ANEXO I

FICHA TCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERSTICAS DEL PRODUCTO

1.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

AVONEX 30 microgramos polvo y disolvente para solucin inyectable

2.

COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial BIO-SET contiene 30 microgramos (6 millones de UI) de interfern beta-1a.

Despus de la reconstitucin con el disolvente (agua para preparaciones inyectables), el vial contiene
1,0 ml de solucin. La concentracin de interfern beta-1a es de 30 microgramos por mililitro.
Utilizando el Estndar Internacional para Interfern de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS),
30 microgramos de AVONEX contienen 6 millones de UI de actividad antivrica. Se desconoce la
actividad frente a otros estndares.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver seccin 6.1.

3.

FORMA FARMACUTICA

Polvo y disolvente para solucin inyectable.

El vial contiene polvo compactado de color blanco o casi blanco.

4.

DATOS CLNICOS

4.1

Indicaciones teraputicas

AVONEX est indicado para el tratamiento de

Pacientes diagnosticados con esclerosis mltiple (EM) recidivante. En ensayos clnicos, se

caracteriz por dos o ms exacerbaciones agudas (recadas) en los ltimos tres aos sin
evidencia de progresin continua entre recadas; AVONEX retrasa la progresin de la
incapacidad y disminuye la frecuencia de las recadas.

Pacientes con un nico acontecimiento desmielinizante con un proceso inflamatorio activo, si es

lo bastante grave como para justificar el tratamiento con corticosteroides intravenosos, si se han
excluido diagnsticos alternativos y si resultan tener un riesgo elevado para el desarrollo de
esclerosis mltiple definida clnicamente (ver seccin 5.1).

AVONEX se debe interrumpir en los pacientes que desarrollen EM progresiva.

4.2

Posologa y forma de administracin

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisin de un mdico experto en el tratamiento de la

enfermedad.
Posologa
Adultos: la dosis recomendada para el tratamiento de la EM recidivante es de 30 microgramos (1 ml de
solucin) administrados en inyeccin intramuscular (IM) una vez por semana (ver seccin 6.6). No se
ha observado ningn beneficio adicional mediante la administracin de una dosis ms alta
(60 microgramos) una vez a la semana.

Ajuste de la dosis: A fin de ayudar a los pacientes a reducir la incidencia y gravedad de los sntomas
seudogripales (ver seccin 4.8), al iniciarse el tratamiento puede efectuarse una fase de ajuste de la
dosis. El ajuste de dosis usando el BIOSET o la jeringa precargada puede iniciarse en incrementos de
de dosis por semana hasta alcanzar la dosis completa (30 microgramos/semana) a la cuarta semana.
Una pauta de ajuste de la dosis alternativa consiste en iniciar la terapia con aproximadamente dosis
de AVONEX una vez por semana antes de pasar a la dosis total. Para obtener una eficacia adecuada se
debe alcanzar y mantener una dosis de 30 g una vez por semana tras completarse el perodo inicial de
ajuste de dosis.
Antes de la inyeccin, y durante un perodo adicional de 24 horas tras cada inyeccin, se aconseja el
uso de un analgsico antipirtico para disminuir los sntomas seudogripales asociados con la
administracin de AVONEX. Estos sntomas generalmente se presentan durante los primeros meses de
tratamiento.
Poblacin peditrica: No se ha establecido todava la seguridad y eficacia de AVONEX en
adolescentes de 12 a 16 aos. Los datos actualmente disponibles estn descritos en la seccin 4.8 y 5.1,
sin embargo no se puede hacer una recomendacin posolgica.
No se ha establecido todava la seguridad y eficacia de AVONEX en nios menores de 12 aos. No se
dispone de datos.
Pacientes de edad avanzada: Los ensayos clnicos no han incluido un nmero de pacientes de 65 aos
o ms suficiente para determinar si responden de forma distinta que los ms jvenes. Sin embargo,
teniendo en cuenta el modo de eliminacin del principio activo, no hay motivos tericos para ajustar la
dosis en pacientes de edad avanzada.
Forma de administracin
Se debe cambiar cada semana el punto de inyeccin intramuscular (ver seccin 5.3).
El mdico puede prescribir una aguja de 25 mm, de calibre 25 si la considera adecuada para
administrar una inyeccin intramuscular al paciente.
En el momento actual, se desconoce durante cunto tiempo se deben tratar los pacientes. Los pacientes
deben ser evaluados clnicamente despus de dos aos de tratamiento y la continuacin del tratamiento
debe ser decidida por el mdico prescriptor de una forma individualizada. El tratamiento debe ser
interrumpido si el paciente desarrolla EM progresiva crnica.
Para consultar las instrucciones de reconstitucin del medicamento antes de la administracin, ver
seccin 6.6.
4.3
4.4

Contraindicaciones
Inicio del tratamiento en el embarazo (ver seccin 4.6)
Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al interfern recombinante o natural, a la
albmina humana o a alguno de los excipientes incluidos en la seccin 6.1.
Pacientes con depresin severa activa y/o ideacin suicida (ver secciones 4.4 y 4.8).
Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe administrar AVONEX con precaucin a pacientes con trastornos depresivos anteriores o
activos, en particular a aqullos con antecedentes de ideacin suicida (ver seccin 4.3). Es sabido que
la depresin y la ideacin suicida se presentan con mayor frecuencia en la poblacin con esclerosis
mltiple y en asociacin con el uso de interfern. Se debe aconsejar a los pacientes que informen de
inmediato a su mdico ante cualquier sntoma de depresin y/o ideas de suicidio.

Se debe controlar estrechamente a aquellos pacientes que muestren signos de depresin durante el
tratamiento y tratarlos de manera adecuada. Se debe considerar la interrupcin del tratamiento con
AVONEX (ver secciones 4.3 y 4.8).
Se debe administrar AVONEX con precaucin a pacientes con antecedentes de crisis epilpticas y a
los que estn recibiendo tratamiento con antiepilpticos, en particular si la epilepsia no est
adecuadamente controlada con antiepilpticos (ver secciones 4.5 y 4.8).
Se debe tener precaucin y se debe vigilar estrechamente cuando se administre AVONEX a pacientes
con insuficiencia renal o heptica grave y a aquellos pacientes con mielosupresin grave.
Sndrome nefrtico: se han notificado casos de sndrome nefrtico con diferentes nefropatas
subyacentes que incluyen glomeruloesclerosis segmentaria y focal colapsante (GESFC), enfermedad
con cambios mnimos (ECM), glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) y glomerulopata
membranosa (GNM) durante el tratamiento con medicamentos de interfern beta. Los acontecimientos
se notificaron en varios puntos temporales durante el tratamiento y pueden ocurrir despus de varios
aos de tratamiento con interfern beta. Se recomienda vigilar peridicamente para detectar signos o
sntomas incipientes, p. ej.: edema, proteinuria e insuficiencia renal, especialmente en pacientes con
mayor riesgo de enfermedad renal. Es necesario tratar rpidamente el sndrome nefrtico y se debe
considerar la suspensin del tratamiento con AVONEX.
Se ha notificado lesin heptica con niveles elevados de enzimas hepticas en suero, hepatitis,
hepatitis autoinmune e insuficiencia heptica con interfern beta en estudios poscomercializacin (ver
seccin 4.8). A veces, estas reacciones se han producido en presencia de otros medicamentos
asociados a lesin heptica. No se ha determinado la posibilidad de efectos aditivos debidos a varios
medicamentos o a otros agentes hepatotxicos (p. ej., alcohol). Se debe vigilar en los pacientes la
aparicin de signos de lesin heptica y se tomarn precauciones cuando se utilicen interferones
conjuntamente con otros medicamentos asociados a lesin heptica.
Se debe controlar estrechamente a aquellos pacientes con enfermedades cardacas tales como angina,
insuficiencia cardaca congestiva o arritmia por el empeoramiento de su situacin clnica durante el
tratamiento con AVONEX. Los sntomas seudogripales asociados al tratamiento con AVONEX
pueden resultar estresantes para aquellos pacientes con una alteracin cardaca subyacente.
El uso de interfern se asocia con alteraciones analticas. Por lo tanto, adems de las pruebas analticas
que se realizan normalmente para controlar a aquellos pacientes con EM, se recomienda llevar a cabo
recuento leucocitario completo y diferencial, recuento de plaquetas y qumica sangunea, incluyendo
pruebas de funcin heptica durante el tratamiento con AVONEX. Aquellos pacientes con
mielosupresin pueden necesitar una monitorizacin ms estrecha del recuento hematolgico
completo, con diferencial y de la cifra de plaquetas.
Los pacientes pueden desarrollar anticuerpos frente a AVONEX. Los anticuerpos de algunos de esos
pacientes reducen la actividad del interfern beta-1a in vitro (anticuerpos neutralizantes). Los
anticuerpos neutralizantes se asocian con una reduccin de los efectos biolgicos in vivo de AVONEX
y pueden estar potencialmente asociados con una reduccin de la eficacia clnica. Se estima que la
meseta de incidencia de formacin de anticuerpos neutralizantes se alcanza despus de 12 meses de
tratamiento. Los datos obtenidos de pacientes tratados con AVONEX hasta dos aos sugieren que
aproximadamente el 8 % desarrolla anticuerpos neutralizantes.
La utilizacin de diversos anlisis para detectar los anticuerpos sricos a los interferones limita la
capacidad para comparar la antigenicidad entre diferentes productos.
4.5

Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin

No se han realizado estudios de interacciones convencionales en humanos.

La interaccin de AVONEX con corticosteroides o con la corticotropina (ACTH) no ha sido estudiada

sistemticamente. Los ensayos clnicos indican que los pacientes con EM pueden recibir AVONEX y
corticosteroides o ACTH durante las recidivas.
Se ha comunicado que los interferones reducen la actividad de los enzimas dependientes del citocromo
P450 heptico en humanos y animales. Se evalu el efecto de la administracin de AVONEX a alta
dosis sobre el metabolismo dependiente de P450 en el mono, y no se observaron cambios en la
capacidad de metabolizacin heptica. Se debe tener precaucin cuando se administre AVONEX en
combinacin con otras especialidades farmacuticas de ndice teraputico estrecho y que dependan en
su mayor parte del sistema citocromo P450 heptico para su aclaramiento, tales como antiepilpticos y
algunas clases de antidepresivos.
4.6

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo
Los datos relativos al uso de AVONEX durante el embarazo son limitados. Los datos disponibles
indican que puede aumentar el riesgo de aborto espontneo. El inicio del tratamiento durante el
embarazo est contraindicado (ver seccin 4.3).

