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Broncodilatatori vecchi e

nuovi nella BPCO


Girolamo Pelaia
II Cattedra e Scuola di Specializzazione
Malattie dellApparato Respiratorio
Universit Magna Graecia di Catanzaro

Cazzola M, Page CV, Calzetta L, Matera MG. Pharmacol Rev 64:450-504, 2012

Holgate ST. Eur J Clin Invest 41:1339-1352, 2011

Pelaia G, Renda T, Gallelli L, Vatrella A, Busceti MT, Agati S, Caputi M,


Cazzola M, Maselli R, Marsico SA. Respir Med 102:1173-1181, 2008

Marsico SA, Vatrella A, Pelaia G, Maselli R.


In: Malattie dellApparato Respiratorio (Ed. Zuin R.). Piccin, 2008

b2-agonisti: meccanismo dellazione broncodilatante


A

AC

K+

b2AR
Gs

Gs

ATP cAMP

PKA
PKG

Sequestrazione del Ca2+ nei depositi citosolici


Inibizione del rilascio di Ca2+ dai siti IP3-dip.

Antagonismo Funzionale
PG SP ACh LT BR ET

Grembiale RD, Pelaia G, Naty S, Vatrella A, Tranfa CME, Marsico SA.


Pulm Pharmacol Ther 15:463-466, 2002

Formoterol
Salmeterol

Salbutamol

Hanania NA, Kalberg C, Yates J, Emmett A, Horstman D, Knobil K.


Pulm Pharmacol Ther 18:19-22, 2005

Campbell M, Eliraz A, Johansson G, Tornling G, Nihlen U, Bengtsson T, Rabe KF.


Respir Med 99:1511-1520, 2005

Modello ipotetico di desufflazione polmonare conseguente


allaumento del calibro delle vie aeree periferiche

Beeh et al. Adv Ther 27(3):150-9. 2010

Bronchodilators are essential to symptom


management in COPD
Bronchoconstriction

Air trapping

Smooth muscle relaxation

Bronchodilators
Increased
mucociliary
clearance

Reduced
hyperinflation

Improved respiratory
muscle function
GOLD 2011

Iperinflazione in soggetti con BPCO: aumento del volume


residuo e riduzione della capacit inspiratoria
Volume di riserva inspiratoria IRV
Volume di riserva espiratoria ERV

Normale

Volume corrente TV
Volume residuo RV

BPCO

TLC=Capacit polmonare totale FRC=Capacit funzionale residua IC=Capacit inspiratoria


Casaburi et al., Am J Med 2004

EFFECTS OF LABA ON INSPIRATORY CAPACITY

Formoterol

Eur Respir J 21:86-94, 2003

Salmeterol

Di Marco F, Milic-Emili J, Boveri B, Carlucci P, Santus P, Casanova F, Cazzola M, Centanni S.

Effects of LABA on dyspnea perception assessed by a visual


analogue scale (VAS)

Formoterol

Eur Respir J 21:86-94, 2003

Salmeterol

Di Marco F, Milic-Emili J, Boveri B, Carlucci P, Santus P, Casanova F, Cazzola M, Centanni S.

CH3

CH3
N

N
7

O CH2OH

O CH2OH
O- C - CH

O- C- CH

Atropine

(CH3)2HC + CH3
N

Scopolamine

Br-

BrH3C

O CH2OH
O- C- CH

H3C

+ C2H5
N
CH2OH

O- C- CH
O

Ipratropiumbromide

Br-

Oxitropiumbromide

+ CH3
N
O
O- C - C
HO

Tiotropiumbromide

S
S

Vagus nerve

CNS

M1

Ganglion

Afferent nerves
Smooth muscle
M2
M3
M3
Mucous gland

M1
Epithelium

Mode of action: high affinity for M3 muscarinic


receptors and slow dissociation from them
Parasympathetic nerve endings
Released

Ach

Agonist

Antagonist
M3 muscarinic receptor
(Airway smooth muscle)

