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Farmacologia I prof. Bianchi Lezione #11 05.11.

2015
Modalit desame: lesame strutturato in 80 domande che vengono scelte da un numero consistente di
domande che comprendono tutti i vari argomenti del programma, ad esempio per il recettore
farmacologico ce n saranno di sicuro qualcuna in pi rispetto ad altre, voi ancora non avete fatto la
parte di chemioterapia, da questo gruppo saranno fatte alcune domande scelte. Dal gruppo della
chemioterapia, compresi gli antivirali e gli immunomodulanti, faranno parte delle 40 insieme ai farmaci
antimalarici, chinonoloni e gli altri. Le restanti sui recettori farmacologici e farmaco cinetica saranno
estratte le altre 40 domande quindi questo pool costituir poi il vostro esame che sar diverso per
ognuno di voi, poich si attinge da circa 600 domande. Il tempo a vostra disposizione sar di circa
unora e mezzo. Ecco qui una serie di domande che ho pescato, alcuni di questi esempi sulla
chemioterapia, ma li guardiamo ugualmente cos da capire come si possa affrontare questo tipo di test.
Esempi:
-A una donna di 27 anni viene diagnosticata uninfezione del tratto urinario Gram-. I tests di sensibilit
rivelano insensibilit a fluorochinoloni, sulfamidici, tetraciclina e doxociclina. Quale dei seguenti
antimicrobici possono esser utilizzati?
a) Amikacina
b) Vancomicina
c) Metronidazolo
d) Eritromicina
e) tutti i farmaci citati sono utilizzabili
La domanda sembra complessa ma la riflessione che dovete fare che si parla di gram -, quindi lo
spettro microtico deve essere compatibile con i gram -.
vancomicina, non in grado di attraversare la doppia parete che costituisce i gram -, dunque non va
bene.
eritromicina (molto simile alla penicillina) e metronidazolo (antiprootico, che viene utilizzato
soprattutto per le infezioni vaginali, ma non ha uno spettro sufficientemente orietato verso i gram+)
sono fondamentalmente orientati verso i gram+.
Rimane amikacina che essendo un amminoglicoside, lo spettro sensibile.
(quando vi saranno poste le domande, le risposte saranno mescolate, dunque non saranno
necessariamente in questordine, poi dice che comunque queste domande verrano tolte)
-Se un paziente in terapia con TOBRAMICINA ha una funzione renale compromessa (1mg/dl
creatinina) si deve:
a) decrescere la dose di mantenimento
b) decrescere la dose carico iniziale
c) aumentare la dose iniziale di carico
d) aumentare la dose di mantenimento
e) chiedere ad altri e rivedere la propria autostima
Abbiamo una funzione renale compromessa, il problema qual ? Le concentrazioni plasmatiche
aumentano quindi, la dose di carico iniziale conviene non cambiarla perch ci permette di metterci
subito allinterno della finestra terapeutica, ma bisogna decrescere la dose di mantenimento, perch il
paziente avendo una funzione renale compromessa, ne elimina meno, quindi ne dobbiamo buttare
dentro meno.