Las mujeres en edad frtil deben utilizar mtodos anticonceptivos efectivos. Si la paciente queda
embarazada o tienen intencin de quedarse embarazada durante el tratamiento con AVONEX, se le
debe informar de los riesgos potenciales y considerar la conveniencia de interrumpir el tratamiento
(ver seccin 5.3). En pacientes con una tasa elevada de recadas antes del inicio del tratamiento, hay
que sopesar el riesgo de una recada grave despus de interrumpir la administracin de AVONEX en
caso de embarazo frente al posible aumento del riesgo de aborto espontneo.
Lactancia
Se desconoce si AVONEX se excreta en la leche materna. Dada la posibilidad de reacciones adversas
graves en los lactantes, se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el
tratamiento con AVONEX.
Fertilidad
Se han llevado a cabo estudios de fertilidad y desarrollo en el mono rhesus con una forma relacionada
del interfern beta-1a. A dosis muy altas, se observaron efectos anovulatorios y abortivos en animales
de ensayo (ver seccin 5.3).
No hay datos disponibles sobre los efectos del interfern beta-1a sobre la fertilidad masculina.
4.7

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas

No se han realizado estudios de los efectos de AVONEX sobre la capacidad para conducir y utilizar
mquinas. Las reacciones adversas que afectan al sistema nervioso central puede influir ligeramente
sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas en pacientes susceptibles (ver seccin 4.8).
4.8

Reacciones adversas

La incidencia ms alta de reacciones adversas asociadas a AVONEX est relacionada con los sntomas
seudogripales. Los sntomas seudogripales notificados con ms frecuencia son dolores musculares,
fiebre, escalofros, sudoracin, astenia, cefalea y nuseas. El ajuste de la dosis de AVONEX al inicio
del tratamiento ha demostrado una reduccin en la gravedad e incidencia de sntomas seudogripales.
Los sntomas seudogripales tienden a ser ms acusados al principio del tratamiento y disminuyen en
frecuencia con el tratamiento continuado.

Despus de las inyecciones pueden aparecer sntomas neurolgicos transitorios que recuerden a las
exacerbaciones de la EM. En cualquier momento durante el tratamiento pueden aparecer episodios
transitorios de hipertona y/o debilidad muscular intensa que impidan los movimientos voluntarios.
Estos episodios tienen una duracin limitada, guardan relacin temporal con las inyecciones y pueden
reaparecer con las siguientes inyecciones. En algunos casos estos sntomas se asocian a sntomas
seudogripales.
Las frecuencias de las reacciones adversas se expresan en pacientes-ao, de acuerdo con las siguientes
categoras:
Muy frecuentes (1/10 pacientes-ao);
Frecuentes (1/100 a <1/10 pacientes-ao);
Poco frecuentes (1/1.000 a <1/100 pacientes-ao);
Raras (1/10.000 a <1/1.000 pacientes-ao);
Muy raras (<1/10.000 pacientes-ao);
Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
La unidad paciente-tiempo es la suma de las unidades individuales de tiempo que el paciente del
estudio ha estado expuesto a AVONEX antes de experimentar la reaccin adversa. Por ejemplo, 100
personas-ao podra corresponder a una reaccin observada en 100 pacientes en tratamiento durante un
ao o en 200 pacientes tratados durante medio ao.
En la siguiente tabla se citan las reacciones adversas identificadas en estudios (ensayos clnicos y
estudios de observacin, con un periodo de seguimiento comprendido entre dos y seis aos) y otras
reacciones adversas identificadas mediante notificacin espontnea tras la comercializacin con una
frecuencia desconocida.
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.
Exploraciones complementarias
frecuentes

disminucin del recuento de linfocitos,

disminucin del recuento de leucocitos,
disminucin del recuento de neutrfilos,
disminucin del hematocrito, aumento del
potasio en sangre, aumento del nitrgeno
ureico en sangre
disminucin del recuento de plaquetas

poco frecuentes
reduccin de peso, aumento de peso,
anomalas en las pruebas de funcin
heptica

frecuencia no conocida

Trastornos cardacos
frecuencia no conocida

miocardiopata, insuficiencia cardaca

congestiva (ver seccin 4.4),
palpitaciones, arritmia, taquicardia

Trastornos de la sangre y del sistema linftico

frecuencia no conocida

pancitopenia, trombocitopenia

Trastornos del sistema nervioso

muy frecuentes

cefalea2

frecuentes

espasticidad muscular, hipoestesia

frecuencia no conocida

sntomas neurolgicos, sncope3,

hipertona, mareo, parestesias,
epilepsia, migraa

Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos

frecuentes

rinorrea

raras

disnea

Trastornos gastrointestinales
vmitos, diarrea, nuseas2

frecuentes
Trastornos de la piel y del tejido subcutneo
frecuentes

erupcin, aumento de la sudoracin,

contusin

poco frecuentes

alopecia

frecuencia no conocida

edema angioneurtico, prurito, erupcin

vesiculosa, urticaria, agravamiento de la
psoriasis

Trastornos musculoesquelticos y del tejido conjuntivo

frecuentes
calambres musculares, dolor de cuello,
mialgia2, artralgia, dolor en extremidad,
dolor de espalda
rigidez muscular, rigidez osteoarticular
frecuencia no conocida
lupus eritematoso sistmico, debilidad
muscular, artritis
Trastornos renales y urinarios
raras

sndrome nefrtico, glomeruloesclerosis

(ver seccin 4.4 Advertencias y
precauciones especiales de empleo)

Trastornos endocrinos
frecuencia no conocida

hipotiroidismo, hipertiroidismo

Trastornos del metabolismo y de la nutricin

frecuentes

anorexia

Infecciones e infestaciones
absceso en el punto de inyeccin1

frecuencia no conocida
Trastornos vasculares
frecuentes

rubor facial

frecuencia no conocida

vasodilatacin

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de

administracin
muy frecuentes

sntomas seudogripales, fiebre2,

escalofros2, sudoracin2

frecuentes

dolor en el lugar de inyeccin, eritema en

el lugar de inyeccin, hematoma en el
lugar de inyeccin, astenia2, dolor, fatiga2,
malestar, sudoracin nocturna

poco frecuentes

sensacin de quemazn en el lugar de

inyeccin
reaccin en el lugar de inyeccin ,
inflamacin en el lugar de inyeccin,
celulitis en el lugar de inyeccin1,
necrosis en el lugar de inyeccin,
hemorragia en el lugar de inyeccin,
dolor torcico

frecuencia no conocida

Trastornos del sistema inmunolgico

frecuencia no conocida

reaccin anafilctica, shock anafilctico,

reacciones de hipersensibilidad
(angioedema, disnea, urticaria, erupcin,
erupcin pruriginosa)

Trastornos hepatobiliares
frecuencia no conocida

insuficiencia heptica (ver seccin 4.4),

hepatitis, hepatitis autoinmune

Trastornos de aparato reproductor y de la mama

poco frecuentes

metrorragia, menorragia

Trastornos psiquitricos
frecuentes

insomnio, depresin (ver seccin 4.4)

frecuencia no conocida

suicidio, psicosis, ansiedad, confusin,

labilidad emocional

Se han notificado reacciones en el lugar de inyeccin, como dolor, inflamacin y casos muy raros de
absceso o celulitis que hayan requerido intervencin quirrgica.
2

La frecuencia de aparicin es mayor al comienzo del tratamiento.

Puede aparecer un episodio de sncope despus de la inyeccin de AVONEX; habitualmente es un

episodio aislado que normalmente aparece al comienzo del tratamiento y que no se repite con las
siguientes inyecciones.
Poblacin peditrica
Los datos limitados publicados indican que el perfil de seguridad en adolescentes de 12 a 16 aos que
reciben AVONEX 30 microgramos por va intramuscular una vez a la semana es similar al observado
en adultos.
Notificacin de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorizacin. Ello
permite una supervisin continuada de la relacin beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a travs del Sistema Espaol
de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.
4.9

Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis. Sin embargo, si se produjera, se debe hospitalizar a los
pacientes para su observacin y tratamiento de soporte adecuado.

5.

PROPIEDADES FARMACOLGICAS

5.1

Propiedades farmacodinmicas

Grupo farmacoteraputico: Interferones, cdigo ATC: L03 AB07.

Los interferones son una familia de protenas naturales producidas por clulas eucariticas en
respuesta a infecciones vricas y a diferentes inductores de origen biolgico. Los interferones son
citocinas que median actividades antivricas, antiproliferativas e inmunomoduladoras. Se han
identificado tres clases principales de interferones: alfa, beta y gamma. Los interferones alfa y beta son
interferones de tipo I, y el interfern gamma es un interfern de tipo II. Dichos interferones poseen
actividades biolgicas superpuestas pero claramente distinguibles. Tambin pueden diferir con
respecto a su lugar celular de sntesis.
El interfern beta se produce en varios tipos de clulas, incluidos los fibroblastos y macrfagos. El
interfern beta natural y AVONEX (interfern beta-1a) estn glucosilados y tienen una nica unin
N-grupo carbohidrato complejo. Se sabe que la glucosilacin de otras protenas afecta a su estabilidad,
actividad, biodistribucin y semivida en la sangre. Sin embargo, no se han definido por completo los
efectos del interfern beta que dependen de la glucosilacin.
Mecanismo de accin
AVONEX ejerce sus efectos biolgicos mediante su unin a receptores especficos en la superficie de
las clulas humanas. Dicha unin inicia una compleja secuencia de fenmenos intracelulares que
conduce a la expresin de numerosos productos y marcadores inducidos genticamente por el
interfern. Entre ellos estn la clase I del complejo principal de histocompatibilidad (CPH), la protena
Mx, la 2 / 5-oligoadenilato sintetasa, la 2-microglobulina y la neopterina. Algunos de estos
productos se han medido en el suero y en la fraccin celular de la sangre de pacientes tratados con
AVONEX. Despus de una sola dosis intramuscular de AVONEX, los niveles sricos de dichos
productos permanecen altos durante al menos cuatro das e incluso hasta una semana.
9

