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12 clase

Reacciones adversas/ aplicaciones


La principal reaccin adversa es la hipoglicemia.
Cuando existe administracin de insulina, el resultado que bajamos es bajar la glicemia, pero si
la dosis que se administra es superior a la requerida vamos a presentar un cuadro de
hipoglicemia, que se caracteriza por sudoracin, temblor, taquicardia, palpitaciones, nuseas,
sensacin de hambre, cefalea, convulsiones. Para poder contrarrestar la hipoglicemia se requiere
la administracin de glucosa, la cual se puede administrar a travs de un suero glucosalino.
La hipoglicemia se puede dar tambin cuando ha habido un cambio de hbito del paciente, por
ejemplo el paciente se puso a hacer ejercicios, el ejercicio disminuye los requerimientos de
insulina, ya que cuando uno hace ejercicio la glucosa se va a ocupar en el msculo, entonces se
requiere menos insulina.
Hasta ms o menos el ao 91 se extraa insulina desde especies bovinas o cerdos, que es muy
parecida a la insulina humana, sin embargo desde esa fecha en adelante ya se tiene posibilidad
de hacer uso de tcnicas de DNA recombinante, y por lo tanto lo que utilizamos es una insulina
humana.
Por lo que las reacciones alrgicas debieran ser menores. Pueden existir algunos contaminantes
que podran generar reacciones alrgicas.
Tambin pueden aparecer reacciones de lipodistrofia, producto de la inyeccin en el tejido
subcutneo cuando se hacen administraciones a largo plazo, por eso es conveniente la
educacin respecto a los cambios de zona.
Aplicaciones tersputicas:
La insulina es obligatoria para pacientes con DM1 y es alternativa para pacientes con DM2, es
decir, un paciente con DM2 puede llegar a requerir insulina si es que no se porta bien, si se
descompensa con facilidad, si no consume los medicamentos como corresponde, que no haga la
dieta, etc.
Existen bombas implantables e inyectores a elevada presin que administran la insulina por va
subcutnea.
Existen sistemas que dan aviso a cerca de los requerimientos de insulina, por ejemplo pueden
detectar cuando la glicemia supera los 100 mg/dL que es el valor normal, entonces manda una
seal para que el paciente sepa, y se inyecte insulina. Incluso hay sistemas que no slo dan
aviso, sino que tambin inyectan por si solos.
Diabetes mellitus tipo 2
En este caso hay un grupo de clulas del pncreas que no estn funcionando, por lo que la
produccin de insulina es menor que el requerimiento de insulina. Para contrarrestar este
problema tenemos varias alternativas, aunque el tratamiento siempre ir con dieta, restriccin
de grasa, incremento de fibra, bajas de peso, uso de agentes antihiperglicmicos, insulina y
ejercicio.
Previo al debut del cuadro de diabetes, existe la posibilidad que los pacientes presenten
resistencia a la insulina, en este caso, la carga de glucosa que se da producto de la ingesta de

alimentos eleva la glicemia y en conjunto con eso se eleva la insulina, pero la insulina no es
capaz de poder metabolizar a la glucosa, porque esa insulina no es reconocida por los receptores
de insulina.
El tratamiento actualmente se enfoca en reducir la resistencia a la insulina y evitar que el
paciente pase a ser diabtico.
Si es que el paciente ya es diabtico se puede usar agentes hipoglicemiantes, como insulina
cuando ya hay un estado avanzado, sulfonilureas, sensibilizadores para insulina como las
bisguanidas o glitazonas, y acarbosa.
Como hay un deterioro del metabolismo de lpidos, se hace uso de estatinas y fibratos para
controlar el colesterol y los triglicridos.

Sulfonilureas
Las sulfonilureas son hipoglicemiantes.
1 generacin:
1. Tolbutamida.
2. Clorpropamida.
* (Tolazamida, acetohexamida)
2 generacin:
3. Glibenclamida.
4. Glipizida
* (Glicazida).
Mecanismo de accin
Las sulfonilureas se unen a un receptor
SUR que est asociado a un canal de
potasio dependiente de ATP en las
clulas beta del pncreas, entonces las
sulfonilureas se unen al receptor,
cierran el canal de potasio, por ende
ste no sale, se acumulan al interior
de la clula cargas positivas, se
despolariza la membrana, se abren
canales de calcio dependientes de voltaje, entra el calcio y gracias a su aumento intracelular los
grnulos de insulina preformados son liberados.
El problema que tenemos con las sulfonilureas es que liberan la insulina preformada, no es que
la clula beta produzca ms insulina, de hecho, su tasa de sntesis es baja.
Imagine que la clula beta del pncreas fuese una esponja que contiene agua, el agua en este
caso sera la insulina. Cuando administro una sulfonilurea estrujo la esponja, por lo que tengo
salida de agua, pero la incorporacin de agua a esa esponja es a travs de un goteo, entra
poquita agua, es ms lo que sale que lo que entra. Entonces cuando yo utilice con regularidad
estas sulfonilureas voy a ir estrujando y estrujando la esponja, llegando a un momento en que no

haya ms salida de agua. Esto es lo que hacen las sulfonilureas, estrujan al pncreas, no
sintetizan nueva insulina, son liberadoras de los grnulos de insulina preformados.

Entonces, a corto plazo:


- Liberacin de insulina preformada en clula beta del pncreas. La sulfonilurea se une con
gran afinidad a los receptores (SUR 1) asociados a Katp. Con esto el canal se cierra, la
membrana se despolariza, entra calcio y se segrega insulina.
A largo plazo:
- La tolerancia a la glucosa mejora, es decir, mejora o se potencia la accin de la insulina,
incluso se puede encontrar un up-regulation de receptores.
Farmacocintica
1.
2.
3.
4.