-Qual un effetto fisiologico della morfina


a) depressione respiratoria
b) diarrea cronica
c) midriasi
d) diarrea cronica e depressione respiratoria
e) tutti gli effetti sopra citati
Su queste domande dovete lavorare anche per esclusione, dovete vedere quali sono quelle risposte che
dovete subito escludere. Dovete scegliere tra le cinque risposte la pi soddisfacente.
Midriasi: si esclude subito, abbiamo gi visto che laspetto clinico della persona che assume morfina in
dose elevate quello di avere gli occhi a spillo.
Diarrea: la morfinia inibisce la peristalsi intestinale dunque poco probabile che faccia venire la diarrea.
Depressione respiratoria: abbiamo i recettori oppioidi (, , ) nei polmoni, la morfina inibitoria,
quindi un risposta soddisfacente.
-Una donna di 23 anni incinta ha una storia di severa allergia alle penicilline (anafilassi). Quale
antimicrobico pu assumere per via orale per profilassi due ore prima dellestrazione dentale?
a) Eritromicina stearato
b) Doxicillina
c) Eritromicina base
d) indifferentemente uno dei tre
e) nessuno dei tre
La risposta d la scartiamo perch sono tre chemioterapici(?) con caratteristiche profondamente
differenti, la risposta e anche si esclude.
Doxicillina, non si ancora vista ma una tetraciclina che ha come caratteristica quella di interferire
con lapparato dentale nel secondo trimestre di gravidanza, quindi per una donna incinta si esclude
immediatamente.
Eritromicina stearato-Eritromicina base: entrambi sono macrolidi e come tali, se uno non tollera la
penicillina sono delle valide alternative. Tra la base e la stearato la differenza che i composti basici
sono sensibili al pH quindi sono labili a pH basso, quindi se la domanda dice per via orale e se deve
passare attraverso lo stomaco con pH basso meglio lopzione con aggiunta di sale (Eritromicina
stearato).
-Nel trattamento della varicella pediatrica quali sono le indicazioni alluso dellAcyclovir?
a) indicazioni relative: va somministrato solo nel paziente maggiormente esposto a complicanze
b) non deve essere mai somministrato agli infanti
c) indicazioni assolute: lAcyclovir deve essere sempre somministrato
d) non deve essere mai somministrato
e) nessuna delle altre risposte corretta
LAcyclovir un antivirale (ancora dovete farlo). La risposta d si esclude perch non ha senso.
LAcyclovir un farmaco un po delicato dunque anche la risposta c si scarta. Risposta b,
usualmente viene somministrato anche in et pediatrica, per evitare complicanze a carico del SNC.

Si conclude che sia la risposta a, quindi a pazienti particolarmente esposti a complicanze, come
anziani e bambini affetti da patologie particolari che poi vedrete.
-Quale tra questi farmaci anti-HIV ha come effetto collaterale la mielotossicit?
a) Zidovudina
b) nessuno dei farmaci citati
c) tutti i farmaci citati
d) Lamivudina
e) Abacavir
Risposta e: come effetto collaterale ha degli effetti cardiovascolari.
La d: ha effetto a livello epatico, pu aumentare le transaminasi.
Le risposte c e b: non le consideriamo corrette. Rimane solo la a, la Zidovudina che proprio il
farmaco con tossicit a livello midollare.
-Quale delle seguenti NON una propriet della Penicillina G?
a) attivit anti-pseudomonas
b) alta copertura G+
c) eliminata per filtrazione
d) debole copertura Ge) sensibile alle betalattamasi
Risposta e: una delle caratteristiche delle penicilline g, tant che vengono utilizzate le
cefalosporine proprio perch le betalattamasi sono degli enzimi che inattivano la penicillina.
Le risposta d e b: sono vere perch la Penicillia G ha una copertura pi ampia su i gram+ e una
copertura meno significativa sui gram-.
Eliminata per filtrazione: vero.
La risposta corretta la a, perch la penicillina non in grado di esercitare attivit antipseudomonas. Le infezioni da pseudomonas sono contratte in ambienti dove si vive in collettivit, per
esempio in ambiente ospedaliero e la penicillina G non adatta.
La terapia di tipo empirico, cio si sa che quella patologia sostenuta da un determinato batterio e
sulla base di questo si fa la diagnosi e si somministra il farmaco a cui il microrganismo sensibile.
-Ad una donna di 30 anni praticata una laparotomia esploratoria per gravidanza ectopica. Quale
farmaco tra i seguenti pu essere utilizzato per profilassi?
a) Gentamicina
b) Penicillina
c) Cloranfenicolo
d) Eritromicina stearato
e) Rifampicina
(le domande che si sono fatte oggi chiaramente verranno tolte dallesame. Vi consiglio di non andare a
pensare a cose complicate, il test semplice e anche le risposte lo sono).
Innanzitutto siamo in laparotomia e in genere la profilassi si effettua per i GRAM -.
(Per laparatomia si intende una incisione chirurgica della parete anteriore delladdome che consente
laccesso alla cavit addominale e agli organi in essa contenuti. Da wikipedia).
Risposta e: la rifampicina copre i gram - , ma copre soprattutto per Neisseria Gonorrea, quindi per

altri tipi di infezione.