Se desconoce si el mecanismo de accin de AVONEX en la EM sigue la misma ruta que los efectos
biolgicos descritos anteriormente, porque no est bien establecida la fisiopatologa de la EM.
Eficacia clnica y seguridad
Los efectos del tratamiento de la EM con AVONEX liofilizado se demostraron en un ensayo
controlado con placebo de 301 pacientes (AVONEX, n = 158; placebo, n = 143) con EM recidivante
caracterizada por al menos 2 exacerbaciones en los ltimos tres aos o al menos una exacerbacin en
el ao anterior a la entrada del paciente en el ensayo, cuando la duracin de la enfermedad era inferior
a 3 aos. En el ensayo clnico se incluyeron pacientes con un EDSS entre 1,0 y 3,5. Debido al diseo
del estudio, el seguimiento de los pacientes se realiz en periodos variables. 150 pacientes tratados con
AVONEX completaron un ao en estudio y 85 completaron dos aos en estudio. En el estudio, el
porcentaje acumulado de pacientes que desarrollaron progresin de la incapacidad (segn el anlisis de
la tabla de vida de Kaplan-Meier) al final del periodo de dos aos fue del 35 % en los pacientes
tratados con placebo y del 22 % en los pacientes tratados con AVONEX. La progresin de la
incapacidad se midi como un incremento en la escala ampliada del estado de discapacidad (EDSS,
Expanded Disability Status Scale) de 1,0 punto, sostenido durante al menos seis meses. Tambin se
demostr una reduccin de un tercio del ndice anual de recada. Este ltimo efecto clnico fue
observado despus de ms de un ao de tratamiento.
Tras un estudio doble ciego aleatorizado y de comparacin de dosis con 802 pacientes con EM
recidivante (AVONEX 30 microgramos n = 402, AVONEX 60 microgramos n = 400) no se
observaron diferencias estadsticamente significativas o tendencias entre las dosis de AVONEX de
30 microgramos y de 60 microgramos en cuanto a los parmetros clnicos y mediante imagen por
resonancia magntica.
Los efectos de AVONEX en el tratamiento de la EM tambin se demostraron en un ensayo doble ciego
aleatorizado con 383 pacientes (AVONEX n = 193, placebo n = 190) con un nico acontecimiento
desmielinizante asociado con al menos dos lesiones cerebrales compatibles en la resonancia
magntica. En el grupo de tratamiento con AVONEX se observ una reduccin del riesgo de
experimentar un segundo acontecimiento. Tambin se observ un efecto sobre los parmetros medidos
por resonancia magntica. El riesgo estimado de un segundo acontecimiento fue del 50 % en tres aos
y del 39 % en dos aos en el grupo de placebo y del 35 % (tres aos) y 21 % (dos aos) en el grupo de
AVONEX. En un anlisis post-hoc, aquellos pacientes con una resonancia magntica basal con al
menos una lesin realzada con gadolinio y nueve lesiones en T2 tuvieron un riesgo de sufrir un
segundo acontecimiento del 56 % en el grupo de placebo y del 21 % en el grupo tratado con AVONEX
a los dos aos. Sin embargo, el impacto del tratamiento precoz con AVONEX se desconoce incluso en
este subgrupo de alto riesgo, ya que el estudio fue principalmente diseado para evaluar el tiempo
hasta el segundo acontecimiento, en lugar de la evolucin a largo plazo de la enfermedad. Adems, por
ahora no hay una definicin bien establecida de pacientes de alto riesgo, aunque un planteamiento ms
conservador es aceptar al menos nueve lesiones hiperintensas en T2 en el estudio inicial y al menos
una nueva en T2 o una nueva lesin realzada con gadolinio sobre una resonancia de seguimiento
recogida al menos tres meses despus de la inicial. En cualquier caso el tratamiento debe considerarse
solamente para pacientes clasificados como de alto riesgo.
Poblacin peditrica
Los datos limitados sobre la eficacia/seguridad de AVONEX 15 microgramos por va intramuscular
una vez a la semana (n=8) en comparacin con ningn tratamiento (n=8) con un seguimiento durante
4 aos mostraron resultados acordes con los observados en adultos, aunque las puntuaciones de EDSS
aumentaron en el grupo tratado durante el seguimiento de 4 aos; por tanto, esto indica la progresin
de la enfermedad. No hay comparacin directa con la dosis actualmente recomendada en adultos.

10

5.2

Propiedades farmacocinticas

El perfil farmacocintico de AVONEX se ha investigado indirectamente mediante un anlisis que

mide la actividad antivrica del interfern. Este anlisis es limitado, pues es sensible para el interfern
pero carece de especificidad para el interfern beta. Las tcnicas de anlisis alternativas no son lo
suficientemente sensibles.
Tras la administracin intramuscular de AVONEX, el pico de los niveles de actividad antivrica srica
ocurre entre 5 y 15 horas despus de la administracin y disminuye con una vida media de
aproximadamente 10 horas. Con un ajuste adecuado de la tasa de absorcin desde el punto de
inyeccin, la biodisponibilidad calculada es de aproximadamente el 40 %. La biodisponibilidad
calculada es mayor sin dichos ajustes. La administracin subcutnea no puede suplir la administracin
intramuscular.
5.3

Datos preclnicos sobre seguridad

Carcinognesis: no se dispone de datos de carcinogenicidad del interfern beta-1a en animales o

humanos.
Toxicidad crnica: no se observ respuesta inmune al interfern beta-1a ni signos de toxicidad en un
estudio de toxicidad con dosis repetidas de 26 semanas de duracin, administrado en monos rhesus por
va intramuscular una vez a la semana, en combinacin con otro agente inmunomodulador, un
anticuerpo monoclonal ligando CD40.
Tolerancia local: no se ha evaluado la irritacin intramuscular en animales tras la administracin
repetida en el mismo punto de inyeccin.
Mutagnesis: se han llevado a cabo pruebas de mutagnesis limitadas pero relevantes. Los resultados
han sido negativos.
Alteracin de la fertilidad: se han llevado a cabo estudios de fertilidad y desarrollo en el mono rhesus
con una forma relacionada del interfern beta-1a. A dosis muy altas, se observaron efectos
anovulatorios y abortivos en animales de ensayo. Tambin se han observado efectos reproductivos
similares relacionados con la dosis con otras formas de interferones alfa y beta. No se han observado
efectos teratognicos ni efectos en el desarrollo fetal, pero la informacin disponible sobre los efectos
del interfern beta-1a en los periodos perinatal y posnatal es limitada.
No hay informacin disponible sobre los efectos del interfern beta-1a sobre la fertilidad masculina.

6.

DATOS FARMACUTICOS

6.1

Lista de excipientes

Seroalbmina humana
Fosfato de sodio dibsico
Fosfato de sodio monobsico
Cloruro de sodio
6.2

Incompatibilidades

No procede
6.3

Periodo de validez

2 aos.

11

AVONEX debe administrarse tan pronto como sea posible despus de la reconstitucin. Sin embargo,
la solucin reconstituida puede conservarse a 2C-8C hasta un mximo de seis horas antes de la
inyeccin.
6.4

Precauciones especiales de conservacin

Conservar por debajo de 25C.

NO CONGELAR el polvo ni el producto reconstituido.
Para las condiciones de conservacin tras la reconstitucin, ver seccin 6.3.
6.5

Naturaleza y contenido del envase

AVONEX est disponible en un envase con cuatro dosis individuales. Cada dosis se presenta en un
vial de vidrio transparente de 3 ml con dispositivo BIO-SET y un tapn de goma de bromobutilo de
13 mm. Se suministra con una jeringa de vidrio precargada con 1 ml de disolvente
6.6

Precauciones especiales de eliminacin y otras manipulaciones

Para reconstituir AVONEX para inyeccin, se emplea la jeringa precargada de disolvente que se
suministra. No debe utilizarse otro disolvente. El contenido de la jeringa se inyecta en el vial de
AVONEX mediante la conexin de la jeringa precargada al dispositivo BIO-SET. Se debe mover el
contenido del vial con suavidad hasta que se disuelvan todos los materiales; NO AGITAR. El producto
reconstituido se inspeccionar y, en caso de que contenga partculas o su color no vaya de incoloro a
amarillento plido, el vial no debe utilizarse. Tras la reconstitucin, se extrae con la jeringa todo el
lquido (1 ml) del vial para administrar 30 microgramos de AVONEX. Se suministra la aguja de
inyeccin para inyeccin intramuscular. La formulacin no contiene conservantes. Cada vial de
AVONEX contiene solamente una dosis nica. Se debe desechar la porcin no utilizada de cualquier
vial.
La eliminacin del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con l, se realizar de acuerdo con la normativa local.

7.

TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

BIOGEN IDEC LIMITED

Innovation House
70 Norden Road
Maidenhead
Berkshire
SL6 4AY
Reino Unido

8.

NMERO(S) DE AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

EU/1/97/033/002

9.

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN/RENOVACIN DE LA AUTORIZACIN

Fecha de la primera autorizacin: 13/marzo/1997

Fecha de la ltima renovacin: 13/marzo/2007

12

10.

FECHA DE LA REVISIN DEL TEXTO

05/2014

La informacin detallada de este medicamento est disponible en la pgina web de la Agencia Europea
de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

13

1.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

AVONEX 30 microgramos/0,5 ml solucin inyectable.

2.

COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada jeringa precargada de 0,5 ml contiene 30 microgramos (6 millones de UI) de interfern beta-1a.
La concentracin de interfern beta-1a es de 30 microgramos por 0,5 ml.
Utilizando el Estndar Internacional para Interfern de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS),
30 microgramos de AVONEX contienen 6 millones de UI de actividad antivrica. Se desconoce la
actividad frente a otros estndares.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver seccin 6.1.

3.

FORMA FARMACUTICA

Solucin inyectable.
El color de la solucin inyectable debe ser lmpido e incoloro.

4.

DATOS CLNICOS

4.1

Indicaciones teraputicas

AVONEX est indicado para el tratamiento de

Pacientes diagnosticados con esclerosis mltiple (EM) recidivante. En ensayos clnicos, se

caracteriz por dos o ms exacerbaciones agudas (recadas) en los ltimos tres aos sin
evidencia de progresin continua entre recadas; AVONEX retrasa la progresin de la
incapacidad y disminuye la frecuencia de las recadas.

Pacientes con un nico acontecimiento desmielinizante con un proceso inflamatorio activo, si es

lo bastante grave como para justificar el tratamiento con corticosteroides intravenosos, si se han
excluido diagnsticos alternativos y si resultan tener un riesgo elevado para el desarrollo de
esclerosis mltiple definida clnicamente (ver seccin 5.1).

AVONEX se debe interrumpir en los pacientes que desarrollen EM progresiva.

4.2

Posologa y forma de administracin

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisin de un mdico experto en el tratamiento de la

enfermedad.
Posologa
Adultos: la dosis recomendada para el tratamiento de la EM recidivante es de 30 microgramos (0,5 ml
de solucin) administrados en inyeccin intramuscular (IM) una vez por semana (ver seccin 6.6). No
se ha observado ningn beneficio adicional mediante la administracin de una dosis ms alta
(60 microgramos) una vez a la semana.
Ajuste de la dosis: A fin de ayudar a los pacientes a reducir la incidencia y gravedad de los sntomas
seudogripales (ver seccin 4.8), al iniciarse el tratamiento puede efectuarse una fase de ajuste de la
14

dosis. El ajuste de la dosis usando el BIOSET o la jeringa precargada puede iniciarse en incrementos
de de dosis por semana hasta alcanzar la dosis completa (30 microgramos/semana) a la cuarta
semana.
Una pauta de ajuste de la dosis alternativa consiste en iniciar la terapia con aproximadamente dosis
de AVONEX una vez por semana antes de pasar a la dosis total. Para obtener una eficacia adecuada se
debe alcanzar y mantener una dosis de 30 g una vez por semana tras completarse el perodo inicial de
ajuste de la dosis.
El dispositivo de ajuste de la dosis AVOSTARTCLIP est diseado para usarse solamente con la
jeringa precargada, y puede usarse para implementar los incrementos de y dosis. Cada
AVOSTARTCLIP es de uso nico y se debe desechar junto con el resto de AVONEX que quede en la
jeringa.
Antes de la inyeccin, y durante un perodo adicional de 24 horas tras cada inyeccin, se aconseja el
uso de un analgsico antipirtico para disminuir los sntomas seudogripales asociados con la
administracin de AVONEX. Estos sntomas generalmente se presentan durante los primeros meses de
tratamiento.
Poblacin peditrica: No se ha establecido todava la seguridad y eficacia de AVONEX en
adolescentes de 12 a 16 aos.
Los datos actualmente disponibles estn descritos en la seccin 4.8 y 5.1, sin embargo no se puede
hacer una recomendacin posolgica.
No se ha establecido todava la seguridad y eficacia de AVONEX en nios menores de 12 aos. No se
dispone de datos.
Pacientes de edad avanzada: Los ensayos clnicos no han incluido un nmero de pacientes de 65 aos
o ms suficiente para determinar si responden de forma distinta que los ms jvenes. Sin embargo,
teniendo en cuenta el modo de eliminacin del principio activo, no hay motivos tericos para ajustar la
dosis en pacientes de edad avanzada.
Forma de administracin
Se debe cambiar cada semana el punto de inyeccin intramuscular (ver seccin 5.3).
El mdico puede prescribir una aguja de 25 mm, de calibre 25 si la considera adecuada para
administrar una inyeccin intramuscular al paciente.
En el momento actual, se desconoce durante cunto tiempo se deben tratar los pacientes. Los pacientes
deben ser evaluados clnicamente despus de dos aos de tratamiento y la continuacin del tratamiento
debe ser decidida por el mdico prescriptor de una forma individualizada. El tratamiento debe ser
interrumpido si el paciente desarrolla EM progresiva crnica.
4.3

Contraindicaciones

Inicio del tratamiento en el embarazo (ver seccin 4.6)

Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al interfern recombinante o natural o a
alguno de los excipientes incluidos en la seccin 6.1.
Pacientes con depresin severa activa y/o ideacin suicida (ver secciones 4.4 y 4.8).

