Manejo del cncer de prstata

hormonorefractario
Luis Len, Servicio de Oncologa Mdica, Hospital Clnico
Santiago de Compostela

EVOLUCIN NATURAL CNCER PRSTATA

C
O
N
T
R
O
L
L
O
C
A
L

18 36 MESES
TRATAMIENTO HORMONAL

12-18 MESES
SEGUNDA
LNEA
HORMONAL

HORMONOREFRACTARIEDAD

EVOLUCIN NATURAL CNCER PRSTATA

DEATH
Other Causes

Rising PSA
Anomalous DRE

Confirmed
Localized
Prostate Ca

Rising PSA

Clinical
Metastases

Clinical
Metastases
(Castrate)

DEATH
Prostate Ca

Scher HI. Clinical States in PROSTATE CANCER: Toward a Dynamic Model of Disease Progression. Urology, 2000; 55: 323327

ANDRGENO INDEPENDENCIA
T
T

Testes

T
T

T
T

T
5R-2

T
T

Target cell
T

-1
5-1

5R-2
DHT

DHT

DHT

DHT

AR
Hsp

Nucleus

5-2

DHT

Co
DHT

AR

AR AR
ARE

Co
DHT
ARE

Transcriptional
activation

ANDRGENO INDEPENDENCIA

Niveles de andrgeno intratumorales: sintesis de

novo

Reactivacin sealizacin a travs del RA
Amplificacin del gen del RA
 Sobreexpresin del receptor en el 20-30% CPHR

Mutaciones puntuales del RA
 Permite activacin por otros ligandos

Alteracin balance coactivadores/correpresores
 Aumento de la transcripcin mediada por el RA

Sobrerregulacin de enzimas implicada en la sintesis de
andrgenos

ENFOQUE DE NUEVOS TRATAMIENTOS

Prevenir sntesis andrgenos tisulares

Mejorar la degradacin de los andrgenos

tisulares

Inactivar o destruir el receptor
andrognico

Controlar la vasculatura prosttica

Prevencin de la activacin del RA por
otros ligandos


Nuevos Antiandrgenos

MDV3100 (fase I/II)

BMS-641988 (fase I)

Supresores Andrgenos Adrenales

Abiraterone (Inh CYP450c17)

Otros frmacos

Inh 5-alfa reductasa + ketoconazol

HE 3235 (derivado esteroides adrenales)

Mifepritone

EUA 2.009

QUIMIOTERAPIA DE PRIMERA LNEA

Cundo iniciar tratamiento?

NCCN 2.010

EVOLUCIN NATURAL CNCER PRSTATA

Median OS
19.2 m
16.3 m
HR 0.79 (0.67-0.93)
P=0.004

Berthold, J Clin Oncol 2008; 26 (2)

SWOG 9916

Petrylak, N Engl J Med. 2004;351:1513-1520

SITUACIONES CLNICAS
Asintomtico

Progresin por
PSA

Mnimamente
sintomtico

Progresin GGO

Sintomtico

Progresin visceral

Baja carga
tumoral

Alta carga
tumoral

SITUACIONES CLNICAS
Asintomtico

Minimamente
sintomtico

Baja carga
tumoral

Progresin por
PSA

Evaluacin esperanza de vida

Grupo 1 (sanos)

- Comorbilidad (CISR-G):
grado 0,1, 2
- Vida independiente
- No malnuticin

Grupo 2
(vulnerables,
problemas
reversibles)
- Comorbilidad(CISRG): al menos un G3
- Dependiente en al
menos una tarea
- Riesgo de malnutricin

Grupo 3 (frgiles,
problemas no
reversibles)
- Comorbilidad (CISR-G)

varios G3 o un G4
- Dependencia
- Alteracin cognitiva
- Malnutricin

Grupo 4 (enfermos
terminales)

- Terminal
- Encamado
Gran comorbilidad
- Alteracin cognitiva

Tratamiento hormonal (y tratamiento de soporte con bifosfonatos, etc)

