Documenti di Didattica
Documenti di Professioni
Documenti di Cultura
phox
phox
+
phox
solubles,
depende
fagosoma
complejo
demostr
vitro
serina
El
MPO;
dependiente
cuidadosamente
yimportantes,
respuesta
fuertemente
plasma
p22
citocromo
en
neutrfilo
Salmonella
singlete.
granulares
fagosoma
incluyen
trastorno
en
superxido.
gentico
partculas
infecciones
vivo
es
la
pero
los
pacientes
contribuyen
formacin
evidente
p47
para
de
electrones
.neutrfilos
(NADPH-oxidasa
que
en
un
Asamblea
112
oxidasa
El
perxido
lab558,
NADPH-oxidasa
de
en
(el
del
defecto
derivados
spp
formar
transporte
(perlas
adherencia.
como
ase
91
).Ambos
bacterianas
caso
Dismutacin
inmunodeficiencia
una
flavoprotenas
son
,compensa
cuando
pH.
).en
(p67
de
una
a113
Ratones
de
desde
de
el
bastante
de
su
de
la
se
de
Este
redes
la
claro
estos
NADPH-oxidasa.
flavo-Hemoprotena
defensa
las
lugar
).
oxidasa
Aspergillus
demostr
la
metabolitos
de
hidrgeno,
IgG
las
de
El
,en
es
NADPH-oxidasa
La
subunidades
NADPH
p40
MPO
se
(recurrentes,
papel
por
KO
electrones
clulas
neutrfilos
de
un
9espontnea
la
es
yfagocitosis
asintomticos
observa
,la
yphox
patognesis
ltex
especficos
del
completa.
un
114
disparador
es
yhora,
de
por
grnulos
conduce
en
primaria
complejo
flujo
,(de
husped
se
radicales
).y111
reactivos
olas
oxgeno
una
El
la
tratan
ese
en
S.
yest
Otro
de
KO
ROS
estallido
enfermedad
de
se
ms
).aureus
junto
homicidio
protena
Este
modo
implica
La
NADPH-oxidasa.
se
Kimportante
reuni
se
catinicos
alas
bacteriana
compuesto
de
mediada
yen
enzimtico
defecto
en
hidroxilo,
con
comnmente
la
importancia
utilizan
redujo
los
molecular,
de
iones
bacterias
con
los
complejo
formacin
funcin
matar
),un
oxgeno
diphenyleneiodonium
oxidativo
defectos
la
mediadores
simultneamente
fagocitos)
las
de
potente
de
atranslocacin
es
severamente
por
granulomatosa
para
(travs
unin
reacciones
las
ypara
cido
S.
de
del
encontrado
multicomponente
por
la
sistema
el
lo
aureus
ybacterias
de
de
estudiar
dos
se
supervivencia
bombas
patgeno
S.
proteasas
centro
Estos
que
la
los
inhibidor
ade
pacientes
hipocloroso,
un
varios
encuentran
aureus
liberacin
GTP
solubles
subunidades,
la
neutrfilos
genera
oxidativo
in
tambin
pacientes
de
membrana
de
redox
asobre
vitro
la
por
de
por
ROS
con
la
hierro
,crnica
estudiado,
tres
contribucin
de
de
Aspergillus
electrones
estimulacin
con
los
como
el
la
(DPI),
as
la
reactivos
neutrfilos
de
que
la
varias
del
principalmente
componentes
anin
yintacto
est
deficiencia
que
neutrfilos
formacin
un
KO
catalizada
membrana
como
el
sufren
protenas
gp91
(CGD,
husped.
contiene
en
fMLF,
oxgeno
que
defecto
es
regulado
transfiere
enzimas
como
cuestin
normal,
spp
estallar
in
en
que
se
de
del
un
ocon
el
une
de
de
yin
La
se
de
deposicin de C3b / C3bi y la unin a los FcRs. La combinacin de estos dos opsoninas
clave, complemento, y la IgG, desencadena la maquinaria fagoctica en un modo de alta
velocidad ( 17 ).
