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LINFONODO (ln)

Generalit
Un linfonodo normale molto piccolo. La sua dimensione, se non stimolato da un antigene (Ag), di: 2, 3
mm. Un linfonodo non stimolato non palpabile. Quando il linfonodo invece stimolato dallAg, aumenta
di dimensioni e diventa palpabile, apprezzabile, a causa della intensa migrazione e proliferazione linfocitaria
che avviene al suo interno.
Il linfonodo ha una forma a fagiolo. Ha una capsula fibrosa. Al di sotto della capsula decorre il seno
marginale, o seno sottocapsulare, in cui si raccoglie la linfa drenata nel territorio tributario. Lantigene pu
essere trasportato dalla linfa in forma libera, come complessi antigene/anticorpo, o come antigene esposto
sulle cellule dendritiche immature provenienti dal tessuto drenato. I macrofagi presenti nei seni hanno la
funzione di rimuovere il materiale particolato dalla linfa.
Nel parenchima vi si distinguono:
- una zona corticale in cui sono presenti i follicoli linfatici B. Questi possono essere primari o
secondari a seconda se sia avvenuta o meno la stimolazione antigenica. I follicoli secondari sono
formati da un centro germinativo e da una zona mantellare.
- Poi c una zona paracorticale, subito sotto la corticale, soprattutto popolata da linfociti T
(CD4+:CD8+ in rapporto 3:1, stesso rapporto che nel sangue periferico). I linfociti T CD4o8+/CD3+
in particolare formano rosette insieme a cellule dendritiche interdigitate (IDC). Le IDC sono APC e
stimolano la proliferazione dei linfociti T in grado di riconoscere lantigene esposto sulla loro
membrana. In questa zona sono presenti anche le venule ad alto endotelio (HEV), che costituiscono
la zona di traffico attraverso cui i linfociti transitano dal sangue al linfonodo e viceversa. Lentit
della migrazione regolata dallespressione delle molecole di adesione da parte delle cellule
endoteliali. Tale espressione indotta dalle citochine proinfiammatorie.
- Una zona midollare costituita da seni e cordoni della midollare, e in questi cordoni ci sono
essenzialmente macrofagi e plasmacellule mature.
Lextravasazione dei leucociti nel linfonodo, e il loro spostamento allinterno del tessuto linfatico sono
regolati dalla produzione di chemochine inducibili e di chemochine costitutive. Le prime sono prodotte dalle
cellule dellinfiammazione e hanno la funzione di favorire il reclutamento dei leucociti nel sito di reazione.
Le chemochine costitutive invece sono prodotte da cellule stromali e presiedono allorganizzazione del
tessuto linfatico inclusa la sua compartimentalizzazione in aree B e T.
Una volta che il linfonodo stato attivato dallantigene, il prodotto ultimo di questa attivazione saranno 2
tipi di cellule: da un lato i linfociti B memoria, che avranno la memoria dellAg che li ha attivati. Laltro
prodotto sono le plasmacellule che servono ad eliminare lAg che ha prodotto lattivazione.
Al linfonodo arriva linfa afferente dal tessuto drenato, la linfa attraversa il linfonodo e esce come linfa
efferente e va alla stazione linfatica successiva.
La cooperazione cellulare tra linfociti T e B ha un suo modo di essere. Il nodulo T + B il nodulo
funzionale, la subunit funzionale del linfonodo (detto anche nodulo composito, delimitato da trabecole a
partenza capsulare dirette verso lilo, costituito dal follicolo corticale e dalla sottostante porzione
paracorticale a linfo T). Questa subunit ha linfociti T, linfociti B e follicoli.

Funzione del centro germinativo (CG)


Il centro germinativo presente al centro del follicolo B attivato e ha una serie di funzioni. La pi
importante la maturazione dellaffinit della risposta anticorpale. Allinterno del centro germinativo si
verificano le ipermutazioni somatiche sulle regioni variabili dellAb (Ab = anticorpo).
Si avr un linfocita B stimolato dallAg presentato dalle APC (antigen presenting cells). Questa stimolazione
fa proliferare la cellula che va anche incontro a mutazioni somatiche nella regione dellAb che lega lAg. Il
recettore per lantigene (binding site), come conseguenza della mutazione sar pi o meno affine per lAg. I
linfociti con un recettore ad affinit maggiore vengono salvati e indotti ad altri cicli di proliferazione. Quelli
ad affinit inferiore vanno incontro ad apoptosi. Si ha cos una selezione di linfociti che producono Ab
sempre pi affini nei confronti dellAg.
Nel linfonodo c poi lo switch isotipico dellAb. Il fatto che ci siano tutti questi meccanismi, rende queste
cellule del centro germinativo pi suscettibili agli errori. Infatti i linfomi spesso hanno origine dalle cellule
del centro germinativo (ipermutazioni somatiche, riarrangiamento del DNA). Sono pi frequenti, rispetto ad
altre sedi, gli errori che possono portare a traslocazione.
POPOLAZIONI CELLULARI DEL CG
Si organizza in 4 zone concentriche, nellordine dallest allint: zona marginale, zona mantellare, zona
chiara, zona scura.
- Mantellare: costituita da piccoli linfo B maturi, omogenei morfologicamente, policlonali, CD79a+ e
CD79b+; tra questi si distinguono: linfo B ricircolanti come quelli del SP, tra cui ci sono linfo B
memoria (IgA+ o IgG+); linfo B naive (IgM+/ IgD+) tra cui pochissimi sono CD5+.
- Zona scura: la sede in cui i linfo B naive attivati da antigeni T-dipendenti vanno incontro ad
espansione clonale assumendo aspetto di centroblasto (lintensa basofilia citoplasmatica dovuta ai
molti ribosomi conferisce il nome alla zona).
- Zona chiara: i cloni differenziatisi in centrociti attraverso lipermutazione somatica vanno incontro
a selezione. Le cellule follicolari reticolari dendritiche (FDRC) espongono lantigene ai linfociti B,
mentre la loro differenziazione favorita dalle citochine (IL-4 e IL-6) prodotte dai linfociti T del
cg (sottotipi di CD4+, TH2, CD45RO+, CD57+). I macrofagi con i corpi tingibili che si trovano
nel cg stesso provvedono alla distruzione dei centrociti a bassa affinit.
- Zona marginale: riconoscibile solo in linfonodi profondi, nel tessuto linfatico splenico, nel MALT;
popolata da linfociti B marginali (IgM+ e IgD-) a morfologia centrocito-simile ma con rima di
citoplasma chiaro e nucleo a contorno irregolare. Le cellule B marginali sono in grado di rispondere
ad antigeni T-indipendenti trasformandosi in plasmacellule secernenti IgM al di fuori del centro
germinativo.
I diversi antigeni o patogeni che raggiungono il linfonodo possono stimolare in modo selettivo le aree B
(follicolari), le aree T (paracorticali), i macrofagi dei seni, o linsieme di tutte queste zone.
A seconda del tipo di stimolazione ci saranno modificazioni istologiche pi evidenti nellarea interessata e
definite iperplasia follicolare, iperplasia paracorticale o diffusa ed iperplasia sinusale. Il caso pi comune
quello di unattivazione contemporanea di pi compartimenti del linfonodo dando luogo a quella che si
definisce iperplasia di tipo misto.
La linfomegalia (aumento di volume di un linfonodo) un evento estremamente comune vista la fisiologica
iperplasia del tessuto linfatico in risposta a uno stimolo (qualsiasi antigene inneschi una reazione
immunitaria) e nella maggior parte dei casi essa semplicemente la manifestazione macroscopica di una
stimolazione antigenica. Esistono per tumori e metastasi tumorali in cui laumento di volume di uno o pi
linfonodi dovuto allevento neoplastico in atto.
Diviene quindi importante sul piano clinico la distinzione tra un linfonodo reattivo, che richiede tuttal pi
un periodo di osservazione, e un linfonodo che sia invece divenuto sede di un processo neoplastico, per il
quale previsto un iter differente.

Si distinguono linfomegalie che interessano stazioni linfatiche superficiali (linfomegalie superficiali), e


linfomegalie profonde.
Una linfomegalia superficiale quindi facilmente individuabile allesame obiettivo, considerando che
laddove un linfonodo ingrossato sia di natura reattiva difficilmente superer i 2-3 cm, mentre dimensioni
maggiori dovranno far sospettare processi di altro tipo.
Le stazioni linfonodali profonde non sono immediatamente esplorabili e si indagano invece mediante
tecniche di imaging, comprendenti sia la radiografia sia la TAC, con le quali si pu valutare laumento di
dimensioni dei linfonodi.
Una volta apprezzata la dimensione del linfonodo, si deve valutare la consistenza, di norma elastica per i
linfonodi reattivi (tra laltro non dolenti ad eccezione che nella linfadenite acuta batterica), la presenza di
aderenze, verificando la normale mobilit del linfonodo sui piani sottostanti (lassenza di mobilit segno
generalmente dellinfiltrazione del tessuto adiposo perilinfonodale da parte di un processo neoplastico) e
lestensione del processo cio riconoscere se la linfomegalia localizzata o sistemica.
Per linfomegalie localizzate necessario in primis escludere la presenza nel territorio drenato dal linfonodo
ingrossato di un processo che giustifichi la reazione iperplastica (infiammatorio o neoplastico, es. attenzione
al braccio in caso di linfonodo ascellare ingrossato o effettuare visita otorino-laringoiatrica per linfomegalia
dei latero cervicali o orto panoramica per quella dei sottomandibolari).
Un linfonodo reattivo rimane iperplastico limitatamente alla persistenza del focolaio infettivo o del processo
infiammatorio che ne hanno indotto lingrossamento. Tuttavia, sebbene in generale esista una correlazione
stretta tra guarigione e regressione del linfonodo, esistono delle eccezioni, tra cui la mononucleosi infettiva,
nelle quali le dimensioni del linfonodo si mantengono aumentate nel tempo al di l della scomparsa del
fenomeno infettivo.
Indagine di primo livello per la diagnosi differenziale tra un linfonodo metastatico e un linfonodo reattivo
sicuramente lecografia, che consente di verificare la natura della linfomegalia. In percentuale, circa il 95%
dei linfonodi ingrossati sono reattivi, mentre la restante parte che invece risulta sospetta deve essere inviata a
ulteriori indagini. Tre sono le possibilit per i linfonodi superficiali:
- CITOASPIRAZIONE CON AGO SOTTILE, le cellule sono prelevate, strisciate su vetrino e inviate
alla citologia. Lunica indicazione a questo tipo di esame un pz con neoplasia solida (K) in cui il
linfonodo sospetto sia drenante il tumore stesso e quindi molto probabilmente sia metastatizzato. In
ogni altro caso sconsigliato: per malattie linfoproliferative, nella maggior parte dei casi anche se
non sempre, non esistono caratteri citologici diagnostici e lesame risulta inutile (necessaria
uninformazione sulla cito-architettonica del linfonodo).
- LINFADENECTOMIA, ovvero rimozione del linfonodo per biopsia. Trattandosi di linfonodi
superficiali sono interventi che possono essere effettuati ambulatorialmente e al tempo stesso
garantiscono una diagnosi ben posta.