Tolbutamida
Clorpropamida
Glibenclamida
Glipizida

Son medicamentos que tienen una alta unin a protenas plasmticas, en particular a albmina.
Los AINES tienen interaccin con los hipoglicemiantes, ya que tambin se unen a protenas
plasmticas, y desplazan a los hipoglicemiantes del sitio de unin a protenas plasmticas,
dejndolos libres, por ende van a actuar ms, por ende los AINES potencian la accin de los
hipoglicemiantes.
A pesar de que las vidas medias en algunos casos son cortas, la duracin de accin es bastante
ms larga.
Las administraciones son una a dos veces al da en la mayora de los casos.
La clorpropamida puede generar como efecto secundario un fenmeno que se llama antabus.
Antabus es una marca comercial de una droga que se llama disulfiram, el alcohol de beber
cuando se metaboliza pasa de etanol a etanal y de etanal a cido actico, y nosotros eliminamos
el alcohol en forma de cido actico. En el paso de etanal a cido actico acta una enzima
llamada aldehdo deshidrogenasa, el disulfiram o antabus inhibe a esta enzima, por lo tanto se

acumula el etanal, y la acumulacin de etanal produce un efecto txico, generando cefaleas,


bochornos, sudoracin, nuseas vmitos, manifestaciones que causan aversin al consumo de
alcohol. Por eso es que el disulfirm se utiliza para poder tratar pacientes alcoholicos.
La clorpropamida puede generar efecto antabus, por lo que hay que tener precaucin en la
alimentacin de esta persona, comentarle que no puede consumir alcohol, y lo que puede pasar
con una simple manzana que se haya fermentado, como dolor de cabeza, nauseas, vmitos, etc.

Bisguanidas
Mecanismo de accin:
- Aumento del metabolismo de la glucosa.
- Reduccin de la gluconeognesis e inhibicin de la absorcin intestinal de glucosa.
- Se fijan a la membrana mitocondrial afectando los sistemas de transporte de sta.
- En adipocitos y en clulas musculares se aumenta la translocacin de GLUT 4 desde la
membrana microsmica a la membrana plasmtica. Se bloquea, adems la regulacin
negativa de estos transportadores.
- No producen hipoglicemia, sino ms bien reducen la hiperglicemia basal y postprandial.
Farmacocintica:
- Se absorben bien por va oral.
- No se fijan a protenas.
- No sufren metabolizacin.
- Se eliminan casi por completo en la orina en forma activa.
- Si vida media es de 2 a 4 horas.
Metformina
El efecto que produce la metformina es el aumento en la expresin de transportadores de
glucosa en las clulas musculares y en los adipocitos, esto implica que haya mayor
metabolizacin de la glucosa, es decir, mejora la eficacia del metabolismo de carbohidratos.
No produce hipoglicemia, sino que ms bien reduce la hiperglicemia basal y la postprandial, este
es el frmaco de eleccin para tratar un cuadro debut de diabetes mellitus, y es el frmaco de
eleccin para tratar una resistencia a la insulina.
Si lo utilizamos para tratar la resistencia a la insulina, en un mes ya vamos a observar el efecto.
Si es que lo queremos para tratar DM2 a los 3 meses vamos a observar el efecto. Hay que mirar
los parmetros que hay que considerar, qu parmetros usaran para determinar si est
funcionando el medicamento? Exmenes como PTGO, en un resistente a la insulina la glicemia
basal va a estar elevada? No necesariamente, la insulinemia basal va a estar elevada? No
necesariamente, puede estar en el lmite, por lo que habra que hacer un test de tolerancia a la
glucosa asociado a una insulinemia, y ver si es que se est regulando.
Si es que se trata de diabetes qu exmenes tendra que observar? Glicemia, hemoglobina
glicosilada, y hay que ver tambin otros parmetros como la presin arterial, los niveles de
colesterol y triglicridos, todos estos son parmetros para saber si es que el medicamento est o
no generando efecto.
La metformina se absorbe bien por va oral, no se une a protenas plasmticas, no se metaboliza,
se excreta por va renal.
Vida media de 2 a 4 horas.
La administracin parte con 500 mg diarios y puede llegar a 2550 mg diarios.

Pueden ser administraciones convencionales o administraciones de accin prolongada, por


ejemplo 500 mg una vez al da, o 500 mg 3 veces al da, 750 mg, 850 mg a 1 gramo, como
mximo 2550 mg al da.
Cundo se administra? El mecanismo de este frmaco lleva a que aumente la expresin de
transportadores de glucosa, eso no es dependiente de la glicemia, as que da lo mismo si se
administra antes, durante o despus de los alimentos. Lo que normalmente se hace, es que se le
dice al paciente que lo consuma despus de la cena o antes de la cena, la cosa es que sea en la
noche, por los efectos secundarios.
Puede producir trastornos gastrointestinales como heces blandas o diarrea, nauseas, vmitos. Si
un paciente est tomando este medicamento y se le generan nauseas o vmitos no se le puede
decir que los consuma junto con los alimentos, ya que dir me tomo el medicamento que me da
nuseas o como, entonces va a preferir comer. Por lo tanto no sera conveniente, lo mejor sera
distanciar la hora de comida con la del medicamento.
Los textos mencionan que los pacientes con insuficiencia renal (o personas sin tener IR)
presentan como reaccin adversa acidosis lctica, a pesar de que es raro, es peligrosa.
Si un paciente presenta acidosis lctica, va a presentar dolor muscular, puede inclusive
comprometer musculatura intercostal y afectar la mecnica ventilatoria, por ende tenemos que
suspender el medicamento y que realice ejercicio como trotar suave para mover el cido lctico
del msculo, metabolizarlo y finalmente excretarlo a nivel renal.
Existe metformina bioequivalente, se puede acceder a ella a precios ms econmicos.

