do frmaco, comprovao da equivalncia
farmacutica realizada por laboratrios cadastrados na Gerncia Geral de Laboratrios
de Sade Pblica da ANVISA e comprovao da bioequivalncia entre o medicamento
genrico e seu respectivo medicamento de referncia, indicado pela ANVISA.
Mesmo diante do aumento da complexidade regulatria, houve uma evoluo do
nmero de registros de medicamentos genricos, conforme evidenciado na Figura 15, a
qual contm valores acumulados desde o ano 2000, atualizados at 10 de Junho de
2009 (ANVISA, 2009a).

Figura 15 Nmeros de registros de medicamentos genricos valores acumulados (ANVISA,

2009a).

104

Um sumrio sobre o nmero de registros de medicamentos genricos

apresentado na Figura 16. Atualmente, o Brasil conta com o registro de mais de 15000
apresentaes comerciais de genricos, distribudas entre 332 frmacos pertencentes
a 106 classes teraputicas (ANVISA, 2009a).

Figura 16 Sumrio geral sobre os medicamentos genricos registrados no Brasil (ANVISA,

2009a).

O estudo de bioequivalncia entre o medicamento genrico e seu referncia

realizado empregando-se voluntrios sadios e considerado medida indireta da
eficcia clnica do genrico, uma vez que compara sua biodisponibilidade do
referncia, medicamento para o qual foram comprovados cientificamente a eficcia
clnica e segurana. Tendo em vista que o genrico constitui uma cpia de qualidade
assegurada do referncia, os ensaios de equivalncia farmacutica e bioequivalncia
so adotados internacionalmente como suporte tcnico-cientfico da intercambialidade
(STORPIRTIS, 1999).

105

Para o registro dos medicamentos genricos a ANVISA contabilizou, de 2002 at

2007, um total de 1035 estudos de bioequivalncia realizados, distribudos ao longo
dos anos conforme mostra a Figura 17 (ANVISA, 2009b).

Figura 17 Nmero de estudos de bioequivalncia concludo por ano (ANVISA, 2009b).

A demanda por testes de biodisponibilidade e bioequivalncia ganhou impulso

tambm graas a regulamentao da ANVISA que estende aos medicamentos
similares a necessidade de realizao destes testes, at ento s exigidos para os
medicamentos genricos. Embora toda uma infra-estrutura de pesquisa e tecnologia
tenha sido criada a partir da exigncia dos estudos de bioequivalncia, inclusive com o
apoio da ANVISA, essa estrutura ainda se demonstra frgil e insuficiente (QUENTAL;
SALLES FILHO, 2006).
Conforme dados de produtividade da Coordenao de Inspeo em Centros de
Equivalncia Farmacutica e Bioequivalncia (CIBIO), at 2007 haviam 30 centros de
bioequivalncia certificados, sendo que 20 esto localizados no estado de So Paulo, 3
em Minas Gerais, 2 no Rio de Janeiro, enquanto que Cear, Gois, Paran,
Pernambuco e Rio Grande do Sul contam apenas com 1 centro cada. Dos 30 centros
certificados, apenas 8 realizam as 3 etapas dos estudos de bioequivalncia: etapa
clnica, onde os medicamentos so administrados a voluntrios sadios para a coleta

106

das amostras; etapa analtica, onde feito o processamento laboratorial dessas

amostras

etapa

estatstica,

onde

se

busca

determinar

os

parmetros

farmacocinticos a partir das curvas de concentrao sangunea e analisar

estatisticamente sua varincia para avaliar se h bioequivalncia (ANVISA, 2009b).
Alm da questo do nmero insuficiente de centros capazes de atender
demanda crescente por estudos de bioequivalncia, h outros fatores que devem ser
levados em considerao quando se verifica um aumento da demanda de estudos de
bioequivalncia, so eles: aumento da exposio de voluntrios sadios aos
medicamentos, podendo causar eventos adversos indesejveis, custos elevados dos
estudos e o tempo necessrio para a execuo dos mesmos, ocasionando uma
demora no registro de medicamentos genricos e, consequentemente, maior tempo
para que um medicamento de custo mais acessvel chegue ao mercado.
Pesquisadores indicam que o custo da no aderncia terapia medicamentosa
devido aos preos dos medicamentos pode resultar em aumento da ocorrncia de
doenas cardacas, bem como aumento da utilizao dos servios de emergncia e
hospitalizao. Dados de outra pesquisa demonstraram que cerca de 32% da
populao idosa no faz uso de todos os medicamentos que lhes so prescritos devido
ao alto custo (POLLI, 2008). Diante disto, a implantao da poltica de medicamentos
genricos no Brasil, embora no tenha oferecido um aumento significativo de acesso
aos medicamentos na populao brasileira, foi um ganho (DIAS; ROMANO-LIEBER,
2006).
A reduo do custo dos medicamentos genricos, como consequncia de uma
reduo dos testes de bioequivalncia parece ser uma alternativa vivel e necessria.
Diante dessa realidade, pesquisas recentes tm avaliado a possibilidade de
substituio dos testes de bioequivalncia in vivo, por testes de dissoluo in vitro, com
base no Sistema de Classificao Biofarmacutica introduzido por Amidon e
colaboradores em 1995 (POLLI, 2008).

107

5.2. Aplicaes do SCB e Bioisenes

Desde que o SCB foi introduzido em 1995 no mbito internacional, seu impacto
tem sido crescente na prtica regulatria (LINDENBERG; KOPP; DRESSMAN, 2004).
Apenas 5 anos aps a introduo do SCB, a FDA foi a primeira agncia
regulatria a adotar esse conceito e elaborar um guia regulamentando a utilizao do
SCB para iseno de estudos de bioequivalncia, tanto para o registro de
medicamentos novos, como para registro de genricos (FDA, 2000).
Uma das principais iniciativas da FDA foi ter formado um Comit Tcnico para
reviso das solicitaes de bioiseno em Maro de 2004. Este comit se reuniu seis
vezes ao ano em 2004, 2005 e 2006 e avaliou 25 solicitaes de bioiseno, sendo 11
para molculas novas e 14 para genricos (COOK; ADDICKS; WU, 2008; POLLI et al.,
2008).
A Figura 18 mostra que das 11 solicitaes analisadas para molculas novas, 7
delas foram para frmacos da Classe I e das 14 solicitaes de bioiseno para
medicamentos genricos, 9 frmacos pertenciam Classe I.

15
10
5
0

Novos

Genricos

Classe I

Total

11

14

Figura 18 Solicitaes de bioiseno analisados pela FDA entre 2004 e 2006 (Adaptado de
COOK; ADDICKS; WU, 2008; POLLI et al., 2008).

108

Dentre os casos onde foram aprovadas as bioisenes para medicamentos

novos, podem ser destacados os seguintes exemplos:
- iseno de estudos de BE entre a formulao utilizada no estudo clnico e a
formulao destinada comercializao;
- iseno de estudos de BE para o registro de uma nova concentrao;
- iseno de estudos de BE para o registro de uma nova forma farmacutica

A agncia regulatria europia, EMEA, tambm elaborou seu prprio guia em

2001, utilizando praticamente os mesmos critrios do guia da FDA. Com isso, poderia
ser facilmente concludo que o SCB teria uma vasta utilizao dentro da prtica
regulatria, no entanto, pode-se dizer que h uma grande relutncia nas solicitaes de
bioiseno por parte da indstria farmacutica, tanto nos Estados Unidos como na
Comunidade Europia (GUPTA et al., 2006).
Uma das razes para essa relutncia pode ser porque so poucos os
medicamentos em desenvolvimento que contenham frmacos da Classe I, outra razo
pode ser que a indstria farmacutica internacional no queira arriscar uma rejeio em
seu pedido de bioiseno e, posteriormente, ter que conduzir os estudos de
bioequivalncia, ocasionando atrasos em seus programas de desenvolvimento (GUPTA
et al., 2006).
Na Comunidade Europia as solicitaes de bioiseno ainda so raramente
submetidas uma vez que as avaliaes so feitas por uma das agncias regulatrias de
um determinado pas, havendo o risco da bioiseno ser rejeitada pelos outros pases
uma vez que no h uma harmonizao e aceitao dos conceitos entre os prprios
pases membros (POLLI et al., 2008).
No Japo, por exemplo, no h um mecanismo para esse tipo de avaliao e
nem se encontra em discusso na agncia regulatria japonesa (GUPTA et al., 2006).
O conceito das bioisenes com base no SCB no foi implantado no Japo visto que
as autoridades japonesas acreditam que as diferenas entre as biodisponibilidades de
um medicamento teste e referncia se devem mais s diferenas de qualidade das
formulaes e processos de fabricao, do que s caractersticas de solubilidade e
permeabilidade do frmaco (YAMASHITA; TACHIKI, 2009).