AGOBIOPSIA, prelievo di un frustolo linfonodale che rappresenta un compromesso tra le due


metodiche suddette. Pu essere preferita quando il linfonodo profondo e le condizioni generali del
pz non sono tali da inviarlo a intervento chirurgico (es. pz molto anziano).

LINFOMEGALIE NON NEOPLASTICHE

REATTIVE per infezioni virali/batteriche


AUTOIMMUNI da stimolazione continua del
tessuto linfatico
IATROGENE per uso di alcuni farmaci
LINFOMI

LINFOMEGALIE NEOPLASTICHE
METASTASI
Le linfomegalie possono essere localizzate o sistemiche.
Nel primo caso o esiste un focolaio infettivo nella zona drenata da un linfonodo o si tratta di una metastasi
di tumore solido oppure possono essere espressione di alcuni tipi di linfomi (es. Hodgkin che spessissimo si
presenta con un unico linfonodo o al massimo una singola stazione linfonodale aumentati di volume).
Nel caso delle linfoadenopatie sistemiche le cause possono essere altre, da una condizione influenzale a tipi
particolari di linfomi.

Il termine linfadenite indica la presenza di un processo infiammatorio nel linfonodo. Le cause pi comuni
sono infettive, seguite da malattie autoimmuni e da ipersensibilit a farmaci.
Le linfadeniti possono essere acute o croniche.
Nella linfadenite acuta il linfonodo aumentato di volume ed dolente.
A livello istologico, si osserva un infiltrato di granulociti neutrofili, inizialmente localizzato nei seni
e progressivamente nel parenchima linfonodale. Se lagente eziologico un batterio piogeno si potrebbero
formare dei microascessi (linfadenite suppurativa).
Le linfadeniti croniche sono sottoposte pi frequentemente a biopsia per fugare il sospetto neoplastico.
Tuttavia nel 63% dei casi si parla di LINFADENITE NON SPECIFICA, laddove non si sia in grado di
risalire alla causa determinante.
Nel restante 37% si parla invece di LINFADENITE SPECIFICA, essendo la morfologia delle cellule
fortemente indicativa di un preciso processo patologico in atto (14% toxoplasmosi, 10% mononucleosi, 9%
tubercolosi, 4% altre cause) per la conferma del quale il paziente sar avviato a indagini mirate.
LINFADENITI SPECIFICHE
Possono essere granulomatose o non granulomatose.
Granulomatose
Le caratteristiche morfologiche dei granulomi (forma, presenza e tipo di necrosi, tipo di cellule giganti)
possono fornire utili indizi riguardo lidentit dellagente eziologico.
Linfadenite tubercolare
la causa pi comune di linfadenite granulomatosa. I linfonodi pi frequentemente interessati sono i
mediastinici, i sopraclaveari e i laterocervicali.
Allanalisi istologica il granuloma risulta formato da una necrosi caseosa centrale circondata da
cellule giganti multinucleate (cellule di Langhans). La diagnosi di certezza eziologica si basa sulla
dimostrazione della presenza dei micobatteri allinterno dei macrofagi tramite la colorazione di ZiehlNielsen o tramite PCR.
Linfadenite da graffio di gatto
causata da Bartonella henselae, batterio presente nelle unghie del gatto e trasmesso alluomo tramite
graffio. I linfonodi pi colpiti sono gli ascellari e gli inguinali.
Allanalisi istologica i granulomi risultano avere una forma allungata, serpiginosa, con al centro
unarea di necrosi basofila (blu) in cui possono essere presenti alcuni granulociti neutrofili. La Bartonella si
rileva solo tramite PCR.
Linfogranuloma venereo
causato dalla Chlamydia trachomatis. una MST che si localizza nei linfonodi di drenaggio dei genitali
esterni.
Allanalisi istologica evidente la necrosi centrale stellata.
Linfoadeniti da infezioni fungine
La dimostrazione della presenza del micete si fa mediante colorazione PAS o impregnazione argentica
secondo Gomori.
Sarcoidosi
Sono interessati principalmente i linfonodi peribronchiali e i mediastinici
Allesame istologico i granulomi appaiono privi di necrosi, mentre sono presenti le cellule giganti di
tipo Langhans. I granulomi hanno una caratteristica forma a stampino, che tuttavia non permette una
diagnosi di certezza, infatti, una linfadenite di tipo sarcoideo si pu osservare nei linfonodi drenanti
neoplasie maligne, o in quelli mesenterici in corso di malattia di Crohn.
Non granulomatose
Linfadenite da Toxoplasma

La malattia pi frequente nelle giovani donne e i linfonodi pi colpiti sono i cervicali posteriori.
Allesame istologico si evidenzia una caratteristica triade di alterazioni:
1. Iperplasia dei follicoli
2. Infiltrazione dei follicoli a opera di aggregati di cellule istiocitarie epitelioidi (cluster)
3. Iperplasia delle zone marginali.
Linfadenite da HIV
Nella linfadenite persistente generalizzata da HIV (PGL) la linfomegalia molto accentuata.
Allesame istologico si nota una marcata iperplasia follicolare causata dalla stimolazione delle cellule
B del centro germinativo a opera degli antigeni del virus HIV esposti sulle cellule follicolari dendritiche.
Sono inoltre presenti quadri di follicololisi causati dai CTL che infiltrano i centri germinativi, riconoscono
gli antigeni del virus esposti sulle cellule follicolari dendritiche, e ne causano la morte.
Mononucleosi infettiva
Siti bersaglio sono i linfonodi laterocervicali e la milza.
Allesame istologico si nota unespansione delle aree paracorticali, sono presenti numerosi
immunoblasti (plasmablasti) che conferiscono alla lesione un aspetto marezzato (mottled).
Linfadeniti in corso di malattie autoimmuni
Nellartrite reumatoide si ha una spiccata attivazione dei follicoli B.
Nel LES si notano cellule LE nella zona corticale, inoltre presente necrosi non associata n a granulomi n
ad infiltrazione neutrofila.
LINFADENOPATIE RARE AD EZIOPATOGENESI INCERTA
Malattia di Castleman
Si pu manifestare in forma localizzata o sistemica.
Nella forma localizzata si ha lingrandimento vistoso di ununica stazione linfonodale in assenza di altra
sintomatologia.
Allesame istologico si evidenzia un sovvertimento della struttura del parenchima linfonodale. Sono
evidenti:
follicoli B atrofici, con centri germinativi in regressione nei quali si osserva deposizione di sostanza
ialina extracellulare.
Nel parenchima linfonodale interfollicolare presente una spiccata iperplasia delle venule ad alto
endotelio.
Per queste ragioni tale variante della malattia detta ialino vascolare.
La forma sistemica colpisce pazienti HIV positivi o in et avanzata ed generalmente sintomatica. I pazienti
presentano rialzo della VES, epatosplenomegalia, anemia ed ipergammaglobulinemia..
A livello istologico sono presenti, in forma meno marcata, le stesse alterazioni della forma
localizzata, inoltre presente una intensa proliferazione di plasmacellule nel parenchima interfollicolare. Per
tale ragione tale variante nota come plasmacellulare. Nei linfonodi sono presenti alti livelli di IL-6 (utile
forse per la differenziazione dei linfociti B in plasmacellule), inoltre probabile un ruolo del virus HHV8.
Malattia di Kikuchi
Si manifesta come una linfoadenopatia latero-cervicale o sopraclaveare asintomatica. pi frequente nelle
donne 30enni.
Allesame istologico si evidenziano focolai di necrosi apoptotica, linfociti CD8+ attivati, cellule
dendritiche plasmacitoidi di tipo DC-2, e una intensa reazione istiocitaria.
Le lesioni sono simili a quelle presenti in corso di LES, tanto da ipotizzare un ruolo patogenetico in
entrambe le malattie delle cellule DC-2 producenti IFN-.
Istiocitosi dei seni con linfoadenopatia massiva (malattia di Rosai-Dorfman)

Patologia rara, interessa principalmente i linfonodi latero-cervicali ma pu interessare anche sedi


extranodali. Et media 20 anni. I sintomi pi comuni sono febbre, astenia, perdita di peso, sudorazioni
notturne e manifestazioni articolari. La malattia ha generalmente un decorso benigno, rara la manxcanza di
remissione o la progressione.
Allesame istologico si nota una marcata dilatazione dei seni del linfonodo (tale da giustificare
laccentuata linfomegalia) in cui sono presenti istiociti CD68+/proteina S100+ fagocitanti i linfociti
(emperipolesi).

LINFOMI
I linfomi sono neoplasie maligne che originano dai linfociti B, T e dalle cellule NK.
7.5% delle neoplasie maligne nelluomo
Linfomi Hodgkin + linfomi non Hodgkin + leucemie + mielomi
6.4% delle neoplasie maligne nella donna
Lincidenza dei linfomi particolarmente elevata nelle aree del mondo industrializzate a suggerire come
tutta una serie di stimolazioni ambientali di natura inquinante possano giocare un ruolo non marginale
nellinsorgenza dei linfomi. Leffetto di sommazione temporale delle mutazioni indotte da fattori ambientali
insieme allimmuno-senescenza progressiva giustificano il fatto che i linfomi non Hodgkin colpiscano
prevalentemente in et adulta (ad eccezione di particolari tipologie).
Lincidenza dei linfomi Hodgkin ha invece un andamento diverso, mettendosi infatti in evidenza un picco di
incidenza intorno ai 20 aa in entrambi i sessi. In questi pz la stimolazione ambientale pu entrare nella
patogenesi solo fino a un certo punto, mentre molto pi significativo il ruolo delle infezioni virali. Esistono
virus oncogeni, ad esempio lEpstein-Barr, che nonostante non siano causa diretta di linfoma, mostrano
tuttavia una marcata correlazione rispetto a questa patologia.
Caratteri principali dei linfomi:
- L85% dei linfomi originano dai B e solo il 15% restante dai T, questo a ragione dei riarrangiamenti
genici subiti dai linfociti B che li espongono a un rischio mutagenico molto maggiore.
Le neoplasie delle cellule NK, dei macrofagi o delle cellule dendritiche (interdigitate e follicolari)
esistono , ma sono molto rare.
- Circa il 70% dei linfomi sono nodali, ovvero hanno la loro prima manifestazione a livello di un
linfonodo, ma esiste anche un 30% di linfomi extra-nodali. Interessante il fatto che questo rapporto
quello della popolazione normale, mentre si ribalta in soggetti con immunodeficienza (es. da HIV).
interessante perch evidenzia che nello sviluppo di linfomi extra-nodali, un ruolo cardine giocato
dalla presenza di una noxa infettiva che il soggetto immunocompetente riesce, entro certi limiti, a
gestire, diversamente da quanto accade al pz immunodepresso.
- Frequente la presenza di una traslocazione, spesso diagnostica perch specifica per un tipo di
linfoma. Le traslocazioni tendono a riunire un gene codificante per la catena (pesante o leggera)
delle Ig a un oncogene, facendo s che ogni qual volta sia indotta la trascrizione delle Ig
contemporaneamente sia avviata la trascrizione delloncogene.
In ragione di questultimo punto, per laumentata frequenza di traslocazioni cui sono esposti linfociti
cronicamente stimolati, tre sono le condizioni associate ad unaumentata probabilit di sviluppo di linfomi:
Infezioni, es. da Epstein-Barr.
Malattie autoimmuni, es. tiroidite Hashimoto.
Condizioni di immunodeficienza.
A differenza di altre neoplasie originate da altri tessuti, i tipi di neoplasia che coinvolgono i linfociti sono
estremamente diversi luno dallaltro. Questo pone il problema di classificare i linfomi secondo le direttive
della WHO (la cui classificazione pi recente in campo ematologico risale al 2008) alla luce soprattutto della
necessit di scegliere il protocollo terapeutico pi appropriato.