Inhibidores de las alfa glucosidasas


Mecanismo de accin:
Actan inhibiendo a las alfa-glucosidasas intestinales, provocando una demora en la digestin de
los carbohidratos y una disminucin de los picos hiperglicmicos postprandiales. Tambin
disminuyen la secrecin de polipptidos intestinales.
Es sabido que la absorcin de carbohidratos se da cuando existen carbohidratos que son
simples, nosotros consumimos un carbohidrato complejo como tallarines con salsa, no llegamos
y lo absorbemos, por lo que necesitamos de la accin de enzimas que logren desdoblar ese
carbohidrato complejo en carbohidratos simples, que pueden ser glucosa, fructosa, las enzimas
que realizan esto pueden ser la sacarasa, maltasa, isomaltasa, glucoamilasa, etc.
Acarbosa
La acarbosa, inhibe la actividad de las alfa-glucosidasas provocando una demora en los picos
hiperglicmicos postprandiales. Evita la degradacin de los carbohidratos, por lo tanto evita el
pico hiperglicmico postprandial.
La acarbosa inhibe principalmente a la glucoamilasa, a la sacarasa, a la maltasa y a la
isomaltasa.
Se absorbe pobremente a nivel intestinal, se metaboliza, los metabolitos son absorbidos y son
eliminados por el rin y por las heces.
Tampoco es un frmaco de primera lnea, lo vamos a encontrar en estadios ya avanzados, por
ejempl podra ser que se administrara acarbosa junto con metformina, de esta forma retrasamos

la absorcin de carbohidratos, y la metformina nos ayuda a optimizar el carbohidrato que hay, o


tambin podra ser sulfonilureas ms acarbosa.
Incluso hay productos que ya vienen as, por ejemplo una mezcla de glibenclamida ms
acarbosa.

Glitazonas o thiazolidinedione
Rosiglitazona
Este es un frmaco sensibilizador de la insulina, sera similar en efecto a la metformina, no es
hipoglicemiante.
Lo que hace es unirse al receptor activado por peroxisomas (PPAR) de tipo gamma, al activar a
este receptor se activa la transcripcin gnica para la expresin de transportadores de glucosa
GLUT 4 y transportadores de cidos grasos, y se expresan tambin enzimas que contribuyen a la
metabolizacin de carbohidratos, entonces lo que hace es optimizar el metabolismo de los
carbohidratos.
Estudio personal
-

Repaglinida
Sitagliptina
Exenatide
Repaglinida

Mecanismo de accin.
Cierra los canales de potasio ATP dependientes de la membrana de las clulas beta,
despolarizndola y produciendo la apertura de canales de calcio. El aumento del flujo de calcio
estimula la secrecin de insulina de las clulas beta. Es un frmaco de accin corta.
RAM:
- Hipoglicemia.
- Dolor absominal.
- Diarrea.
Sitagliptina
Mecanismo de accin.
Inhibe a la DPP-4. Aumenta los niveles de hormonas incretinas activas. Las incretinas forman
parte de un sistema endgeno que participa en la regulacin fisiolgica de la homeostasis de
glucosa.
Mejora el control glicmico en pacientes con DM2.
RAM:
- En monoterapia: Infeccin de vas respiratorias altas, nasofaringitis, cefalea, hipoglicemia,
artrosis, dolor en extremidades.
- En combinacin con metformina: hipoglicemia, nuseas, vmitos, flatulencia.
- En combinacin con una sulfonilurea: hipoglicemia.
- En combinacin con metformina y una sulfonilurea: hipoglicemia, estreimiento.

En combinacin con un agonista PPAR gamma (rosiglitazona) y metformina: infeccin de


vas respiratorias altas, cefalea, diarrea, vmitos, hipoglicemia, edema perifrico.
En combinacin con insulina: cefalea, hipoglicemia, gripe.
Exenatida

Mecanismo de accin.
Incrementa de forma glucosa dependiente, la secrecin de insulina de las clulas beta del
pncreas. A medida que la concentracin de glucosa sangunea disminuye, la secrecin de
insulina se normaliza.
Suprime la secrecin de glucagn. Bajas concentraciones de glucagn conllevan un descenso de
la produccin de glucosa heptica. Sin embargo, no afecta a la respuesta normal de glucagn ni
de otras hormonas a la hipoglicemia.
Enlentece el vaciado gstrico y por ello reduce la velocidad a la cual la glucosa derivada de las
comidas aparece en la circulacin.

RAM:
- Hipoglicemia.
- Disminucin del apetito.
- Cefalea, mareo, nuseas, vmitos.
- Diarrea.
- Dispepsia (trastorno de la digestin que aparece despus de las comidas y cuyos sntomas
ms frecuentes son nuseas, pesadez y dolor de estmago, ardor y flatulencia).
- Dolor abdominal, distencin abdominal.
- Hiperhidrosis (sudoracin excesiva, especialmente en pies y manos).
- Sensacin de nerviosismo.
- Astenia (debilidad o fatiga general que dificulta o impide a una persona realizar tareas que en
condiciones normales hace fcilmente).
- Prdida de peso.