Bronchoconstriction

Antagonismo Recettoriale Competitivo


LT SP ACh PG BR ET

Tiotropio:
selettivit cinetica a livello recettoriale
Recettori
muscarinici

Emivita di dissociazione
di TIOTROPIO dal recettore

Emivita di dissociazione
di ipratropio dal recettore

M1

Aumentano
la bronco-ostruzione
facilitando il rilascio
di ACh

14,6 ore

0,11 ore

M2

Inibiscono il rilascio
di ACh

3,6 ore

0,035 ore

M3

Responsabili della
bronco-ostruzione

34,7 ore

0,26 ore

Funzioni

Disse B e Witek TJ (Prog Respir Res 2001)


Witek TJ e Disse B (Curr Opin Invest Drugs 2001)

FEV1 changes after morning or evening


administration of Tiotropium

Significant FEV1
increase (versus
placebo)

TIOTROPIUM AM (n=37)

1,3

Placebo (n=33)

Morning administration

1,2
1,1
1,0

Reduction of the
FEV1 decrease
detectable between
3.00 and 6.00 AM

TIOTROPIUM PM (n=35)

Evening administration

0,9
0,8
0,7

9.00 h

15.00 h

p<0,01 TIOTROPIUM AM e PM vs placebo

21.00 h

Time

3.00 h

9.00 h

Calverley P et al. (ERS 2000)

Changes in lung volumes after 4 wk treatment


TIOTROPIUM

Placebo

2.4

Significant increase of
inspiratory capacity

2.3

2.2

2.1

2.0

p<0,001 Tiotropium vs placebo

1.9

1.8
-60

-15

30

60

120

180

Time (minutes)

Celli B et al. (Chest 2003)

Barnes PJ. Nature Rev Drug Discov 3:831-844, 2004

Vatrella A, Ponticiello A, Pelaia G, Parrella R, Cazzola M.


Pulm Pharmacol Ther 18:89-92, 2005
Salmeterol plus SR-Theophylline

Salmeterol

SR-Theophylline

Placebo

Chemical structures of salmeterol, formoterol, indacaterol and


emerging once-daily LABAs

Cazzola M, Page CV, Rogliani P, Matera MG. Am J Respir Crit Care Med 2013, in press

Vantaggi derivanti dalla coda lipofilica corta:


lunga durata dazione
Indacaterolo ha propriet lipofile
simili al salmeterolo, ma ha
unaffinit due volte pi elevata per
il raft lipidico (sede dei beta
recettori).

CODA CORTA LIPOFILICA

NH

Ci permette la formazione, in
prossimit del recettore, di un
depot, dal quale indacaterolo
viene progressivamente rilasciato
mantendendo una durata dazione
prolungata per oltre 24 ore.

HO

NH
OH

Lombardi et al. Eur J of Pharm Sciences, 2009, 38:533547


Anderson et al. Eur Respir J, 1994, 7: 569-578
Battram et al. J Pharmacol Exp Therap, 2006, 317:762-770

O
TESTA IDROFILICA

Indacaterolo il farmaco dotato di maggiore affinit

per microdomini lipidici


Recettore associato al
raft lipidico
Membrana cellulare

Recettore transmembrana

Raft lipidico

Glicolipidi
*Glicosil Fosfaditilinosiitolo

Colesterolo

Proteine associate
al GPI*

Glicosilazione
(di glicoproteine e glicolipidi)

I microdomini lipidici sono zone della membrana cellulare ricche di colesterolo e


sfingolipidi, con una forte densit di recettori 2 . Costituiscono un centro di
assemblaggio di molecole deputate alla trasduzione del segnale
Pontier S M et al. J Biol Chem 2008; 283 (36):2465924672

Indacaterolo mantiene la broncodilatazione per tutto larco


delle 24 h con ununica somministrazione giornaliera
Indacaterolo 300 g od (n=66)

Salmeterolo 50 g bid (n=65)

Placebo (n=66)

1,6

1,4

1,2

1,0
-2

10

12

14

16

18

20

22

24

Tempo (h)
I dati rappresentano le MMQ. Indacaterolo vs. placebo: p<0,001 a tutti i tempi sperimentali; salmeterolo vs.
placebo: p<0,05 a tutti i tempi sperimentali; indacaterolo vs. salmeterolo p<0,05 a tutti i tempi sperimentali
tranne 15 min, 4, 5, 8 e 14 h, 20 h 10 min, 20 h 45 min e 22 h