El papel atribuido de opsoninas en la fagocitosis mediada por neutrfilos puede, sin
embargo, depender de la metodologa, en relacin con el sitio de infeccin.Un ejemplo
reciente ( 18 ) mostr que la fagocitosis de S. aureus por los neutrfilos humanos en
suspensin depende de la opsonizacin, mientras que los neutrfilos adherentes
interiorizan ms bacterias independientes de opsonizacin. En consecuencia, la adicin de
IgG especfica no mejor la captacin por los neutrfilos adherentes pero mejor el
proceso en suspensin.Sorprendentemente, causando la muerte de las bacterias slo fue
evidente con los neutrfilos adherentes cuando se excluyeron los fenmenos de
agregacin inducida por el suero. En condiciones de suspensin, la persistencia de las
bacterias extracelulares libres contribuy sustancialmente a la mala muerte.
Inmunoglobulinas y sus receptores en reconocimiento deS. aureus
Inmunoglobulina es la segunda protena ms abundante en el suero / plasma despus de
la albmina y proporciona proteccin de por vida contra los agentes infecciosos. Igs son
importantes para la opsonizacin adecuada de bacterias y el reconocimiento posterior por
especfico FcR en la superficie de los fagocitos.Existen varios subtipos de Ig y presentan
funciones especficas; mientras que IgG (IgG1, IgG2, IgG3, e IgG4), IgM e IgA secretora de
los tejidos de la mucosa tiene papeles en el control de infecciones, IgE no lo
hace. Diferentes subclases de IgG se unen diferentes FcRs. Normales neutrfilos de
sangre perifrica expresan RII (CD32) y FcRIIIB (CD16), y no expresan el FcR1 (CD64) que
se encuentra en monocitos. Sin embargo, durante las infecciones sistmicas y neutrfilos
sepsis s expresan Fc? RI. Junto con otros antgenos de superficie relacionados con la
activacin, la expresin de CD64 se usa como signo especfico de infecciones bacterianas y
covalentemente
peptidoglicano),
polimricos Nacetilglucosamina
(PNAG)
desencadenan
nominaciones
por
la
liberacin
de
citoquinas
de este tipo proporciona proteccin contra las infecciones de otro modo que amenazan la
vida y las enfermedades autoinmunes ( 49 ). El anlisis del proteoma de sustraccin
de S.aureus protenas de la pared de clulas sin anclas se realiz mediante el cribado de
las protenas que reaccionan con IVIgG pero no con IVIgG agotan de S.aureus especfico de
anticuerpos opsonizantes. Tres de las 40 protenas candidatas, es decir, la enolasa, la
reductasa oxoacyl, e hipottico hp2160 protena, se utilizaron como candidatos a vacuna
en ratones y proporcionan proteccin. Aislamiento por afinidad de las IgG de IVIgG result
en la opsonizacin, fagocitosis, y la muerte de S. aureus por neutrfilos humanos
( 50). Adems, en los estudios que utilizan IVIgG, otros han aplicado bioinformtica para la
prediccin de antgeno para la seleccin de las lipoprotenas y protenas de la pared de la
anclado de clulas de Streptococcus sanguinis . Ocho candidatos de protena se
seleccionaron al azar, se agruparon, y se utilizaron para inmunizar conejos. Desde la
piscina anticuerpo producido, cromatografa de afinidad demostr una actividad de
opsonizacin de las IgG individuales con los neutrfilos humanos y complemento de
conejo ( 51 ). El uso de barras de ADN codificante y profunda secuenciacin de los genes
de IgG de S. aureusinfectados humanos identificaron anticuerpos protectores que
promovieron opsonofagocitosis ( 52 ).