Anticoagulantes, fibrinolticos y antiplaquetarios

Fibrinolticos: Estreptoquinasa.
Mecanismo de accin: Tromboltico. Activa el paso de plasmingeno a plasmina, que hidroliza
las redes de fibrina, es decir, ayuda a degradar el cogulo de fibrina.
Indicaciones teraputicas: IAM, embolia pulmonar aguda, trombosis venosa profunda,
trombosis arterial aguda.
Interacciones:
- Inhibe el efecto de la heparina.
RAM:
- Fiebre.
- Hemorragias espontneas (cerebral, digestiva).
- Hematuria (presencia de sangre en la orina).
- Hemoptisis (Expectoracin de sangre proveniente de los pulmones o los bronquios causada
por alguna lesin de las vas respiratorias).
Coagulacin
La coagulacin tiene que ver con el conjunto de procesos que convierte al tapn plaquetario en
un cogulo mucho ms estable, existen dos vas, la va intrnseca que comienza con la
exposicin del colgeno y que involucra protenas presentes en el plasma, y la va extrnseca que
est relacionada con la formacin de un complejo en el tejido extravascular. Todos estos
procesos requieren de calcio, ambas vas convergen en una va comn donde se activa la
trombina a partir de protrombina que forma los monmeros de fibrina a partir de fibringeno,
estos monmeros van a generar una fibrina estable que es la que va a producir finalmente el
coagulo.
Podemos afectar la cascada de coagulacin en distintos lugares, por ejemplo con el uso de
heparina que se une a la antitrombina 3, en el fondo lo que hace es inhibir la actividad del factor
12, 11, 9 y 10 y 2a.
Existen heparinas de bajo peso molecular y otro tipo de anticoagulante que se llama
rivaroxabn, estos actan sobre el factor 10a.
Tambin estn las hirudinas y el etexilato de dabigatrn que se unen preferentemente al factor
2a o a la trombina.
Entonces la cascada de coagulacin se regula fisiolgicamente con la participacin de la
heparina.

Estructura de heparinas
-

Es un mucopolisacrido lineal.

Fisiolgicamente ubicado en grnulos de mastocitos.


Se libera para poder contener la cascada de coagulacin, o frenarla.

Tiene grupos sulfatos que se encuentran cargados, los cuales son necesarios para la unin a la
antitrombina 3, es decir, mejora la unin a la antitrombina 3, y esos mismos residuos cargados le
confieren la imposibilidad de que esta molcula pueda atravesar membranas biolgicas, lo que
implicara que el efecto de esta molculas encuentre en el torrente sanguneo que es donde
debera estar.
Existe una heparina no fraccionada y una heparina de bajo peso molecular que es fraccionada,
es una parte de la heparina.
Tabla.
Aqu tenemos una tabla comparativa, la heparina completa o no fraccionada pesa 15.000 Da,
acta principalmente sobre los factores Xa y IIa, la biodisponibilidad es de 30%, la vida media es
de 1 hora, puede provocar trombocitopenia en un porcentaje cercano al 5%.
La heparina de bajo peso molecular o HBPM (LMWH) tambin es de origen biolgico, es una
parte de la heparina, puede tener mejor biodisponibilidad que la heparina completa, una mayor
vida media y genera menos riesgos que una trombocitopenia. La gran ventaja de la HBPM es que
disminuye el riesgo de efectos secundarios, dentro de las heparinas de bajo peso molecular
tenemos a al daltaparina y a la enoxaparina.

Mecanismo de accin
A. Ac tenemos a la heparina no fraccionada y a la antitrombina 3, esta es la zona de la heparina
que es la que tiene la fijacin a la antitrombina 3, el tringulo representa al factor 10a y el
cuadrado representa a la trombina.
La heparina se une a la antitrombina 3 y genera un cambio conformacional que le permite tener
un efecto ms significativo
sobre el factor 10a y sobre el
factor 2a que es la trombina.
Esto implica retrasar el proceso
de coagulacin, cuando uno se
corta un dedo por ejemplo,
cunto tiempo se demora en
que se forme un cogulo y deje
de sangrar? Unos 5 minutos
ms o menos, si nosotros
generamos una accin sobre la
antitrombina 3 evitamos la
activacin del factor 10a o la
accin del factor 10a y del
factor 2a y luego vamos a retrasar ese efecto de coagulacin 5 10 veces, es decir, podramos

generar efectos anticoagulantes por perodos que van desde 30, 60 minutos. Esto va a depender
de la dosis que se est administrando y de las caractersticas del paciente.
Por ejemplo una dosis podra ser de 5 a 30 minutos, en vez de que la sangre se coagule en 5
minutos se va a coagular en 30 minutos, o 6 veces ms lento.
B. La heparina de bajo peso
molecular es ms cortita, lo que la
hace mucho ms selectiva sobre el
factor 10a porque no requiere o no
tiene la cola para poder generar el
efecto sobre el factor 2a.
C. Mientras que el fondaparinux es
slo el pentasacrido, es decir, slo
es la zona activa la que se une, lo
que lo hace muchsimo ms selectiva
por el factor 10a.

Farmacocintica de la heparina
Como es una molcula de gran tamao y tiene carga, atraviesa las membranas con dificultad, o
prcticamente no las atraviesa.
Se administra por infusin intravenosa o por va subcutnea. Si se administra por va
intravenosa, se debe hacer en goteo intermitente cada 4 a 6 horas, o si se hace por inyeccin
subcutnea cada 8 o 12 horas. Si es que yo administro un medicamento por va IV el efecto va a
ser inmediato, en cambio si lo administro por va subcutnea el efecto se va a demorar algo as
como 1 a 2 horas en empezar a generar el efecto.
Como est cargada, no atraviesa la barrera hematoplacentaria.
La
-

heparina tiene una vida media que es dependiente de la cantidad administrada, por ejemplo:
100 unidades/kg = 1 hora de vida media.
400 unidades/kg = 2,5 horas de vida media.
800 unidades/kg = 5 horas de vida media.

Una unidad de heparina se define como la cantidad de heparina necesaria para evitar la
coagulacin de un ml de sangre de oveja citratado en una hora, en presencia de cloruro de calcio
al 0,2%.
Las heparinas de bajo peso molecular poseen una mayor vida media, se eliminan a travs de la
orina al igual que las anteriores, pero en este caso se puede generar acumulacin en pacientes
que tengan insuficiencia renal, de hecho estn contraindicadas si es que el clearance es menor
de 30 ml/min.
Cmo controlamos el uso de heparina? Lo controlamos a travs del tiempo, es decir, a travs
del TTPK que es el tiempo de tromboplastina parcial activado y tiene que estar en un rango de
1,5 2.