La Force C et al. Pulm Pharm & Therap, 2010

Lipotesi dello stenting farmacologico

Beeh et al., 2010

EFFECTS OF INDACATEROL ON FEV1

Miglioramento del FEV1 rispetto

Chapman KR, Rennard SI, Dogra A, Owen R, Lassen C, Kramer B (INDORSE Study)

Chest 140: 68-75, 2011

NH2

VI

VII

HO

HO
I

OH
NH2

II

IV
III

S S
COOH

Vantaggi derivanti dalla coda lipofilica corta e dalla testa


idrofilica:interazione farmaco-recettore
La catena corta non altera la
struttura di membrana e fa s che
linterazione con il recettore
avvenga a livello del sito localizzato
nella fase acquosa extracellulare.
Indacaterolo viene liberato nel
liquido extracellulare dal depot:
quindi sempre disponibile per
attivare prontamente recettori liberi
(grazie alla testa idrofilica).
Lombardi et al. Eur J of Pharm Sciences, 2009, 38:533547
Anderson et al. Eur Respir J, 1994, 7: 569-578
Battram et al. J Pharmacol Exp Therap, 2006, 317:762-770

Indacaterolo ha una rapidit dazione paragonabile


a quella del salbutamolo
Indacaterolo 150 g

Indacaterolo 300 g

Salbutamolo

Salmeterolo + fluticasone 300 g

Placebo

1,6

++
+
FEV1 (I)

1,5

1,4

1,3
0

10

15

20

25

Tempo (min)
Media dei minimi quadrati. p<0,001 per entrambe le dosi di indacaterolo vs placebo, a tutti gli intervalli
post-basali. +p<0,01; ++p<0,001 vs salbutamolo

Balint B et al. Int J of COPD 2010

30

Miglioramento del punteggio della dispnea con


indacaterolo rispetto al salmeterolo

OR = 2,79 (IC 95%: 1,92-4,06) p<0,001


OR = 1,31 (IC 95%: 0,92-1,87)

*Miglioramento punteggio TDI clinicamente


importante se 1 unit OR: odds ratio

Kornmann O, Dahl R., Centanni S et al ERJ 2010

Acute effects of indacaterol on lung hyperinflation in moderate COPD:


a comparison with tiotropium

Rossi A, Centanni S, Cerveri I, Gulotta C, Foresi A, Cazzola M, Brusasco V.


Respir Med 106:84-90, 2012

Acute effects of indacaterol on lung hyperinflation in moderate COPD:


a comparison with tiotropium

Rossi A, Centanni S, Cerveri I, Gulotta C, Foresi A, Cazzola M, Brusasco V.


Respir Med 106:84-90, 2012

Linalatore esercita una minor resistenza al flusso


rispetto ad altri dispositivi in commercio
Breezhaler 2.2 10-2 kPa1/2 L-1 min

Diskus

2.7 10-2 kPa1/2 L-1 min

Turbuhaler 3.4 10-2 kPa1/2 L-1 min

Handihaler 5.1 10-2 kPa1/2 L-1 min

120

Velocit di flusso (L/min)

100

80

60

40

20

0
0

Singh D et al. ATS 2010

4
6
Sforzo Inspiratorio (kPa)

10

Overview of bronchodilators approved in the last 5


years and in development for treatment of COPD
Drug

Class

Route

Company

Development
stage

Indacaterol

LABA

Inhaled, QD

Novartis

Approved

Olodaterol

LABA

Inhaled, QD

BI

Phase III

Vilanterol

LABA

Inhaled, QD Theravance/GSK

Phase II

Aclidinium

LAMA

Inhaled, BID

Almirall/Forest

Phase III

Glycopyrronium

LAMA

Inhaled, QD

Novartis

Phase III

QD = once daily; BID = twice daily

Efficacy and safety of twice-daily aclidinium bromide in COPD patients: the ATTAIN study