Oltre alla variabilit genetica e molecolare anche la presentazione clinica e laggressivit della malattia
mettono capo a una distinzione ben precisa, fondata sulla diversa velocit di proliferazione dei linfociti:
- LINFOMA INDOLENTE, tende a manifestarsi in una o pi sedi linfonodali senza che il paziente
percepisca la condizione di malattia ( presente solo linfomegalia). La patologia progredisce con una
certa lentezza e questo contribuisce al carattere di indolenza.
- LINFOMA AGGRESSIVO, la patologia rapidamente ingravescente e il paziente risente in modo
significativo dello stato patologico. I linfomi nodali clinicamente aggressivi si manifestano con un
rapido aumento di volume di uno o pi linfonodi, spesso associato ad astenia, febbre e dimagrimento.
Il pi indolente dei linfomi la leucemia linfatica cronica, in cui il 99% delle cellule tumorali (e forse pi)
in fase Go e alla luce di ci il ritmo di progressione della patologia estremamente basso.
Prototipo dei linfomi aggressivi invece quello di Burkitt, in cui oltre il 99% delle cellule tumorali si trova
nel pieno del ciclo cellulare e lattivit proliferativa complessivamente molto alta.
Nel tempo, naturalmente avvantaggiandosi di tecniche evolutesi negli anni, si fatto ricorso a criteri
differenti per la classificazione dei linfomi:
o CRITERIO TOPOGRAFICO l. nodali / l. extranodali
o CRITERIO MORFOLOGICO piccole/medie/grandi cellule [Rappaport 1966]
o CRITERIO BIOLOGICO ad origine da LB/LT/istiociti [Lukes e Collins, Lennert 1974]
o CRITERIO CLINICO valutazione delle caratteristiche morfologiche delle cellule tumorali, di
quelle immuno-fenotipiche ed eventualmente analisi molecolari [Working Formulation 1982]
o In genere la morfologia (soprattutto) e limmuno-istochimica sono sufficienti a pronunciare una
diagnosi, ma esiste una percentuale di casi (inferiore al 5%) in cui queste non risultano dirimenti ed
occorre quindi effettuare le indagini molecolari CRITERIO MORFOLOGICO/
IMMUNOLOGICO/ MOLECOLARE (1994 oggi).
Es. Un linfoma a grandi cellule anaplastiche pu somigliare morfologicamente a un carcinoma metastatico,
ma la ricerca di citocheratine e CD30 consente la diagnosi differenziale: le citocheratine saranno positive nei
carcinomi e non nei linfomi, il CD30 sar positivo nei linfomi e non nei carcinomi.
Diagnosi istologica e caratterizzazione biomolecolare:
Esecuzione di una biopsia linfonodale con analisi delle caratteristiche macroscopiche e microscopiche.
La linfadenectomia la metodica delezione, fa seguito lagobiopsia (nei casi in cui lintervento chirurgico
di asportazione del linfonodo sia controindicato). La citologia per agoaspirazione non va eseguita perch
non risulta diagnostica.
Si pone allora la problematica di scegliere il linfonodo da prelevare, inesistente nel caso in cui il linfonodo
patologico sia unico ma critica nel caso di pi stazioni linfonodali coinvolte. Un errore commesso di
frequente quello di scegliere i linfonodi inguinali (il cui rischio chirurgico molto basso perch non
aderiscono a grossi vasi) che per, drenando gli arti inferiori e la regione genitale, possono essere interessati
da linfadeniti da infezioni loco regionali, senza poter quindi fornire sempre informazioni su patologie
sistemiche che coinvolgano altre stazioni.
Statisticamente infatti, la frequenza con cui si fa diagnosi di linfoma in seguito a linfadenectomia :
- 75-90% per il linfonodo sopraclaveare;
- 60-70% laterocervicale e ascellare;
- 30-40% inguinali.
Inoltre se nella stazione linfonodale sono coinvolti pi linfonodi, il chirurgo dovr selezionare i linfonodi
almeno in apparenza pi significativi (es. nella scelta tra un linfonodo ingrossato adiacente a un grosso vaso
e uno piccolo in prossimit del primo ma meno rischioso da prelevare, il chirurgo dovrebbe tentare
lasportazione del primo in quanto il secondo potrebbe non essere rappresentativo).
Gli organi linfatici compromessi da linfoma sono aumentati di volume, hanno un colorito biancastro e,
generalmente, una consistenza molle. Negli organi extralinfatici, i linfomi possono manifestarsi come masse
solide intraparenchimali o come ispessimenti e ulcerazioni della cute o delle mucose.
La diagnosi istologica si basa sulla dimostrazione di una popolazione di cellule monomorfe di aspetto
linfoide che possono:

Infiltrare in modo diffuso e distruggere larchitettura del tessuto o dellorgano interessato (linfoma
diffuso), oppure
Proliferare formando dei noduli grazie alla preservata capacit di interagire con le cellule follicolari
dendritiche (linfoma nodulare).
Di seguito se ne studia la morfologia.
In primo luogo si considerano le dimensioni delle cellule neoplastiche, piccole o grandi cellule;
Quindi la forma del nucleo (rotondo, inciso, irregolare);
La presenza di nucleoli (centrali, marginati sulla membrana nucleare);
Labbondanza del citoplasma;
Il numero di mitosi.
Per la diagnosi definitiva occorrono le colorazioni immunoistochimiche in grado di definire
limmunofenotipo delle cellule neoplastiche. Di seguito le pi note (per approfondimenti tabella 1.4 pag 20)
TdT (terminal-desossi-transferasi) permette lidentificazione dei precursori dei linfociti T e B
CD79a tutte le cellule B, escluse le plasmacellule mature
CD20 tutte le cellule B mature, escluse le cellule in differenziazione plasmacellulare
CD3 i timociti midollari e tutti i linfociti T periferici
CD5 i linfociti T, una sottopopolazione di linfociti B mantellari, le cellule B della leucemia
linfatica cronica e del linfoma a cellule del mantello
CD10 alcune forme di leucemia linfoblastica B, le cellule B del centro germinativo, le cellule B dei
linfomi follicolari
CD23 alcune cellule B mantellari normali, le cellule follicolari dendritiche, le cellule B della
leucemia linfatica cronica
Ciclina D1 le cellule B del linfoma a cellule del mantello
Bcl-2 tutti i linfociti T e B, escluse le cellule B del centro germinativo normale
CD30 una quota di cellule reticolari normali, cellule B e T attivate, cellule di Hodgkin e di ReedSternberg, cellule del linfoma T e B a grandi cellule anaplastiche.
Come gi detto alcuni linfomi sono identificabili per la presenza di traslocazioni cromosomiche
caratteristiche. Le traslocazioni possono essere utilizzate:
come ulteriore elemento utile per la classificazione del linfoma classificazione genotipica
Come marcatore per il riconoscimento di rare cellule tumorali che abbiano resistito alla terapia, cio
la malattia minima residua.
Per evidenziare la traslocazioni si utilizza la FISH o la PCR sullRNA estratto.
Fatta la diagnosi di linfoma (istologica), lo step successivo sar quello di stadiare la malattia:
STADIAZIONE CON TAC TOTAL BODY [criteri di Ann Arbor]
I.
STADIO Compromissione di una singola stazione linfonodale;
II.
STADIO Compromissione di due o pi stazioni linfonodali dalla stessa parte del
diaframma;
III.
STADIO Compromissione di linfonodi sopra- e sotto- diaframmatici e/o della milza;
IV.
STADIO Compromissione diffusa di uno o pi organi extralinfatici (midollo osseo, fegato,
polmoni) con o senza compromissione linfonodale.
Ciascuno stadio poi diviso in A e B a seconda che siano assenti o meno sintomi sistemici quali febbre,
sudorazione notturna, o perdita di peso superiore al 10% negli ultimi 6 mesi.
La diffusione del linfoma non determinata soltanto dallaggressivit della neoplasia, ma anche dalle
propriet biologiche delle cellule neoplastiche. Esse possono esprimere molecole di adesione che ne
facilitano il traffico e la diffusione negli organi. Ci spiega come alcuni linfomi clinicamente indolenti,
come il linfoma follicolare o la leucemia linfatica cronica B/linfoma linfocitico a piccole cellule, si
possano presentare ad uno stadio avanzato gi al momento della prima diagnosi.

In aggiunta alla TAC si esegue sempre una biopsia osteo-midollare della cresta iliaca antero-posteriore per
verificare se ci sia o meno compromissione del midollo osseo.
Linteressamento del midollo oesseo oscilla tra il 40 e il 55% ed pi frequente nei linfomi a basso grado.Il
tipo di interessamento (pattern) pu essere di vari tipi:
Diffuso
Focale: paratrabecolare (come nei linfomi dei centri follicolari), sinusale (tipico del linfoma splenico
della zona marginale), nodulare, interstiziale.
Un interessamento midollare nei LNH ad alto grado raro (in quanto queste neoplasie sono cistuite da
cellule che non hanno in genere la possibilit di ricircolare) e assume un significato prognostico sfavorevole.
Quindi, riassumendo, i passi da compiere sono tre:
1.
DIAGNOSI ISTOLOGICA
2.
STADIAZIONE con TAC TOTAL BODY
3.
BIOPSIA OSTEO-MIDOLLARE

CLASSIFICAZIONE WHO 2008 88 tra tipi e sottotipi

I. LINFOMI DEI PRECURSORI DEI LINFOCITI B


8 sottotipi molecolari
II. LINFOMI A CELLULE B MATURE
41 tra tipi, sottotipi e varianti
III. LINFOMI DEI PRECURSORI DEI LINFOCITI T
IV. LINFOMI A CELLULE T / NK MATURE
23 tra tipi, sottotipi e varianti
V. LINFOMA DI HODGKIN
5 tra tipi, sottotipi e varianti
VI. NEOPLASIE A CELLULE ISTIOCITARIE E DENDRITICHE
7 tra tipi, sottotipi e varianti
VII. MALATTIE LINFOPROLIFERATIVE POST-TRAPIANTO (PTLD)
3 tra tipi, sottotipi e varianti

Secondo questa classificazione, sia per LB che per LT si distinguono quindi due famiglie:
Precursori dei LB
1)LINFOMI DEI PRECURSORI
Interessano il distretto
anatomico in cui si trovano
i precursori