Reacciones adversas
La principal reaccin adversa es la hemorragia.
Asociadas a sobredosis: sangrado.
Suspender infusin y/o administrar sulfato de protamina, ste tiene efectos anticoagulantes, y se
une con mayor afinidad a la antitrombina 3 pero no produce un efecto tan marcado como el de la
heparina, lo que estamos haciendo es desplazar a la heparina, la sacamos de la unin a la
antitrombina 3, por eso es que tenemos que utilizar una cantidad limitada, se dice que 1mg
neutraliza 100 unidades de heparina. Entonces lo que estoy haciendo es titular el exceso de
heparina con sulfato de protamina.
Asociadas a uso prolongado: osteoporosis.
La heparina induce la aceleracin de la resorcin sea por activacin de los osteoclastos. En
general esto se observa luego de 3 meses de uso.
Asociadas a formacin de complejos inmunes.
Sndrome de trombocitopenia/trombosis y necrosis cutnea por heparina. Esto es muy raro, ya
que usaremos la heparina para tratar la trombosis, pero sin embargo puede generar como efecto
secundario una trombosis acompaada de trombocitopenia, pareciera ser contradictorio, pero es
una respuesta inmunolgica.
En el caso de la trombocitopenia, se da menor riesgo con el uso de heparinas de bajo peso
molecular, esta trombocitopenia es ms factible de poder encontrar en pacientes quirrgicos que
en pacientes mdicos, por ejemplo si comparamos a dos pacientes que podran ser candidatos a
presentar trombocitopenia, aquel que est sometido a una ciruga tiene ms probabilidad de
presentarla que aquel que slo va a una consulta, esto tiene que ver con la dosificacin que se
administra, el tiempo que se administra, etc.
Las mujeres tienen el doble de probabilidades que los hombres de presentar este cuadro.
Asociada a impurezas en la mezcla: urticaria.
Dosis y va de administracin
-

La heparina no fraccionada a dosis teraputicas, se recomienda utilizar la va IV continua con


bomba de infusin. En este caso, se administran bolos IV de 80 UI/Kg de peso, y luego se
contina con la infusin de heparina a una velocidad de 18 UI/kg/hora.
La dosis a difundir debe corregirse en funsin del TTPK o bien podra ser de acuerdo a los
niveles plasmticos.
Si es que se va a utilizar la heparina con fines profilcticos, se recomienda el uso de la va
subcutnea, en este caso estamos pensando en heparinas de bajo peso molecular
administradas cada 8 a 12 horas, y si es as, no se requiere monitorizacin.
Usos clnicos de heparinas no fraccionadas

Prevencin de tromboembolismo venoso.


- 5000 unidades cada 12 horas (pre-operatorio).

Excepto ciruga de cadera, ya que en esos casos se prefiere el uso de heparina de bajo peso
molecular, por el riesgo de los efectos secundarios.

Tratamiento de enfermedades tromboemblicas.


- TVP (tromboembolismo pulomar).
- Embolia pulmonar.
- Insuficiencia arterial aguda.
- Pericardioversin.
- Fibrilacin auricular o flutter auricular.
- Angina inestable.
Usos clnicos de heparinas de bajo peso molecular o fraccionadas

Prevencin de tromboembolismo venoso.


Ciruga ginecolgica oncolgica (dosis altas).
Ciruga ortopdica mayor.
- Prtesis de cadera o rodilla.
- Fractura de cadera.

Tratamiento del tromboembolismo.


Angina inestable.
Embolia pulmonar.
TVP (trombosis venosa profunda).

Tabla.
Aqu tienen un cuadro comparativo de los distintos tipos de heparina no fraccionada y de las
fraccionadas, donde est la enoxaparina, la dalterapina y la nadroparina, cmo se tienen que
administrar, y cules son las contraindicaciones que estos medicamentos tienen.
Droga
Condicin clnica
Contraindicaciones
Dosis
Heparina no
Angina de intermedio
Sangrado activo
Bolo: 70 80 U/Kg.
fraccionada
y alto riesgo
mayor,
Infusin: 15 18 U/Kg.
trombocitopenia
Titulado para
severa,
mantener un aPTT 1,5
trombocitopenia
2 veces del control.
inducida por heparina
previa, imposibilidad
de monotrear el
estado de la
coagulacin con
intervalos apropiados.
*Enoxaparina
Angina de riesgo
Sangrado activo
1 mg/Kg SC dos veces
intermedio y alto
mayor,
al da por 48 horas, o
trombocitopenia
hasta la estabilidad
severa,
del paciente.
trombocitopenia
Para pacientes de alto
inducida por heparina
riesgo se puede
previa,
considerar un bolo
hipersensibilidad a la
adicional de 30 mg.
heparina o productos

*Dalterparina
Nadroparina

Angina de intermedio
y alto riesgo
Angina de riesgo
intermedio y alto

de cerdo
Idem
Idem

120 UI/Kg SC cada 12


horas.
0,1 ml/10 Kg SC cada
12 horas.

* Son las que hay que aprender.

Anticoagulantes orales
Mecanismos de accin.

Antagonistas de la vitamina K:
Interfieren la carboxilacin de residuos glutmicos dependientes de vitamina K. Factores II,
VII, IX, X, prot C y S.

Inhibidores directos de trombina:


Competitivos, generan un enlace no covalente de la trombina.

Inhibidores del factor Xa:


Inhiben al factor Xa libre y unido al complejo protrombinasa.

Inhibidores selectivos del factor Xa o de la trombina

Lepidurina.
Desidurina
Inhibidores directos de trombina
(ximelagratn*, dabigratn) * Retirado
por hepatotoxicidad.
Inhibidores del factor Xa (apixaban,
rivaroxban (estudio fase II)).
Mecanismo de accin dicumarnicos

Tambin estn los inhibidores de la


vitamina K, nosotros requerimos vitamina
K en estado reducido para poder activar
los factores dependientes (2, 7, 9 y 10) los
frmacos que actan en este nivel se
llaman cumarnicos, y el representante
ms fiel es la warfarina, lo que hacen
estos medicamentos es inhibir a la
hipoxidoreductasa de la vitamina K, y con ello disminuyen los factores que son dependientes de
vitamina K.
La warfarina es sustrato de tres tipos de enzimas del citocromo, del CYP2A9, del CYP1A2 y del
CYP3A4.