4.4

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe administrar AVONEX con precaucin a pacientes con trastornos depresivos anteriores o
activos, en particular a aqullos con antecedentes de ideacin suicida (ver seccin 4.3). Es sabido que
la depresin y la ideacin suicida se presentan con mayor frecuencia en la poblacin con esclerosis

15

mltiple y en asociacin con el uso de interfern. Se debe aconsejar a los pacientes que informen de
inmediato a su mdico ante cualquier sntoma de depresin y/o ideas de suicidio.
Se debe controlar estrechamente a aquellos pacientes que muestren signos de depresin durante el
tratamiento y tratarlos de manera adecuada. Se debe considerar la interrupcin del tratamiento con
AVONEX (ver secciones 4.3 y 4.8).
Se debe administrar AVONEX con precaucin a pacientes con antecedentes de crisis epilpticas y a
los que estn recibiendo tratamiento con antiepilpticos, en particular si la epilepsia no est
adecuadamente controlada con antiepilpticos (ver secciones 4.5 y 4.8).
Se debe tener precaucin y se debe vigilar estrechamente cuando se administre AVONEX a pacientes
con insuficiencia renal o heptica grave y a aquellos pacientes con mielosupresin grave.
Sndrome nefrtico: se han notificado casos de sndrome nefrtico con diferentes nefropatas
subyacentes que incluyen glomeruloesclerosis segmentaria y focal colapsante (GESFC), enfermedad
con cambios mnimos (ECM), glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) y glomerulopata
membranosa (GNM) durante el tratamiento con medicamentos de interfern beta. Los acontecimientos
se notificaron en varios puntos temporales durante el tratamiento y pueden ocurrir despus de varios
aos de tratamiento con interfern beta. Se recomienda vigilar peridicamente para detectar signos o
sntomas incipientes, p. ej.: edema, proteinuria e insuficiencia renal, especialmente en pacientes con
mayor riesgo de enfermedad renal. Es necesario tratar rpidamente el sndrome nefrtico y se debe
considerar la suspensin del tratamiento con AVONEX.
Se ha notificado lesin heptica con niveles elevados de enzimas hepticas en suero, hepatitis,
hepatitis autoinmune e insuficiencia heptica con interfern beta en estudios poscomercializacin (ver
seccin 4.8). A veces, estas reacciones se han producido en presencia de otros medicamentos
asociados a lesin heptica. No se ha determinado la posibilidad de efectos aditivos debidos a varios
medicamentos o a otros agentes hepatotxicos (p. ej., alcohol). Se debe vigilar en los pacientes la
aparicin de signos de lesin heptica y se tomarn precauciones cuando se utilicen interferones
conjuntamente con otros medicamentos asociados a lesin heptica.
Se debe controlar estrechamente a aquellos pacientes con enfermedades cardacas tales como angina,
insuficiencia cardaca congestiva o arritmia por el empeoramiento de su situacin clnica durante el
tratamiento con AVONEX. Los sntomas seudogripales asociados al tratamiento con AVONEX
pueden resultar estresantes para aquellos pacientes con una alteracin cardaca subyacente.
El uso de interfern se asocia con alteraciones analticas. Por lo tanto, adems de las pruebas analticas
que se realizan normalmente para controlar a aquellos pacientes con EM, se recomienda llevar a cabo
recuento leucocitario completo y diferencial, recuento de plaquetas y qumica sangunea, incluyendo
pruebas de funcin heptica durante el tratamiento con AVONEX. Aquellos pacientes con
mielosupresin pueden necesitar una monitorizacin ms estrecha del recuento hematolgico
completo, con diferencial y de la cifra de plaquetas.
Los pacientes pueden desarrollar anticuerpos frente a AVONEX. Los anticuerpos de algunos de esos
pacientes reducen la actividad del interfern beta-1a in vitro (anticuerpos neutralizantes). Los
anticuerpos neutralizantes se asocian con una reduccin de los efectos biolgicos in vivo de AVONEX
y pueden estar potencialmente asociados con una reduccin de la eficacia clnica. Se estima que la
meseta de incidencia de formacin de anticuerpos neutralizantes se alcanza despus de 12 meses de
tratamiento. Ensayos clnicos recientes con pacientes tratados con AVONEX hasta tres aos sugieren
que aproximadamente del 5 % al 8 % desarrolla anticuerpos neutralizantes.
La utilizacin de diversos anlisis para detectar los anticuerpos sricos a los interferones limita la
capacidad para comparar la antigenicidad entre diferentes productos.
4.5

Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin

16

No se han realizado estudios de interacciones convencionales en humanos.

La interaccin de AVONEX con corticosteroides o con la corticotropina (ACTH) no ha sido estudiada
sistemticamente. Los ensayos clnicos indican que los pacientes con EM pueden recibir AVONEX y
corticosteroides o ACTH durante las recidivas.
Se ha comunicado que los interferones reducen la actividad de los enzimas dependientes del citocromo
P450 heptico en humanos y animales. Se evalu el efecto de la administracin de AVONEX a alta
dosis sobre el metabolismo dependiente de P450 en el mono, y no se observaron cambios en la
capacidad de metabolizacin heptica. Se debe tener precaucin cuando se administre AVONEX en
combinacin con otras especialidades farmacuticas de ndice teraputico estrecho y que dependan en
su mayor parte del sistema citocromo P450 heptico para su aclaramiento, tales como antiepilpticos y
algunas clases de antidepresivos.
4.6

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo
Los datos relativos al uso de AVONEX durante el embarazo son limitados. Los datos disponibles
indican que puede aumentar el riesgo de aborto espontneo. El inicio del tratamiento durante el
embarazo est contraindicado (ver seccin 4.3).
Las mujeres en edad frtil deben utilizar mtodos anticonceptivos efectivos. Si la paciente queda
embarazada o tienen intencin de quedarse embarazada durante el tratamiento con AVONEX, se le
debe informar de los riesgos potenciales y considerar la conveniencia de interrumpir el tratamiento
(ver seccin 5.3). En pacientes con una tasa elevada de recadas antes del inicio del tratamiento, hay
que sopesar el riesgo de una recada grave despus de interrumpir la administracin de AVONEX en
caso de embarazo frente al posible aumento del riesgo de aborto espontneo.
Lactancia
Se desconoce si AVONEX se excreta en la leche materna. Dada la posibilidad de reacciones adversas
graves en los lactantes, se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el
tratamiento con AVONEX.
Fertilidad
Se han llevado a cabo estudios de fertilidad y desarrollo en el mono rhesus con una forma relacionada
del interfern beta-1a. A dosis muy altas, se observaron efectos anovulatorios y abortivos en animales
de ensayo (ver seccin 5.3).
No hay datos disponibles sobre los efectos del interfern beta-1a sobre la fertilidad masculina.
4.7

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas

No se han realizado estudios de los efectos de AVONEX sobre la capacidad para conducir y utilizar
mquinas. Las reacciones adversas que afectan al sistema nervioso central puede influir ligeramente
sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas en pacientes susceptibles (ver seccin 4.8).
4.8

Reacciones adversas

La incidencia ms alta de reacciones adversas asociadas a AVONEX est relacionada con los sntomas
seudogripales. Los sntomas seudogripales notificados con ms frecuencia son dolores musculares,
fiebre, escalofros, sudoracin, astenia, cefalea y nuseas. El ajuste de la dosis de AVONEX al inicio
del tratamiento ha demostrado una reduccin en la gravedad e incidencia de sntomas seudogripales.
Los sntomas seudogripales tienden a ser ms acusados al principio del tratamiento y disminuyen en
frecuencia con el tratamiento continuado.

17

Despus de las inyecciones pueden aparecer sntomas neurolgicos transitorios que recuerden a las
exacerbaciones de la EM. En cualquier momento durante el tratamiento pueden aparecer episodios
transitorios de hipertona y/o debilidad muscular intensa que impidan los movimientos voluntarios.
Estos episodios tienen una duracin limitada, guardan relacin temporal con las inyecciones y pueden
reaparecer con las siguientes inyecciones. En algunos casos estos sntomas se asocian a sntomas
seudogripales.
Las frecuencias de las reacciones adversas se expresan en pacientes-ao, de acuerdo con las siguientes
categoras:
Muy frecuentes (1/10 pacientes-ao);
Frecuentes (1/100 a <1/10 pacientes-ao);
Poco frecuentes (1/1.000 a <1/100 pacientes-ao);
Raras (1/10.000 a <1/1.000 pacientes-ao);
Muy raras (<1/10.000 pacientes-ao);
Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
La unidad paciente-tiempo es la suma de las unidades individuales de tiempo que el paciente del
estudio ha estado expuesto a AVONEX antes de experimentar la reaccin adversa. Por ejemplo, 100
personas-ao podra corresponder a una reaccin observada en 100 pacientes en tratamiento durante un
ao o en 200 pacientes tratados durante medio ao.
En la siguiente tabla se citan las reacciones adversas identificadas en estudios (ensayos clnicos y
estudios de observacin, con un periodo de seguimiento comprendido entre dos y seis aos) y otras
reacciones adversas identificadas mediante notificacin espontnea tras la comercializacin con una
frecuencia desconocida.
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.
Exploraciones complementarias
frecuentes

disminucin del recuento de linfocitos,

disminucin del recuento de leucocitos,
disminucin del recuento de neutrfilos,
disminucin del hematocrito, aumento del
potasio en sangre, aumento del nitrgeno
ureico en sangre
disminucin del recuento de plaquetas