109

Ainda h muitas limitaes regulatrias que impedem que as indstrias solicitem

as bioisenes de maneira rotineira, entre elas est a falta de harmonizao entre as
legislaes dos Estados Unidos, Comunidade Europia e Japo. Outro obstculo est
na demora para obteno de resposta para uma solicitao de bioiseno, mesmo nos
Estados Unidos, onde a FDA tem feito esforos significativos para promover o uso da
bioiseno, o tempo para receber uma resposta tem levado meses, ao invs de
semanas, como seria muitas vezes desejado pelas indstrias (COOK; ADDICKS; WU,
2008).
O SCB tem demonstrado ser no apenas uma ferramenta de classificao de
frmacos com o objetivo de isentar os estudos de bioequivalncia in vivo, mas tambm
pode ser muito til para o processo decisrio que ocorre durante a fase de
desenvolvimento de novas molculas (KU, 2008).
Isso se deve ao fato que o SCB baseado em princpios cientficos que
descrevem as trs etapas limitantes do processo de absoro (a) liberao do frmaco
a partir da forma farmacutica, (b) dissoluo atravs do trato gastrintestinal e (c)
permeao do frmaco atravs das membranas do trato gastrintestinal (KU, 2008).
Na fase de desenvolvimento pr-clnico, muitos procedimentos para estudos de
absoro tm sido introduzidos pelas indstrias, incluindo mtodos para avaliao de
solubilidade usando turbidimetria e mtodos para avaliao da permeabilidade usando
modelos com clulas Caco-2 (LENNERNS; ABRAHAMSSON, 2005).
medida que o desenvolvimento do frmaco avana, h necessidade de realizar
novamente a determinao da permeabilidade utilizando outro tipo de mtodo, como
por exemplo, o estudo de perfuso in situ em intestino de rato para corrigir algum
possvel resultado impreciso do mtodo com Caco-2 (KU, 2008).
O SCB tambm pode ser usado para diminuir o tempo de desenvolvimento
farmacotcnico que envolve a pesquisa de um novo medicamento, bem como tornar
esse processo mais eficiente (LENNERNS; ABRAHAMSSON, 2005).
No caso de um frmaco ser classificado como sendo de baixa solubilidade,
provvel que sua velocidade e extenso da absoro possam ser melhoradas por meio
do emprego de princpios farmacotcnicos que visem aumentar a velocidade de
dissoluo. Dentre esses princpios possvel destacar a utilizao de nanopartculas

110

ou de complexos com ciclodextrinas, ou ainda de co-precipitados com diferentes

polmeros (LENNERNS; ABRAHAMSSON, 2005).
Durante o desenvolvimento do frmaco pregabalina, classificado como sendo
altamente solvel e altamente permevel (Classe I), trs diferentes formulaes foram
usadas durante os estudos clnicos, cada formulao apresentava os mesmos
excipientes, porm, a quantidade dos excipientes era varivel. Tendo em vista que a
formulao a ser registrada e comercializada pela indstria farmacutica no era a
mesma formulao que havia sido usada nos estudos clnicos, a indstria solicitou
iseno dos estudos de bioequivalncia. Tal requisito foi aprovado considerando que o
frmaco pertencia Classe I e as trs formulaes desenvolvidas tinham dissoluo
rpida e apresentavam perfis de dissoluo semelhantes (COOK; ADDICKS; WU,
2008).
A utilizao dos conceitos do SCB para isentar os estudos de bioequivalncia no
caso da pregabalina teve impacto significativo nos custos do desenvolvimento do
produto. A indstria que desenvolveu o produto estimou ter economizado U$
1.000.000,00 em estudos de bioequivalncia que teriam que ser conduzidos entre as
diferentes formulaes (COOK; ADDICKS; WU, 2008). Deve-se levar em considerao
tambm a questo tica, pois voluntrios no foram expostos aos ensaios de
bioequivalncia.
O sotalol foi originalmente comercializado como sendo um antagonista betaadrenrgico, entretanto, este frmaco pertence a uma classe de agentes antiarrtmicos
que apresentam caractersticas de Classe II. Uma vez que o sotalol o frmaco mais
hidroflico dentre a classe de antiarrtmicos, os dados de literatura relatam que este
frmaco quase completamente absorvido, com picos de concentrao plasmtica
ocorrendo entre 2 e 3 horas aps administrao oral em humanos (ALT et al., 2004).
A indstria que pretendia obter o registro de um genrico de sotalol apresentou
s Autoridades Regulatrias da Alemanha um relatrio contendo dados que
comprovavam a bioequivalncia entre o medicamento inovador e o genrico,
fundamentando-se na substituio dos estudos de bioequivalncia in vivo pelos
estudos de dissoluo in vitro (ALT et al., 2004).

111

Os valores de solubilidade do sotalol foram determinados de acordo com o guia

do EMEA de 2001 e os dados de literatura indicam que esse frmaco rapidamente
absorvido, com biodisponibilidade absoluta de 90%. A permeabilidade foi estudada
atravs do mtodo com a linhagem celular Caco-2. O sotalol foi ento classificado
como sendo um frmaco de Classe I (ALT et al., 2004; GUPTA et al., 2006).
Os dados de dissoluo demonstraram que o medicamento genrico contendo o
frmaco sotalol apresentava dissoluo de 85% em 15 minutos e foi relatado que os
excipientes utilizados eram bem estabelecidos e estavam presentes em quantidades
apropriadas para a forma farmacutica slida de liberao imediata (ALT et al., 2004;
GUPTA et al., 2006).
Uma vez que este genrico de sotalol continha manitol em sua formulao, uma
ateno especial foi dada a este fato pois o manitol acelera o tempo de trnsito no
intestino delgado, quando presente em quantidades acima de 0,775 g por 200 mL,
podendo levar a uma absoro diminuda (GUPTA et al., 2006).
Entretanto, a concentrao de manitol foi considerada abaixo desse nmero,
portanto, seria improvvel que nestas condies a absoro do frmaco pudesse ser
afetada (GUPTA et a., 2006).
Este foi o primeiro caso de iseno de estudos de bioequivalncia com base no
SCB para um frmaco da Classe I, submetido e aprovado na Comunidade Europia
(ALT et al., 2004).

112

5.3. Limitaes do SCB para as Bioisenes

5.3.1 Modificao dos limites de solubilidade para o SCB e potencial para

extenso da bioiseno com frmacos da Classe II

Durante os ltimos anos a comunidade cientfica tem avaliado diversas

modificaes nos critrios para aceitao das bioisenes, fundamentando-as em
comprovao cientfica para tais modificaes (GUPTA et al., 2006).
Os critrios que definem alta solubilidade requerem que a concentrao mais
alta do frmaco seja solvel em 250 mL de meio aquoso, ou menos, dentro da faixa de
pH de 1,0 7,5. Esta faixa de pH tem sido considerada muito conservadora e
desnecessria segundo alguns autores (YU et al., 2002).
O trabalho de Yu e colaboradores (2002) sugere que a faixa de pH referente ao
critrio de alta solubilidade seja alterada de 1,0 7,5 para 1,0 6,8; uma vez que esta
ltima faixa mais relevante considerando as modificaes de pH ao longo do trato
gastrintestinal superior (LENNERNNS; ABRAHAMSSON, 2005).
O volume de 250 mL tambm tem sido considerado conservador pela
comunidade cientfica. O volume fisiolgico do intestino delgado varia entre 50 a 1100
mL, com mdia de 500 mL sob condies de jejum. Quando administrado com um copo
de gua, o medicamento imerso em aproximadamente 250 mL de lquido no
estmago. Se o frmaco no estiver em soluo no estmago, o esvaziamento gstrico
ir lev-lo ao intestino delgado e o restante do frmaco que ainda estiver slido ser
dissolvido pelo efeito dos fluidos do intestino delgado. Devido alta variabilidade de
volume no intestino delgado, seria difcil estabelecer uma definio mais apropriada dos
critrios de volume que definem alta solubilidade (YU et al., 2002).
Outro fator que pode influenciar a solubilidade in vivo a solubilizao de
frmacos que ocorre com os sais de bile. A solubilidade intestinal muito importante