QT estndar

QT estndar

QT adaptada

Tratamiento
sntomas

A favor uso temprano QT

Eficacia en otros tumores: mama, colorrectal

Terica baja carga de clulas andrgeno-

indepedientes, y por tanto clulas ms sensibles a

QT

Uso de un tratamiento que puede mejorar el dolor

y aumentar la supervivencia

Bellmunt, Carles. Clin Trans Oncol 2009; 11:82-85

En contra uso temprano QT

Posible ineficacia

Toxicidad asociada

Induccin de resistencia precoz

Si no hay diferencia en el riesgo de muerte entre

pacientes con/sin sntomas el retraso en el inicio del

tratamiento puede no ser perjudicial

La ausencia de una segunda lnea eficaz puede
provocar un uso conservador de docetaxel

Bellmunt, Carles. Clin Trans Oncol 2009; 11:82-85

Se beneficia ms algn subgrupo?

Tannock I. N Engl J Med 2004; 351: 15021512

Opciones de tratamiento

El tratamiento es beneficioso tanto en pacientes

sintomticos como en asintomticos.

Los pacientes sintomticos, o con progresin
radiolgica son candidatos a Docetaxel

Los pacientes asintomticos pero con gran carga
tumoral tambin son candidatos a tratamiento

Qu actitud en pacientes asintomticos y con poca
carga tumoral?

ENSAYO IDEAL
Pacientes con
CPRC
asintomticos o
mnimamente
sintomticos
Definicin:
Pain level
PPI < 2 or AS < 10
+
KPS 80
+
FACT-P > 128

A
L
E
A
T
O
R
I
Z
A
C
I

Docetaxel 75 mg/m2 c/3 sem

+
Prednisona 5 mg c/ 12 h

Inmediato
Docetaxel 75 mg/m2 c 3
sem+
Prednisona 5 mg c/12 h

Retrasado

Titulo

Armstrong. Clin Can Res 2007; 13: 21

Supervivencia por PSADT antes inicio QT

Respuesta PSA TAX 327

Armstrong, J Clin Oncol 2007; 25:3965-70

Respuesta PSA SWOG 9916

Hussain, J Clin Oncol 2009; 27:2450-56

Respuesta PSA TAX 327

Armstrong, J Clin Oncol 2007; 25:3965-70

QUIMIOTERAPIA DE PRIMERA LNEA

Cundo finalizar el tratamiento?

CUANDO FINALIZA EL TRATAMIENTO?

Progresin:
Por PSA
Por dolor (aumento en escala)
Objetiva

392 reciben otra terapia

771 progression
por protocolo

1006 pts

379 continuaron DCT

Pain

PSA

Tumor

1.00

Probability

0.75

0.50

HR, 0.74 (95% CI: 0.501.11)

p=0.14

HR, 0.76 (95% CI: 0.541.09)

p=0.14

0.25
HR, 0.39 (95% CI: 0.270.57)
p<0.0001

0
0

10

Meses
DP continuation

15

20

25

10

Meses
No DP continuation

15

20

25

10

Meses

15

20

25

Evolucin PSA con Docetaxel: Flare

Prolonged 80%+ decline

PSA stabilization

>30% decline by 3 months

PSA bump then normalization

PSA Y DOLOR

Berthold D R et al. Clin Cancer Res 2008;14:2763-2767

OS SEGN TIPO DE PROGRESIN

Clin Cancer Res 2010;16(1):203-11

QUIMIOTERAPIA DE SEGUNDA LNEA

TRATAMIENTO DE 2 LNEA EN CPRC

La mayora de enfermos progresarn en 6 meses
La QT estndar tras progresin a taxanos es cabazitaxel
Frmaco ideal para segunda lnea:

En estudios Fase II:
 Respuesta y Tiempo a la progresin de PSA?
 Imagen funcional?
 Clulas circulantes?

En estudios Fase III:
 Beneficio en supervivencia, QoL y control de
sntomas

ESTUDIO TROPIC
mCRPC patients who progressed during and after
treatment with a docetaxel-based regimen
(N=755)
Stratification factors
ECOG PS (0, 1 vs. 2) Measurable vs. non-measurable disease

cabazitaxel 25 mg/m q 3 wk
+ prednisone* for 10 cycles
(n=378)

mitoxantrone 12 mg/m q 3 wk
+ prednisone* for 10 cycles
(n=377)

*Oral prednisone/prednisolone: 10 mg daily.