La warfarina es una mezcla racmica, el CYP1A2 Y el CYP3A4 metabolizan a la R-warfarina y el


CYP2A9 metaboliza a la S-warfarina. El lo es que dependiendo de la expresin de estos
citocromos podemos tener ms efecto de la warfarina o menos efecto de la warfarina, el
problema que tenemos es que existe polimorfismo, no todos presentamos la misma actividad, y
esto va a traer consecuencias al momento de hacer las dosificaciones.
Adems de la warfarina existen otros derivados cumarnicos como el acenocumarol (neosintron).
Caractersticas farmacocinticas
Frmaco
Presentacin
Dosis de inicio
Inicio del efecto
Efecto teraputico (C
mx)
Duracin del efecto
teraputico
Unin a albmica

Acenocumarol
4 mg
4 8 mg
8 horas
68 horas

Warfarina
2,5 y 5 mg
5 -7,5 mg
24 horas
84 horas

48 horas

4 5 das

90%

97%

Qu diferencias hay entra el acenocumarol y la warfarina?


La presentacin y dosis, pero miren la diferencia en trminos del inicio del efecto, el
acenocumarol comienza a hacer efecto a las 8 horas, mientras que la warfarina las 24 horas, las
concentraciones mximas se alcanzan a 68 horas, versus 84 horas de la warfarina, la duracin
del efecto es de 2 das en el caso del acenocumarol y de 4 a 5 das en el caso de la warfarina, la
unin a protenas plasmticas es cerca del 90% en ambos casos.
Lo primero que tendramos que pensar ac si comparamos estos anticoagulantes orales como las
heparinas, lo primero en lo que tendramos que fijarnos es en el inicio del efecto, ya que si
tenemos una situacin de emergencia no podemos utilizar anticoagulantes orales, tendra que
ser una heparina, y ah veremos si usamos subcutnea o intravenosa, dependiendo de cul sea
la necesidad.
En este caso en particular tambin necesitamos tener cierto grado de control, por ejemplo en
caso de una trombosis, no conveniente que el paciente al momento se sufrir un golpe se le
produzca un sangramiento.
Como estos cumarnicos son sustratos del citocromo puede haber ciertos medicamentos que
aumenten o que disminuyan la actividad del citocromo y por lo tanto la metabolizacin del
cumarnico, as tambin podemos encontrar que existen otros medicamentos que pueden
desplazar a los cumarnicos de la unin a protenas plasmticas, como es el caso de los AINES, o
generar un efecto sobre la agregacin plaquetaria, podra ser que el uso en conjunto con
antiagregantes plaquetarios podra tener un mayor efecto anticoagulante.
Frmacos que aumentan el efecto anticoagulante:
-

Aspirina
Alopurinol
Amiodarona
Anabolizantes andrgenos
Cimetidina

Clofibrato
Fenilbutazona
Eritromicina
Tiroxina
Trimetroprim sulfametoxazol.

Estos frmacos potencian la actividad de los anticumarnicos.


El uso concomitante con AINES por el desplazamiento de unin a protenas plasmticas aumenta
el efecto anticoagulante.
El dficit del aporte exgeno de vitamina K, hay alimentos ricos en vitamina K, si yo tengo menos
consumo de estos alimentos, tengo menos activacin de factores que son vitamina K
dependientes. Alimentos ricos en vitamina K: todo lo verde como espinaca, brcoli, pimentn,
acelga, kiwi, adems la naranja.
Las hepatopatas producen una disminucin en la sntesis de factores de la coagulacin.
Disminuyen el efecto anticoagulante:
-

Antitirodeos.
Barbitricos.
Carbamazepina.
Sucralfato.
Colestiramina (disminuye la absorcin oral).
Hipoproteinemias (aumentan el volumen de distribucin).
Inductores enzimticos (aumentan el metabolismo).
Embarazo (aumentan los niveles de vitamina K y factores de coagulacin.

Monitorizacin
Esto se monitoriza a travs del tiempo de protrombina. Si queremos hacer un anlisis respecto
del tiempo de protrombina, tenemos algunas ventajas y desventajas.

Ventajas si es que lo comparamos con el tiempo de tromboplastina parcial activado:


- Evala el funcionamiento de 3 a 4 factores inhibidos (7, 10 y protrombina) de forma precisa.
Desventaja:
- Los resultados pueden variar dependiendo de factores tcnicos, es decir, de la capacidad que
tenga el laboratorio para entregarnos el informe, la sensibilidad del mtodo que se utilice, los
tipos de reactivos, los sistemas de medicin, etc.
Para evitar estos conflictos, lo que se hace es entregar un factor de tiempo de protrombina
corregido, que se llama INR (International Normalized Ratio) o razn internacional normalizada.
Entonces la dosificacin del anticoagulante oral se hace en torno a este valor de INR, entonces
nuestro objetivo va a tener que ver con logar un valor de INR.
Valores de INR adecuados
Por ejemplo, si quiero tratar un tromboembolismo pulmonar el INR debe estar entre 2 y 3, o si
quiero hacer reemplazo de una vlvula prostsica el valor del INR debe estar entre 2,5 a 3,5.
Patologa
Tratamiento TEP

Valor INR
23

Fibrilacin auricular
Enfermedad valvular cardaca
Reemplazo vlvula protsica
Trombosis por Sd
antifosfolpifos