113

uma vez que o intestino corresponde regio de absoro para a maioria dos frmacos
(YU et al., 2002).
O potencial para definir uma classe de solubilidade intermediria para os
frmacos da Classe II foi pesquisado por YAZDANIAN e colaboradores (2004) e neste
trabalho os autores sugeriram que a definio de alta solubilidade, presente no guia de
bioiseno da FDA, muito rigorosa para frmacos que so cidos fracos. Essa
proposta foi baseada no fato que diversos antiinflamatrios no esteroidais, como
naproxeno e cetoprofeno, apresentam boa absoro, mas seriam classificados como
frmacos da Classe II.
Ocorre que tanto o naproxeno como o cetoprofeno so fracamente solveis no
estmago, mas so altamente solveis nas pores distais do intestino, chegando a
apresentar biodisponibilidade absoluta de 90%, portanto, exibem comportamento
semelhante ao dos frmacos de Classe I (YAZDANIAN et al., 2004).
Rinaki e colaboradores (2004) identificaram que as bioisenes podem ser
aplicveis para produtos de dissoluo rpida (> 85% em 30 minutos usando USP
aparato I ou II em um volume < 900 mL de soluo tampo) contendo frmacos da
Classe II com propriedades de cidos fracos e que demonstrem alta solubilidade em
pH 6,8 e baixa solubilidade em pH 4,5 ou 1,2.
De acordo com essa linha de pensamento, a solubilidade limitada de um
frmaco em meio cido no fisiologicamente relevante, sendo que a solubilidade em
pH maior que 5 mais apropriada uma vez que a maioria dos frmacos so absorvidos
principalmente na regio do intestino (RINAKI et al., 2004; YAZDANIAN et al., 2004).
Com base nestas caractersticas, foi sugerido que frmacos com baixa
solubilidade no estmago e alta solubilidade no intestino possam ser elegveis para as
bioisenes (RINAKI et al., 2004).
Maiores oportunidades para frmacos da Classe II serem incorporados Classe
I esto baseadas na escolha do meio de dissoluo simulando uma situao
fisiologicamente relevante in vivo (TUBIC-GROZDANIS; BOLGER; LANGGUTH, 2008).
Em um estudo utilizando tecnologia de simulao gastrintestinal como
ferramenta para recomendar as extenses de bioisenes para alguns frmacos da
Classe II, foram realizadas simulaes para avaliar como as diferenas na dissoluo

114

podem afetar a biodisponibilidade de frmacos da Classe II. Mesmo apresentando

diferenas na dissoluo, os perfis farmacocinticos resultantes ainda poderiam ser
considerados bioequivalentes, justificando, ento, uma iseno de estudos de
bioequivalncia tambm para os frmacos da Classe II (TUBIC-GROZDANIS;
BOLGER; LANGGUTH, 2008).
Segundo os autores do trabalho acima referido, os cidos e bases fracas da
Classe II, em formas farmacuticas de liberao imediata, podem ser elegveis para
bioisenes, desde que a dose dissolva completamente antes de atingir a poro
mdia do jejuno (TUBIC-GROZDANIS; BOLGER; LANGGUTH, 2008).
Em um outro trabalho, o conceito de bioiseno para frmacos da Classe II foi
aplicado utilizando a carbamazepina como frmaco modelo (KOVACEVIC et al., 2009).
A carbamazepina um frmaco antiepilptico, amplamente utilizado, que
apresenta baixa solubilidade e alta permeabilidade, sendo, portanto, da Classe II. Alm
de sua baixa solubilidade, possui ndice teraputico estreito, bem como tem
caractersticas de frmaco de alta variabilidade, o que proporciona obstculos para a
sua substituio por medicamentos genricos (KOVACEVIC et al., 2009).
Os autores do trabalho propuseram investigar a possibilidade de bioiseno para
uma formulao de carbamazepina de liberao imediata, com a utilizao de fluido
gastrintestinal simulado como meio de dissoluo que pudesse ser preditivo do
comportamento do frmaco no trato gastrintestinal. O fluido gastrintestinal simulado foi
usado para prever as seguintes condies: (a) frao de dose absorvida e (b) perfis de
concentrao plasmtica versus tempo verificados com os diferentes tempos de
dissoluo. A justificativa da bioiseno foi fundamentada na extenso pela qual os
perfis simulados in vivo foram afetados pelas diferentes velocidades de dissoluo
observadas in vitro (KOVACEVIC et al., 2009).
Os resultados demonstraram que o perfil plasmtico simulado era quase idntico
ao observado in vivo, no entanto, a velocidade de dissoluo se apresentou mais
elevada. Tal fato est em concordncia com os dados de literatura, os quais relatam
que produtos base de carbamazepina com cinticas de dissoluo diferentes,
demonstraram ser bioequivalentes (KOVACEVIC et al., 2009).

115

A metodologia proposta para a simulao com fluido gastrintestinal e correlao

in vitro in vivo sugerem que existe coerncia na considerao de uma extenso da
bioiseno. No entanto, outros fatores devem ser levados em considerao para a
aceitao da bioiseno, como o fato do frmaco possuir ndice teraputico estreito e
ser de indicao clnica vital. Nesse tipo de caso, deve haver uma avaliao do risco
associado a uma falha teraputica e a ocorrncia de eventos adversos dosedependentes (KOVACEVIC et al., 2009).
O documento da OMS Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines
on registration requirements to establish interchangeability (Annex 7) tambm
estabelece que o critrio de alta solubilidade deva ser medido dentro da faixa de pH de
1,0 6,8 (WHO, 2006b).
Trabalhos recentes conduzidos pela comunidade cientfica concluram que h
necessidade de obteno de mtodos de dissoluo mais robustos antes de se
recomendar amplamente a bioiseno para frmacos da Classe II (POLLI et al., 2008).
A dissoluo de formulaes contendo frmacos da Classe II pode requerer a
adio de lauril sulfato de sdio ou outro tensoativo para simular a solubilizao in vivo.
Apesar de os meios de dissoluo que contenham concentraes variadas de
tensoativos serem adequados para o controle de qualidade, isso no suficiente para
a previso da dissoluo in vivo. H necessidade de maiores estudos que desenvolvam
meios de dissoluo que reflitam as condies in vivo (YU et al., 2002).
Durante o Workshop sobre o Sistema de Classificao Biofarmacutica,
realizado entre 21 e 23 de Maio de 2007 nos Estados Unidos, foi relatado que uma
quantidade significativa de novos frmacos em desenvolvimento apresentam uma
tendncia de serem classificados como sendo de Classe II. Essa perspectiva implica
que sero necessrias pesquisas adicionais a respeito da Classe II, incluindo uma
reconsiderao sobre os limites que definem alta ou baixa solubilidade (POLLI et al.,
2008).
Uma questo que merece uma discusso mais ampla est relacionada com os
efeitos da formulao, ou seja, como as mudanas na formulao podem afetar a
classificao dos frmacos de maneira a interferir com o SCB? (POLLI et al., 2008).

116

5.3.2.

Modificao dos limites de permeabilidade

para o SCB e o potencial para extenso da bioiseno com frmacos de Classe III

Durante os ltimos anos, vrias mudanas tm sido propostas para uma

modificao nos critrios de permeabilidade a serem adotados para as bioisenes.
Por exemplo, para a Classe I, Yu e colaboradores (2002) propuseram uma reduo de
90% para 85% nos requerimentos de alta permeabilidade.
O critrio de 90% para a frao de dose absorvida pode ser considerado
conservador uma vez que essa frao, determinada experimentalmente, observada
como sendo menor que 90% para muitos frmacos considerados com boa absoro.
Assim, foi sugerido que a mudana desse limite para 85% da frao de dose absorvida
seria aceitvel, no entanto, essa questo ainda merece ser mais debatida (YU et al.,
2002).
Alguns pesquisadores afirmavam que os frmacos altamente solveis que
apresentassem permeabilidade muito baixa (menos de 40% da frao de dose
absorvida) poderiam apresentar risco de bioinequivalncia, comparado com frmacos
que tivessem permeabilidade mais elevada (POLLI et al., 2004).
A OMS definiu o limite de alta permeabilidade como sendo de 85%, diferente do
que foi estabelecido pela FDA em 2000 como sendo de 90% (POLLI et al., 2008).
Para o EMEA no h uma definio numrica para um determinado frmaco ser
considerado altamente permevel. O guia do EMEA de 2001 utiliza o critrio de que a
absoro completa e linear, indicando alta permeabilidade, reduz a possibilidade de
uma forma farmacutica de liberao imediata interferir na biodisponibilidade. Alm
disso, o guia do EMEA no descreve tcnicas para determinao da permeabilidade do
frmaco, ao contrrio do guia da FDA, onde tais tcnicas so descritas (GUPTA et al.,
2006).
A extenso das bioisenes com frmacos da Classe III (alta solubilidade, baixa
permeabilidade) foi sugerida, uma vez que possvel considerar que esses frmacos
tenham comportamento semelhante ao de uma soluo oral, caso sejam de rpida