Poco frecuentes
reduccin de peso, aumento de peso,
anomalas en las pruebas de funcin
heptica

frecuencia no conocida

Trastornos cardacos
frecuencia no conocida

miocardiopata, insuficiencia cardaca

congestiva (ver seccin 4.4),
palpitaciones, arritmia, taquicardia

Trastornos de la sangre y del sistema linftico

frecuencia no conocida

pancitopenia, trombocitopenia

18

Trastornos del sistema nervioso

muy frecuentes

cefalea2

frecuentes

espasticidad muscular, hipoestesia

frecuencia no conocida

sntomas neurolgicos, sncope3,

hipertona, mareo, parestesias,
epilepsia, migraa

Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos

frecuentes

rinorrea

raras

disnea

Trastornos gastrointestinales
vmitos, diarrea, nuseas2

frecuentes
Trastornos de la piel y del tejido subcutneo
frecuentes

erupcin, aumento de la sudoracin,

contusin

poco frecuentes

alopecia

frecuencia no conocida

edema angioneurtico, prurito, erupcin

vesiculosa, urticaria, agravamiento de la
psoriasis

Trastornos musculoesquelticos y del tejido conjuntivo

frecuentes
calambres musculares, dolor de cuello,
mialgia2, artralgia, dolor en extremidad,
dolor de espalda
rigidez muscular, rigidez osteoarticular
frecuencia no conocida
lupus eritematoso sistmico, debilidad
muscular, artritis
Trastornos renales y urinarios
raras

sndrome nefrtico, glomeruloesclerosis

(ver seccin 4.4 Advertencias y
precauciones especiales de empleo)

Trastornos endocrinos
frecuencia no conocida

hipotiroidismo, hipertiroidismo

Trastornos del metabolismo y de la nutricin

frecuentes

anorexia

19

Infecciones e infestaciones
absceso en el punto de inyeccin1

frecuencia no conocida
Trastornos vasculares
frecuentes

rubor facial

frecuencia no conocida

vasodilatacin

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de

administracin
muy frecuentes

sntomas seudogripales, fiebre2,

escalofros2, sudoracin2

frecuentes

dolor en el lugar de inyeccin, eritema en

el lugar de inyeccin, hematoma en el
lugar de inyeccin, astenia2, dolor, fatiga2,
malestar, sudoracin nocturna

poco frecuentes

sensacin de quemazn en el lugar de

inyeccin
reaccin en el lugar de inyeccin ,
inflamacin en el lugar de inyeccin,
celulitis en el lugar de inyeccin1,
necrosis en el lugar de inyeccin,
hemorragia en el lugar de inyeccin,
dolor torcico

frecuencia no conocida

Trastornos del sistema inmunolgico

frecuencia no conocida

reaccin anafilctica, shock anafilctico,

reacciones de hipersensibilidad
(angioedema, disnea, urticaria, erupcin,
erupcin pruriginosa)

Trastornos hepatobiliares
frecuencia no conocida

insuficiencia heptica (ver seccin 4.4),

hepatitis, hepatitis autoinmune

Trastornos de aparato reproductor y de la mama

poco frecuentes

metrorragia, menorragia

Trastornos psiquitricos
frecuentes

insomnio, depresin (ver seccin 4.4)

frecuencia no conocida

suicidio, psicosis, ansiedad, confusin,

labilidad emocional

20

Se han notificado reacciones en el lugar de inyeccin, como dolor, inflamacin y casos muy raros de
absceso o celulitis que hayan requerido intervencin quirrgica.
2

La frecuencia de aparicin es mayor al comienzo del tratamiento.

Puede aparecer un episodio de sncope despus de la inyeccin de AVONEX; habitualmente es un

episodio aislado que normalmente aparece al comienzo del tratamiento y que no se repite con las
siguientes inyecciones.
Poblacin peditrica
Los datos limitados publicados indican que el perfil de seguridad en adolescentes de 12 a 16 aos que
reciben AVONEX 30 microgramos por va intramuscular una vez a la semana es similar al observado
en adultos.
Notificacin de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorizacin. Ello
permite una supervisin continuada de la relacin beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a travs del Sistema Espaol
de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.
4.9

Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis. Sin embargo, si se produjera, se debe hospitalizar a los
pacientes para su observacin y tratamiento de soporte adecuado.

5.

PROPIEDADES FARMACOLGICAS

5.1

Propiedades farmacodinmicas

Grupo farmacoteraputico: Interferones, cdigo ATC: L03 AB07.

Los interferones son una familia de protenas naturales producidas por clulas eucariticas en
respuesta a infecciones vricas y a diferentes inductores de origen biolgico. Los interferones son
citocinas que median actividades antivricas, antiproliferativas e inmunomoduladoras. Se han
identificado tres clases principales de interferones: alfa, beta y gamma. Los interferones alfa y beta son
interferones de tipo I, y el interfern gamma es un interfern de tipo II. Dichos interferones poseen
actividades biolgicas superpuestas pero claramente distinguibles. Tambin pueden diferir con
respecto a su lugar celular de sntesis.
El interfern beta se produce en varios tipos de clulas, incluidos los fibroblastos y macrfagos. El
interfern beta natural y AVONEX (interfern beta-1a) estn glucosilados y tienen una nica unin
N-grupo carbohidrato complejo. Se sabe que la glucosilacin de otras protenas afecta a su estabilidad,
actividad, biodistribucin y semivida en la sangre. Sin embargo, no se han definido por completo los
efectos del interfern beta que dependen de la glucosilacin.
Mecanismo de accin
AVONEX ejerce sus efectos biolgicos mediante su unin a receptores especficos en la superficie de
las clulas humanas. Dicha unin inicia una compleja secuencia de fenmenos intracelulares que
conduce a la expresin de numerosos productos y marcadores inducidos genticamente por el
interfern. Entre ellos estn la clase I del complejo principal de histocompatibilidad (CPH), la protena
Mx, la 2 / 5-oligoadenilato sintetasa, la 2-microglobulina y la neopterina. Algunos de estos
productos se han medido en el suero y en la fraccin celular de la sangre de pacientes tratados con
AVONEX. Despus de una sola dosis intramuscular de AVONEX, los niveles sricos de dichos
productos permanecen altos durante al menos cuatro das e incluso hasta una semana.
21

Se desconoce si el mecanismo de accin de AVONEX en la EM sigue la misma ruta que los efectos
biolgicos descritos anteriormente, porque no est bien establecida la fisiopatologa de la EM.
Eficacia clnica y seguridad
Los efectos del tratamiento con AVONEX liofilizado se demostraron en un nico ensayo controlado
con placebo en 301 pacientes (AVONEX, n = 158; placebo, n = 143) con EM recidivante caracterizada
por al menos 2 exacerbaciones en los ltimos tres aos o al menos una exacerbacin en el ao anterior
a la entrada del paciente en el ensayo, cuando la duracin de la enfermedad era inferior a 3 aos. En el
ensayo clnico se incluyeron pacientes con un EDSS entre 1,0 y 3,5. Debido al diseo del estudio, el
seguimiento de los pacientes se realiz en periodos de tiempo variables. 150 pacientes tratados con
AVONEX completaron un ao en estudio y 85 completaron dos aos en estudio. En el estudio, el
porcentaje acumulado de pacientes que desarrollaron progresin de la incapacidad (segn el anlisis de
la tabla de vida de Kaplan-Meier) al final del periodo de dos aos fue del 35 % en los pacientes
tratados con placebo y del 22 % en los pacientes tratados con AVONEX. La progresin de la
incapacidad se midi como un incremento en la escala ampliada del estado de discapacidad (EDSS,
Expanded Disability Status Scale) de 1,0 punto, sostenido durante al menos seis meses. Tambin se
demostr una reduccin de un tercio del ndice anual de recada. Este ltimo efecto clnico fue
observado despus de ms de un ao de tratamiento.
Tras un estudio doble ciego aleatorizado y de comparacin de dosis con 802 pacientes con EM
recidivante (AVONEX 30 g n = 402, AVONEX 60 g n = 400) no se observaron diferencias
estadsticamente significativas o tendencias entre las dosis de AVONEX de 30 g y de 60 g en
cuanto a los parmetros clnicos y mediante imagen por resonancia magntica.
Los efectos de AVONEX en el tratamiento de la EM tambin se demostraron en un ensayo doble ciego
aleatorizado con 383 pacientes (AVONEX n = 193, placebo n = 190) con un nico acontecimiento
desmielinizante asociado con al menos dos lesiones cerebrales compatibles en la resonancia
magntica. En el grupo de tratamiento con AVONEX se observ una reduccin del riesgo de
experimentar un segundo acontecimiento. Tambin se observ un efecto sobre los parmetros medidos
por resonancia magntica. El riesgo estimado de un segundo acontecimiento fue del 50 % en tres aos
y del 39 % en dos aos en el grupo de placebo y del 35 % (tres aos) y 21 % (dos aos) en el grupo de
AVONEX. En un anlisis post-hoc, aquellos pacientes con una resonancia magntica basal con al
menos una lesin realzada con gadolinio y nueve lesiones en T2 tuvieron un riesgo de sufrir un
segundo acontecimiento del 56 % en el grupo de placebo y del 21 % en el grupo tratado con AVONEX
a los dos aos. Sin embargo, el impacto del tratamiento precoz con AVONEX se desconoce incluso en
este subgrupo de alto riesgo, ya que el estudio fue principalmente diseado para evaluar el tiempo
hasta el segundo acontecimiento, en lugar de la evolucin a largo plazo de la enfermedad. Adems, por
ahora no hay una definicin bien establecida de pacientes de alto riesgo, aunque un planteamiento ms
conservador es aceptar al menos nueve lesiones hiperintensas en T2 en el estudio inicial y al menos
una nueva en T2 o una nueva lesin realzada con gadolinio sobre una resonancia de seguimiento
recogida al menos tres meses despus de la inicial. En cualquier caso el tratamiento debe considerarse
solamente para pacientes clasificados como de alto riesgo.
Poblacin peditrica
Los datos limitados sobre la eficacia/seguridad de AVONEX 15 microgramos por va intramuscular
una vez a la semana (n=8) en comparacin con ningn tratamiento (n=8) con un seguimiento durante 4
aos mostraron resultados acordes con los observados en adultos, aunque las puntuaciones de EDSS
aumentaron en el grupo tratado durante el seguimiento de 4 aos; por tanto, esto indica la progresin
de la enfermedad. No hay comparacin directa con la dosis actualmente recomendada en adultos.
5.2

Propiedades farmacocinticas

El perfil farmacocintico de AVONEX se ha investigado indirectamente mediante un anlisis que

mide la actividad antivrica del interfern. Este anlisis es limitado, pues es sensible para el interfern
22

pero carece de especificidad para el interfern beta. Las tcnicas de anlisis alternativas no son lo
suficientemente sensibles.
Tras la administracin intramuscular de AVONEX, el pico de los niveles de actividad antivrica srica
ocurre entre 5 y 15 horas despus de la administracin y disminuye con una vida media de
aproximadamente 10 horas. Con un ajuste adecuado de la tasa de absorcin desde el punto de
inyeccin, la biodisponibilidad calculada es de aproximadamente el 40 %. La biodisponibilidad
calculada es mayor sin dichos ajustes. La administracin subcutnea no puede suplir la administracin
intramuscular.
5.3

Datos preclnicos sobre seguridad

Carcinognesis: no se dispone de datos de carcinogenicidad del interfern beta-1a en animales o

humanos.
Toxicidad crnica: no se observ respuesta inmune al interfern beta-1a ni signos de toxicidad en un
estudio de toxicidad con dosis repetidas de 26 semanas de duracin, administrado en monos rhesus por
va intramuscular una vez a la semana, en combinacin con otro agente inmunomodulador, un
anticuerpo monoclonal ligando CD40.
Tolerancia local: no se ha evaluado la irritacin intramuscular en animales tras la administracin
repetida en el mismo punto de inyeccin.
Mutagnesis: se han llevado a cabo pruebas de mutagnesis limitadas pero relevantes. Los resultados
han sido negativos.
Alteracin de la fertilidad: Se han llevado a cabo estudios de fertilidad y desarrollo en el mono rhesus
con una forma relacionada del interfern beta-1a. A dosis muy altas, se observaron efectos
anovulatorios y abortivos en animales de ensayo. Tambin se han observado efectos reproductivos
similares relacionados con la dosis con otras formas de interferones alfa y beta. No se han observado
efectos teratognicos ni efectos en el desarrollo fetal, pero la informacin disponible sobre los efectos
del interfern beta-1a en los periodos perinatal y posnatal es limitada.
No hay informacin disponible sobre los efectos del interfern beta-1a sobre la fertilidad masculina.