Risposta d: in questo caso non avremmo neanche bisogno della forma con stearato, ma comunque la
Risposte c e b: siamo sempre in ambito gram+ e gram - .
Risposta a: la gentamicina rivolta in particolare sui gram- quindi la risposta correta. Non viene
quasi mai utilizzata da sola ma in associazione con antibiotici betalattamici perch questi ultimi
rompono la parete dei batteri cos che la gentamicina possa entrare pi facilmente.
-Farmaci con un grande volume di distribuzione hanno:
a) affinit tissutale pi alta rispetto al plasma
b) un alto grado di legame alle proteine
c) un pi grande effetto di primo passaggio se orale
d) alta clearance renale e epatica
e) semivita breve
Risposta e: la semivita direttamente proporzionale al Vd (volume di distribuzione) e
inversamente proporzionale alla clearance. Se il Vd grande e la clearnce un rapporto, non
necessariamente il fatto che il Vd sia grande significa che la semivita sia breve. La semivita sar breve
se avremo un grande volume di distribuzione e una capacit di eliminatoria alta.
Risposta d: non riguarda il Vd.
Risposta c: non centra.
Risposta b: cosa succederebbe se fosse vera? Se ne va in giro meno, c meno farmaco che viene
portato dal torrente circolatorio, quindi casomai il Vd diminuisce.
Rsiposta a: corretta perch il Vd un rapporto tra quanto il farmaco si lega al tessuto rispetto a
quanto se ne trova nel plasma.
-La Carbamazepina un agente epilettico liposolubile con un grande Vd nei pazienti obesi. La semivita
di eliminazione in tali pazienti:
a) aumenta
b) non prevedibile
c) diminuisce
d) la stessa
e) nessuna delle affermazioni corretta
(Concetto di semivita che direttamente proporzionale al Vd e inversamente alla clearance)
Se liposolubile, il vd negli obesi sar maggiore o uguale rispetto a un individuo non obeso?
Abbiamo detto che il Vd un indice di come il farmaco si distribuisce al di fuori del plasma, negli
spazi extravascolari. Se il farmaco liposolubile e si distribuisce nel grasso(tessuto adiposo) e noi
dobbiamo fare il rapporto farmaco nel tessuto/farmaco nel sangue, il rapporto ovviamente aumenta,
perch il farmaco sar maggiormente negli spazi extravascolari, rispetto alla concentrazione
plasmatica.

-Quale dei seguenti farmaci ha bisogno di una dose di carico per raggiungere i livelli terapeutici?
a) Digitossina t(1/2) = 161ore

b) Paracetamolo t(1/2) = 2ore


c) nessuno dei farmaci citati necessit di una dose di carico
d) Adenosina t(1/2) = 10secondi
e) Aspirina t(1/2) = 15minuti
Quante semivite ci vogliono per arrivare alla fase stazionaria? Dalle 4 alle 5.
Risposte d -e: ci portiamo ad un livello stazionario in tempi molto brevi, anche il paracetamolo
(risposta b)
La digitossina invece necessita di 4 o 5 semivite e la persona deve aspettare 161 ore sono una
quindicina di giorni che un tempo esagerato, quindi bisogna fare una dose di carico per portarsi
immediatamente a livello terapeutico.
-Un litro contiene 1000mg di un farmaco (1mg/ml). Dopo unora rimangono 900mg di un farmaco;
qual la clearance?
a) 100ml/ora
b) 100ml
c) 1mg/ml
d) 100mg
e) 1mg/s
La clearance della cheratinina si esprime in ml per minuto, dunque: unit di volume per unit di
tempo. Possiamo scartare tutte quelle che non rispettanolunit di misura (risposte b, c, d).
Cos la clearance? il volume che viene depurato dal farmaco nellunit di tempo. Se abbiamo 1000
mg dopo unora ne rimangono 900 quindi, 100 ml/ora (risposta a).
-Indicare quali dei seguenti farmaci antiaritmici di classe III blocca anche i canali del K+:
a) Sotalolo
b) Chinidina

Basta ricordarsi il meccanismo di azione, rimane solo il sotalolo.