117

dissoluo sob todas as condies de pH fisiolgico. A permeabilidade na membrana

intestinal o fator limitante do processo de absoro. Isso implica que a absoro dos
frmacos da Classe III pode ser controlada pelas suas propriedades fisiolgicas e
biofarmacuticas, e no pelos fatores de formulao, desde que os excipientes que
forem usados no tenham influncia relevante no trnsito gastrintestinal e
permeabilidade da membrana (BLUME; SCHUG, 1999).
Uma ateno especial deve ser dada aos excipientes que reconhecidamente
modificam o trnsito gastrintestinal ou a absoro dos frmacos, pois eles podem
interferir com a permeabilidade dos frmacos da Classe III. Como consequncia, o
processo decisrio sobre a bioiseno para frmacos da Classe III deve incluir
informaes sobre rpida dissoluo, bem como informaes sobre os excipientes
usados na formulao (BLUME; SCHUG, 1999).
A cintica de absoro do intestino delgado influenciada pela combinao de
fatores

fisiolgicos

propriedades

biofarmacuticas,

tais

como

motilidade

gastrintestinal, permeabilidade, metabolismo, dissoluo e interao dos frmacos com

excipientes (YU et al., 2002).
Uma pesquisa realizada com dados da FDA em cerca de 10 frmacos da Classe
III mostrou que a maioria dos excipientes usados em formas farmacuticas slidas no
apresentam impacto na absoro. Considerando que excipientes usados em dois
produtos equivalentes farmacuticos, na forma farmacutica slida de liberao
imediata, no apresentam impacto na absoro, e se ambos os produtos forem de
dissoluo muito rpida em todas as faixas de pH fisiolgico (ou seja, > 85% em 15
minutos), no haveria razo para acreditar que esses dois produtos no seriam
bioequivalentes (YU et al., 2002).
O guia de bioiseno da FDA indica que os excipientes que so aprovados para
as formas farmacuticas slidas de liberao imediata, em geral, no afetam a
velocidade e extenso da absoro de frmacos altamente solveis e altamente
permeveis, formulados de maneira a apresentar dissoluo rpida (POLLI et al.,
2004).

118

Dentre os excipientes que podem afetar significativamente a permeabilidade

esto os surfactantes, cidos graxos, glicerdeos de cadeia mdia, detergentes
esteroidais, quitosanas e outros polmeros mucoadesivos (YU et al., 2002).
Rege e colaboradores (2001) investigaram o efeito de nove excipientes sobre a
permeabilidade de frmacos, so eles: lactose monoidratada, hidroxipropilmetilcelulose,
polissorbato 80, propilenoglicol, polietilenoglicol 400, lauril sulfato de sdio, dioctil
sulfossuccinato sdico, EDTA sdico e aroma de cereja anidro.
Os frmacos selecionados para esse estudo foram atenolol, cloridrato de
ranitidina, aciclovir, furosemida, cimetidina e hidroclorotiazida, todos eles com
caractersticas de baixa permeabilidade. A avaliao da permeabilidade foi realizada
por meio do emprego de monocamadas de Caco-2, as quais so ferramentas
adequadas para diferenciar valores de permeabilidade altos ou baixos (REGE et al.,
2001).
Os resultados obtidos por Rege e colaboradores (2001) demonstraram que a
maioria dos excipientes no influenciou a permeabilidade dos frmacos que foram
testados. Apenas o lauril sulfato de sdio aumentou moderadamente a permeabilidade
de quase todos os frmacos por um perodo de 3 horas. O polissorbato 80 apresentou
efeito sobre a permeabilidade da furosemida e cimetidina, os quais so frmacos
substratos do sistema de transportadores de efluxo. Os autores reconhecem que ainda
necessria a continuao das pesquisas para interpretar as consequncias in vivo
dessas observaes realizadas em cultura celular.
A utilizao das clulas Caco-2 representa um mtodo vlido para prever a
permeabilidade de frmacos transportados pela via transcelular passiva. Para frmacos
transportados atravs da via paracelular ou atravs de processos mediados por
transportadores, ou mesmo para frmacos muito insolveis, a medio da
permeabilidade atravs de Caco-2 tende a subestimar a permeabilidade em humanos
devido a trs motivos: (a) presena dos transportadores de efluxo (por exemplo,
glicoprotena-P), (b) reduo do transporte pela via paracelular devido ausncia de
poros e (c) ligao no especfica de compostos insolveis com o filtro de suporte ou
com componentes plsticos que compe o sistema de monocamadas, levando a uma
reduo da permeabilidade aparente (KU, 2008).

119

Chen e colaboradores (2007) demonstraram a existncia de interaes entre o

sorbitol e frmacos como a ranitidina (baixa permeabilidade) e metoprolol (alta
permeabilidade). Quando administrado em conjunto com ranitidina, houve diminuio
de cerca de 50% da Cmx e 45% na ASC (0-). Com relao ao metoprolol, a
diferena observada na extenso da absoro no atingiu nveis significantes.
Essas diferenas entre a absoro de ranitidina e metoprolol sugerem que a
biodisponibilidade / bioequivalncia de um frmaco de baixa permeabilidade (ranitidina)
mais suscetvel aos efeitos do sorbitol quando comparado com um frmaco de alta
permeabilidade (metoprolol) (CHEN et al., 2007).
Este trabalho demonstrou que podem existir excipientes que realmente interfiram
na

biodisponibilidade de frmacos e, consequentemente, na bioequivalncia entre

formulaes. As interaes observadas entre o sorbitol e os frmacos se devem ao

efeito do sorbitol na fisiologia do trato gastrintestinal, portanto, influenciando a
absoro. O sorbitol tradicionalmente usado como um laxante osmtico quando
administrado em grandes quantidades. Alm disso, foi verificado que quando usado em
baixas concentraes, pode reduzir o tempo de trnsito no intestino delgado. A
diminuio na biodisponibilidade da ranitidina pode ter sido causada por um aumento
do volume do trato gastrintestinal gerado pela presso osmtica do sorbitol, diminuindo
o gradiente de concentrao da ranitidina no trato gastrintestinal e, portanto, reduzindo
a sua absoro (CHEN et al., 2007).
O aumento da motilidade gastrintestinal tambm pode ser outro mecanismo
envolvido com a absoro reduzida da ranitidina na presena do sorbitol, pois diminui o
tempo de contato do frmaco na poro proximal do intestino delgado, levando-o mais
rapidamente poro distal, onde tem sido relatado que sua permeabilidade menor
(CHEN et al., 2007).
Conceitualmente podem existir outros excipientes que interfiram com a absoro
de frmacos por meio de outros mecanismos, como por exemplo, inibio do
metabolismo enzimtico pr-sistmico, inibio dos transportadores de membrana,
alterao da permeabilidade gastrintestinal, alterao da dissoluo

in vivo,

complexao com frmacos ou degradao de frmacos no intestino. H necessidade

120

de maior investigao sobre os efeitos potenciais de outros excipientes comuns sobre a

biodisponibilidade e bioequivalncia (CHEN et al., 2007).
Segundo comentrios do Dr. Salomon Stavchansky no Workshop sobre
Classificao Biofarmacutica realizado em 2007, nos Estados Unidos, as Agncias
Regulatrias devem ser cautelosas na avaliao de produtos que contenham novos
excipientes e frmacos altamente variveis (STAVCHANSKY, 2008).
A extenso das bioisenes para frmacos de Classe III deve ser baseada em
evidncias cientficas a fim de prevenir potenciais problemas de eficcia e segurana.
H uma grande questo que vem sendo debatida: quais evidncias cientficas existem
para justificar a bioiseno para frmacos da Classe III? (STAVCHANSKY, 2008).
Estudos mostram que o comportamento do trato gastrintestinal controlado por
mecanismos hormonais, imunolgicos e neuronais. Dessa forma, no pode ser
ignorado que esses mecanismos fisiolgicos so interconectados e que os excipientes
possam ter um efeito profundo na funcionalidade dos mesmos (STAVCHANSKY,
2008).
A experincia adquirida at o momento indica que prevalecem as preocupaes
com as bioisenes para frmacos de Classe III e que seriam necessrios estudos de
dose e resposta do frmaco, na presena de alguns excipientes, com o objetivo de
evitar riscos de bioinequivalncia (POLLI et al., 2008).
A questo das bioisenes para frmacos da Classe III no deve ser
generalizada. Caso os excipientes do produto teste sejam diferentes do produto de
referncia, as bioisenes no devem ser automaticamente garantidas, mesmo se os
produtos demonstrarem perfis de dissoluo semelhantes (STAVCHANSKY, 2008).