Midollo osseo
Midollo osseo

Leucemia linfatica acuta dei


B
Leucemia linfatica acuta dei
T

Precursori dei LT

2)LINFOMI DEI LINFOCITI PERIFERICI

Timo

Linfoma timico

I meccanismi generali della trasformazione neoplastica


La trasformazione neoplastica delle cellule B un evento multifattoriale.
In molti tipi di linfoma B sono presenti traslocazioni cromosomiche reciproche che causano la
giustapposizione di un proto-oncogene coinvolto nella regolazione della proliferazione cellulare e/o
dellapoptosi (MYC, BCL2, ciclina D1, etc) al locus IgH delle immunoglobuline. Ne consegue
che la trascrizione delloncogene passa sotto la regolazione del gene delle Ig causandone unelevata
espressione costitutiva. Leffetto quello di una stimolazione continua del ciclo cellulare e/o di una
inibizione dellapoptosi con conseguente crescita incontrollata della massa neoplastica.
Le traslocazioni sono favorite dai riarrangiamenti del DNA delle immunoglobuline.
Schematicamente possiamo dividere tali riarrangiamenti in 3 eventi:
1. La ricombinazione delle regioni VDJ avviene nelle cellule immature del midollo osseo e
determina la specificit per lantigene del BCR.
2. Lipermutazione somatica delle regioni variabili avviene allinterno del centro germinativo
nelle cellule stimolate dallantigene. Questo meccanismo in grado di agire anche su geni
non immunoglobulinici.
3. Il cambio di classe delle immunoglobuline (switch isotipico) attraverso il quale si cambia la
catena pesante e quindi la classe dellanticorpo prodotto avviene nel centro germinativo.
Unaltra concausa importante di trasformazione neoplastica pu essere la stimolazione antigenica.
noto infatti che alcune malattie infettive (epatite cronica da HCV, gastrite cronica da H. pylori,
etc) possano esitare in un linfoma.
La crescita di un linfoma pu necessitare di un microambiente favorevole che ne consenta lo
sviluppo. Esempi:
Le cellule neoplastiche dei linfomi B follicolari non proliferano in vitro se non sono
stimolate dai linfociti T cd4+ del centro germinativo o dalle cellule follicolari dendritiche
Nei linfomi B a cellule marginali dello stomaco la proliferazione delle cellule neoplastiche
deve essere sostenuta dalle citochine prodotte dai linfociti T stimolati dallHelicobacter
pylori.
Ruolo dei virus:
o EBV presente in molti casi di linfoma di Burkitt, e in circa il 40% dei casi di
linfoma di Hodgkin. La proteina virale LMP2A in grado di inibire lapoptosi.
o HHV8 strettamente associato al linfoma B delle cavit sierose. La proteina virale
FLIP in grado di attivare NF-kB.
I pazienti con immunodeficienze hanno una maggiore incidenza di linfomi B. La mancanza di
risposta immunitaria infatti favorisce le infezioni, siano esse virali o da patogeni opportunisti.

LINFOMI DEI PRECURSORI (Linfoma linfoblastico B / leucemia linfatica acuta B)


Per diagnosticare una leucemia linfatica acuta B occorre tener presente il percorso differenziativo delle
cellule B (midollo sangue periferico).
La maturazione e proliferazione midollare antigene-indipendente e al tempo stesso ci sono tutta una serie
di possibili marcatori antigenici della linea B che consentono di diversificare le diverse tappe differenziative.
Il CD34, che a proposito della leucemia mieloide acuta era stato considerato come un marker mieloide, in
effetti marcatore di una staminale molto alta per cui, in fasi estremamente precoci, anche i precursori
linfoidi possono essere positivi per il CD34.
Per la diagnosi di linfoma dei precursori poi un marcatore importante il TDT (terminal desossi trasferasi),
enzima nucleare presente nei precursori normali e neoplastici delle linee B e T che rappresenta un fattore di
sicura distinzione tra cellule precursori, sicuramente TDT positive, e cellule mature, sicuramente TDT
negative.
Per poi valutare quale linea linfocitaria sia coinvolta (B o T), andranno valutati dei marcatori della linea B:
CD19, CD79a, PAX5 (leggi pax-five). Questultimo un marcatore particolarmente precoce in quanto il

fattore di trascrizione nucleare attivato non appena il linfocita intraprende il cammino differenziativo di tipo
B. La maggior parte dei casi origina dai precursori B normalmente presenti nel MO ed esprime un fenotipo
simile a quello delle cellule pre-pre-B o delle cellule pre-B.

Esiste poi, nel caso delle forme B, una minoranza di casi in cui la neoplasia si manifesta a livello di un
linfonodo (manifestazione linfonodosa) prima che nel sangue periferico o nel midollo osseo (manifestazione
leucemica). Nel decorso della malattia di questi pazienti seguir in un secondo momento anche la fase
leucemica, cos come per i pz che hanno un esordio della malattia di tipo primariamente leucemico seguir
una fase linfonodosa quando la neoplasia, avendo le cellule trasformate conservato la capacit di migrare
nellambito dei tessuti linfatici, si sposter anche ai linfonodi.
La differenza pi rilevante tra leucemia linfatica acuta B e il linfoma linfoblastico B nella manifestazione
clinica, la prima infatti di tipo leucemico con interessamento midollare mentre la seconda linfonodale o
extranodale senza manifestazione leucemica. Va precisato che, dato che i linfoblasti sono identici sia nelle
espressioni solide (linfomi) sia in quelle liquide (leucemie), stato arbitrariamente stabilito un limite di
blasti midollari superiore al 25% per una diagnosi di leucemia piuttosto che di linfoma.
Si localizza ai linfonodi sopra- e sottodiaframmatici e in numerosi sedi extranodali tra le quali il SNC, le
gonadi, la cute, il tratto GI, le ghiandole salivari e le ossa (come lesioni osteolitiche). Nel 60% dei casi si ha
una conversione leucemica durante levoluzione della malattia che si associa ad una compromissione diffusa
del midollo osseo.
Pi recentemente, si posta lattenzione sul fatto che questa malattia riassuma al suo interno un gruppo di
patologie diversificate, in quanto ciascuna caratterizzata da un diverso quadro di alterazioni molecolari. Il
tipo di modificazione molecolare ha una diversa incidenza a seconda dellet (forme del bambino o
delladulto) ma condiziona anche pesantemente la prognosi e la terapia.
La traslocazione t(12;21) (p13;q22) TEL-AML1 e liperploidia si associano ad una buona prognosi. Esiste
anche la traslocazione t(1;9) (q23;p13) che codifica per la proteina di fusione E2A-PBX.
Step successivo alla diagnosi sar quindi lindividuazione del sottotipo leucemico, classificando la patologia
sulla base delle modificazioni molecolari individuate nelle cellule.
Pro-B ALL:
o Esprime uno o pi antigeni di linea B
o negativa per CD10 (CALLA)
o Non esprime Ig di superficie o citoplasmatiche
Common ALL:
o positiva per antigeni B e per CD10 (CALLA)
o Non esprime Ig di superficie o citoplasmatiche
Pre-B ALL:
o positiva per antigeni B, per CD10 (CALLA) e per la catena delle IgM nel citoplasma
o Non esprime Ig di superficie

Allesame istologico le cellule appaiono di medie dimensioni, scarso citoplasma, cromatina nucleare
finemente dispersa e nucleoli assenti o poco evidenti. In alcuni casi la forma dei nuclei si definisce
convoluta per la presenza di incisure nucleari che rendono il nucleo lobulato. Le cellule neoplastiche
invadono e distruggono il tessuto infiltrato. Lattivit mitotica molto alta.
LINFOMI DEI LINFOCITI PERIFERICI
I linfomi a partenza dalle cellule periferiche possono essere:
1. pre-centro germinativo,
2. del centro germinativo e
3. post-centro germinativo.
Le diverse fasi dellevoluzione fisiologica della cellula trovano dei corrispettivi in linfomi, diversi tra loro,
che possono originare da queste cellule in diversi momenti funzionali.

1. La cellula B che ha raggiunto il linfonodo una cellula naive, che non ha incontrato lantigene e non
ha ancora subito processi di ipermutazione (propri dellattraversamento del centro germinativo), essa
capostipite nella leucemia linfatica cronica a cellule immutate. Questa cellula B potr avviarsi poi
alla zona marginale del follicolo ed essere capostipite di linfomi della zona marginale
(prevalentemente colpiscono MALT e milza dove i follicoli presentano zone marginali
particolarmente sviluppate). Nella zona mantellare invece si localizza un altro tipo di linfoma (della
zona mantellare appunto) con una caratteristica traslocazione che comporta un aumento della
trascrizione della ciclina D1.
2. Si arriva infine al centro germinativo vero e proprio dove si collocano i linfomi follicolari. Un
ulteriore aspetto complica questo quadro: i linfomi suddetti sono tutti a piccole cellule (sinonimo di
indolenza e basso ritmo proliferativo, unica eccezione il mantellare). Come in tutte le neoplasie, la
malattia tendenzialmente progressiva per cui in unelevata percentuale di casi si ha una
modificazione da linfoma indolente a linfoma aggressivo/a grandi cellule (20-30% dei casi di
linfomi inizialmente indolenti). Esistono poi, e sono circa il 50% dei linfomi B periferici, linfomi che
esordiscono immediatamente in maniera aggressiva ovvero sono a grandi cellule sin dallinizio.
Anche il linfoma di Burkitt ed il linfoma di Hodgkin originano dal centro germinativo.

3. Le cellule post-centro germinativo sono cellule B che hanno terminato il percorso di selezione
clonale e sono in differenziazione verso la plasmacellula o la cellula B memoria. Gli antigeni MUM1 e CD134 sono caratteristici di questa fase maturativa. Appartengono a questo gruppo di linfomi il
linfoma linfoplasmacitico, il mieloma/plasmocitoma, una parte dei linfomi B a grandi cellule,
una parte dei linfomi marginali e delle leucemie linfatiche croniche.
Linfoma follicolare
Il centro follicolo linfatico comprensivo di :
- Centro germinativo
- Zona mantellare
- Regione marginale
la sede in cui si sviluppa il maggior numero di linfomi.
Il linfoma che origina dal centro germinativo (dove si realizza la selezione clonale che consente la
maturazione della risposta immunitaria per rendere le Ig pi affini al loro antigene) vede coinvolto le
seguenti cellule:
centrociti1
centroblasti
Tali linfomi sono detti centrocitici e centroblastici e sono costituiti da una commistione di questi 2 tipi
cellulari. Anni fa si scopri che tali linfomi erano caratterizzata da una particolare traslocazione : la
traslocazione t(14;18) (q32;q21) che consente la giustapposizione di 2 geni
sul cromosoma 14 presente il gene catena pesante IgH
sul cromosoma 18 presente il gene BCL-2 a funzione anti apoptotica che viene iperespresso
Inizialmente si pensava che questo fosse levento trasformante. Casualmente si dimostrato che soggetti
che non avevano il linfoma n manifestazioni potevano presentare occasionalmente comunque questa
traslocazione la traslocazione non sufficiente, ma necessaria a indurre il linfoma Nel passaggio da
cellula normale a cellula neoplastica sono implicati pi meccanismi e una somma di eventi molecolari. Il
microambiente del centro germinativo risulta fondamentale nella trasformazione, sia perch qui che
avvengono eventi di riarrangiamento molecolare sia perch le cellule gi traslocate (nel M.O.) sono
stimolate a proliferare andando incontro ad ulteriori mutazioni che ne determinano la definitiva
trasformazione neoplastica.
un linfoma nodale che si sviluppa a livello dei linfonodi periferici. Da linfoma indolente ( perch
follicolare e a bassa proliferazione cellulare) pi del 30 % pu evolvere a linfoma a grandi cellule B. Tale
progressione comporta ulteriori danni al genoma della cellula neoplastica che si stratificano ai preesistenti
aumento dell aggressivit e evoluzione da basso grado indolente ad alto grado. La malattia pu
comunque esordire gi nelle prime cellule come linfoma a grandi cellule B con la caratteristica
traslocazione.