La activacin del complemento y reconocimiento duranteS. aureus Infeccin
El sistema del complemento es parte de la defensa inmune innata y es un sistema
regulado complejo de proteasas que conducen a factores solubles y unidas a la superficie
que contribuyen a la fagocitosis eficiente ( 53 ). Complementar los procesos de activacin
a travs de tres vas, todo lo cual lleva a la escisin de C3 a C3b depositado en superficie
(que tambin se fragmenta a iC3b) y se libera mediadores solubles C3a. La activacin
"clsico" de complemento est mediada por anticuerpos especficos unidos a la superficie
bacteriana que activar C1.Hidratos de carbono por bacterias expuestas son reconocidas
por las lectinas de acogida, principalmente MBL, iniciando la "va de la lectina." Activacin
especfica de antgeno espontnea y / o la superficie de C3 es posible, as como una
ampliacin de la C3b depositado ya a travs de la "va alternativa." los convertases C3b
unidas a la superficie activan nuevas molculas C3 que conducen a ms deposicin de C3b
sobre la superficie bacteriana. La unin de C5 a las convertasas C3b unidas a la superficie,
posteriormente, inicia la liberacin del mediador soluble C5a y la formacin del complejo
de ataque a la membrana compuesta de C5b, C6, C7, C8, C9 y mltiples molculas. Los
poros formados por el complejo de ataque a la membrana pueden inducir directamente la
lisis de las bacterias susceptibles de principalmente Gram-negativos. Los productos de
escisin solubles C3a y C5a, tambin conocidos como anafilatoxinas ( 54 ), son
quimioatrayentes y activadores de los fagocitos que expresan la C3aR y C5aR. Con
respecto a la fagocitosis, la bacteriana C3b unida a la superficie es una opsonina clave y es
reconocido por los CR en neutrfilos.Tanto los factores del complemento como sus
receptores desempean varios papeles en la fagocitosis. A medida que la va clsica
depende de IgG, que se discuti en la seccin anterior, ms nfasis se colocar en otro
complemento opsoninas estrategias en esta seccin. Grupo importante de CR en
neutrfilos son lectinas, los de C3b unida a la superficie bacteriana o iC3b que pertenecen
a la familia de receptores de adhesin y los de las anafilotoxinas C3a y C5a solubles que
son receptores acoplados a protenas G (GPCRs).
Los receptores que reconocen factores del complemento depositado en superficie son
CR1 (CD35), CR2 (CD21), CR3 (CD11b / CD18 o MAC-1), CR4 (CD11c / CD18, integrina
X2), y CR de la superfamilia de Ig, crig ( 55 ).Todos ellos reconocen C3b y / o iC3b, a
travs de sitios de unin distintos. Los neutrfilos expresan CR1 y CR3, mientras que los
macrfagos expresan CR3 y CR4. Crig se encuentra en los macrfagos derivados de
monocitos y clulas hepticas Kupfer ( 56 ). CR1 es una membrana de glicoprotena con
especificidad para los productos del complemento C3b, C4b y, con menor afinidad,
estructuras
bacterianas,
lo
ms
importante
TLR4,
que
reconoce
Adems de las opsoninas apropiados y sus ligandos, los neutrfilos frente a los monocitos
/ macrfagos son de influencia en este proceso, tambin parmetros fsicos tienen su
influencia, como tamao de partcula objetivo (> 5 micras) e incluso su forma tal como se
muestra por S. pneumoniae . El aumento de la longitud de la cadena bacteriana, por los
cambios naturales en la morfologa celular o por medio de la aglutinacin mediada por
anticuerpos, promovido matanza dependiente del complemento ( 92 ). La densidad de
tanto el ligando, por ejemplo, IgG unida a la superficie de la partcula de destino, y el
receptor, por ejemplo, FcyR, tambin influyen en la fagocitosis. Utilizando 264,7 lnea
celular de macrfagos murinos RAW, la densidad de IgG tena diferentes efectos sobre la
absorcin en funcin del tamao de las partculas ( 93 ). Fagocitosis y activacin mediada
por IgG son a veces engaosas si se utilizan complejos inmunes para estimular las
clulas. Aunque estos complejos pueden ser considerados como partculas muy pequeas,
la naturaleza de estos complejos se diferencia de la de, por ejemplo, bacterias. Otros
llaman partculas opsonizadas complejos inmunes. Mediante la carga de glbulos rojos de
oveja (ShRBC) con cantidades crecientes de IgG, el aumento de la densidad IgG
corresponde con el aumento de la fagocitosis por los macrfagos de ratn, tanto en
nmero de clulas positivas y ShRBC por clula ( 94 ). Para ensayos de alto rendimiento,
mtodos de imagen automticos o citometra de flujo son cada vez ms populares y se
basan en perlas fluorescentes y lneas celulares en formatos de microplacas ( 95 , 96 ).