23
23
2,5 3,5
2,3 3,5

Si el valor de INR se dispara, quiere decir que voy a tener un mayor efecto anticoagulante y voy
a tener riesgos de intoxicacin, y si est por debajo de estos lmites, eso quiere decir que se est
coagulando la sangre, voy a tener mayor riesgo para tratar la patologa.
Dosificacin de la anticoagulacin oral
Escenarios en los que se potencia el efecto anticoagulante:
- Frmacos (amiodarona, fenitoina, macrlidos).
- Hipoalbuminemia.
- Insuficiencia heptica.
- Insuficiencia cardiaca.
- Presencia de polimorfismo.
Los tratamientos no son tan sencillos comparados por ejemplo con los de hipertensin arterial,
en este caso los regmenes de dosificacin son distintos, por ejemplo para el uso del
acenocumarol se indica al paciente que 5 das debe tomar medio comprimido, que se descansen
unos das y luego 5 das debe tomarse un comprimido, luego medio comprimido, etc. las
dosificaciones se van regulando y se debe ir evaluando el valor de INR, todo esto se realiza
porque el paciente consume alimentos y otros medicamentos que pueden alterar la accin del
anticoagulante.
Si se excede el rango de anticoagulacin?
INR 5 9
Asintomtico y bajo riesgo: discontinuar el cumarnico y controlar INR en 48 horas.
Asintomtico y alto riesgo (paciente con falla renal, heptica o uso de AINEs): administrar
vitamina K y controlar INR en 48 horas.
Sangrado activo: reposicin de factores con plasma fresco, congelado o con concentrado de
factores.
INR > 9
Vitamina K oral y subcutnea, chequear INR cada 24 horas.
El antdoto para tratar la intoxicacin con cumarnicos sera la vitamina K, ya que la inhibicin es
competitiva, entonces si tengo ms sustrato voy a desplazar al inhibidor.
Cul es el antdoto para tratar la intoxicacin por heparinas? El sulfato de protamina.
Nuevos anticoagulantes orales (ACO)
Caractersticas de los antagonistas de la vitamina K
Caracterstica
Lento comienzo de accin

Consecuencia
Superposicin con anticoagulantes

Variacin gentica del metabolismo


Interacciones mltiples con drogas y comidas
ndice teraputico estrecho

parenterales
Requerimiento variable de dosis
Frecuente monitoreo del INR
Frecuente monitoreo de INR

Requisitos para un ACO ideal:


- Buena biodisponibilidad.
- Escasas interacciones.
- Respuesta predecible (sin monitorizacin).
- Existencia de antdoto disponible.
- Costo razonable.
Mecanismo de accin de nuevos ACO
Los nuevos anticoagulantes son inhibidores directos, actan directamente sobre la trombina.

Dabigatrn y melagatrn son inhibidores competitivos y se unen al sitio activo de la trombina.

Melagatrn, en este caso no se requiere heparina de bajo peso molecular o heparina no


fraccionada, ya que logran un efecto rpidamente, dentro de las 2 primeras horas ya tenemos
un efecto anticoagulante. Tiene una vida media de 2 horas, se elimina por va renal, tiene
buena absorcin y no requiere de monitorizacin por lo que es una muy buena alternativa.
Reflexiones finales ACO

Pueden ocurrir hemorragias y hematomas tanto a nivel gastrointestinal como urinario.


Considerar consumo de vitamina K, dietas ricas en vegetales verdes (espinaca, acelga,
brcoli, perejil) pueden disminuir el efecto anticoagulante.
El paciente bajo el efecto de anticoagulantes debe cautelar el desarrollo de actividades fsicas
que le pongan en riesgo de golpes, traumas o accidentes.
Fitofrmacos o medicamentos naturales que potencian el efecto anticoagulante: hierba de
san juan, ginseng y ajo.
Fitofrmacos que inhiben el efecto anticoagulante: ginko biloba, que es un gran vasodilatador.
Muchos estudiantes lo usan ya que se supone que mejora la memoria y la concentracin.
Aspirina y AINES potencian la actividad anticoagulante. Su uso debe ser discontinuado.

Diferencias entre heparinas y anticoagulantes orales

Indicaciones

Va de administracin
Comienzo de la accin
Duracin del efecto
Control analtico
Tratamiento del exceso de la
dosis

Heparinas
Anticoagulacin urgente

Parenteral
Inmediato
4 horas
TTPA
Protamina

Anticoagulantes orales
Anticoagulacin no urgente o
continuacin de la terapia indicada
con heparina
Oral
36 48 horas
24 36 horas
INR
Vitamina K o plasma fresco

Antiagregantes plaquetarios
Acido acetil saliclico (aspirina)

Inhibe la agregacin plaquetaria porque es capaz de producir una inhibicin especfica sobre
la COX 1 en dosificaciones bajas, esto va a provocar que no se forme tromboxano A2, que es
al agente que produce la estabilizacin del cogulo de fibrina, como las plaquetas no
sintetizan COX (a diferencia del endotelio) la inhibicin que se est provocando por la aspirina
es irreversible.
Adems el hecho de que las plaquetas no contengan COX permite que una sola
administracin o una administracin con baja frecuencia de aspirina vaya a provocar un
efecto antiagregante, a pesar de su vida media.
La vida media de la aspirina es corta, de alrededor de 1 hora, entonces uno debera pensar
que como es de vida media corta, se debera dar ms al paciente, pero como genera un
bloqueo irreversible de la COX 1 en esta dosificacin baja, tenemos un efecto antiagregante
plaquetario.
El principal uso de la AAS ser como cardioprotector, para evitar el riesgo de infartos al
corazn.
Inhibe ambas enzimas de COX mediante acetilacin, con preferencia por la COX 1.
Est implicada de manera fundamental en procesos de coagulacin (generacin de TXA 2).
Esto implica que la accin se debe al AAS y no a su metabolito salicilato.
Las plaquetas no sintetizan COX (a diferencia del endotelio) lo que explica la inhibicin
irreversible.
Este fenmeno explica que, pese a la corta vida media del AAS, sea suficiente administrarlo
slo una vez al da.
Se ha demostrado que una dosis de 80 mg de AAS es suficiente para manifestar la totalidad
de los efectos Antiagregantes y profilcticos (cardio protector).
Ticlopidina.