-In terapia antitumorale con Metotrexato, cosa utile associare per contrastare eccessiva tossicit?
a) Acido folinico
b) Amifostina
c) Acroleina
d) Vincristina
e) Mesna
Risposta e: Mesna ultimamente si abbina con ifosfamide e ciclofosfamide.
Risposta d: Vincristina un chemioterapico, non si associa e non serve per contrastare la tossicit.
Risposta c: Acroleina una sostanza tossica e si esclude.
Risposta b: Amifostina un ciclopropilenico e non ci serve a niente.
Risposta a: Acido folinico serve perch il metotrexato ha come meccanismo di azione diminuisce
lacido tetraidrofolico, quindi quando si vuole contrastare la tossicit del metotrexato, che in dosi
eccessive, si somministra acido folinico.
-Laggiunta di vasocostrittori pu prolungare/aumentare lanestesia spinale:
a) attivando i recettori 2 adrenergici; aumentando in loco luptake neuronale dellanestetico

locale
b) attivando i recettori 2 adrenergici
c) aumentando in loco luptake dellanestetico locale
d) attivando i recettori beta1 adrenergici
e) nessuna delle affermazioni citate valida
Risposta e: (credo non ci sia nessuna domanda che abbia come risposta corretta una cos, per
mettervi in difficolt).
Risposta b d: non centrano.
Risposta a: corretta, perch aumenta la vasocostrizione, quindi questazione fa si che lanestetico si
allontani meno velocemente dal sito in cui stato somministrato cos che possa effettuare la sua azione.
Il vasocostrittore controindicato nellipertensione.
Queste sono degli esempi di alcune domande, rimangono tutte quelle sul meccanismo dazione, che
dovete studiare e saper abbinare il farmaco al meccanismo e viceversa. C una lista di farmaci, che
abbiamo fatto, di cui dovete sapere il recettore farmacologico e il meccanismo dazione.
I punteggi delle domande hanno anche penalit? No, c anche un bonus di 8 domande, bastano 72
domande su 80 comunque si prende 30l. Sono tutte domande con risposte unica, nessuna multipla. Per
superarlo bisogna rispondere correttamente a 69% delle domande e si prende 22. Il risultato lo avrete
subito dopo il test.
Posso fornirvi quello che proietto a lezione, poi non equivalente alla spiegazione, poi si spiega molto
di pi. Varia un pochino rispetto agli anni precedenti. Per quando riguarda la chemioterapia, i nomi dei
farmaci che compaiono devono essere i medesimi cos che abbiate gli stessi farmaci da studiare. Sono
domande soprattutto da ragionamento, non sono risposte che si trovano sul libro o sulle slide.

FARMACI GENERICI O EQUIVALENTI


Il farmaco generico un farmaco che viene prodotto ad imitazione di un farmaco il cui brevetto
scaduto. Quali caratteristiche deve avere un farmaco generico per essere definito tale?
Deve avere la stessa quantit di principio attivo e anche la stessa forma farmaceutica, quindi se
loriginale in capsule deve esserlo anche il generico, se in compresse deve essere in compresse
anche il generico e cos via. Due medicinali che hanno la stessa quantit di principio attivo e la stessa
forma farmaceutica non sono necessariamente equivalenti perch nel produrre un farmaco di marca, il
cui brevetto scaduto, si modifica la biofarmaceutica.
Cos la biofarmaceutica? quella disciplina che si occupa di inserire il farmaco nel suo veicolo,
quindi di costruire capsule e compressa. Non necessariamente due farmaci con lo stesso principio attivo
e forma farmaceutica sono equivalenti, perch gli eccipienti potrebbero aver modificato la capacit di
assorbimento del farmaco.
Come si valuta un farmaco generico e come si decide che possa entrare nel mercato?
Sfatiamo una leggenda metropolitana: vero che i generici possono avere fino al 20% in pi o in meno
di principio attivo del farmaco di marca? Non vero. Questequivoco nasce dal fatto che il farmaco
generico pu discostarsi non pi e non meno del 20% dal corrispondente griffato, ma la quantit di
principio attivo deve essere esattamente la stessa. E stato scelto dal punto di vista statistico, in quanto
il 20 % un valore indicativo della massima differenza che si pu tollerare in una popolazione, ma solo
sulla base di questi principi statistici.
Che cosa deve fare una casa farmaceutica per produrre un generico e immetterlo nel mercato?
Le case farmaceutiche sono molto interessate alla produzione dei generici. Innanzitutto deve presentare