Primary endpoint: OS
Secondary endpoints: Progression-free
survival (PFS), response rate, and safety

Inclusion: Patients with measurable

disease must have progressed by RECIST;
otherwise must have had new lesions or
PSA progression

OBJETIVO PRIMARIO: SUPERVIENCIA GLOBAL

Proportion 100
of OS (%)

80

60

40

20

Number
at risk

0
0 months

6 months

12 months

18 months

24 months

30 months

377
378

300
321

188
231

67
90

11
28

1
4

MP
CBZP

SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIN

Proportion 100
of PFS (%)

MP

CBZP

1.4

2.8

80

Median PFS (months)

Hazard Ratio
95% CI
P-value

60

PFS composite endpoint: PSA progression, pain

progression, tumor progression, symptom
deterioration, or death.

0.74
0.640.86
<.0001

40

20

0
0 months

3 months

6 months

9 months

12 months

15 months

18 months

21 months

377
378

115
168

52
90

27
52

9
15

6
4

4
0

2
0

Number MP
at risk CBZP

Efectos adversos Grado 3 ms frecuentes

MP (n=371)
All grades (%) Grade 3 (%)
Any adverse event

CBZP (n=371)
All grades (%) Grade 3 (%)

88.4

39.4

95.7

57.4

Febrile neutropenia

1.3

1.3

7.5

7.5

Diarrhea

10.5

0.3

46.6

6.2

Fatigue

27.5

36.7

4.9

Asthenia

12.4

2.4

20.5

4.6

Back pain

12.1

16.2

3.8

Nausea

22.9

0.3

34.2

1.9

Vomiting

10.2

22.6

1.9

Hematuria

3.8

0.5

16.7

1.9

Abdominal pain

3.5

11.6

1.9

SPARTC TRIAL: SATRAPLATINO vs PLACEBO

Sternberg, J Clin Oncol 2209, 27(32)

61,3 semanas

61,4 semanas

11,1 semanas

9,7 semanas

MITOXANTRONE TRAS DOCETAXEL O

VICEVERSA

Berthold, Ann Oncol 2008; 19:1749-1753

Docetaxel en 2-3 lnea

120 pacientes tratados con docetaxel (1 lnea)

66 retratados con docetaxel (2 lnea)

72% respuestas PSA

Mediana supervivencia: 20 meses
Media de ciclos administrados: 15,5
Intervalo sin tratamiento hasta 2 lnea: 4,5 meses

47% respuestas PSA

Mediana supervivencia: 16 meses
Media de ciclos administrados: 13,1
Intervalo sin tratamiento hasta 2 lnea: 4 meses

42 tratados nuevamente con docetaxel (3 lnea)

21% respuestas PSA

Mediana supervivencia: 13 meses
Media de ciclos administrados: 9,6
Gernone, ASCO GU 2010, (143)

TRATAMIENTO
HORMONAL

Tran, Science 2009

TRATAMIENTOS ANTIANDROGNICOS
HIPOTLAMO

SUPRARRENAL
AGONISTAS LHRH
ANTIAND. ESTEROIDEOS
ESTEROIDES
ANTAGONISTAS LHRH

LHRH

HIPFISIS
ANTERIOR

TUMOR

KETOCONAZOL
AMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONE
TAK700

LH
90%

TESTCULO

ORQUIECTOMA

FINASTERIDE
DUTASTERIDE

10%

TESTOSTERONA

5-R

DIHIDROTST

COLESTEROL
ANTIANDRGENOS
MDV3100
BMS-641988

RECEPTOR
ANDROGNICO

ABIRATERONA

Fase III Abiraterone (I)

