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tambm e altera o fluxo inico da clula, agora como isso tem gera efeito teraputico
ainda esta longe de entender, mas o que j sabemos que os glicocorticoides tambm
atuam em receptores de membrana alterando o fluxo inico da clula. Essa figura
mostra os mecanismos de induo, temos aqui a circulao, a clula, ento o
glicocorticoide vai para a circulao, ele tem alta afinidade com protenas plasmticas,
quando ele se desliga das PP ele atravessa a membrana, no citoplasma da clula ele
encontra um receptor na forma inativa, forma um dmero com o receptor, esse dmero
muda a conformao do receptor, escolhe domnio de ligao ao DNA, ele migra pro
ncleo, se liga ao DNA, no elemento responsivo do DNA e inicia a transcrio gnica,
temos a copia do RNAm e depois transcrita uma protena.
Esse o mecanismo de induo, essas protenas que so induzidas pelo
glicocorticoide, elas podem ter papel tanto no metabolismo, controlando a funo
fisiolgica dos glicocorticoides, como temos tambm protenas transcritas que so
anti-inflamatrias, ento temos tanto uma parte do mecanismo relacionado ao
fisiolgica como tambm ao anti-inflamatria. Exemplo de protena que transcrita
que anti-inflamatrio a Anexina 1, que chamado antes de glicocortina. Mas por
outro lado, como esses mecanismos de interao com o DNA ativam transcrio de
protenas que participam do metabolismo, na funo do glicocorticoide no metabolismo
de gordura, de carboidrato e protena, encontra muitos efeitos colaterais associado a
liberao do dmero ao DNA, ento esse mecanismo de induo ele tem sido muito
associado a efeito colateral. E a represso? A represso a inibio da transcrio de
protenas, ento o glicocorticoide capaz de inibir fatores de transcrio, ele inibe
diretamente esse fator de transcrio, entre eles o NFKappaB , ele um fator de
transcrio muito pr-inflamatrio, ativado por ativao imunolgica e por estimulo
inflamatrio, e o NFKappaB inibido por glicocorticoide tambm, nessa interao de
inibio ocorre a liberao direta sem passar pelo DNA, ento o dmero do receptor
ativo ele se liga ao fator de transcrio e inibe a funo desse fator de transcrio
ento na interao a gente chama de protena-protena que no passa pelo DNA. A
ao independente dos elementos responsivo do DNA que liga fator de transcrio
com receptor de glicocorticoide interao de protena-protena sem ligar DNA, uma
ao que tem sido mais associada a efeitos teraputicos do que aos colaterais. O que
hoje se busca nos novos glicocorticoides um que tenha preferencialmente a ao de
protena-protena, que iniba diretamente o fator de transcrio sem se ligar ao DNA.
Esse tipo de molcula est em fase de experimentao. Ela preservou ao antiinflamatria e no induz hiperglicemia, que um dos principais efeitos dos
glicocorticoides sobre o metabolismo.
Essa figura mostra direitinho o mecanismo de ao, temos uma clula, durante
o repouso o NFKappaB est no citoplasma em repouso e sua forma de repouso
quando est complexada com NKappaB Alfa, este um inibidor natural do NFKappaB.