una documentazione ai vari organi cosidetti regolatori e deve indicare lorigine del materiale.
Ad esempio, se parte del principio attivo che si vuole utilizzare per il generico proviene dallIndia,
bisogna dire quale azienda lha prodotto e quanto pura la sostanza che si sta usando, in quanto la
purezza del farmaco che si sta producendo deve essere uguale a quella del farmaco di marca. In realt,
basta che sia prodotto per il 30% in Italia e si pu dire che italiano. Se i componenti vengono presi in
altri paesi in cui i prezzi sono molto inferiori e poi la sintesi viene completata in Italia, la certezza sulla
purezza del principio attivo vengo in parte invalidate.
Abbiamo detto che la casa farmaceutica che vuole immettere un generico sul mercato deve:
presentare la documentazione sul principio attivo e assicurare che il metodo utilizzato per la produzione
del farmaco sia lo stesso e addirittura con gli stessi macchinari. Questo unagevolazione per le case
stesse che producono il griffato, il cui brevetto decaduto perch hanno la linea di produzione pronta.
Le case sono attratte dai farmaci generici perch il Servizio Sanitario Nazionale paga il farmaco
generico che costa meno; quando il paziente va in farmacia e non prende il generico paga la differenza
sia rispetto al griffato che agli altri generici. Per tale motivo, c una guerra tra le varie case
farmaceutiche per accaparrarsi questa posizione e ottenere il farmaco generico che costa meno perch
significa venderlo di pi. Questo per non significa che si debba venire meno a quei principi che
stabiliscono la validit del generico.
Altro motivo per cui le case farmaceutiche vedono come molto attraenti i farmaci generici riguarda il
fatto che non si deve dimostrare lefficacia della molecola quindi tutte le prove che vengono fatte in
farmaco cinetica, i trials clinici e tutto il lavoro da fare non necessario, ovviamente questo significa
anche un enorme risparmio di denaro. Per il farmaco generico si deve solamente dimostrare che le
concentrazioni del generico e di quello griffato, a livello plasmatico, siano sovrapponibili in una
differenza che non deve essere n superiore, n inferiore al 20% . Dal punto di vista dei costi, la casa
farmaceutica prender un campione di una ventina di volontari sani e somministrer a 10 persone il
farmaco generico e alle altre 10 quello firmato.
Successivamente prelever il sangue e la concentrazione plasmatica dovr essere molto simile.
Si presuppone infatti che essendo lo stesso principio attivo, il meccanismo dazione sia lo stesso, quindi
inutile riprovare la sua efficacia terapeutica, basta che gli eccipienti non abbiano modificato la
composizione del farmaco. Prendendo in esame i campioni di sangue dei volontari otterremo la curva
delle concentrazioni. (Rappresentate nel grafico)

Generico
Composto di riferimento

Concentrazione

Cmax

AUC

C max

Area sotto la curva

concentrazione-tempo

Massima concentrazione
Una differenza pi grande del

20% in C max o dell AUC


rappresenta una differenza
significativa tra I composti in
esame.

Tmax

Tempo per raggiungere la max

conc

AUC
Tmax

Tempo

La curva fornisce il profilo delle concentrazioni plasmatiche del farmaco e la otteniamo analizzando le

concentrazioni del farmaco nel plasma dei volontari nelle ore successive alla somministrazione.
Abbiamo visto che larea sottesa dalla curva delle concentrazioni deve essere direttamente speculare
allassorbimento quindi, se noi potremo stabilire che le aeree sottese dai due farmaci non saranno
troppo differenti, potremo concludere che i due farmaci sono tra loro equivalenti e che quindi il
generico potr essere messo sul mercato.
Oltre a vedere larea sottesa dalla curva delle concentrazioni, ci sono altri parametri:
- valore di massima concentrazione (Cmax)
- tempo (Tmax), che corrisponde al valore di massima concentrazione.
Vediamo esempi pratici:
La massima concentrazione equivale a questo valore, che corrisponder ad un tempo T2 (credo si
riferisse allascissa a cui corrisponde il punto pi alto nella curva gialla, a destra di Tmax. Ho preso
in considerazione le slides di medicinasiena, non ho trovato punti T2!)
Da qui posso arrivare al valore in ascissa e questo il tempo che vi corrisponde. Perch ci interessa? Se
io ho due curve con la stessa area ma differenti valori di Cmax e Tmax?

Generico
Composto di riferimento

Concentrazione

Cmax

AUC
Area sotto la curva

concentrazione-tempo

C max

Massima concentrazione
Una differenza pi grande del

20% in C max o dell AUC


rappresenta una differenza
significativa tra I composti in
esame.