Es un antiagregante plaquetario de amplio espectro inhibidor de las acciones de adenosindifosfato (ADP).


Esta droga antagoniza la agregacin plaquetaria inducida por ADP, por lo que todas las
acciones que son dependientes de ADP directa o indirectamente para provocar agregacin
plaquetaria se encuentran inhibidas.
El efecto que genera la ticlopidina es dosis dependiente y aumenta en la medida que se
prolongue el tiempo de exposicin a ticlopidina.
Suprime la accin inhibidora del ADP sobre la actividad antiagregante del AMPc, lo que va a
implicar un aumento en los efectos de los mecanismos que utilizan el AMPc, por ejemplo la
accin de la prostaglandina I2 o prostaciclina.
La agregacin plaquetaria es potenciada por la accin del tromboxano A2, pero es inhibida
por la accin de la prostaciclina, entonces en este caso aumenta los efectos que utiliza la
prostaciclina, por lo tanto se inhibe el efecto de agregacin plaquetaria, es decir, se potencia
esa actividad.
No afecta la adhesin de colgeno en los procesos de coagulacin o fibronilisis.

La ticlopidina genera un efecto antiagregante mximo que se observa de 3 a 5 das, y tiene


un efecto mximo sobre la duracin de hemorragia que alcanza alrededor de 5 a 6 das.
Una vez suspendida la administracin, el efecto Antiplaquetario puede durar hasta 4 das,
cunto tiempo debera dejar de utilizar la ticlopidina para poder realizarse un procedimiento?
Despus de la ltima administracin debera ser por lo menos 4 das.
-

Antiagregante plaquetario de amplio espectro inhibidor general de las acciones del ADP.
Antagoniza de manera poderosa, selectiva y no-competitiva, la agregacin plaquetaria
inducida por ADP; por lo que todas las acciones que utilicen ADP directa o indirectamente
para provocar agregacin se ven (-).
Este efecto es dosis dependiente y aumenta a medida que se prolonga el tiempo de accin.
De alguna manera interfiere el proceso por el que la activacin de receptores ADP activan los
sitios de fijacin del fibringeno al complejo GPIIb/IIIa y a la mb. Plaquetaria.
Suprime tambin la accin inhibidora de ADP sobre la actividad antiagregante del AMPc por lo
que en definitiva aumentan los efectos de los mecanismos que utilizan el [AMPc] (por
ejemplo PGI2).
No afecta la adhesin plaqueta-colgeno ni los procesos de coagulacin o fibrinlisis.
La accin antiagregante mxima se ve a los 3-5 das de administracin oral y el efecto
mximo sobre la duracin de la hemorragia se alcanza a los 5-6 das.
Una vez suspendida la administracin, el efecto antiplaquetario puede durar hasta 4 das.

Caractersticas farmacocinticas:
- Excelente absorcin por va oral ( 80%) y la biodisponibilidad aumenta al ingerirla con
alimentos.
- Alto metabolismo de primer paso, con una vida media alta de 30-50 hrs.
- No atraviesa la barrera hematoenceflica, pero la concentracin plasmtica se ve aumentada
en ancianos y pacientes con insuficiencia heptica (no se ve afectada la actividad
farmacolgica). A pesar de que se produce un aumento en la concentracin plasmtica en
pacientes ancianos o con insuficiencia heptica, no se ve afectada la actividad farmacolgica,
uno tendera a pensar que si aumenta la concentracin plasmtica debera tener mayor
actividad farmacolgica, pero aqu no se ve afectada.
En la insuficiencia heptica aumenta la concentracin plasmtica, sin embargo no se ve
afectada la accin farmacolgica, pero se supone que debera verse afectada ya que
aumenta la concentracin plasmtica, uno dira que si hay ms concentracin plasmtica hay
ms efecto, pero en este caso no se da eso ya que si un paciente es insuficiente heptico
tiene menor produccin de factores de coagulacin, entonces debera tener per se un efecto
anticoagulante, por lo que no se va a ver afectado, esto tiene que ver con la agregacin, pero
al final la agregacin tiene que ver con la agregacin hacia el cogulo, entonces si tenemos
una insuficiencia heptica no hay factores de la coagulacin o hay menos, se ve afectada la
cascada y eso ya es una limitante para la agregacin plaquetaria.
Consideraciones cardiovasculares:
- En asociacin con AAS u otros anticoagulantes, aumenta el riesgo de hemorragia.
- No afecta la eficacia de -bloqueadores, diurticos o antagonistas del calcio.
- Posible riesgo de mielotoxicidad, es decir, supresin de la mdula sea.
Posologa tpica: 250 mg c/12 hrs.

Clopidogrel
Este medicamento est estructuralmente relacionado con la ticlopidina, presentando beneficios
comparativos tales como:
-

Mayor potencia en inhibicin de la agregacin plaquetaria (aproximadamente 6 veces ms).


No afecta las clulas pluripotenciales de la mdula, descartando el riesgo de mielotoxicidad,
por lo que es ms seguro que la ticlopidina.
Dosis unitaria de 75 mg/da.

El clopidogreles un pro-frmaco inerte que se activa por el CYP3A4 en el hgado o intestino, lo


que podra explicar algunas interacciones con estatinas como la atorvastatina (pero no
rosuvastatina o pravastatina) por compartir la ruta metablica.
Usos e indicaciones:
1) Reduccin de eventos ateroesclerticos (ACV, IM) en pacientes con ateroesclerosis
documentada y recientemente aquejados de infarto o con enfermedad arterial perifrica.
2) Sndrome coronario agudo en presencia o ausencia de stent o bypass arterial coronario.
3) Resistencia o tolerancia al AAS.
Dosis de carga de 300-600 mg/da y 75 mg/da de mantencin.