Temos vrios estmulos capaz de ativar esse fator de transcrio, so estmulos
inflamatrios e imunolgicos, ento no processo de infeco ou a ativao de citocinas
com o seu receptor na membrana, vai ativar via intracelular, via de protena quinase e
essas protenas quinases vem e fosforilam o inibidor natural do NFKappaB, esse
inibidor fosforilado perde a afinidade pelo fator de transcrio, ento ele se desliga,
quando ele se desliga ele libera o NFKappaB que vai para o ncleo se liga ao DNA e
comear a transcrever protenas pr-inflamatrias, citocinas, quimiocinas, molculas
de adeso, cox, e assim inicia um estimulo inflamatrio no tecido. A usamos
converso feita pela Fosfolipase A2, e a partir de AA, temos a via das Coxs que
produzem prostanides e a outra via lipoxigenase que origina Leucotrienos, os
inibidores da Cox inibem um lado da cascata, j os glicocorticoides produzem anexina
1 e inibem a fosfolipase A2 inibindo a sntese de AA que inibem tanto a via da
coxigenase quanto da lipoxigenase e a produo de leucotrienos, que esto
relacionados com a via dos Leuccitos, produo de vrias citocinas. Ento a ao
mais abrangente. Sobre os vasos sanguneos, ele inibe a produo de molculas
vasoativas, inibe a sntse de NO Sintase, reduzindo a sntese de xido Ntrico, que
causa vasodilatao e aumenta a permeabilidade vascular. S aqui j existe 2
parmetros iniciais.
O efeito global da ao dos glicocorticoides ao anti-inflamatria,
imunossupresora, isso gera menor capacidade de resposta a uma infeco. Quem tem
doena autoimune no tem alternativa, usar glicocorticoide. Eles tem 2 aes que
vo contribuir para o efeito colateral sobre o sistema cardiovascular, uma dela a
ao renal, reteno hdrica, se h aumento da reabsoro de sdio e aumento da
reabsoro de gua isso gera um aumento do volume de lquido extracelular e a PA
tende a subir por causa da reabsoro hdrica, esse um efeito indesejado
importante. Outra resposta o aumento da resposta vascular por substncias
vasoconstrictoras, ele tem uma ao permissiva a noradrenalina, que um
vasoconstritor potente, junto com a angiotensina que tambm , ento o
glicocorticoide aumentam a vasoconstrio pela noradrenalina e angiostensina II e
essas duas aes explicam a reduo de liquido e elevao da PA. No msculo
esqueltico temos efeito, um deles a quebra de protena, que miniminiza captao
de glicose, outro efeito a hipopotassemia, pq reabsorvo mais sdio e excreto mais
potssio, ento os nveis de potssio tendem a cair, e a hipopotassemia contribui para
debilidade muscular, ento geram fraqueza, fadiga. Eles tm ao sobre SNC e afeta
as pessoas de vrias maneiras, alteraes de comportamento, de humor, vai de
alterao leve a efeito severo at tendncia suicida. O uso desses glicocorticoides
para utilizao paliativa e no visando a cura. Vamos ter grande variao de
indicaes, como tratamento da asma, doenas auto imunes, doenas intestinais
inflamatrias crnica, preveno de rejeio, alrgicas, ento toda doena que tem
componente imunolgico. Alm dessas doenas mais obvias temos tambm para
insuficincia da suprarrenal, como a de Addison, ento as pessoas que no sintetizam
glicocorticoides tem que fazer a reposio desse hormnio utilizando esses
medicamentos. Pro prprio diagnstico da sndrome de Cushing e como vamos
utilizar? Para se obter essa resposta temos que lembrar do eixo de regulao. noite
os nveis de cortisol esto baixos, vo caindo, e de manh cedo temos a reduo no
nvel de cortisol plasmtico, o hipotlamo sintetiza CRF, adenohipofise ACTH e assim
ativa produo de cortisol de manh, ento eu vou e administro uma dose de
dexametasona, o cortisol vai subir, esse cortisol alto, inibe liberao CRF e ACTH ai no
dia seguinte pela manh essa pessoa vai ter um nvel de cortisol baixo, quando era
pra ter muito , isso acontece por que induzo exogenamente e promovo feedback
negativo, ento se a pessoa normal, de manh quando dosar vai estar baixo, se no
tiver baixo significa que as alas de retroalimentao no esto funcionando, esto
produzindo cortisol demais, ento diagnostico indicativo de Sndrome de Cushing.
O plasma funciona como reservatrio do cortisol e isso significa potencial de
interao com outras drogas, interagindo com a ao da outra deslocando mais e