121

5.4

Experincia mundial com SCB

Desde 1977 a Organizao Mundial de Sade elabora uma lista contendo

medicamentos considerados essenciais para o servio bsico de sade. Tais
medicamentos so selecionados com base na sua relevncia para a sade pblica,
bem como na sua eficcia, segurana e custo-efetividade (KASIM et al., 2003).
Kasim e colaboradores (2003) compararam os 123 medicamentos de
administrao oral que faziam parte da Lista de Medicamentos Essenciais da OMS, 12
Edio, com os medicamentos de administrao oral mais prescritos nos Estados
Unidos e foi verificado que 43 produtos eram comuns s duas listas.
Os resultados mostraram que 67% dos frmacos da Lista de Medicamentos
Essenciais da OMS e 68% da lista dos medicamentos mais prescritos nos Estados
Unidos eram frmacos altamente solveis (KASIM et al., 2003).
A classificao de permeabilidade foi baseada em dados experimentais sobre
permeabilidade humana de frmacos, bem como em softwares especficos para esse
tipo de determinao (KASIM et al., 2003).
Em resumo, a classificao provisional obtida pelos autores sugere que a
maioria dos medicamentos que fazem parte da Lista de Medicamentos Essenciais da
OMS so candidatos s bioisenes. A substituio de testes in vivo, mais caros e
complexos, por testes de dissoluo in vitro, pode ter impacto profundo nos pases em
desenvolvimento (KASIM et al., 2003).
Posteriormente ao trabalho apresentado por Kasim e colaboradores em 2003,
Lindenberg, Kopp e Dressman (2004) selecionaram 130 frmacos da mesma edio da
Lista de Medicamentos Essenciais da OMS e pesquisaram dados de solubilidade e
permeabilidade disponveis em literatura. Com base nos resultados encontrados, os
frmacos foram classificados utilizando o SCB. Os resultados obtidos foram divididos
em trs categorias: (i) frmacos com dados confirmados de solubilidade e
permeabilidade; (ii) frmacos com dados parciais de solubilidade e permeabilidade; (iii)
frmacos com dados inconclusivos de solubilidade e permeabilidade.

122

De acordo com os resultados desse trabalho, 34 frmacos foram classificados

como sendo de Classe I (36%) 14 de Classe II (17%), 33 de Classe III (38%) e 8 de
Classe IV (9%) (LINDENBERG; KOPP; DRESSMAN, 2004).
Dentro desse contexto, pode-se verificar que os 34 frmacos da Classe I podem
ser considerados potenciais para bioisenes. Dos 33 frmacos da Classe III, 13
apresentaram permeabilidade maior que 80% e, portanto, poderiam tambm ser
elegveis para bioisenes, caso o critrio que define frmacos de alta permeabilidade
seja modificado. Essa informao deve auxiliar os fabricantes de medicamentos
genricos a diminuir os custos e o tempo de introduo de um medicamento no
mercado, principalmente em pases com restries oramentrias (LINDENBERG;
KOPP; DRESSMAN, 2004).
Segundo os autores, devem ser encorajadas pesquisas que possibilitem a
classificao de um nmero cada vez maior de frmacos. Na verdade, uma pesquisa
na literatura para cada frmaco deve ser conduzida e os achados devem ser
cuidadosamente analisados pelos pesquisadores das reas pertinentes, com o objetivo
de levar a uma avaliao de risco e gerar recomendaes se um determinado frmaco
pode ou no ficar isento dos estudos in vivo (LINDENBERG; KOPP; DRESSMAN,
2004).
As classificaes obtidas nos trabalhos de Kasim e colaboradores (2003) e
Lindenberg e colaboradores (2004) demonstraram muitas semelhanas, apesar dos
dados de permeabilidade terem sido obtidos de fontes diferentes. No trabalho de Kasim
e colaboradores (2003) a maioria dos dados de permeabilidade foi obtida de softwares
especficos, ao passo que no trabalho de Lindenberg e colaboradores (2004) a
classificao de permeabilidade foi obtida de dados de frao de dose absorvida em
humanos.

123

A Figura 19 apresenta a comparao entre as classificaes obtidas nos

diferentes trabalhos:
60
40

Lindenberg et al., 2004

Kasim et al., 2003

20
0

Classe I

Classe II Classe III Classe IV

Lindenberg et al.,
2004

34

14

33

Kasim et al., 2003

20

13

45

Figura 19 Classificao de frmacos de acordo com SCB (adaptado de KASIM et al., 2003;
LINDENBERG; KOPP; DRESSMAN, 2004).

Alm disso, foi possvel tambm comparar os dados de solubilidade e

permeabilidade obtidos por ambos os trabalhos e verificou-se que a maior parte de
valores inconclusivos ou ambguos est relacionada com a obteno dos dados de
permeabilidade, conforme demonstrado nas Figuras 20 e 21.
100
80
60
40
20
0

Alta solubilidade Baixa solubilidade

Inconclusiva

No classificada

Lindenberg et al, 2004

80

46

Kasim et al., 2003

88

39

Figura 20 Classificao de solubilidade (adaptado de KASIM et al., 2003; LINDENBERG;

KOPP; DRESSMAN, 2004).

124

70
60
50
40
30
20
10
0
Alta permeabilidade

Baixa
permeabilidade

Inconclusiva

No classificada

Lindenberg et al., 2004

50

42

35

Kasim et al., 2003

63

59

Figura 21 Classificao de permeabilidade (adaptado de KASIM et al., 2003; LINDENBERG;

KOPP; DRESSMAN, 2004).

A razo para obteno de informaes inconclusivas se deve ao fato dos dados

de permeabilidade em humanos no serem to fceis de encontrar como os de
solubilidade, para os quais est disponvel um maior nmero de informaes na
literatura (LINDENBERG; KOPP; DRESSMAN, 2004).
A melhor maneira, e tambm a mais segura, para classificao de frmacos
conforme sua permeabilidade atravs dos estudos de biodisponibilidade absoluta,
com o frmaco apresentando biodisponibilidade maior que 90%. Nos casos onde a
biodisponibilidade for menor que 90%, deve-se levar em considerao fatores como
efeito de primeira passagem e degradao no intestino (LINDENBERG; KOPP;
DRESSMAN, 2004).
Os autores tambm encontraram informaes sobre permeabilidade em diversos
trabalhos que utilizaram a tcnica de perfuso intestinal em humanos, uma vez que
essa tcnica fornece dados diretos de permeabilidade. Experimentos usando clulas
Caco-2 tambm estavam disponveis e puderam ser utilizados como fonte de
informao (LINDENBERG; KOPP; DRESSMAN, 2004).
Os resultados das classificaes obtidas pelos autores sugerem que a
bioequivalncia para 67% dos frmacos de liberao imediata que fazem parte da Lista

125

de Medicamentos Essenciais da OMS podem ser baseadas nos testes de dissoluo in

vitro, ou seja, so candidatos s bioisenes (TAKAGI et al., 2006).
Em 2005, Wu e Benet propuseram um sistema de classificao biofarmacutica
pela disposio, ou eliminao de frmacos. Eles sugeriram que o frmaco poder ser
classificado como sendo de alta permeabilidade se a sua principal via de eliminao for
atravs do metabolismo. Caso a principal via de eliminao for atravs de excreo
renal ou biliar, ou mesmo se o frmaco for excretado inalterado, ento a classificao
ser de baixa permeabilidade (WU; BENET, 2005).
Trata-se de uma reviso dos critrios do SCB que poder resultar em um outro
sistema de classificao onde ser possvel prever a disposio geral do frmaco in
vivo, incluindo sua via de eliminao e o efeito dos transportadores de captao e
efluxo na absoro. Com essa classificao, ser possvel aumentar o nmero de
frmacos da Classe I, os quais so elegveis para as bioisenes. Tendo em vista que
esse tipo de classificao pode ser mais fcil e menos ambgua que a determinao da
permeabilidade, possvel reduzir muitas incertezas e divergncias nas classificaes
encontradas por vrios autores. (CUSTODIO; WU; BENET, 2008; WU; BENET, 2005).
Wu e Benet (2005) verificaram os frmacos constantes da Lista de
Medicamentos Essenciais da OMS, classificados de acordo os critrios do SCB por
Lindenberg e colaboradores em 2004, e observaram que tanto os frmacos da Classe I
como os da Classe II so eliminados principalmente atravs do metabolismo, enquanto
os frmacos das Classes III e IV so eliminados principalmente inalterados pela urina e
bile. Com base nessa observao, possvel verificar a relao entre o SCB com as
principais vias de eliminao e efeitos dos transportadores, de absoro ou efluxo, para
cada uma das 4 classes de frmacos. O Quadro 12 apresenta as vias predominantes
de eliminao de frmacos conforme o SCB, bem como os efeitos dos transportadores
(MIDHA et al.; 2007).