1 I centociti sono detti tali per la presenza di una profonda incisura al nucleo

Nel centro germinativo fisiologicamente non c espressione di Bcl-2. Le cellule del centro germinativo
sono le uniche cellule linfocitarie immature (sia B che T) che esprimono una scarsissima quantit di Bcl-2.
Questo perch nel centro germinativo dobbiamo eliminare attraverso lapoptosi tutte le cellule inadeguate.
Nel linfoma follicolare dopo la traslocazione si osserva invece intensa espressione di Bcl-2 nel centro
germinativo.
Inoltre le cellule B oltre a esprimere CD 20, CD79a e i marcatori caratteristici della linea B hanno un
marcatore che segna la fase di maturazione follicolare del centro germinativo = CD 10 tale positivit
solo a livello del centro germinativo. Anche le cellule del linfoma follicolare sono CD 10 positive e questo
importante per indicarne la natura follicolare e riconoscere la presenza di cellule neoplastiche in distretti
extralinfonodali.
una neoplasia rara in et < i 20 aa (rara in et pediatrica) e a livello pediatrico, generalmente interessa et
media avanzata 50- 60 anni. La Sopravvivenza a 5 anni buona, pi del 50 %, e non ci sono differenze tra
maschio e femmina.
La traslocazione che interessa bcl-2 presente nell80% dei casi, ma pu essere coinvolto anche Bcl-6 nel
15 % dei casi.
Aspetti morfologici
Il linfonodo aumentato di dimensioni (>2 cm), di colorito omogeneamente biancastro e di consistenza
molle.
Larchitettura del linfonodo sovvertita dalla presenza di numerosi follicoli (noduli) che ne occupano il
parenchima. I follicoli non presentano la classica organizzazione in aree distinte, tipica del centro
germinativo. In essi sono presenti centroblasti e centrociti neoplastici con una quota di FDC e linfociti T
reattivi.
I linfomi follicolari sono gli unici linfomi che hanno un grading istologico una popolazione cellulare
mista e si valuta la componente centroblastica che quella pi aggressiva distinguiamo 3 gradi:

importante distinguere il grado 1-2 dal 3 che quello pi aggressivo. In base al grado vi un diverso
trattamento terapeutico. Nei linfomi di grado 1-2 la classificazione non utile a fini prognostici, risultano
importanti invece la quota delle cellule proliferanti Ki67+ e la cosiddetta reazione dellospite.
un tumore che tende a progredirePu evolvere da nodulare a diffuso a seguito della perdita della
capacit organizzativa.
Linfomi della zona marginale
Inquadramento
Sono descritti 3 diversi tipi di linfomi che originano dalla zona marginale:
1. Il linfoma extranodale a derivazione dal MALT
2. Il linfoma splenico
3. Il linfoma ad origine dai linfonodi.
I dati molecolari suggeriscono che i meccanismi patogenetici possono essere molto diversi.
Nei linfociti normalmente il citoplasma povero ( la membrana plasmatica addossata a quella nucleare),
nei linfociti marginali invece vi un ampio citoplasma chiaro.
Linfomi del MALT
I linfomi a origine dal MALT sono i pi frequenti e costituiscono circa il 7% di tutti i linfomi a cellule B. Le
sedi pi comuni sono lo stomaco, il polmone, la cute, lorbita/congiuntiva, le ghiandole salivari, la tiroide e
numerosi altri organi.

La sintomatologia e le modalit di presentazione dipendono dallorgano compromesso.


Stomaco si osserver un ulcerazione della mucosa gastrica. Sintomatologicamente non diversa
da quella provocata da un carcinoma gastrico o da Hp (problemi digestivi e dolore epigastrico)
necessario un studio istologico per differenziare le varie forme.
Polmone sintomatologia aspecifica
Tiroide gozzo associato ad ipotiroidismo
Tali linfomi tendono a rimanere localizzati nellorgano dinsorgenza per lunghi periodi di tempo prima di
diffondere in altre sedi.
Patogenesi

Almeno 2 eventi hanno un ruolo determinante nel processo di trasformazione neoplastica delle cellule B
marginali:
1. Stimolazione antigenica protratta nellorgano interessato dal linfoma
2. Presenza di alterazioni genetiche specifiche quali:
o t(11;18) (q21;q21) API2-MALT1,
o t(14;18) (q32;q21) IGH-MALT1,
o t(1;14) (p22;q32), IGH-BCL10
o t(1;2) (p22;p12)
o Trisomia del cromosoma 3
o Trisomia del cromosoma q8
o Delezione di p16
1. In alcuni organi non c tessuto linfatico strutturato (tiroide, stomaco, etc). Il tessuto linfatico si
forma a seguito di una risposta immunitaria che pu essere:
o nei confronti dellagente infettivo Es. : HP nello stomaco gastrite cronica che evolve in
una piccolissima % dei casi in linfoma a partire dai linfociti contro HP

o nelle malattie autoimmuni Es : tiroiditi il linfoma origina dai linfociti contro


lautoantigene
Lattivazione della risposta immune porta alla proliferazione delle cellule del sistema immunitario con un
aumento della probabilit di sviluppo di mutazioni e conseguente sviluppo di linfoma.
Nel linfoma gastrico c una prima fase di proliferazione di cellule policlonali B indotta dai linfociti T
attivati da HP. Si ha quindi gastrite cronica atrofica dalla proliferazione policlonale di cellule B antigenespecifica si passa poi a proliferazione monoclonale a seguito dellacquisizione di mutazione e traslocazioni
caratteristiche.

In alcuni casi se somministriamo una terapia antibiotica eradicante, il linfoma del MALT regredisce. Infatti
leliminazione di Helycobacter pylori porta alla cessazione dello stimolo per la proliferazione linfocitaria.
Questa stata la prima evidenza che nellambito delle malattie linfoproliferative la proliferazione
autonoma delle cellule con perdita del controllo omeostatico indipendente dallambiente (definizione
stessa di tumore) non un concetto sempre valido.
In altri casi la terapia antibiotica eradicante non sortisce effetto, questo perch ormai i meccanismi di
trasformazione neoplastica sono andati avanti ed il linfoma prolifera anche in assenza di Hp. Si passati
quindi da una fase Antigene-DIPENDENTE ad una Antigene-INDIPENDENTE.
Sono stati individuati i protagonisti molecolari e in particolare il trimero coinvolto CARMA 1-BCL10MALT1 che si trova lungo il cammino di trasduzione del segnale che va dal BCR al nucleo. La presenza del
trimero correlata allattivazione di Nf-kB.

Linfoma splenico e linfoma ad origine dai linfonodi


Il linfoma splenico si presenta generalmente con splenomegalia, compromissione del midollo osseo ed
interessamento leucemico del sangue periferico.

Il linfoma della zona marginale a origine dal linfonodo pi aggressivo in quanto tende a presentarsi in
uno stadio pi avanzato ed evolve in un linfoma diffuso a grandi cellule B con maggiore frequenza (10-20%
dei casi) rispetto ai linfomi marginali splenici o del MALT.
Patogenesi
I linfomi della zona marginale della milza e del linfonodo non hanno le traslocazioni cromosomiche
osservate nei linfomi del MALT, ma possono mostrare altre alterazioni genetiche aspecifiche. Nei pazienti
con linfoma B marginale del linfonodo spesso presente una infezione da HCV.
Aspetti comuni
Nel 10-20% dei casi i linfomi della zona marginale possono evolvere in linfomi diffusi a grandi cellule B. I
2 aspetti morfologici, a piccole e a grandi cellule possono coesistere.
Le cellule B dei linfomi della zona marginale sono definite:
centrocito-simili in quanto hanno un nucleo leggermente indentato che ricorda quello dei centrociti
o monocitoidi se hanno un citoplasma pi abbondante come nel caso dei linfomi marginali del
linfonodo.
Si possono vedere immunoblasti isolati, quando diventano prevalenti significa che il tumore ha virato verso
tumore a grandi cellule.
Nel tessuto neoplastico possono essere presenti numerosi centri germinativi reattivi.
Unaltra caratteristica sono le lesioni linfoepiteliali, in cui le cellule B neoplastiche infiltrano lepitelio
dellorgano interessato inducendone latrofia. Sono colorabili con la citocheratina.
Se le cellule tumorali maturano fino a diventare plasmacellule si osserva una iperproduzione di Ig picco
monoclonale (monoclonale perch tutte le cellule sono tumorali e producono la stessa Ig) nel sangue
periferico. diagnosi differenziale con il mieloma
Le cellule B marginali esprimono IgM, CD20 e CD79a.
Le traslocazioni che si osservano quando il trigger la risposta immunitaria contro un batterio non sono le
stesse che si osservano nel corso di malattie autoimmuni. Non c una spiegazione certa di ci. possibile
che quando c un infezione batterica c un richiamo di neutrofili nella lesione, i quali rilasciano sostanze
ossidanti che provocano un danno tossico sul DNA a differenza delle patologie autoimmuni in cui i
neutrofili sono assenti.
I linfomi del MALT dei diversi organi potrebbero essere innescati da meccanismi patogenetici diversi che
convergerebbero sugli stessi pathway di trasformazione.
Leucemia linfatica cronica B/Linfoma a piccoli linfociti B
Patologia di tipo B indolente. Spesso il frutto di un riscontro occasionale allemocromo che rivela una
linfocitosi nel sangue periferico. I linfociti elevati possono essere To B. Normalmente i linfociti T sono
l85%, i B il 15% nel caso di questa leucemia pi del 90 % sono B!
Altra caratteristica delle cellule neoplastiche lespressione del CD5 (con citofluorimetria) che
normalmente espresso dai linfociti T.
Il linfoma a piccoli linfociti B e la leucemia linfatica cronica B sono 2 presentazioni cliniche distinte della
stessa malattia.
La malattia consiste in una proliferazione neoplastica di linfociti B maturi CD5+/CD23+ che infiltra il
midollo osseo ed il sangue periferico (leucemia) od origina dai linfonodi (linfoma).
Pazienti di et media o avanzata
Asintomatici, o modesta epatosplenomegalia e micro-poli-linfoadenopatia (molti linfonodi piccoli
aumentati di dimensione), disturbi immunologici (immunodeficienze). In genere una patologia
indolente anche se in alcuni casi si presenta in maniera aggressiva.
Lanalisi molecolare ha consentito di identificare 2 forme di LLC-B:
Indolente. la forma pi diffusa, le cellule neoplastiche sono assimilabili ai linfociti B
memoria post-centro germinativo. Hanno IgH mutate, ZAP-70 -, CD38-, con una
sopravvivenza media superiore ai 10 anni
Aggressiva. Le cellule neoplastiche sono di tipo pre-centro germinativo. Hanno IgH nonmutate, ZAP-70 + e CD38 +.