6.

DATOS FARMACUTICOS

6.1

Lista de excipientes

Acetato de sodio trihidrato

cido actico glacial
Hidrocloruro de arginina
Polisorbato 20
Agua para preparaciones inyectables
6.2

Incompatibilidades

No procede
6.3

Periodo de validez

3 aos.
6.4

Precauciones especiales de conservacin

Conservar en nevera (entre 2C y 8C).

23

NO CONGELAR.
AVONEX puede conservarse a temperatura ambiente (entre 15C y 30C) durante una semana como
mximo.
Conservar en el embalaje original (bandeja de plstico sellada) para protegerlo de la luz (ver
seccin 6.5).
6.5

Naturaleza y contenido del envase

Jeringa precargada de 1 ml de vidrio (Tipo I) con capuchn a prueba de manipulaciones y tope de

mbolo (bromobutilo) que contiene 0,5 ml de solucin.
Tamao del envase: caja de cuatro o doce jeringas precargadas de 0,5 ml. Cada jeringa est
acondicionada en una bandeja de plstico sellada que tambin contiene una aguja de inyeccin para va
intramuscular.
Puede que solamente estn comercializados algunos tamaos de envases.
6.6

Precauciones especiales de eliminacin y otras manipulaciones

AVONEX se presenta listo para usar en una jeringa precargada para solucin inyectable.
Una vez retirado del refrigerador, se debe dejar que AVONEX en jeringa precargada se ponga a
temperatura ambiente (15C -30C) durante 30 minutos aproximadamente.
No utilizar fuentes externas de calor tales como agua caliente para calentar AVONEX 30 g solucin
inyectable.
Si la solucin inyectable contiene partculas o si tiene cualquier color que no sea claro e incoloro, la
jeringa precargada no debe usarse. Se suministra la aguja de inyeccin para inyeccin intramuscular.
La formulacin no contiene conservante. Cada jeringa precargada de AVONEX contiene una sola
dosis nica. La porcin no utilizada de cualquier jeringa precargada debe desecharse.
La eliminacin del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con l, se realizar de acuerdo con la normativa local.

7.

TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

BIOGEN IDEC LIMITED

Innovation House
70 Norden Road
Maidenhead
Berkshire
SL6 4AY
Reino Unido

8.

NMERO(S) DE AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

EU/1/97/033/003
EU/1/97/033/004

24

9.

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN/RENOVACIN DE LA AUTORIZACIN

Fecha de la primera autorizacin: 13/marzo/1997

Fecha de la ltima renovacin: 13/marzo/2007

10.

FECHA DE LA REVISIN DEL TEXTO

05/2014

La informacin detallada de este medicamento est disponible en la pgina web de la Agencia Europea
de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

25

1.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

AVONEX 30 microgramos/0,5 ml solucin inyectable, en pluma precargada.

2.

COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada pluma precargada de un solo uso contiene 30 microgramos (6 millones de UI) de interfern beta1a en 0,5 ml de solucin.
La concentracin de interfern beta-1a es de 30 microgramos por 0,5 ml.
Utilizando el Estndar Internacional para Interfern de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS),
30 microgramos de AVONEX contienen 6 millones de UI de actividad antivrica. Se desconoce la
actividad frente a otros estndares.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver seccin 6.1.

3.

FORMA FARMACUTICA

Solucin inyectable, en pluma precargada.

El color de la solucin inyectable debe ser lmpido e incoloro.

4.

DATOS CLNICOS

4.1

Indicaciones teraputicas

AVONEX est indicado para el tratamiento de

Pacientes diagnosticados con esclerosis mltiple (EM) recidivante. En ensayos clnicos, se

caracteriz por dos o ms exacerbaciones agudas (recadas) en los ltimos tres aos sin
evidencia de progresin continua entre recadas; AVONEX retrasa la progresin de la
incapacidad y disminuye la frecuencia de las recadas.

Pacientes con un nico acontecimiento desmielinizante con un proceso inflamatorio activo, si es

lo bastante grave como para justificar el tratamiento con corticosteroides intravenosos, si se han
excluido diagnsticos alternativos, y si resultan tener un riesgo elevado para el desarrollo de
esclerosis mltiple definida clnicamente (ver seccin 5.1).

AVONEX se debe interrumpir en los pacientes que desarrollen EM progresiva.

4.2

Posologa y forma de administracin

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisin de un mdico experto en el tratamiento de la

enfermedad.
Posologa
Adultos: la dosis recomendada para el tratamiento de la EM recidivante es de 30 microgramos (0,5 ml
de solucin) administrados en inyeccin intramuscular (IM) una vez por semana (ver seccin 6.6). No
se ha observado ningn beneficio adicional mediante la administracin de una dosis ms alta
(60 microgramos) una vez a la semana.

26

Ajuste de la dosis: A fin de ayudar a los pacientes a reducir la incidencia y gravedad de los sntomas
seudogripales (ver seccin 4.8), al iniciarse el tratamiento puede efectuarse una fase de ajuste de la
dosis. El ajuste de la dosis usando el BIOSET o la jeringa precargada puede iniciarse en incrementos
de de dosis por semana hasta alcanzar la dosis completa (30 microgramos/semana) a la cuarta
semana.
Una pauta de ajuste de la dosis alternativa consiste en iniciar la terapia con aproximadamente dosis
de AVONEX una vez por semana antes de pasar a la dosis total. Para obtener una eficacia adecuada se
debe alcanzar y mantener una dosis de 30 g una vez por semana tras completarse el perodo inicial de
ajuste de dosis. Una vez que se alcance la dosis completa, los pacientes pueden comenzar a utilizar
AVONEX PEN.
Antes de la inyeccin, y durante un perodo adicional de 24 horas tras cada inyeccin, se aconseja el
uso de un analgsico antipirtico para disminuir los sntomas seudogripales asociados con la
administracin de AVONEX. Estos sntomas generalmente se presentan durante los primeros meses de
tratamiento.
Poblacin peditrica: No se ha establecido todava la seguridad y eficacia de AVONEX en
adolescentes de 12 a 16 aos. Los datos actualmente disponibles estn descritos en la seccin 4.8 y 5.1,
sin embargo no se puede hacer una recomendacin posolgica.
No se ha establecido todava la seguridad y eficacia de AVONEX en nios menores de 12 aos. No se
dispone de datos.
Pacientes de edad avanzada:Los ensayos clnicos no han incluido un nmero de pacientes de 65 aos
o ms suficiente para determinar si responden de forma distinta que los ms jvenes. Sin embargo,
teniendo en cuenta el modo de eliminacin del principio activo, no hay motivos tericos para ajustar la
dosis en pacientes de edad avanzada.
Forma de administracin
En el momento actual, se desconoce durante cunto tiempo se deben tratar los pacientes. Los pacientes
deben ser evaluados clnicamente despus de dos aos de tratamiento y la continuacin del tratamiento
debe ser decidida por el mdico prescriptor de una forma individualizada. El tratamiento debe ser
interrumpido si el paciente desarrolla EM progresiva crnica.
AVONEX PEN es una pluma precargada, de un solo uso y nicamente se deber utilizar tras haber
recibido la formacin adecuada.
El lugar de inyeccin intramuscular recomendado utilizando el AVONEX PEN es la regin superior
externa del msculo del muslo. Se deber cambiar el lugar de inyeccin cada semana.
Para administrar AVONEX con AVONEX PEN, se deben seguir las instrucciones del prospecto
contenido en el envase.
4.3

Contraindicaciones

Inicio del tratamiento en el embarazo (ver seccin 4.6)

Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al interfern recombinante o natural o a
alguno de los excipientes incluidos en la seccin 6.1.
Pacientes con depresin severa activa y/o ideacin suicida (ver secciones 4.4 y 4.8).
4.4

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe administrar AVONEX con precaucin a pacientes con trastornos depresivos anteriores o
activos, en particular a aqullos con antecedentes de ideacin suicida (ver seccin 4.3). Es sabido que
la depresin y la ideacin suicida se presentan con mayor frecuencia en la poblacin con esclerosis
27

mltiple y en asociacin con el uso de interfern. Se debe aconsejar a los pacientes que informen de
inmediato a su mdico ante cualquier sntoma de depresin y/o ideas de suicidio.
Se debe controlar estrechamente a aquellos pacientes que muestren signos de depresin durante el
tratamiento y tratarlos de manera adecuada. Se debe considerar la interrupcin del tratamiento con
AVONEX (ver secciones 4.3 y 4.8).
Se debe administrar AVONEX con precaucin a pacientes con antecedentes de crisis epilpticas y a
los que estn recibiendo tratamiento con antiepilpticos, en particular si la epilepsia no est
adecuadamente controlada con antiepilpticos (ver secciones 4.5 y 4.8).
Se debe tener precaucin y se debe vigilar estrechamente cuando se administre AVONEX a pacientes
con insuficiencia renal o heptica grave y a aquellos pacientes con mielosupresin grave.
Sndrome nefrtico: se han notificado casos de sndrome nefrtico con diferentes nefropatas
subyacentes que incluyen glomeruloesclerosis segmentaria y focal colapsante (GESFC), enfermedad
con cambios mnimos (ECM), glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) y glomerulopata
membranosa (GNM) durante el tratamiento con medicamentos de interfern beta. Los acontecimientos
se notificaron en varios puntos temporales durante el tratamiento y pueden ocurrir despus de varios
aos de tratamiento con interfern beta. Se recomienda vigilar peridicamente para detectar signos o
sntomas incipientes, p. ej.: edema, proteinuria e insuficiencia renal, especialmente en pacientes con
mayor riesgo de enfermedad renal. Es necesario tratar rpidamente el sndrome nefrtico y se debe
considerar la suspensin del tratamiento con AVONEX.
Se ha notificado lesin heptica con niveles elevados de enzimas hepticas en suero, hepatitis,
hepatitis autoinmune e insuficiencia heptica con interfern beta en estudios postcomercializacin (ver
seccin 4.8). A veces, estas reacciones se han producido en presencia de otros medicamentos
asociados a lesin heptica. No se ha determinado la posibilidad de efectos aditivos debidos a varios
medicamentos o a otros agentes hepatotxicos (p. ej., alcohol). Se debe vigilar en los pacientes la
aparicin de signos de lesin heptica y se tomarn precauciones cuando se utilicen interferones
conjuntamente con otros medicamentos asociados a lesin heptica.
Se debe controlar estrechamente a aquellos pacientes con enfermedades cardacas tales como angina,
insuficiencia cardaca congestiva o arritmia por el empeoramiento de su situacin clnica durante el
tratamiento con AVONEX. Los sntomas seudogripales asociados al tratamiento con AVONEX
pueden resultar estresantes para aquellos pacientes con una alteracin cardaca subyacente.
El uso de interfern se asocia con alteraciones analticas. Por lo tanto, adems de las pruebas analticas
que se realizan normalmente para controlar a aquellos pacientes con EM, se recomienda llevar a cabo
recuento leucocitario completo y diferencial, recuento de plaquetas y qumica sangunea, incluyendo
pruebas de funcin heptica durante el tratamiento con AVONEX. Aquellos pacientes con
mielosupresin pueden necesitar una monitorizacin ms estrecha del recuento hematolgico
completo, con diferencial y de la cifra de plaquetas.
Los pacientes pueden desarrollar anticuerpos frente a AVONEX. Los anticuerpos de algunos de esos
pacientes reducen la actividad del interfern beta-1a in vitro (anticuerpos neutralizantes). Los
anticuerpos neutralizantes se asocian con una reduccin de los efectos biolgicos in vivo de AVONEX
y pueden estar potencialmente asociados con una reduccin de la eficacia clnica. Se estima que la
meseta de incidencia de formacin de anticuerpos neutralizantes se alcanza despus de 12 meses de
tratamiento. Ensayos clnicos recientes con pacientes tratados con AVONEX hasta tres aos sugieren
que aproximadamente del 5 % al 8 % desarrolla anticuerpos neutralizantes.
La utilizacin de diversos anlisis para detectar los anticuerpos sricos a los interferones limita la
capacidad para comparar la antigenicidad entre diferentes productos.