126

Quadro 12 Vias predominantes de eliminao para frmacos conforme o SCB e efeitos dos
transportadores (MIDHA et al., 2007; WU; BENET, 2005).
Efeitos dos
Classe

Solubilidade

Permeabilidade

Via de Eliminao

transportadores

Alta

Alta

Metabolismo

Mnimo

II

Baixa

Alta

Metabolismo

Transportadores de
efluxo predominam

III

Alta

Baixa

Renal e/ou biliar;

Transportadores de

eliminao de frmaco

absoro predominam

inalterado
IV

Baixa

Baixa

Renal e/ou biliar;

Transportadore de

eliminao de frmaco

absoro e efluxo

inalterado

podem ser importantes

Tem sido relatado um grande interesse no SCB e, em particular, no seu uso para
assegurar a bioequivalncia de medicamentos em pases em desenvolvimento, onde
normalmente no h uma infra-estrutura disponvel para a realizao destes testes. A
principal dificuldade em classificar os frmacos na Classe I, onde seria possvel
submeter uma solicitao de bioiseno, a determinao da permeabilidade (BENET
et al., 2008).
A obteno dos dados de permeabilidade tem sido onerosa mesmo para
laboratrios com experincia em medidas de permeabilidade. A comunidade cientfica
reconhece que necessrio estabelecer uma diretriz regulatria sobre os critrios e
mtodos de obteno de dados de permeabilidade, para que a aplicao das
bioisenes com base no SCB possa ter uma abrangncia maior (BENET et al., 2008).
Em 2008 Benet e colaboradores propuseram uma recomendao s agncias
regulatrias para levar em considerao a extenso da metabolizao (> 90%
metabolizao) para a classificao de frmacos de Classe I, os quais seriam passveis
de bioiseno (BENET et al., 2008).
Um potencial efeito negativo dessa proposta seria que frmacos da Classe III, ou
seja, com absoro < 90%, poderiam ser inapropriadamente classificados como sendo
de Classe I e poderiam apresentar problemas na absoro (BENET et al., 2008).

127

Tambm conforme os critrios da OMS, os frmacos de Classe III que

apresentam velocidade de dissoluo muito rpida podem ter baixa probabilidade de
demonstrar bioinequivalncia e, portanto, poderiam ser considerados para uma
bioiseno (BENET et al., 2008).
No entanto, vale lembrar que Wu e Benet (2005) alertaram para o fato que a
bioiseno de frmacos da Classe III pode ser inapropriada devido ao efeito que a
formulao possa exercer sobre os transportadores e, consequentemente, provocar
alterao na biodisponibilidade (BENET et al., 2008).
Uma abordagem sistemtica que vem sendo adotada pela International
Pharmaceutical

Federation

(FIP)

tem

colaborado

com

diversas

autoridades

regulatrias para a tomada de deciso a respeito das bioisenes. A FIP tem publicado
em seu website (WWW.fip.org) diversas monografias de frmacos que pertencem 14
Edio da Lista de Medicamentos Essenciais da OMS. Essas monografias
correspondem essencialmente a informaes de reviso de literatura, que contm
maiores detalhes a respeito da solubilidade e permeabilidade, bem como uma
avaliao de risco para minimizar os efeitos de uma deciso incorreta sobre bioiseno
em termos de sade pblica e riscos para o paciente (WHO, 2006b).

128

Atualmente as monografias de bioiseno so publicadas no Journal of

Pharmaceutical Sciences mas tambm esto disponveis no website da FIP, conforme
Quadro 13:
Quadro 13 Monografias de bioiseno publicadas (FIP, 2009).
Frmaco

Classificao

Referncia

Acetaminofem

Classe III

Kalantzi et al., 2006

Acetazolamida

Classe IV

Granero et al., 2008

Aciclovir

Classe III

Arnal et al., 2008

Amitriptilina

Classe I ou II

Manzo et al., 2006

Atenolol

Classe III

Vogelpoel et al., 2004

Cimetidina

Classe III

Jantratid et al., 2006

Cloroquina (fosfato)

Classe I

Verbeeck et al., 2005

Diclofenaco potssico e

Classe II

Chuasuwan et al., 2009

Etambutol

Classe III

Becker et al., 2008a

Ibuprofeno

Classe II

Potthast et al., 2005

Isoniazida

Classe I ou III

Becker et al., 2007

Metoclopramida

Classe I ou III

Stosick et al., 2008

Prednisolona

Classe I

Vogt et al., 2007a

Prednisona

Classe I

Vogt et al., 2007b

Pirazinamida

Classe III

Becker et al., 2008b

Propranolol

Classe I

Vogelpogel et al., 2004

Quinidina

Classe III

Grube et al., 2008

Ranitidina

Classe III

Korterjvi et al., 2005

Rifampicina

Classe III

Becker et al., 2008c

Verapamil

Classe II

Vogelpogel et al., 2004

(paracetamol)

sdico

129

Alm das monografias j publicadas, possvel consultar no website da FIP uma

tabela contendo os frmacos cujas mongrafias esto em fase de elaborao, como
pode ser visto no Quadro 14:
Quadro 14 Monografias de bioiseno em fase de elaborao (FIP, 2009)
Amlodipina

Amoxicilina

Diazepam

Ciprofloxacina

Dapsona

Furosemina

Doxiciclina

Enalapril

Lamivudina

Glibenclamina

Hidroclorotiazida

Morfina

Mefloquina

Metformina

Ritonavir

Nifedipina

Primaquina

5.5

Situao na Amrica Latina e Brasil

Na regio da Amrica Latina as Agncias Regulatrias tm um grande desafio

em assegurar que os fabricantes de medicamentos sigam os padres internacionais de
boas prticas de fabricao e qualidade dos produtos farmacuticos, especialmente
tendo em vista o aumento da falsificao de medicamentos. A garantia da qualidade
dos medicamentos tem um papel de grande relevncia no sucesso de polticas de
medicamentos genricos e similares, que so importantes componentes para o acesso
aos medicamentos de baixo custo (HOMEDES; UGALDE, 2005).
As listas de medicamentos essenciais e as polticas de genricos na regio
constituem estratgias para aumentar o acesso aos medicamentos pela populao.
Uma pesquisa realizada em 2003 com cerca de dez pases latino-americanos foi
responsvel pela documentao dessas polticas nestes pases (HOMEDES; UGALDE,
2005).
Um dos achados desta pesquisa foi que nos pases consultados o termo
medicamento genrico no hamonizado e, em alguns pases, est mais relacionado

130

com a questo do produto ter ou no uma marca que com o fato da demonstrao da
intercambialidade (HOMEDES; UGALDE, 2005).
Com exceo do Brasil, os demais pases da Amrica Latina possuem poucos
genricos que tenham demonstrado equivalncia teraputica com os produtos de
referncia, gerando, portanto, polticas que se referem mais prescrio de
medicamentos similares do que genricos propriamente ditos (HOMEDES; UGALDE,
2005).
A pesquisa apontou tambm falta de harmonizao no tipo de teste e
requerimentos que os medicamentos devem apresentar para demonstrao de eficcia
e segurana e tambm no houve um consenso nos requisitos para aprovao de
medicamentos genricos (HOMEDES; UGALDE, 2005).
A concluso desta pesquisa foi que a regio da Amrica Latina precisa
harmonizar os requerimentos tcnicos e regulatrios necessrios para assegurar a
qualidade dos medicamentos genricos (HOMEDES; UGALDE, 2005).
No Brasil, a legislao em vigor para a iseno de estudos de bioequivalncia
a RE-897, de 29/08/2003, que determina que os estudos de bioequivalncia so
dispensados para os seguintes tipos de medicamentos (ANVISA, 2003b):
1. medicamentos administrados por via parenteral (intravenosa, intramuscular,
subcutnea ou intratecal), como solues aquosas que contm o mesmo
frmaco, na mesma concentrao em relao ao medicamento de referncia
e

excipientes

de

mesma

funo,

em

concentraes

compatveis.