In una minoranza di casi evolve in forme pi aggressive: leucemia pro-linfocitica o linfoma diffuso a
grandi cellule (sindrome di Richter)

Patogenesi
Percorso di evoluzione multistep.
Inizialmente si avrebbe una modificazione in un singolo linfocita B normale che lo renderebbe
particolarmente suscettibile alla stimolazione antigenica.
Nella fase successiva un ristretto numero di antigeni in grado di interagire col BCR di quel linfocita
ne induce lespansione clonale. La natura degli antigeni coinvolti non nota.
o Laggressivit della neoplasia correlata alla stimolazione antigenica. Pi il BCR va incontro
a riarrangiamenti meno sar affine agli antigeni, il risultato un rallentamento della
proliferazione. per questa ragione che i linfomi derivanti dalle cellule pre-centro
germinativo sono pi aggressivi.
In uno stadio successivo si possono verificare alcune alterazioni genetiche che sanciscono il
passaggio da cellula normale a neoplastica. Di solito tali alterazioni riguardano la resistenza
allapoptosi. La delezione 13q14.3 presente nel 50% dei casi. In tale regione sono codificati 2
microRNA (miR-15a e miR-16-1) in grado di inibire la traduzione dellmRNA di Bcl-2.
Probabilmente p53 coinvolta nella delezione 17p13 ed ATM nella delezione 11q22-23.

Aspetti morfologici
Nelle biopsie midollare si osserva un aumento della capillarit e le cellule sono identiche a un piccolo
linfocita maturo normale, la maggior parte delle cellule in G0 .
Nel 75% dei casi le strutture del linfonodo sono completamente obliterate dalla popolazione neoplastica, nel
rimanente 25% sono ancora parzialmente riconoscibili.
Lespansione proliferativa della popolazione avviene in alcune strutture caratteristiche definite centri chiari
di accrescimento o centri di proliferazione pseudofollicolari. Esse sono delle aree nodulari di colorito pi
chiaro composte da pro-linfociti, centrociti ed immunoblasti proliferanti.
Per definire la natura neoplastica delle cellule va studiato limmunofenotipo. Le cellule esprimono CD19,
CD5 e CD23 mentre hanno bassi livelli di espressione di IgM ed IgD di membrana e di CD20 e di CD79a.
La catena leggera espressa sulla superficie dalle cellule o di ti tipo o di tipo , mentre nei fisiologici
processi reattivi le 2 catene leggere sono equiespresse.
Esiste una quota di pz che hanno linfocitosi B monoclonali che farebbero pensare a una malattia neoplastica
e invece si ha negativit nel midollo. come se fosse una neoplasia benigna che non acquisisce mai caratteri
di progressione e malignit.

Quadro istologico
Linteressamento midollare caratteristico della forma leucemica,mentre nel corso della forma linfoma tosa
linfiltrato midollare pi raro.Piccoli linfociti unitamente a pro linfociti (taglia>linfocito con cromatina
dispersa e macronucleo) costituiscono la popolazione neoplastica, Il pattern di infiltrazione pu essere
nodulare, linfonodale e diffuso, con peggioramento prognostico dalla prima allultima modalit di
presentazione.
Una caratteristica del sangue periferico quella di presentare, nellambito della linfocitosi, elementi avariati
per la loro fragilit (ombre di Gumprecht).
Decorso
E una patologia generalmente indolente, ma difficilmente eradicabile.La sopravvivenza media di 7
anni.Tra i fattori prognosi da aggiungere la presenza di specifiche alterazioni cromosomiche (trisomia
12,delezione 11q e 17p condizionano una prognosi peggiore).
Vanno infine ricordate alcune progressioni di malattia che hanno significato prognostico infausto, con
sopravvivenza inferiore ad un anno:
Trasformazioni prolinfocitoide: avviene nel 15% dei pazienti, si presenta con citopenia,
splenomegalia e una quota di pro linfociti nel sangue periferico che supera il 10%;
Sindrome di Richter; avviene nel 5% dei pazienti, si presenta con organomegalie addominali per
insorgenza di LNH-B a grandi cellule (50% stesso clone della LLC/LML; 50% nuovo tumore).
Lo stato di immunodeficienza pu facilitare linsorgenza di un secondo tumore non ematologico
(tumore solido).

Linfoma linfoplasmacitico / Macroglobulinemia di Waldenstrom


Aspetti clinici
un linfoma relativamente raro con caratteristiche cliniche simili al linfoma a piccoli linfociti B. Le
localizzazioni pi comuni si hanno nei linfonodi, nella milza, nel sangue periferico e nel midollo osseo.
I sintomi pi comuni sono conseguenti alla sostituzione delle cellule ematopoietiche del midollo con le
cellule neoplastiche:
Anemia affaticamento e dispnea
Trombocitopenia epistassi, sanguinamento gengivale
Leucopenia infezioni croniche, polmoniti
Altri sintomi possono essere dimagrimento e sudorazioni notturne.
Nel 10% si evidenzia emolisi dovuta ad agglutinine a freddo (crioglobuline), delle IgM che si legano ai
globuli rossi a T < 37 C.
Subentrano in seguito sintomi specificatamente legati alliperviscosit, quali:
Coagulopatie, poich le IgM legano si legano ai fattori della coagulazione
Fenomeno di Reynaud ed orticaria a frigore
Disturbi a carico del SNC, quali ronzii e cefalea, da rallentato flusso nei vai di piccolo calibro;
Deficit del visus, da sovradistensione e tortuosit dei vasi retinici
Solo il 25-30% dei pazienti asintomatico al momento della diagnosi.
Le cellule neoplastiche producono IgM che si accumulano nel sangue provocando una macroglobulinemia.
La macroglobulinemia di Waldenstrom definita come lassociazione tra linfoma linfoplasmocitico e IgM
circolanti > 3g/dL.
Nel 15-20% dei casi la malattia esordisce con una linfoadenopatia. Nel 10-20% dei pazienti presente
splenomegalia. In alcuni casi la malattia esordisce con una compromissione ematica e midollare che precede
la diffusione nella milza e nei linfonodi. Levoluzione verso il linfoma a grandi cellule B rara.
Patogenesi
La cellula da cui origina il linfoma una cellula B matura con i geni della regione variabile (VH) ipermutati,
ma privi di variazioni intraclonali e switch isotipico. Lo switch isotipico non consentito dalla mancanza

della citosin-deaminasi. Nel 90% dei casi le cellule neoplastiche utilizzano le regioni variabili di ununica
famiglia (VH3) avvalorando lipotesi di una stimolazione antigenica iniziale.
Aspetti morfologici
I linfociti che infiltrano i linfonodi hanno un fenotipo maturo e mostrano una iniziale differenziazione
plasmacitoide. Alcuni elementi accumulano Ig nel citoplasma (corpi di Russell) o nel nucleo (corpi di
Dutcher). Si associano numerosi mastociti.
Le cellule hanno IgM citoplasmatiche ristrette per le catene leggere, lattivit mitotica bassa. Le cellule
sono CD19, CD20 e CD79a positive mentre non esprimono CD5, CD23 e CD10.
Linfoma a cellule del mantello
Generalmente, la malattia esordisce in uno stato avanzato con una linfoadenopatia generalizzata, spesso
sono presenti localizzazioni anche in sedi extralinfonodali, quali ad esempio la milza, il fegato ed il tratto
GI. In questultimo caso pu dare origine alla POLIPOSI INTESTINALE MULTIPLA LINFOIDE,
dovuta alla proliferazione cellule linfoidi mantellari a livello della mucosa.
Il 25-30% dei pazienti ha una compromissione del sangue periferico e del MO alla diagnosi. un linfoma
dei soggetti anziani sopra i 60 anni ed pi frequente nei maschi. Il linfoma a cellule del mantello ha una
prognosi pessima.
Patogenesi
Questi linfomi hanno la caratteristica traslocazione t(11;14) (q13;q32) che giustappone il gene delle IgH al
gene della ciclina D1, una molecola a localizzazione nucleare coinvolta nella proliferazione cellulare.
Aspetti morfologici
Per la diagnosi necessario dimostrare leccesso di ciclina D1 nei nuclei delle cellule neoplastiche mediante
colorazione immuistochimica. La ciclina D1 presente anche nelle cellule normali ma la sua quantit al di
sotto della soglia di colorazione troppo poca per essere visibile. Tale metodica pu essere utile anche per
riconoscere la presenza di cellule neoplastiche in altri tessuti. In alternativa si pu dimostrare la presenza
della traslocazione mediante FISH o PCR.
Esistono principalmente 3 varianti morfologiche del linfoma a cellule del mantello:
La principale possiede cellule di piccole-medie dimensioni, con scarso citoplasma e nuclei dal
contorno irregolare con cromatina finemente dispersa.
La seconda costituita da cellule blastiche, simili a quelle di una leucemia acuta
La terza costituita da cellule grandi e pleomorfe simili a quelle di un linfoma a grandi cellule
diffuso.
Nelle fasi iniziali della malattia il linfoma tende a conservare la struttura nodulare che ricorda la fisiologica
architettura delle cellule del mantello. Successivamente le cellule neoplastiche invadono il linfonodo in
modo diffuso. La variante clinica aggressiva detta blastoide.
Lelemento che ci permette di capire il grado di aggressivit della patologia la quota di cellule in
proliferazione. Nella fase indolente la percentuale bassa, pian piano che cresce laggressivit cresce anche
tale percentuale.
Il 75% dei linfomi mantellari costituito da cellule B naive con IgH non mutate, derivano cio da cellule
non ancora esposte ai processi di riarrangiamento del centro germinativo. Il 25 % presenta cellule con IgH
mutate ma con un numero di mutazioni inferiori rispetto ai linfomi follicolari.
Le cellule del linfoma mantellare sono CD19, CD20, CD22, CD79a e CD5 positivi, esprimono IgM o IgD.
Linfoma a grandi cellule B
Comprende il 40% dei casi di linfoma diagnosticati.
Nel 75% dei casi si presenta come una malattia sistemica, al III-IV stadio. Possono inoltre essere presenti
sintomi sistemici (astenia, febbre e dimagrimento).
Nel 75-80% dei casi la chemioterapia induce una remissione completa.
La prognosi del paziente determinata da diversi fattori compresi nellInternational non-Hodgkin
lymphoma Prognostic Factors Index (IPI):

Et del paziente (> o < di 60 anni)