28

4.5

Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin

No se han realizado estudios de interacciones convencionales en humanos.

La interaccin de AVONEX con corticosteroides o con la corticotropina (ACTH) no ha sido estudiada
sistemticamente. Los ensayos clnicos indican que los pacientes con EM pueden recibir AVONEX y
corticosteroides o ACTH durante las recidivas.
Se ha comunicado que los interferones reducen la actividad de los enzimas dependientes del citocromo
P450 heptico en humanos y animales. Se evalu el efecto de la administracin de AVONEX a alta
dosis sobre el metabolismo dependiente de P450 en el mono, y no se observaron cambios en la
capacidad de metabolizacin heptica. Se debe tener precaucin cuando se administre AVONEX en
combinacin con otras especialidades farmacuticas de ndice teraputico estrecho y que dependan en
su mayor parte del sistema citocromo P450 heptico para su aclaramiento, tales como antiepilpticos y
algunas clases de antidepresivos.
4.6

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo
Los datos relativos al uso de AVONEX durante el embarazo son limitados. Los datos disponibles
indican que puede aumentar el riesgo de aborto espontneo. El inicio del tratamiento durante el
embarazo est contraindicado (ver seccin 4.3).
Las mujeres en edad frtil deben utilizar mtodos anticonceptivos efectivos. Si la paciente queda
embarazada o tienen intencin de quedarse embarazada durante el tratamiento con AVONEX, se le
debe informar de los riesgos potenciales y considerar la conveniencia de interrumpir el tratamiento
(ver seccin 5.3). En pacientes con una tasa elevada de recadas antes del inicio del tratamiento, hay
que sopesar el riesgo de una recada grave despus de interrumpir la administracin de AVONEX en
caso de embarazo frente al posible aumento del riesgo de aborto espontneo.
Lactancia
Se desconoce si AVONEX se excreta en la leche materna. Dada la posibilidad de reacciones adversas
graves en los lactantes, se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el
tratamiento con AVONEX.
Fertilidad
Se han llevado a cabo estudios de fertilidad y desarrollo en el mono rhesus con una forma relacionada
del interfern beta-1a. A dosis muy altas, se observaron efectos anovulatorios y abortivos en animales
de ensayo (ver seccin 5.3).
No hay datos disponibles sobre los efectos del interfern beta-1a sobre la fertilidad masculina.
4.7

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas

No se han realizado estudios de los efectos de AVONEX sobre la capacidad para conducir y utilizar
mquinas. Las reacciones adversas que afectan al sistema nervioso central puede influir ligeramente
sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas en pacientes susceptibles (ver seccin 4.8).
4.8

Reacciones adversas

La incidencia ms alta de reacciones adversas asociadas a AVONEX est relacionada con los sntomas
seudogripales. Los sntomas seudogripales notificados con ms frecuencia son dolores musculares,
fiebre, escalofros, sudoracin, astenia, cefalea y nuseas. El ajuste de la dosis de AVONEX al inicio
del tratamiento ha demostrado una reduccin en la gravedad e incidencia de sntomas seudogripales.

29

Los sntomas seudogripales tienden a ser ms acusados al principio del tratamiento y disminuyen en
frecuencia con el tratamiento continuado.
Despus de las inyecciones pueden aparecer sntomas neurolgicos transitorios que recuerden a las
exacerbaciones de la EM. En cualquier momento durante el tratamiento pueden aparecer episodios
transitorios de hipertona y/o debilidad muscular intensa que impidan los movimientos voluntarios.
Estos episodios tienen una duracin limitada, guardan relacin temporal con las inyecciones y pueden
reaparecer con las siguientes inyecciones. En algunos casos estos sntomas se asocian a sntomas
seudogripales.
Las frecuencias de las reacciones adversas se expresan en pacientes-ao, de acuerdo con las siguientes
categoras:
Muy frecuentes (1/10 pacientes-ao);
Frecuentes (1/100 a <1/10 pacientes-ao);
Poco frecuentes (1/1.000 a <1/100 pacientes-ao);
Raras (1/10.000 a <1/1.000 pacientes-ao);
Muy raras (<1/10.000 pacientes-ao);
Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
La unidad paciente-tiempo es la suma de las unidades individuales de tiempo que el paciente del
estudio ha estado expuesto a AVONEX antes de experimentar la reaccin adversa. Por ejemplo, 100
personas-ao podra corresponder a una reaccin observada en 100 pacientes en tratamiento durante un
ao o en 200 pacientes tratados durante medio ao.
En la siguiente tabla se citan las reacciones adversas identificadas en estudios (ensayos clnicos y
estudios de observacin, con un periodo de seguimiento comprendido entre dos y seis aos) y otras
reacciones adversas identificadas mediante notificacin espontnea tras la comercializacin con una
frecuencia desconocida.
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia.
Exploraciones complementarias
frecuentes

disminucin del recuento de linfocitos,

disminucin del recuento de leucocitos,
disminucin del recuento de neutrfilos,
disminucin del hematocrito, aumento del
potasio en sangre, aumento del nitrgeno
ureico en sangre
disminucin del recuento de plaquetas

Poco frecuentes
reduccin de peso, aumento de peso,
anomalas en las pruebas de funcin
heptica

frecuencia no conocida

Trastornos cardacos
frecuencia no conocida

miocardiopata, insuficiencia cardaca

congestiva (ver seccin 4.4),
palpitaciones, arritmia, taquicardia

30

Trastornos de la sangre y del sistema linftico

frecuencia no conocida

pancitopenia, trombocitopenia

Trastornos del sistema nervioso

muy frecuentes

cefalea2

frecuentes

espasticidad muscular, hipoestesia

frecuencia no conocida

sntomas neurolgicos, sncope3,

hipertona, mareo, parestesias,
epilepsia, migraa

Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos

frecuentes

rinorrea

raras

disnea

Trastornos gastrointestinales
vmitos, diarrea, nuseas2

frecuentes
Trastornos de la piel y del tejido subcutneo
frecuentes

erupcin, aumento de la sudoracin,

contusin

poco frecuentes

alopecia

frecuencia no conocida

edema angioneurtico, prurito, erupcin

vesiculosa, urticaria, agravamiento de la
psoriasis

Trastornos musculoesquelticos y del tejido conjuntivo

frecuentes
calambres musculares, dolor de cuello,
mialgia2, artralgia, dolor en extremidad,
dolor de espalda
rigidez muscular, rigidez osteoarticular
frecuencia no conocida
lupus eritematoso sistmico, debilidad
muscular, artritis
Trastornos renales y urinarios
raras

sndrome nefrtico, glomeruloesclerosis

(ver seccin 4.4 Advertencias y
precauciones especiales de empleo)

Trastornos endocrinos
frecuencia no conocida

hipotiroidismo, hipertiroidismo

31

Trastornos del metabolismo y de la nutricin

frecuentes

anorexia

Infecciones e infestaciones
absceso en el punto de inyeccin1

frecuencia no conocida
Trastornos vasculares
frecuentes

rubor facial

frecuencia no conocida

vasodilatacin

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de

administracin
muy frecuentes

sntomas seudogripales, fiebre2,

escalofros2, sudoracin2

frecuentes

dolor en el lugar de inyeccin, eritema en

el lugar de inyeccin, hematoma en el
lugar de inyeccin, astenia2, dolor, fatiga2,
malestar, sudoracin nocturna

poco frecuentes

sensacin de quemazn en el lugar de

inyeccin
reaccin en el lugar de inyeccin ,
inflamacin en el lugar de inyeccin,
celulitis en el lugar de inyeccin1,
necrosis en el lugar de inyeccin,
hemorragia en el lugar de inyeccin,
dolor torcico

frecuencia no conocida

Trastornos del sistema inmunolgico

frecuencia no conocida

reaccin anafilctica, shock anafilctico,

reacciones de hipersensibilidad
(angioedema, disnea, urticaria, erupcin,
erupcin pruriginosa)

Trastornos hepatobiliares
frecuencia no conocida

insuficiencia heptica (ver seccin 4.4),

hepatitis, hepatitis autoinmune

Trastornos de aparato reproductor y de la mama

poco frecuentes

metrorragia, menorragia

32

Trastornos psiquitricos
frecuentes

insomnio, depresin (ver seccin 4.4)

frecuencia no conocida

suicidio, psicosis, ansiedad, confusin,

labilidad emocional

Se han notificado reacciones en el lugar de inyeccin, como dolor, inflamacin y casos muy raros de
absceso o celulitis que hayan requerido intervencin quirrgica.
2

La frecuencia de aparicin es mayor al comienzo del tratamiento.

Puede aparecer un episodio de sncope despus de la inyeccin de AVONEX; habitualmente es un

episodio aislado que normalmente aparece al comienzo del tratamiento y que no se repite con las
siguientes inyecciones.
Poblacin peditrica
Los datos limitados publicados indican que el perfil de seguridad en adolescentes de 12 a 16 aos que
reciben AVONEX 30 microgramos por va intramuscular una vez a la semana es similar al observado
en adultos.
Notificacin de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorizacin. Ello
permite una supervisin continuada de la relacin beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a travs del Sistema Espaol
de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.
4.9

Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis. Sin embargo, si se produjera, se debe hospitalizar a los
pacientes para su observacin y tratamiento de soporte adecuado.

5.

PROPIEDADES FARMACOLGICAS

5.1

Propiedades farmacodinmicas

Grupo farmacoteraputico: Interferones, cdigo ATC: L03 AB07.