Jones PW, Singh D, Bateman ED, Agusti A, Lamarca R, de Miquel G, Segarra R,


Caracta C, Garcia Gil E. Eur Respir J 40:830-836, 2012

Glycopyrronium shows greater M3:M2 receptor


selectivity than tiotropium in vitro

14

10,7

12
10
8

4,3
4
2
0

Glycopyrronium

Tiotropium

*Ratio of occupancy versus time over 24 hours

Sykes D et al. J Pharmacol Exp Ther 343:520-528, 2012

GLOW2 STUDY: FEV1 from 5 minutes to 4 hours post-dose on Day 1


1,8

***

1,6

Glycopyrronium

1,7

Tiotropium

Placebo

FEV1 AUC5 min4 h

***

FEV1

1,6

1,5

1,4

1,5

1,4

1,3

1,2

1,3
0

Placebo

Tiotropium

Glycopyrronium

Time post-dose (h)

At all time points: p<0.001 Glycopyrronium vs placebo


and tiotropium; p<0.01 tiotropium vs placebo

***p<0.001 versus placebo, p<0.001 versus tiotropium;


data are LSMsSE. AUC = area under curve

Kerwin E, Hbert J, Gallagher N, Martin C, Overend T, Alagappan VKT, Lu Y, Banerji D


Eur Respir J 40:1106-1114, 2012

Efficacy and safety of glycopyrronium (NVA237) versus placebo and tiotropium


in patients with moderate-to-severe COPD over 52 weeks: the GLOW2 study

Kerwin E, Hbert J, Gallagher N, Martin C, Overend T, Alagappan VKT, Lu Y, Banerji D


Eur Respir J 40:1106-1114, 2012

EFFECTS OF GLYCOPYRRONIUM ON FEV1


1.8

Day 1

Glycopyrronium (n=144)

1.8

Placebo (n=79)

1.7

1.6

Tiotropium (n=76)

1.6

FEV1 (L)

1.7

1.5

1.4

Glycopyrronium (n=144)
Placebo (n=79)
Tiotropium (n=76)

1.4
1.3

1.2

1.2

Week 12

1.5

1.3

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

0 1

Time post-dose (hours)


C

9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

Time post-dose (hours)

1.8

Glycopyrronium (n=144)

1.7

Week 52

Placebo (n=79)
Tiotropium (n=76)

1.6

FEV1 (L)

FEV1 (L)

Kerwin E et al. GLOW 2 Eur Resp J 2012

1.5
1.4
1.3
1.2
0

8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

Time post-dose (hours)

GLOW3 STUDY: effects of glycopyrronium on dyspnea


Glycopyrronium 50 g
8.0

0.92a
[-1.48, -0.35]
aP

Modified Borg dyspnea score

Placebo

-1.16a
[-1.89, -0.42]

< 0.05

7.5

7.0

6.5

6.0

5.5
6.08

6.99

5.64

6.8

5.0
Day 1

Day 21

Values are LSM (95% CI)

Beeh KM et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2012; 7:503513

GLOW 3 STUDY:
effects of glycopyrronium on inspiratory capacity
Glycopyrronium 50 g
2.6

Placebo

0.23*
[0.17, 0.28]

0.20*
[0.13, 0.28]

2.4

Inspiratory capacity, L

2.2
2.0
1.8
1.6
1.4

1.2
1.0
2.25

2.02

2.22

2.02

0.8
Day 1

Day 21

Values are LSM (95% CI). *P <0.001

Beeh KM et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2012; 7:503513

Exercise endurance time (sec)

GLOW3 STUDY: Glycopyrronium significantly improved


exercise endurance time vs placebo (Days 1 and 21)

Difference
10% (p<0.001)

Difference
21% (p<0.001)

550

Glycopyrronium 50 g
Placebo

500
450
400
350
300

490,92 447,78

505,63 416,7

Day 1

Day 21

*p<0.001, Values are LSMSE

Beeh et al. Int J COPD 2012

Pharmacotherapeutic options for COPD


LABA

ULTRALABA

LAMA

(Indacaterol)

LABA+LAMA

ICS + LABA

SABA
(Salbutamol)

1930s

1968

1970s

SAMA
ICS
Anticholinergics

1980s

1990s

2010

2011

2014

Selective PDE
inhibitors
(Roflumilast)

XANTINEs

Z. Diamant et al., New and existing pharmacotherapeutic options for persistent asthma and COPD, Nether J Med 2011

LABA/LAMA COMBINATION

Matera MG, Page CV, Cazzola M. Trends Pharmacol Sci 32:495-506, 2011

Universit Magna Grcia di Catanzaro


Campus Salvatore Venuta