Stadio del linfoma
Numero di siti extranodali compromessi
Performance status del paziente
Livelli sierici di LDH

Tuttavia nellindice IPI non viene considerato il profilo molecolare delle cellule. In base a questultimo
parametro esistono 2 tipi di linfomi:
Linfomi buoni presentano cellule con caratteristiche simili a quelle delle cellule del centro
germinativo in termini di espressione genica. Germinal Centre B type = sottotipo di linfoma a
grandi cellule a prognosi favorevole
Linfomi cattivi non Germinal center B type o activated B cell type con caratteristiche
cellulari pi simili a quelle delle cellule post-centro germinativosono cellule attivate in
differenziazione verso la plasmacellule: cellule pi simile a immunoblasto (plasmablasto). Questi
linfomi sono a prognosi peggiore.
Per distinguere i 2 tipi di linfoma si pu fare ricorso allimmunoistochimica marcando:
CD10 BCL6 tipici delle cellule del centro germinativo
MUM1 colora le cellule attivate
Quindi la sopravvivenza cumulativa calcolata in base allIPI di fatto un valore intermedio tra i 2 tipi di
linfoma.
Patogenesi
Queste neoplasie derivano da cellule B esposte allantigene nei centri germinativi. Non si osserva una
traslocazione caratteristica ma possono essere presenti pi alterazioni genetiche.
Le traslocazioni pi frequenti coinvolgono BCL-6 causandone un aumento della trascrizione, che
provocherebbe un arresto maturativo e conferirebbe un vantaggio proliferativo. BCL-6 codifica per un
repressore che impedisce la differenziazione del linfocita B verso una plasmacellula o una cellula memoria.
BCL-6 potrebbe anche provocare una riduzione della p53.
Altre mutazioni sono BCL-2, c-MYC, FAS, p53 e REL, e la traslocazione t(14;18). Le cellule con t(14;18) e
traslocazioni di c-MYC sono dette cellule double hit e presentano prognosi sfavorevole.
In molti casi i linfomi diffusi a grandi cellule rappresentano un punto di evoluzione di molti linfomi a
piccoli cellule B, tuttavia possono anche gi esordire come tali.
Aspetti morfologici
Le cellule neoplastiche sono di grandi dimensioni e possono assumere aspetti morfologici diversi
(centroblastico, immunoblastico, T-cell rich o anaplastico). Lindice mitotico elevato, possono essere
presenti aree di necrosi e larchitettura del linfonodo sovvertita.
Linfoma di Burkitt
un linfoma a cellule B particolarmente diffuso in Africa. Tende a colpire ossa mascellari e mandibolari.
Attualmente si riconoscono 3 forme della malattia:
La forma endemica, presente in Africa subsahariana
La forma sporadica : quello occidentale, si localizza pi frequentemente nei linfonodi (soprattutto
laterocervicali) e nellileo terminale sintomatologia intestinale di tipo ostruttivo per crescita a
manicotto delle cellule tumorali. Altri organi interessati sono lorofaringe, i reni, i surreni, i testicoli,
le ovaie, il fegato ed il midollo osseo.
La forma associata ad HIV, che colpisce pazienti in AIDS
La neoplasia origina da linfociti B simili a quelli dei centri germinativi. Ha unaltissima attivit proliferativa
(il 99% delle cellule continuamente in ciclo) che giustifica il rapido accrescimento della massa tumorale
che infiltra organi e tessuti.
Il burkitt inoltre :
compromette precocemente molti linfonodi quindi si osserva sviluppo di linfoadenopatia sistemica

compromette il midollo.
Questa Patologia in passato era gravissima, oggi invece si guarisce grazie a chemoterapie particolarmente
aggressive ma che portano a guarigione completa purch la diagnosi sia veloce e siano rispettati i protocolli
adeguati.
Patogenesi
Nel 95% dei casi di Burkitt endemico le cellule neoplastiche sono infettate da EBV, linfezione presente
nel 30-40% dei casi associati ad HIV e nel 20% delle forme sporadiche.
Secondo la teoria hit and run EBV ha un ruolo patogenetico sempre ma
In alcuni casi rimane nelle cellule tumorali e continuo a poterlo rilevare
In altri casi il sistema immunitario eradica linfezione quando ormai il virus ha posto le basi per la
trasformazione neoplastica.
Questa teoria spiega la maggiore incidenza dellinfezione nella forma endemica. In Africa subsahariana,
infatti, linfezione malarica e le condizioni di vita compromettono la risposta immune.
La traslocazioni caratteristiche coinvolgono loncogene c-MYC presente sul cromosoma 8, che si
giustappone ai geni che codificano per le catene leggere e (t(8;22) e t(2;8)) o pesanti IgH (t(8;14)
(q24;q32)) questo comporta un eccesso di myc nelle cellule tumorali.
MYC un fattore di trascrizione nucleare coinvolto nella regolazione del metabolismo energetico, della
sintesi proteica, della progressione del ciclo cellulare e dellapoptosi.
Loncogene c-MYC traslocato pu andare incontro a mutazioni causate dal meccanismo di ipermutazione
somatica attivo sul gene IgH. Nel 20% dei casi di linfoma di Burkitt Myc ha la mutazione T58 che le
impedisce di attivare Bim, una proteina che induce apoptosi attraverso linibizione di bcl-2. In questi casi le
cellule proliferano ma non vanno in apoptosi.
Nel 30-40% dei casi c-MYC non mutato ma sono inattivati altri meccanismi di apoptosi (blocco p53,
etc).
Quindi nella patogenesi del linfoma :
1) Aumenta la trascrizione di Myc= fattore di trascrizione nucleare che promuove la proliferazione
cellulare e
2) contemporaneamente si osserva un secondo tipo di danno per cui si blocca lapoptosi o si interferisce
con p53 meccanismo che giustifica altissima attivit proliferativa.
Aspetti morfologici
Esistono 2 tipi di linfoma di Burkitt:
Linfoma di Burkitt tipico
Le cellule sono di medie dimensioni, con nuclei rotondi e nucleoli multipli, vacuoli perinucleari
caratteristici, ampio citoplasma basofilo e a limiti indistinti che conferisce alla neoplasia un aspetto
sinciziale. La neoplasia infiltra diffusamente lorgano bersaglio.
Sono presenti macrofagi a citoplasma chiaro che contengono corpi tingibili (residui nucleari di
cellule fagocitate). Essi sono interspersi fra le cellule neoplastiche donando alla lesione un aspetto a
cielo stellato.
Linfoma di Burkitt atipico
Cellule con caratteristiche morfologiche simili a quelle dei linfomi a grandi cellule, ma che hanno un
alto indice mitotico ed un aspetto a cielo stellato. Rispondono meglio ai protocolli di trattamento per
il linfoma di Burkitt che per il linfoma a grandi cellule.
Mieloma e proliferazioni plasmacellulari
Aspetti clinici
Il mieloma multiplo una neoplasia maligna delle plasmacellule a localizzazione midollare. Colpisce
soggetti in et media o avanzata e causa il 20% dei decessi per leucemia/linfoma. Mediana di sopravvivenza
di 3 anni.
Le plasmacellule neoplastiche possono conservare la capacit di produrre immunoglobuline complete (che
nel 60% dei casi sono IgG, nel 20% IgA) o soltanto la catena leggera o (proteina di Bence-Jones). Le Ig
sono monoclonali e facilmente dosabili nel siero e/o nelle urine.

Generalmente si ha una evoluzione della malattia di questo tipo:


MGUS (Monoclonal Gammopathy of Uncertain Significance)

Smouldering Myeloma o Mieloma Occulto/Asintomatico

Mieloma multiplo intra-midollare

Mieloma multiplo extra-midollare/Leucemia plasmacellulare


La MGUS considerata una condizione premaligna, una condizione presente nel 3% dei soggetti con et >
70 anni. I pazienti sono asintomatici. I criteri diagnostici sono:
Assenza di sintomatologia
Ig monoclonale sierica < 3 g/dL
Assenza di BJ nelle urine
Numero di plasmacellule nel midollo osseo < 10%
La progressione a MM dell1% annuo.
I pazienti con Mieloma Occulto sono asintomatici ma presentano Ig monoclonale sierica > 3g/dl e numero
di plasmacellule nel midollo > 10%.
I pazienti con Mieloma multiplo intramidollare sono sintomatici, presentano Ig monoclonale sierica >
3g/dl e numero di plasmacellule nel midollo > 30%. I sintomi possono essere divisi a seconda della causa in
3 categorie:
1. Da infiltrazione dorgano
o Osso osteolisi, fratture, ipercalcemia che pu dare sintomi a carico del SNC (apatia,
confusione, letargia)
o Midollo emopoietico citopenia (soprattutto anemia)
2. Da componente M sierica
o Iperviscosit (specie IgA e IgG3) coagulopatie
o Proteine BJ e amiloide (catene leggere in forma -fibrillare) insufficienza renale, amiloidosi
AL
o Deposizione M su mielina neuropatie periferiche
3. Da deficit immunologico
o Infezioni (soprattutto UTI)
Nelle fasi pi avanzate della malattia (Mieloma multiplo extramidollare), le plasmacellule metastatizzano
causando proliferazioni nei tessuti molli (milza, fegato, linfonodi, cute, reni e polmoni) o una leucemia
plasmacellulare (quota > 20% di plasmacellule nella formula leucocitaria).
Patogenesi
Le plasmacellule neoplastiche derivano da plasmoblasti post-centro germinativo che hanno completato con
successo il processo di ipermutazione somatica indotto dallantigene, hanno effettuato il cambiamento
(switching) della catena pesante (da IgM ad IgG), ed infine sono migrati nel midollo osseo dove si sono
differenziati in plasmacellule mature.
Non stato identificato un unico meccanismo responsabile della trasformazione neoplastica.
Sia nella MGUS che nel MM si riscontrano con una frequenza ingravescente, alterazioni cromosomiche e
biomolecolari che derivano da errori instauratosi nei linfociti B durante i processi di riarrangiamento del
DNA.
In meno del 30% dei casi il cariotipo iperdiploide, negli altri casi sono presenti traslocazioni (dette
primarie) che causano la giustapposizione del gene delle Ig con 1 di 5 partner cromosomici che sono:
4p16 (MMSET e FGFR3)
6p21 (ciclina D3)
11q13 (ciclina D1)
16q23 (c-MAF)
20q11 (MAFB)