Los interferones son una familia de protenas naturales producidas por clulas eucariticas en
respuesta a infecciones vricas y a diferentes inductores de origen biolgico. Los interferones son
citocinas que median actividades antivricas, antiproliferativas e inmunomoduladoras. Se han
identificado tres clases principales de interferones: alfa, beta y gamma. Los interferones alfa y beta son
interferones de tipo I, y el interfern gamma es un interfern de tipo II. Dichos interferones poseen
actividades biolgicas superpuestas pero claramente distinguibles. Tambin pueden diferir con
respecto a su lugar celular de sntesis.
El interfern beta se produce en varios tipos de clulas, incluidos los fibroblastos y macrfagos. El
interfern beta natural y AVONEX (interfern beta-1a) estn glucosilados y tienen una nica unin
N-grupo carbohidrato complejo. Se sabe que la glucosilacin de otras protenas afecta a su estabilidad,
actividad, biodistribucin y semivida en la sangre. Sin embargo, no se han definido por completo los
efectos del interfern beta que dependen de la glucosilacin.

33

Mecanismo de accin
AVONEX ejerce sus efectos biolgicos mediante su unin a receptores especficos en la superficie de
las clulas humanas. Dicha unin inicia una compleja secuencia de fenmenos intracelulares que
conduce a la expresin de numerosos productos y marcadores inducidos genticamente por el
interfern. Entre ellos estn la clase I del complejo principal de histocompatibilidad (CPH), la protena
Mx, la 2 / 5-oligoadenilato sintetasa, la 2-microglobulina y la neopterina. Algunos de estos
productos se han medido en el suero y en la fraccin celular de la sangre de pacientes tratados con
AVONEX. Despus de una sola dosis intramuscular de AVONEX, los niveles sricos de dichos
productos permanecen altos durante al menos cuatro das e incluso hasta una semana.
Se desconoce si el mecanismo de accin de AVONEX en la EM sigue la misma ruta que los efectos
biolgicos descritos anteriormente, porque no est bien establecida la fisiopatologa de la EM.
Eficacia clnica y seguridad
Los efectos del tratamiento con AVONEX liofilizado se demostraron en un nico ensayo controlado
con placebo en 301 pacientes (AVONEX, n = 158; placebo, n = 143) con EM recidivante caracterizada
por al menos 2 exacerbaciones en los ltimos tres aos o al menos una exacerbacin en el ao anterior
a la entrada del paciente en el ensayo, cuando la duracin de la enfermedad era inferior a 3 aos. En el
ensayo clnico se incluyeron pacientes con un EDSS entre 1,0 y 3,5. Debido al diseo del estudio, el
seguimiento de los pacientes se realiz en periodos de tiempo variables. 150 pacientes tratados con
AVONEX completaron un ao en estudio y 85 completaron dos aos en estudio. En el estudio, el
porcentaje acumulado de pacientes que desarrollaron progresin de la incapacidad (segn el anlisis de
la tabla de vida de Kaplan-Meier) al final del periodo de dos aos fue del 35 % en los pacientes
tratados con placebo y del 22 % en los pacientes tratados con AVONEX. La progresin de la
incapacidad se midi como un incremento en la escala ampliada del estado de discapacidad (EDSS,
Expanded Disability Status Scale) de 1,0 punto, sostenido durante al menos seis meses. Tambin se
demostr una reduccin de un tercio del ndice anual de recada. Este ltimo efecto clnico fue
observado despus de ms de un ao de tratamiento.
Tras un estudio doble ciego aleatorizado y de comparacin de dosis con 802 pacientes con EM
recidivante (AVONEX 30 g n = 402, AVONEX 60 g n = 400) no se observaron diferencias
estadsticamente significativas o tendencias entre las dosis de AVONEX de 30 g y de 60 g en
cuanto a los parmetros clnicos y mediante imagen por resonancia magntica.
Los efectos de AVONEX en el tratamiento de la EM tambin se demostraron en un ensayo doble ciego
aleatorizado con 383 pacientes (AVONEX n = 193, placebo n = 190) con un nico acontecimiento
desmielinizante asociado con al menos dos lesiones cerebrales compatibles en la resonancia
magntica. En el grupo de tratamiento con AVONEX se observ una reduccin del riesgo de
experimentar un segundo acontecimiento. Tambin se observ un efecto sobre los parmetros medidos
por resonancia magntica. El riesgo estimado de un segundo acontecimiento fue del 50 % en tres aos
y del 39 % en dos aos en el grupo de placebo y del 35 % (tres aos) y 21 % (dos aos) en el grupo de
AVONEX. En un anlisis post-hoc, aquellos pacientes con una resonancia magntica basal con al
menos una lesin realzada con gadolinio y nueve lesiones en T2 tuvieron un riesgo de sufrir un
segundo acontecimiento del 56 % en el grupo de placebo y del 21 % en el grupo tratado con AVONEX
a los dos aos. Sin embargo, el impacto del tratamiento precoz con AVONEX se desconoce incluso en
este subgrupo de alto riesgo, ya que el estudio fue principalmente diseado para evaluar el tiempo
hasta el segundo acontecimiento, en lugar de la evolucin a largo plazo de la enfermedad. Adems, por
ahora no hay una definicin bien establecida de pacientes de alto riesgo, aunque un planteamiento ms
conservador es aceptar al menos nueve lesiones hiperintensas en T2 en el estudio inicial y al menos
una nueva en T2 o una nueva lesin realzada con gadolinio sobre una resonancia de seguimiento
recogida al menos tres meses despus de la inicial. En cualquier caso el tratamiento debe considerarse
solamente para pacientes clasificados como de alto riesgo.

34

Poblacin peditrica
Los datos limitados sobre la eficacia/seguridad de AVONEX 15 microgramos por va intramuscular
una vez a la semana (n=8) en comparacin con ningn tratamiento (n=8) con un seguimiento durante
4 aos mostraron resultados acordes con los observados en adultos, aunque las puntuaciones de EDSS
aumentaron en el grupo tratado durante el seguimiento de 4 aos; por tanto, esto indica la progresin
de la enfermedad. No hay comparacin directa con la dosis actualmente recomendada en adultos.
5.2

Propiedades farmacocinticas

El perfil farmacocintico de AVONEX se ha investigado indirectamente mediante un anlisis que

mide la actividad antivrica del interfern. Este anlisis es limitado, pues es sensible para el interfern
pero carece de especificidad para el interfern beta. Las tcnicas de anlisis alternativas no son lo
suficientemente sensibles.
Tras la administracin intramuscular de AVONEX, el pico de los niveles de actividad antivrica srica
ocurre entre 5 y 15 horas despus de la administracin y disminuye con una vida media de
aproximadamente 10 horas. Con un ajuste adecuado de la tasa de absorcin desde el punto de
inyeccin, la biodisponibilidad calculada es de aproximadamente el 40 %. La biodisponibilidad
calculada es mayor sin dichos ajustes. La administracin subcutnea no puede suplir la administracin
intramuscular.
5.3

Datos preclnicos sobre seguridad

Carcinognesis: no se dispone de datos de carcinogenicidad del interfern beta-1a en animales o

humanos.
Toxicidad crnica: no se observ respuesta inmune al interfern beta-1a ni signos de toxicidad en un
estudio de toxicidad con dosis repetidas de 26 semanas de duracin, administrado en monos rhesus por
va intramuscular una vez a la semana, en combinacin con otro agente inmunomodulador, un
anticuerpo monoclonal ligando CD40.
Tolerancia local: no se ha evaluado la irritacin intramuscular en animales tras la administracin
repetida en el mismo punto de inyeccin.
Mutagnesis: se han llevado a cabo pruebas de mutagnesis limitadas pero relevantes. Los resultados
han sido negativos.
Alteracin de la fertilidad: Se han llevado a cabo estudios de fertilidad y desarrollo en el mono rhesus
con una forma relacionada del interfern beta-1a. A dosis muy altas, se observaron efectos
anovulatorios y abortivos en animales de ensayo. Tambin se han observado efectos reproductivos
similares relacionados con la dosis con otras formas de interferones alfa y beta. No se han observado
efectos teratognicos ni efectos en el desarrollo fetal, pero la informacin disponible sobre los efectos
del interfern beta-1a en los periodos perinatal y posnatal es limitada.
No hay informacin disponible sobre los efectos del interfern beta-1a sobre la fertilidad masculina.

6.

DATOS FARMACUTICOS

6.1

Lista de excipientes

Acetato de sodio trihidrato

cido actico glacial
Hidrocloruro de arginina
Polisorbato 20
Agua para preparaciones inyectables
35

6.2

Incompatibilidades

No procede
6.3

Periodo de validez

3 aos.
6.4

Precauciones especiales de conservacin

Conservar en nevera (entre 2C y 8C).

NO CONGELAR.
AVONEX PEN contiene una jeringa precargada de AVONEX y se debe conservar en nevera.
En caso de que no se pueda conservar en nevera, AVONEX PEN se puede conservar a temperatura
ambiente (entre 15C y 30C) durante una semana como mximo.
Conservar AVONEX PEN en el acondicionamiento primario para protegerlo de la luz (ver seccin
6.5).
6.5

Naturaleza y contenido del envase

Dentro de un inyector de pluma, accionado por un muelle, desechable y de un solo uso, llamado
AVONEX PEN, viene una jeringa precargada de AVONEX. La jeringa del interior de la pluma es una
jeringa precargada de 1 ml, de vidrio (tipo I), con una cpsula de garanta de cierre y un tapn de
mbolo (bromobutilo), que contiene 0,5 ml de solucin.
Tamao del envase: Cada AVONEX PEN de un solo uso est envasado en una caja individual, con
una aguja de inyeccin y un protector de la pluma. AVONEX PEN se presenta en tamaos de envase
de cuatro o doce.
Puede que solamente estn comercializados algunos tamaos de envases.
6.6

Precauciones especiales de eliminacin y otras manipulaciones

nicamente para un solo uso. La solucin inyectable en jeringa precargada est contenida dentro de
AVONEX PEN.
Una vez sacada de la nevera, se deber dejar que AVONEX PEN alcance la temperatura ambiente
(15C a 30C) durante unos 30 minutos.
No utilizar fuentes externas de calor tales como agua caliente para calentar AVONEX 30 g solucin
inyectable.
Cada pluma precargada desechable y de un solo uso contiene una sola dosis de AVONEX. Se puede
ver la solucin inyectable por una ventana de visualizacin de la medicacin ovalada que hay en
AVONEX PEN. Si la solucin inyectable contiene partculas o si presenta otro color que no sea
incoloro y transparente, no debe utilizarse la pluma precargada. Se facilita la aguja de inyeccin. La
formulacin no contiene conservantes.
La eliminacin del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con l, se realizar de acuerdo con la normativa local.

36

7.

TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

BIOGEN IDEC LIMITED

Innovation House
70 Norden Road
Maidenhead
Berkshire
SL6 4AY
Reino Unido

8.

NMERO(S) DE AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

EU/1/97/033/005
EU/1/97/033/006

9.

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN/RENOVACIN DE LA

AUTORIZACIN

Fecha de la primera autorizacin: 13/marzo/1997

Fecha de la ltima renovacin: 13/marzo/2007

10.

FECHA DE LA REVISIN DEL TEXTO

05/2014

La informacin detallada de este medicamento est disponible en la pgina web de la Agencia Europea
de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

37