Tmax

Tempo per raggiungere la max

conc

AUC
Tmax

Tempo

Questo successo a Siena. Alcuni pazienti odontoiatrici avevano assunto Aulin generico e avevano
avuto sollievo con un tempo di latenza molto pi ampio rispetto a quando avevano preso quello di
marca. Per avere un effetto dobbiamo avere sufficiente concentrazione nel sangue perch si
raggiungano sufficienti recettori nei tessuti. Se la Cmax la ottengo dopo 5 h rispetto alle 2, succeder

che leffetto risulta posticipato, perch i valori sufficienti per avere leffetto desiderato arriveranno a 5
ore. Questo successo allAulin generico, in quanto la concentrazione era la stessa, ma il tempo in cui
raggiungeva i livelli efficaci era un tempo superiore a quello dellAulin di marca. Per questo, oltre ad
avere la stessa area, anche i valori Tmax (tempo al quale corrisponde la massima concentrazione) e
Cmax (massima concentrazione) non devono essere troppo differenti, ma sempre una differenza di
circa il 20% ed obbligatorio affinch il generico che si voglia fare entrare in commercio.
Quali sono i requisiti per la bioequivalenza?
Qui abbiamo come esempio di valore di riferimento laerea sottesa dalla curva del concentrazioni dei
farmaci e questo segno rappresenta il valore di dispersione.
In ogni caso i valori non saranno gli stessi per tutti i volontari anche se sono tutti sani, infatti ci saranno
differenze e otterr un valore di AUC medio compreso in un intervallo ben delimitato.
Riflettiamo sul quel che succede al farmaco A e al farmaco B:

Pharmacocinetica
Farmaco riferimento

Linee Guida EMA

125%

100%

80%
Prodotto A

Farmaco di

Prodotto B

Bioequivalente riferimento Non Bioequivalente

Il Prodotto A
bioequivalente al farmaco
di riferimento; 90% CI
della AUC cade tra 80% 125% del farmaco di
riferimento
Il Prodotto B non
bioequivalente al farmaco
di riferimento; 90% CI
della AUC cade fuori 80%
-125% del farmaco di
riferimento

Abbiamo valori compresi tra l80% e il 125% e questo dipende da meccanismi regolatori del farmaco,
ma sempre nellintorno del pi o meno del 20%. Vedete che nel bioequivalente (A) cade nell 80%125%, in cui sono compresi i valori di AUC, mentre lintervello in cui sono compresi i valori del
composto B cade allesterno e quindi non lo consideriamo bioequivalente.
Facciamo riferimento alle linee guida del 2010, che entrata in vigore una legge della Commissione
Europea del farmaco sulla bioequivalenza. Queste linee guida non fanno da rifermento preciso su cosa
andrebbe condottoo lo studio di bioequivalenza, ma segue la legislazione nazionale. Ogni stato pu
inserire i farmaci genereci nel marcato un po a suo piacimento ed questo il motivo per cui ci sono
delle differenze anche superiori al 20% dovute al fatto che ci siano stati pi restrittivi o pi permissivi.
Resta da sottolineare che ci sono una serie di farmaci che sono entrati nel mercato prima che entrassero
in vigore queste regolamentazioni. In effetti questi generici non hanno fatto alcun protocollo di
bioequivalenza e tuttora non stato ritenuto opportuno sottoporli a questi test. Inoltre, mentre nel
bugiardino vengono contenute tutte le informazioni per i farmaci di marca, i risultati di bioequivalneza
non vengono citati, questo invece sarebbe opportuno, in modo che si possa vedere come questo
farmaco ha superato il test. Allo stesso modo, le indicazioni terapeutiche per il medico spesso sono