Ex.: furosemida injetvel, cisplatina.

2. solues de uso oral que contm o mesmo frmaco, na mesma concentrao
em relao ao medicamento de referncia e que no contm excipientes que
afetem

motilidade

gastrintestinal

ou

absoro

do

frmaco.

Ex.: paracetamol gotas, cloridrato de ambroxol xarope.

3. ps para reconstituio que resultem em soluo que cumpra com os
requisitos 1.Ex.: ceftriaxona sdica, cloridrato de doxorrubicina.
4. gases.
5. solues aquosas otolgicas e oftlmicas que contm o mesmo frmaco, nas
mesmas concentraes em relao ao medicamento de referncia e

131

excipientes

de

mesma

funo,

em

concentraes

compatveis.

Ex.: timolol, cloridrato de betaxolol.

6. medicamentos de uso tpico, no destinados a efeito sistmico, contendo o
mesmo frmaco, na mesma concentrao em relao ao medicamento de
referncia e excipientes de mesma funo, em concentraes compatveis,
destinados ao uso otolgico e oftlmico, que se apresentem na forma de
suspenso,

devem

farmacodinmicos

ser
que

apresentados
fundamentem

os
a

resultados
equivalncia

de

estudos

teraputica.

Ex.: dexametasona, tobramicina.

7. medicamentos inalatrios ou sprays nasais, administrados com ou sem
dispositivo, apresentados sob forma de soluo aquosa e contendo o mesmo
frmaco, na mesma concentrao em relao ao medicamento de referncia
e

excipientes

de

mesma

funo,

em

concentraes

compatveis.

Ex.: halotano, isoflurano.

8. medicamentos de uso oral cujos frmacos no sejam absorvidos no trato
gastrintestinal.
Ex.: dimeticona, mebendazol.
9. medicamentos isentos de prescrio mdica, que contenham os frmacos
cido acetilsaliclico, paracetamol, dipirona ou ibuprofeno, na forma
farmacutica slida.
10. medicamentos de aplicao tpica, exceto os previstos no item 6 acima, na
mesma concentrao em relao ao medicamento de referncia e
excipientes

de

mesma

funo,

em

concentraes

compatveis.

Ex.: aciclovir creme, cetoconazol creme.

Atualmente, no Brasil, o SCB no aceito para iseno de estudos de

biodisponibilidade relativa/bioequivalncia, pois os dados de permeabilidade so
escassos na literatura cientfica, para a grande maioria dos frmacos e, quando
presentes, normalmente referem-se a dados do medicamento de referncia. Alm
disso, a realizao do teste de alto custo e a metodologia ainda no est
completamente validada.

132

Diante do exposto, foram selecionados frmacos da Classe I, cuja classificao

biofarmacutica foi confirmada por Lindenberg, Kopp e Dressman (2004) e que
tambm faziam parte da Relao de Medicamentos Essenciais (RENAME) brasileira.
Essas informaes foram ento comparadas com aquelas existentes na Unidade de
Avaliao de Estudos de Bioequivalncia, da ANVISA, para uma anlise qualitativa e
quantitativa das concluses dos estudos (Tabela 1 ) (BUENO, 2005).

Tabela 1

Concluses de estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia de

formulaes contendo frmacos Classe I do SCB realizados pela ANVISA para obteno de
registro de medicamentos genricos
Frmaco

Concluso do estudo

Tipo de petio de registro

Amilorida

5A1R

6G

Cardiodopa

1A1R

2G

Diazepam

1A1R

2G

Estavudina

2A1R

2G/1S

Fenobarbital

1A1R

1G

Fluconazol

4R4A

8G

Metronidazol

2R1A

3G

Prednisona

6A1R

7G

Zidovudina

9R1A

9G/1S

A = aprovado

R = reprovado

G = genrico

S = similar

Aps avaliao das razes da reprovao, foram selecionados somente os

estudos que no comprovaram a bioequivalncia (bioinequivalentes), por apresentarem
intervalo de confiana 90% para razo entre as mdias de um ou de ambos parmetros
farmacocinticos, ASC0-t e Cmax, fora dos limites estabelecidos de 80 a 125%, conforme
apresentado na Tabela 2 (BUENO, 2005).

133

Tabela 2 Estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia de formulaes contendo

frmacos Classe I que comprovaram ser bioinequivalentes
Frmaco

Estudos reprovados

Bioinequivalncia
comprovada

Fluconazol

Zidovudina

10

A bioinequivalncia de formulaes, contendo frmacos fluconazol e zidovudina,

reconhecidamente pertencentes Classe I do SCB, indica que no Brasil a aplicao do
SCB para iseno de estudos de bioequivalncia no deve ser utilizada at que
informaes tcnicas e cientficas justifiquem os casos apresentados na Tabela 2.
As orientaes do guia para iseno de estudos de bioequivalncia para formas
farmacuticas slidas de liberao imediata com base no SCB da FDA alertam para o
fato da bioiseno no ser baseada apenas nas caractersticas fsico-qumicas do
frmaco como solubilidade e permeabilidade. As caractersticas farmacocinticas e
farmacodinmicas devem ser consideradas, como sistemas de transporte atravs das
membranas, sistemas de efluxo (glicoprotena-P, por exemplo), estabilidade no sistema
gastrintestinal e ndice teraputico do frmaco. Alm disso, a influncia dos excipientes
tambm deve ser levada em considerao, pois pode afetar a velocidade e extenso
da absoro (FDA, 2000).
Polli e colaboradores (2008) avaliaram que o impacto da publicao pela FDA do
guia de bioiseno em 2000 no tem sido muito significativo para rea regulatria, em
parte, pela insegurana das indstrias farmacuticas com relao dificuldade de
realizao de testes de permeabilidade e tambm pela falta de harmonizao da
legislao de bioiseno entre as principais agncias regulatrias.
Tal fato corrobora para a no-aplicao do SCB para iseno de estudos de
biodisponibilidade relativa/bioequivalncia no Brasil. O pas ainda est em processo de
evoluo quanto ao sistema de registro e controle de qualidade de matrias-primas,
sejam elas substncias ativas ou excipientes. Considerando a necessidade de
aprimorar o controle de qualidade das matrias-primas como forma de garantir a

134

eficcia e segurana de medicamentos, a ANVISA vem apresentando desde 2005

algumas iniciativas para contribuir com essa evoluo, como segue:
RDC n 249, de 13/09/2005 Estabelece as Boas Prticas de Fabricao
para produtos intermedirios e insumos farmacuticos ativos;
RDC n 250, de 13/09/2005 Cria o Programa de Insumos Farmacuticos
Ativos;
RDC n 30, de 15/05/2008 Estabelece o cadastramento dos insumos
farmacuticos ativos;
Consulta Pblica n 30, de 23/07/2008 Estabelece a necessidade de
registro de insumos farmacuticos ativos

Tais iniciativas iro demandar um maior desenvolvimento e investimento em

pesquisa no setor produtivo. A utilizao do SCB nas bioisenes poder trazer
economia de recursos no desenvolvimento de medicamentos, favorecendo o acesso
aos mesmos. Mas para se chegar a isto ser necessrio um empenho muito grande por
parte da agncia regulatria, dos pesquisadores envolvidos nesta rea e de
investimentos de recursos por parte do governo.

