Resumen 201 a 210

Inhibidores irreversibles
La inhibicin de la acetilcolinesterasa que se da por fosforilacin del centro activo,
formando un enlace oxgeno-fsforo, tambin algunos derivados organofosforados
dan lugar a ese tipo de inhibicin.
Los

insecticidas

organofosforados

son

un

ejemplo

de

inhibidores

irreversibles, caracterizados qumicamente por un buen nuclefilo (fenxido

o para-nitro fenxido).
Destaca el uso de ecotiofato en tratamientos del glaucoma por va tpica.
Inhibidores de tipo organofosforado

La mayora de los organofosforados encuentran la aplicacin como insecticidas.

Tal es el caso de los tiofosfatos paratin (nitrostigmina) y malatin.
Los tiosulfatos son compuestos muy lipfilos capases de ser absorbidos
extensamente

travs

de

las

membranas.

Son

inertes

frente

la

acetilcolinesterasa a menos que son los verdaderos agentes fosforilantes de la

toxicidad de estos compuestos. La ruta metablica mayoritaria en los mamferos
es la hidrolisis a un tiofosfato monocido que se excreta en la orina como tal.
Metabolismo diferencial de los tiofosfatos en insectos y en mamferos.

Regeneracin de la enzima acetilcolinesterasa

El conocimiento del mecanismo de hidrolisis de la acetilcolinesterasa ha
permitido el diseo racional de compuestos capaces de regenerar su centro
activo, los compuestos se han usado en tratamientos contra intoxicaciones
agudas y crnicas causadas por inhibidores.
Para los organofosforados el antdoto capaz de desplazar al grupo fosfato del
centro activo, lo que se da rompiendo el enlace oxgeno-fosforo, mediante el
nuclefilo externo que creo un enlace ms fuerte.

Los fosfatos orgnicos se hidrolizan con hidroxilamina (elevadamente txico) si se

introduce la funcin oxima en la estructura que interacta con el centro activo se
cre la prolidoxima, que interacta con el grupo fosfato y en de escasa toxicidad.
Regeneracin del centro activo de la acetilcolinesterasa por la pralidoxima

Frmacos antagonistas sobre los receptores muscarnicos

Responden al perfil ce antagonistas reversibles competitivos, al impedir la unin
de la acetilcolina sobre sus receptores, su aplicacin teraputica se basa en
aprovechar las consecuencias derivadas del bloqueo del sistema parasimptico.
Los M2 se emplean como antiespasmdicos, medicacin pre anestsica,
oftalmologa, tratamiento del Parkinson, bradicardia. Recientemente da enfoque al
desarrollo de M3 como frmacos para la incontinencia urinaria.
Los primeros antagonista muscarnicos conocidos fueron los alcaloides atropina y
atroscina, aislado a partir de ciertas especies vegetales de la familia de las
solanceas, con un ncleo en comn el tropano. Alcaloides derivados del tropano
La atropina se obtiene de las hojas de la belladona, aislada en forma racmica. La
relacin estructural entre la atropina y la acetilcolina se pone de manifiesto en la
siguiente figura:
La diferencia ms significativa entre ambas estructuras se centra en el mayor
volumen de la atropina.
Anlogos semisintticos de los alcaloides del tropano
Con el objetivo de reforzar la accin antiespasmdica perifrica, se han descrito
diversas sales de amonio. Modificaciones moleculares de los alcaloides del
tropano

Los

Relacin estructural entre la acetilcolina y la atropina en su forma

protonada .

derivados presentan una absorcin sistmica escasa y se usan principalmente en

el tratamiento de ulceras gastrointestinales, y reduccin de secreciones y
contraccin de la fibra lisa en general.

Antimuscarnicos M2
Son compuestos de sntesis estructuralmente relacionada con la acetilcolina.
Incorporan una zona accesoria de elevado volumen y lipofilia cerca al grupo ster.
Presenta sustituyentes

voluminosos sobre el atino de nitrgeno, dando la

propiedad hidrfoba. Se clasifican estructuralmente en steres de aminoalquilo,

aminopropanoles y aminoamidas. Familias estructurales de Antimuscarnicos M2

La cuaternizacin del tomo de nitrgeno conduce a compuestos desprovistos de

accin central. En cuanto a las aminas terciarias, algunas pueden emplearse por
efectos sobre el SNC como antiparkinsoniano, especialmente derivado de
aminopropanoles. Algunos Antimuscarnicos M2 de sntesis
Antimuscarnicos M3
Se ha diseado como frmacos para el tratamiento de la incontinencia urinaria,
como algunas aminoamidas, carbonatos y aminas terciarias, cuyas caractersticas
estructurales no difieren mucho con los M2.

Antimuscarnicos

M3:

a)

aminoamidas; b) carbamatos; c) aminas terciarias

Frmacos antagonistas sobre los receptores nicotnicos

El primer compuesto conocido con actividad antagonista sobre los receptores
nicotnicos de la unin neuromuscular fue el cloruro de tubocurarina, principio
activo en el curare, se dice que posea propiedades paralizantes. Cloruro de
tubocurarina

La accin bloqueadora de la tubocurarina radica en la presencia de dos centros

catinicos que permiten el anclaje d la molcula sobre uno de los lugares de
unin de la acetilcolina. Modelo de interaccin de los derivados de bisamonio
cuaternario con el receptor nicotnico.

El diseo de sales de amonio dobles que incorporan la distancia nicotnica entre

los centros catinicos ha conducido a bloqueadores de los receptores nicotnicos
de la unin neuromuscular. Se emplean como coadyuvantes a la anestesia

general, para facilitar la intubacin endotraqueal y producir relacin en la

musculatura esqueltica durante la ciruga o ventilacin mecnico.
Segn su modo de accin, los bloqueadores nicotnicos de este tipo se clasifican
en:
Despolarizantes (leptocurares): dan lugar a la inhibicin de tipo no competitivo
respecto a la acetilcolina. Su accin bloqueadora va precedida de estimulacin
breve del receptor. El suxametonio es el nico frmaco de este grupo con
aplicacin teraputica ya que hidroliza con relativa facilidad y da lugar a un
bloqueo ms breve.
No Despolarizantes (paquicurares): dan lugar a la inhibicin competitiva, por lo
que su accin se revierte en presencia de inhibidores de la acetilcolinesterasa, son
de gran tamao.

Bloqueadores del receptor nicotnico de la placa motora

(curarizantes).

La desactivacin controlada se basa en una eliminacin de Hofmann, proceso muy

favorable incluso en un medio dbilmente alcalino como el pH fisiolgico. El
carcter atrayente de electrones de la sal de amonio aumenta considerablemente
la acides de los protones de la posicin B, responsables del inicio del proceso de
eliminacin. Desactivacin metablica del atracurio
Al modificar la longitud del espaciador, se generaron sales de amonios dobles ms
cortas tales como los ganglioplgicos. Ganglioplgicos
Estos compuestos se utilizaron en la teraputica como antihipetensores, su uso se
suspendi por los efectos secundarios como: consecuencia del bloqueo
simultaneo de todo el sistema nervioso vegetativo y al descubrimiento, de otros
tipos de antihipetensores ms eficaces.