molto ridotte, sempre perch il farmaco ha come obiettivo di presentarsi con il minor prezzo possibile.
Si cerca quindi di economizzare su tutto: dal principio attivo, al foglietto illustrativo e cos via.
Come ci si deve comportare riguardo ai farmaci con un indice terapeutico ristretto?
Qui il problema si pone, perch se un farmaco ha un indice terapeutico molto ristretto, il 20% un
criterio troppo largo e questo pu creare dei problemi dal punto di vista della prescrizione. Perch
chiaramente se io ho un farmaco con un indice terapeutico strettissimo, quel 20% pu portarmi
allinefficacia o ad un effetto tossico. Su questo aspetto, la regolamentazione a livello italiano un po
carente. Alcune delibere hanno ristretto il margine per i farmaci con indice terapeutico ristretto e questo
vale anche per gli USA: per alcune classi di farmaci, come antiepilettici (escluso le benzodiazepine),
antiaritmici, antidepressivi triciclici, aminofilina/teofilina, warfin, immunosoppressori e tutte le
categorie con lindice terapeutico ristretto, lintervallo stato abbassato al 10%.
I farmaci con ristretto indice terapeutico necessitano di monitoraggio, quindi necessario effettuare
prelievi di alcuni campioni di sangue, per poter stabilire se effettivamente le concentrazioni sono o no
allinterno della finestra terapeutica.
Quando abbiamo a disposizione indici generici, un altro problema che sorge il cosiddetto BIOCREEP: sostituibilit tra farmaco equivalente e farmaco equivalente dello stesso prodotto di
marca.
Quindi il confronto non tra generico e di marca ma tra due generici. Lo si vede praticamente nella
biodisponibilit tra il generico e quello di marca, in cui ci possa essere una differenza del 15% in un
caso, mentre pu essere differente e che tra due generici ci sia anche una differenza del 30 %.
Questocrea un ulteriore problema, ovvero il fatto che due farmaci generici possano essere equivalenti
tra loro, in quanto presi singolarmente sono equivalenti a quello di marca, ma possono non esserlo tra
loro. Come si organizzano le varie agenzie?
Diciamo che per i farmaci a stretto indice terapeutico il gioco non vale la candela. Il monitoraggio dei
farmaci un mezzo per poter stabilire se le concentrazioni di un farmaco sono o no allinterno della
finestra terapeutica. Il monitoraggio terapeutico somministrare il farmaco al paziente, secondo un
determinato protocollo posologico, e prelevare dei campioni di sangue nei giorni successivi.
S prelevano a monte prima della somministrazione e poi a valle dopo la somministrazione.
Quando si fa in monitoraggio? Quando c una grande variabilit della risposta da parte dei pazienti al
farmaco e le informazioni che vengono dal protocollo posologico e dalla farmacocinetica non sono pi
sufficienti. Uno dei motivi che sono suggestivi dellintervallo terapeutico appunto quando questo
ristretto e non siamo appunto sicuri di poter prevedere che siamo allinterno dellintervallo terapeutico.
Oppure quando la terapia dannosa per il paziente. Ad esempio, quando somministriamo degli
immunosopressori nel caso che il paziente possa presentare la possibilit del rigetto dorgano.
Oppure pu capitare ad esempio nei paziente chemioterapici, che il paziente vomiti e che quindi decida
di non prenderlo pi. Il monitoraggio del dosaggio delle concentrazioni di sangue significa potersi
assicurare che il paziente assumi in maniera corretta il farmaco. Quando si modifica il protocollo
posologico, ovviamente si deve valutare che il nuovo protocollo posologico sia soddisfacente.
Come abbiamo gi visto sono presenti farmaci che con minime variazioni della dose si hanno grandi
variazioni nella concentrazione, in quei casi conviene monitorarli.
Il monitoraggio viene abitualmente fatto quando si somministrano gli antiepilettici, i quali sono farmaci
che prevengono la crisi epilettica. Questo si fa aggiustando la somministrazione, controllando le
concentrazioni plasmatiche. Tutte queste riserve hanno un costo, sia del prelievo che della
determinazione chimica, quindi questo uno dei motivi per cui si limita fortemente questo tipo di
analisi. Vedete queste sono dosi di un antiepilettico e si vede come variano le concentrazioni:
nella situazione ideale abbiamo questo tipo di concentrazione, mentre a livello di questa abbiamo un
protocollo posologico che si fa per una pratica di monitoraggio. Tornando al nostro farmaco generico,