Los neutrfilos son fagocitos extremadamente eficientes y pueden internalizar perlas de
ltex opsonized-IgG en <20 s ( 97 ). La secrecin de grnulo localizado es importante para
la fagocitosis y la generacin de un fagosoma anti-microbiana. La fagocitosis de partculas
de zimosn opsonizado-IgG fue muy rpido y la mayora de los fagosomas fueron sellados
dentro de 1-3 minutos ( 98). La fusin de grnulos azurfilos y grnulos especficos con el
sellado de la fagosoma precedido membrana plasmtica, y los marcadores de membrana
de grnulo (CD63 y CD66b) se observaron en el sitio de la fagocitosis.Considerando que,
desde
NADPH
en
oxgeno
molecular,
lo
que
genera
el
anin
bacterianas
recurrentes,
ms
y Salmonella spp ( 113 ). El papel de las ROS en matar las bacterias por los neutrfilos in
vitro es evidente cuando las clulas se tratan con diphenyleneiodonium (DPI), que se une
fuertemente a flavoprotenas y es de ese modo un potente inhibidor de varias enzimas
importantes, como el NADPH-oxidasa. Otro defecto es encontrado por la deficiencia de
MPO; pacientes son bastante asintomticos y los defectos se encuentran principalmente
en la formacin de redes ( 9 , 114 ). El estallido oxidativo bombas de electrones en el
fagosoma que se compensa por un flujo de K + iones a travs de la membrana en cuestin
dependiente del pH. Este es un disparador importante para la liberacin de protenas de
grnulos catinicos (115 , 116 ).
Desaminacin oxidativa de L-arginina por la sintetasa del xido ntrico (NO) genera NO
que, junto con las formas anin superxido intermedios de nitrgeno reactivos con
actividad anti-microbiana. La produccin de NO dentro de los fagocitos es un componente
importante de la respuesta inmune innata a la infeccin, y requiere la NOS inducible
(iNOS). En ratones macrfagos son la fuente de NO, pero en los leucocitos humanos
niveles de iNOS son mucho ms regulada ( 105 , 117 , 118 ). El papel de iNOS en los
neutrfilos humanos es limitada y requiere la activacin de citoquinas ( 119 ).
Para la destruccin bacteriana efectivo, es necesaria una concentracin crtica de los
neutrfilos en suspensin. Los modelos matemticos se han aplicado a examinar esta
relacin, que fue apoyada por datos experimentales. Mediante la variacin tanto de
( 152, 153 ), y el pigmento carotenoide de oro ( 154 ). Con respecto a las redes, algunas
bacterias pueden escapar de la trampa a travs de la secrecin de endonucleasas que
pueden liberarlos de las trampas. Un mecanismo de escape NET alternativa S. aureus es
mediante la conversin de redes para desoxiadenosina, que induce la citotoxicidad de los
macrfagos. Dos protenas secretadas, se requieren nucleasa y sintetasa de adenosina de
esta muerte de la clula husped ( 155 ).
Observaciones finales
Para invadir estafilococos, fagocitosis y la destruccin por los neutrfilos humanos es la
mayor amenaza. Los neutrfilos son las nicas clulas que pueden matar con eficacia los
estafilococos por inmersin y posterior bombardeo con proteasas, amilasas, pptidos
antimicrobianos, protenas y en concierto con ROS que se generan durante el estallido
metablico. Ambos se complementan y anticuerpos son cruciales para la absorcin
efectiva y la activacin de neutrfilos. S. aureus no es un espectador inocente en este
proceso. Segrega activamente varias protenas a deteriorar cada paso en este proceso de
modulacin del receptor, para complementar la inhibicin de la lisis de los neutrfilos a la
proteasa, la inhibicin de pptido anti-microbiana y resistencia a los ROS. Para el diseo
de futuras estrategias novedosas antimicrobianos: anticuerpos teraputicos, vacunas y
antibiticos nuevos, todo esto debe ser tomado en cuenta. Siendo la mejor manera de
tratar las enfermedades es ayudar para mejorar los mecanismos de defensa naturales que
ya estn en su lugar.