1195 pacientes, cncer de prstata

hormonorrefractario en progresin tras docetaxel

ABIRATERONE
PREDNISONA
Aleatorizacin
2:1

Objetivos:
TTP
TTP PSA
Supervivencia
Calidad de vida

n=797

PREDNISONA
n=398

Supervivencia global: 14,8 vs 10,9

De Bono, ESMO 2010

Fase III MDV3100

1170 pacientes, cncer de prostata en progresin

tras docetaxel

MDV3100

Objetivos:
Supervivencia
Clulas tumorales
circulantes

Placebo
RECLUTAMIENTO INICIADO

INMUNOTERAPIA/OTROS TRATAMIENTOS

PROSTVAC

Kantoff, J Clin Oncol 2010; 28:1099

PROSTVAC

Kantoff, J Clin Oncol 2010; 28:1099

SIPULEUCEL, SG

Kantoff, N Eng J Med 2010; 363:411-22

SIPULEUCEL, SG

Kantoff, N Eng J Med 2010; 363:411-22

Radiotherapy as an Immune-Supportive
IPILIMUMAB
Intervention for CTLA-4 Blockade

Anti-CTLA4
mAb

CTLA-4

Anti-CTLA4
mAb
CTLA-4

Modified after: Demaria, et al, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 63, No. 3, pp. 655666, 2005

B e s t P S A C h a n g e F r o m B a s e lin e (% )

100

PSA Control is Observed

IPILIMUMAB
Study MDX-21

50
a

-50

11/43 responses (26%)

25/43 PSA control (58%)

-100

10 mg/kg
aPrior Chemotherapy

+XRT ChemotherapyNave

+XRT Prior
Chemotherapy

IPILIMUMAB
Pt A: Response of Bone Metastasis
Screening

24 weeks

ALFARADIN

BC1-02 : PSA Relative Change (%) from Baseline

Maximum treatment
duration

60

HRPC patients
Local EBRT
n = 64

RANDOMIZE

BC1-02 : Cambio de PSA (%) respecto a basal

Alpharadin 50 kBq/kg b.w. q4 wks

Saline placebo q4 wks

61

ALSYMPCA Phase III Study Design

Patient population:
progressive symptomatic HRPC
2 bone metastases by bone scan
no known visceral metastases

RANDOMIZE

Alpharadin 50 kBq/kg b.w. q4 wks

2
Allocation ratio

1
Saline placebo q4 wks

n = 750
> 125 centers

Follow-up

Treatment
6 injections
q 4 weeks

M0

M6

Every 2 months for first year

Every 4 months thereafter

M12

M18

M 24

M30

M36

62

EVALUACIN DE RESPUESTA

Clulas Circulantes y Otros factores

Scher, Lancet Oncology, 2009; 10:233-39

Clulas Circulantes

Scher, Lancet Oncology, 2009; 10:233-39

Clulas Circulantes

Cambio en CTC > Cambio en PSA

Scher, Lancet Oncology, 2009; 10:233-39

FDG-PET/FDHT-PET
2-18-Fluoro-2-deoxi-D-glucosa/16-18F-fluoro-5-dihidrotestosterona

0,4 y 12 semanas
Scher, The Lancet, 2010; 3751437-46

Mechanisms of Androgen-Refractory Prostate Cancer

Debes J, Tindall D. N Eng J Med 351:1502, 2004.

Mutaciones de receptores
andrognicos. Pueden
responder a otros esteroides.
Sobre expresion de Receptores
Andrognicos
Alteraciones mediadas por
receptores andrognicos.
Alteraciones de co-activadores
que facilitan una activacin
ms promiscua
Alteracin en la regulacin de
Genes apotticos

METABOLISMO DE DOCETAXEL

Franke, J Clin Oncol 201028:4562-4567

CONCLUSIONES
 Docetaxel es el tratamiento de eleccin en 1 lnea de CPRC
 Cabazitaxel es el nico tratamiento que ha demostrado mejora en
supervivencia tras docetaxel
 Agentes hormonales (Abiraterone, MDV3100) son activos en CPRC
 La inmunoterapia (PROSTVAC, Sipuleucel, Ipilimumab) es un campo
de gran desarrollo actual en cncer de prstata
 Necesitamos nuevas marcadores clnico/moleculares que permiten
seleccionar el tratamiento adecuado a cada paciente