dopo aver fatto tutto un lavoro di accertamento, aver predisposto i protocolli, aver preso un
campionario di sangue, aver aggiustato il protocollo posologico, ovviamente sostituire un farmaco con
uno generico per risparmiare pochi soldi, si possono creare dei problemi perch magari succede che il
paziente sta bene con il farmaco che ha, ma cambiando farmaco il paziente devr essere monitorato.
Il Drug and Food Amministration ha stipulato una lista di farmaci di cui sono vietati i generici, quindi
non si pu costruire lequivalente (questelenco si pu trovare in versione digitale su internet).
A lato della prescrizione, il medico deve consigliare il farmaco generico, cos come deve avvenire in
farmacia, ma il medico pu scrivere nella descrizione non sostituibile. Tutto questo ha una ragione
perch, dopo aver condotto degli studi, risultato che alcuni farmaci generici non hanno la stessa
efficacia di quello di marca.
Uno studio post-marketing ha posto a confronto una formulazione generica di omeprazolo con il
prodotto di marca (formulazioni orali gastroprotette). Lo studio si componeva di una parte in vitro
(test di dissoluzione) e una parte in vivo (test di BE farmacocinetica su volontari sani).
Il test in vitro ha dimostrato che, dopo esposizione a pH 3-4, la formulazione generica ha permesso il
recupero di meno del 10% di principio attivo, mentre con la formulazione di marca il recupero stato
superiore al 90%.
Il test di BE(bioequivalenza) ha confermato questa marcata differenza, dal momento che lAUC e la
Cmax della formulazione generica sono risultate significativamente inferiori ai rispettivi parametri
della formulazione di marca, sia dopo somministrazione di una dose singola che dopo
somministrazione ripetuta per 5 giorni.(dalle slides)
In questo studio stato messo a confronto una popolazione generica curata con omeprazolo e quello di
marca.
Analizzando le concentrazioni plasmatiche, i test di bioequivalenza hanno dimostrato che la Cmax e la
Tmax del generico sono indicativamente inferiori rispetto a quello di marca.
In un altro studio sono state valutate 50 pazienti epilettico, quelli trattati con i farmaci di marca e quelli
in cui stato sostituito con lequivalente generico. In 21 di questi pazienti stato riscontrato un
abbassamento della concentrazione plasmatica di farmaco, quindi con rischio di crisi epilettica e
dunque non favorevole.
Uno studio retrospettivo ha valutato un gruppo di 50 pazienti epilettici, in trattamento con farmaci
anti-epilettici di marca e ben controllati dalla terapia farmacologica, i quali avevano manifestato
eventi avversi (breakthrough seizures o aumento di frequenza delle crisi epilettiche) in seguito alla
sostituzione del farmaco di marca con un corrispettivo prodotto equivalente (fenitoina, n=15; acido
valproico, n=14; carbamazepina, n=7; gapentina, n=8; zonisamide, n=8).
In 21 di questi pazienti stato riscontrato un abbassamento delle concentrazioni plasmatiche di
farmaco allepoca dellinsorgenza dellevento avverso durante trattamento con farmaco
equivalente. (dalle slides)
In uno studio, volontari sani sono stati sottoposti a due generici della amoxicillina. Uno dei due
generici non era equivalente a quello di marca, questo crea problemi perch non ha la stesso spettro di
questantibiotico.
Ci sono degli studi in cui non stata messa in evidenza alcuna differenza nellincidenza su farmaci
cardiovascolari.
In un altro studio ancora, 47 casi sono stati studiati in metanalisi, quando vengo analizzati tutti insieme,
spernado di poter trovare una risposta comune in tutti i casi analizzati.
Se la sperimentazione di un farmaco generico viene effettuata in maniera seria e si rispettano gli studi
di bioequivalenza, il generico funzionale; se invece vengono percorse altre strade, soprattutto per

risparmiare, talvolta il prodotto non funzionale. Negli Stati Uniti la soglia di differenza stata portata
al 10%.
Lultima considerazione la facciamo per quanto riguarda la composizione degli eccipienti.
E una questione su cui bisogna porre attenzione. Un esempio pu essere il paziente con intolleranza al
lattosio che magari prende il farmaco di marca, il quale non contiene lattosio. Nel momento in cui gli
viene prescritto un farmaco generico, che potrebbe contenere lattosio, pu andare incontro a problemi.
La normativa non prevede la composizione degli eccipienti.
In base alla vigente normativa attuale certamente possibile che due farmaci, pur essendo tra loro
bioequivalenti dal punto di vista del principio attivo, possano presentare invece differenze e problemi
notevoli per quanto riguarda la composizione dei loro eccipienti.
Per esempio, dolcificazione con zucchero, con conseguente alterazione dell'equilibrio glicemico.
I pazienti affetti da morbo celiaco devono evitare l'amido di grano (spesso utilizzato come eccipiente di
compresse e capsule).
La saccarina pu indurre allergia crociata con i sulfamidici.(dalle slides)