135

6 - CONCLUSES

136

CONCLUSES

As concluses obtidas at o presente momento foram as seguintes:

1. O processo de implantao de medicamentos genricos no Brasil desenvolveuse de forma progressiva e significou grande avano tcnico-cientfico para as
reas regulatria, acadmica e industrial.
2. Pesquisas recentes tm avaliado a possibilidade de substituio dos testes de
bioequivalncia in vivo, por testes de dissoluo in vitro, com base no Sistema
de Classificao Biofarmacutica introduzido por Amidon e colaboradores em
1995. A diminuio da execuo dos testes de bioequivalncia pode ser uma
alternativa vivel e necessria para a reduo dos custos dos medicamentos
genricos, aumentado, com isso, o acesso sade para a populao.
3. Dentre as limitaes da aplicao do SCB podemos destacar a influncia da
formulao sobe os parmetros responsveis pela classificao dos frmacos,
como por exemplo, a influncia dos excipientes na biodisponibilidade de
frmacos.
4. Para a extenso da bioiseno com frmacos da Classe III, a comunidade
cientfica considera que h a necessidade de maiores evidncias cientficas para
prevenir potenciais problemas de eficcia e segurana. A experincia adquirida
indica que seriam necessrios estudos de dose e resposta do frmaco, na
presena de alguns excipientes, com o objetivo de evitar riscos de
bioinequivalncia.
5. A obteno dos dados de permeabilidade tem sido onerosa mesmo para
laboratrios com experincia em medidas de permeabilidade. A comunidade
cientfica reconhece que necessrio estabelecer uma diretriz regulatria sobre
os critrios e mtodos de obteno de dados de permeabilidade, para que a
aplicao das bioisenes com base no SCB possa ter uma abrangncia maior.
6. A FDA foi a primeira agncia regulatria a adotar o conceito de bioiseno e a
elaborar um guia regulamentando a utilizao do SCB para iseno de estudos

137

de bioequivalncia, tanto para o registro de medicamentos novos, como para

registro de genricos.
7. Ainda h muitas limitaes regulatrias que impedem que as indstrias solicitem
as bioisenes de maneira rotineira, entre elas est a falta de harmonizao
entre as legislaes dos Estados Unidos, Comunidade Europia e Japo. Outro
obstculo est na demora para obteno de resposta para uma solicitao de
bioiseno.
8. No Brasil, o SCB no aceito para iseno de estudos de biodisponibilidade
relativa/bioequivalncia, pois os dados de permeabilidade so escassos na
literatura cientfica, para a grande maioria dos frmacos e, quando presentes,
normalmente referem-se a dados do medicamento de referncia. Alm disso, a
realizao do teste de alto custo e a metodologia ainda no est
completamente

validada.

Alm

disso,

reprovao

de

estudos

de

bioequivalncia para medicamentos contendo frmacos da Classe I do SCB

um alerta para que um estudo aprofundado das causas e da aplicao desse
sistema na iseno de estudos in vivo, visando ao registro de medicamentos
genricos no Brasil seja realizado
Para uma melhor aplicabilidade do Sistema de Classificao Biofarmacutica
nas bioisenes ainda h muitas questes a serem debatidas:

Continuidade do suporte cientfico para assegurar bioisenes para

frmacos da Classe III (alta solubilidade e baixa permeabilidade);

Suporte

cientfico

para

as

metodologias

de

determinao

de

permeabilidade, com o objetivo de determinar a permeabilidade dos frmacos e, com

isso, estabelecer a sua Classificao Biofarmacutica;

Discutir a aplicao da Classificao Biofarmacutica na fase de pesquisa

e desenvolvimento de novas molculas;

138

7 REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

139

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2008.
5. AGNCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA. Legislao. VisaLegis. Lei
n.6360, de 23 de setembro de 1976. Dispe sobre a vigilncia sanitria a que
ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os insumos farmacuticos e
correlatos, cosmticos, saneantes e outros produtos, e d outras providncias.
Disponvel em: http://e-legis.bvs.br/leisref/public/showAct.php?id=178. Acesso
em: 15 dez. 2008.
6. AGNCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA. Legislao. VisaLegis.
Decreto n.79.094, de 5 de Janeiro de 1977. Regulamenta a Lei n 6360, de 23
de setembro de 1976, que submete a sistema de vigilncia sanitria os
medicamentos, insumos farmacuticos, drogas, correlatos, cosmticos, produtos
de
higiene,
saneantes
e
outros.
Disponvel
em
http://elegis.bvs.br/leisref/public/showAct.php?id=16611&word. Acesso em 15 dez.
2008.

140

7. AGNCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA. Legislao. VisaLegis. Lei

n.8080, de 19 de setembro de 1990. Dispe sobre as condies para a
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dos servios correspondentes, e d outras providncias. Disponvel em: http://elegis.bvs.br/leisref/public/showAct.php?id=181. Acesso em: 15 dez. 2008.
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10. AGNCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA. Legislao. VisaLegis.

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11. AGNCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA. Legislao. VisaLegis. Lei

n.9782, de 26 de janeiro de 1999a. Define o Sistema Nacional de Vigilncia
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de 1976, que dispe sobre a vigilncia sanitria, estabelece o medicamento
genrico, dispe sobre a utilizao de nomes genricos em produtos
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141

13. AGNCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA. Legislao. VisaLegis.

Resoluo n.391, de 09 de agosto de 1999c. Aprova o regulamento tcnico
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empresas que porventura pretendam cadastrar-se junto ANVS/MS para se
habilitarem realizao dos ensaios de equivalncia farmacutica,
biodisponibilidade e/ou bioequivalncia devero proceder ao preenchimento de
formulrio especfico disponvel, via Internet, no endereo eletrnico
http://anvs.saude.gov.br, seo da Rede Brasileira de Laboratrios, item
cadastramento.
Disponvel
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http://elegis.anvisa.gov.br/leisref/public/showAct.php?id=1237&word=. Acesso em 18 jul.
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18. AGNCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA. Legislao. VisaLegis.

Resoluo RE n.897, de 29 de maio de 2003b. Determina a publicao do
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http://e-legis.anvisa.gov.br/leisref/public/showAct.php?id=1775&word=.
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19. AGNCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA. Legislao. VisaLegis.

Resoluo RDC n.103, de 08 de maio de 2003c. Determina que os centros que
realizam estudos de Biodisponibiliade/Bioequivalncia para fins de registro de
medicamentos devero observar as normas e regulamentos tcnicos em vigor.
Disponvel
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http://elegis.anvisa.gov.br/leisref/public/showAct.php?id=22115&word=. Acesso em 18
jul. 2009.
20. AGNCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA. Legislao. VisaLegis.
Resoluo RE n.397, de 12 de novembro de 2004. Determina a publicao do
"Guia para provas de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia". Disponvel em:
http://e-legis.bvs.br/leisref/public/showAct.php?id=20200&word=. Acesso em: 15
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21. AGNCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA. Legislao. VisaLegis.

Resoluo RDC n.249, de 13 de setembro de 2005a. Determina a todos os
estabelecimentos fabricantes de produtos intermedirios e de insumos
farmacuticos ativos, o cumprimento das diretrizes estabelecidas no
Regulamento Tcnico das Boas Prticas de Fabricao de Produtos
Intermedirios e Insumos Farmacuticos Ativos, conforme Anexo I da presente
resoluo.
Disponvel
em
http://elegis.anvisa.gov.br/leisref/public/showAct.php?id=18892&word=insumos%20ativo
s. Acesso em 18 jul. 2009.

22. AGNCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA. Legislao. VisaLegis.

Resoluo RDC n.250, de 13 de setembro de 2005b. Cria o Programa de
Insumos
farmacuticos
ativos.
Disponvel
em
http://elegis.anvisa.gov.br/leisref/public/showAct.php?id=18762&word=insumos%20ativo
s. Acesso em 18 jul. 2009.

23. AGNCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA. Legislao. VisaLegis.

Resoluo RE n.1170, de 19 de abril de 2006. Determina a publicao do
"Guia para provas de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia de
medicamentos".
Disponvel
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jul. 2009.

143

24. AGNCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA. Legislao. VisaLegis.

Resoluo RDC n.16, de 02 de maro de 2007. Aprova o Regulamento
Tcnico para Medicamentos Genricos, anexo I. Acompanha esse Regulamento
o Anexo II, intitulado "Folha de rosto do processo de registro e ps-registro de
medicamentos
genricos".
Disponvel
em:
http://elegis.bvs.br/leisref/public/showAct.php?id=25960&word=gen%c3%a9ricos.
Acesso em 15 dez. 2008.

25. AGNCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA. Legislao. VisaLegis.

Resoluo RDC n.30, de 15 de maio de 2008a. Dispe sobre a obrigatoriedade
de todas as empresas estabelecidas no pas, que exeram as atividades de
fabricar, importar, exportar, fracionar, armazenar, expedir e distribuir insumos
farmacuticos ativos, cadastrarem junto ANVISA todos os insumos
farmacuticos ativos com os quais trabalham. Disponvel em http://elegis.anvisa.gov.br/leisref/public/showAct.php?id=31121&word=cadastro%20de%
20insumos. Acesso em 18 jul. 2009.

26. AGNCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA. Legislao. VisaLegis.

Consulta Pblica n.30, de 23 de julho de 2008b. Fica aberto, a partir da data
de publicao desta Consulta Pblica, o prazo de 60 (sessenta) dias para que
sejam apresentadas crticas e sugestes relativas proposta de Resoluo que
dispe sobre o Registro de Insumos Farmacuticos Ativos (IFAs), em anexo.
Disponvel em http://www4.anvisa.gov.br/base/visadoc/CP/CP[23364-2-0].PDF.
Acesso em 18 jul. 2009.

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