Le alterazioni genetiche causano, sia direttamente che indirettamente, un aumento dellespressione delle
cicline che renderebbero le plasmacellule pi responsive agli stimoli proliferativi presenti nel midollo osseo.
Liperproliferazione facilita linsorgenza di traslocazioni secondarie che non interessano il locus delle Ig e
che sono comuni a tutti i tumori, come quelle che interessano c-MYC, K- ed N-RAS, p53, RB. Le
traslocazioni secondarie non si osservano nei casi delle MGUS o di mieloma iniziale.
Nella patogenesi del mieloma si ritiene abbia un ruolo importante il microambiente midollare. In particolare:
Si genera unelevata secrezione di IL-6 e di altri fattori attivanti la proliferazione e inibenti lapoptosi
Aumenta la rete vasale midollare per incrementata secrezione di fattori angiogenetici (VEGF)
Si instaura riassorbimento osseo per attivazione degli osteoclasti tramite il recettore RANK (che
attiva NF-kB), e le citochine IL-6, IL-1, IL-1, IL-11, MIP-1, M-CSF, etc
Aspetti morfologici
Le lesioni osteolitiche si osservano prevalentemente nello scheletro assiale. La diagnosi si pone su frustolo
ottenuto tramite agobiopsia della cresta iliaca posteriore.
Lesame del midollo rivela unaumentata quota plasmacellulare (>10%), con disposizione interstiziale,
nodulare o diffusa.
Esistono 4 varianti morfologiche del mieloma:
1. Forma matura. Le cellule neoplastiche hanno un fenotipo simile alle plasmacellule mature. Hanno
nucleo eccentrico con cromatina disposta a ruota di carro, citoplasma basofilo con un alone chiaro in
corrispondenza dellapparato di Golgi. Lalterata sintesi di Ig pu accompagnarsi ad alterata
secrezione, con aspetti cellulari polimorfi conseguenti allaccumulo:
Minuti globuli citoplasmatici con aspetto morulare (cellule di Mott);
Macroglobuli singoli (corpi di Russell); fibrille e microcristalli citoplasmatici; cellule con
citoplasma rossastro a fiamma per accumulo di glicogeno (MM ad IgA)
Accumulo di Ig intranucleare (corpi di Dutcher)
2. Forma plasmoblastica. Le cellule sono pi grandi ed hanno un evidente nucleolo centrale.
3. Forma anaplastica. Le cellule sono molto grandi ed indifferenziate
4. Forma microcellulare. Le cellule sono simili a quelle del linfoma linfoplasmocitico.
Limmunoistochimica consente di osservare il restringimento clonale delle plasmacellule e di marcarle. Le
plasmacellule sono CD138, CD38 e CD56 positive. CD38 e CD56 sono markers di adesione allo stroma.
Lesame istologico pu inoltre dimostrare:
Fibrosi stromale ed attivit osteoclastica prognosi sfavorevole
Neogenesi vascolare i derivati della talidomide, con effetto antiangiogenetico, sono efficacemente
utilizzati in terapia.
Insorgenza di mielodisplasia post-chemioterapia
I danni a livello renale sono la conseguenza dellelevata quantit di Ig monoclonale che attraversa il filtro
glomerulare (grosso rene bianco da mieloma). Si ha:
Accumulo di proteina a livello della membrana basale glomerulare (glomerulonefrite membranosa)
Danno tubulare dovuto al riassorbimento delleccesso di proteina filtrata
Danno interstiziale causato dalla flogosi cronica dovuta alla presenza di materiale nellinterstizio,
derivante dalla rottura dei tubuli contenenti cilindri proteici.
Linfoma di Hodgkin
Descritto dal dottor Hodgkin come linfogranuloma maligno perch le lesioni erano simili a granulomi
infiammatori per maligno perch mortale. In seguito si compreso che la malattia una neoplasia delle
cellule B post-centro germinativo.

La peculiarit del linfoma di Hodgkin consiste nel fatto che le grandi cellule neoplastiche, anche definite
cellule di Hodgkin (H) e di Reed-Sternberg (RS) costituiscono una quota marginale delle cellule presenti
nella lesione. Ci deriva dal fatto che le cellule H ed RS hanno la capacit di produrre citochine e
chemochine che attraggono una ricca popolazione di cellule reattive:
Linfociti CD 4 + (in primis)
Linfociti T regolatori FoxP3+,
Macrofagi
Eosinofili
Plasmacellule

Le cellule di H/RS costituiscono il 3-5 % della lesione mentre le altre cellule normali reattive sono ben il
95%! Questo rende complesso lo studio delle cellule neoplastiche.
Le cellule H/RS esprimono intensamente lantigene di attivazione CD30. Questo antigene espresso anche
da altre cellule, per es. un immunoblasto T o B ma le cellule tumorali lo esprimono in maniera costitutiva.
Caratteristica anche lespressione anche di CD15 antigene normalmente espresso dalle cellule della
linea mieloide. Inoltre:
Nel 15% dei casi possono esprimere debolmente anche CD20 ( ma per lo pi negativo), CD4, CD3,
mentre sono CD8 e CD79a negative, non esprimono antigeni T. Per questo in passato erano definite
di tipo nullo(non si riusciva a identificare il la loro natura). Utilizzando marcatori pi specifici
quali fattori trascrizionali nucleari della linea B si scoperta la loro natura.
Isolando ciascuna cellula e andando ad analizzare lespressione delle immunoglobuline si visto che
tutte esprimono il medesimo riarrangiamento JDV come si osserva in tutte le cellule neoplastiche.

La dimostrazione dellespressione del CD30 ha anche consentito di riconoscere che esistono almeno 2
diverse entit clinicopatologiche nellambito del linfoma di Hodgkin:
Il linfoma di Hodgkin classico, in cui le cellule neoplastiche sono CD30+ , CD20 e CD79a -;
Il linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria di tipo nodulare, in cui le cellule neoplastiche,
definite cellule Lymphocyte & Histiocyte (L/H) sono CD30 -, CD20 e CD79a +. Non mai associato
ad EBV.
Particolare sia la distribuzione per et che per aree geografiche:
Nei paesi asiatici (India, Iraq) la patologia frequente nei bambini tra i 3 e i 10 aa. La forma
pediatrica associata nel quasi 100% allinfezione del virus EBV.
In occidente lH. pediatrico rarissimo ma abbiamo un picco di H. tra i 20 e i 30 aa per poi cadere e
un secondo nuovo rialzo si osserva intorno 60 curva bipolare in termini di incidenza.
In questi paesi la percentuale di H. EBV positivi giovanile molto bassa (<20%) mentre nellH.
senile pi aumenta let del soggetto, pi aumenta la frequenza di casi EBV positivi . Tale fenomeno
probabilmente dovuto al fatto che:
- Nei bambini vi una condizione di immaturit del sistema immunitario, mentre
- Negli anziani la causa sarebbe limmunosenescenza.
Studi epidemiologici hanno dimostrato che nei paesi con H. pediatrico molto presente i bambini
contraggono EBV gi nel 1-2 anno di vita (come visto dalla sierologia).
Negli adulti occidentali la presenza del virus altissima ma linfezione non viene contratta in et pediatrica
bens in et adolescenziale e la patologia correlata la mononucleosi infettiva (chiamata kiss disease per
la modalit di trasmissione). Tuttavia spesso linfezione passa del tutto inosservata, normalmente d una
orofaringite non diversa da quelle data da altri virus, altri sintomi sono prurito, astenia e febbricola.
Quindi solo una scarsissima percentuale manifesta la mononucleosi e quindi consapevole di aver contratto
il virus ( una malattia pi invalidante, caratterizzata anche da splenomegalia). Perch un individuo sviluppi
mononucleosi anzich orofaringite non noto, probabilmente ci correlato alla diversa capacit di
rispondere allinsulto infettivo.
In effetti chi sviluppa mononucleosi infettiva ha un rischio pi elevato rispetto alla popolazione normale di
sviluppare il linfoma.
Dunque sarebbero particolari circostanze di immunodeficienze generale o di incapacit di innescare la
risposta del sistema immunitario contro EBV a contribuire allo sviluppo del linfoma.
Non noto l altro agente potenziale agente che indurrebbe lo sviluppo del LH nei casi EBV negativi.
Anche in questo caso supposto un meccanismo HIT and RUN.
Oggi la rilevanza patogenetica del virus EBV si ritiene legata alla proteina virale LMP1 che ha un effetto
trasformante sulle cellule linfoidi.
il linfoma che meglio risponde alla terapia (una delle poche in ambito oncologico)80-90% guarisce
completamente
La forma pi comune in Italia (giovanile) si caratterizza per un'unica stazione linfonodale compromessa che
spesso sovra diaframmatica. I linfonodi pi interessati possono essere :
Ascellari
Mediastinici

Laterocervicali
Sopraclaveari
Tale distribuzione non casuale poich questi linfonodi drenano il distretto rino-orofaringeo.
Se non c un linfonodo palpabile ma c la restante sintomatologia dobbiamo ricordare che il mediastino
frequente sede di malattia quindi va effettuato un RX torace.
Patogenesi
Le cellule H/RS sono cellule B del centro germinativo o post-centro germinativo. Non esprimendo un BCR
che possa favorire la loro selezione positiva, le cellule H/RS dovrebbero andare incontro spontaneamente ad
apoptosi. Il meccanismo patogenetico della malattia impedisce la morte cellulare programmata.
Le cellule L/H della predominanza linfocitaria presentano mutazioni come se fossero state attivate da un
antigene. La patogenesi di questa variante probabilmente diversa dalla precedente.
La traslocazione nucleare di NF-kB e la conseguente attivazione svolge un ruolo patogenetico fondamentale.
NF-kB coinvolto nel controllo del ciclo cellulare, dellapoptosi e della proliferazione. Le proteine di EBV
LMP1 e LMP2 potrebbero bloccare lapoptosi tramite lattivazione NF-kB.

Come gi detto le cellule H/RS producono numerose citochine e fattori di crescita che svolgono un ruolo
determinante nella patogenesi delle lesioni. Le citochine ed i fattori di crescita possono agire in maniera
autocrina, stimolando la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule stesse
paracrina, agendo su linfociti, fibroblasti e sullendotelio vascolare
chemotattica, reclutando cellule infiammatorie
Le cellule stimolate a loro volta producono altre citochine e chemochine, questabnorme produzione
determina la cosiddetta tempesta citochinica.
Aspetti clinici
Caratteristiche generali
Nel LH una localizzazione primitiva di malattia del midollo emopoietico, in assenza di interessamento di
altre sedi, rara. E pi frequente invece che la malattia si istauri nel midollo per diffusione da altre sedi. Va
ricordato che il LH, a differenza del LNH, si diffonde in maniera prevedibile secondo percorsi di contiguit,
e questo rende ragione dellimportanza prognostica di una corretta stadiazione.
Poich il midollo osseo manca di una via linfatica, la diffusione necessariamente per via ematica e la porta
di entrata quasi sempre costituita dal circolo splenico (ne deriva che il midollo pu essere interessato
quando vi anche una localizzazione splenica).
Linteressamento midollare quasi sempre focale (raramente diffuso) e in ragione di ci la significativit
della biopsia aumenta se il prelievo viene effettuato bilateralmente.

Linfoma di Hodgkin classico


I pazienti possono essere asintomatici o presentare sintomi come dimagrimento, febbricola, sudorazioni
notturne e prurito.
Nella maggior parte dei casi il linfoma interessa una o due stazioni linfonodali superficiali
sopradiaframmatiche. In alcuni pazienti la malattia esordisce con un interessamento del mediastino
anteriore. La malattia progredisce interessando linfonodi contigui. Se i linfonodi interessati sono i
paraaortici e celiaci vi una elevata probabilit di interessamento splenico, epatico e midollare.
La prognosi ottima, pi dell80% dei pazienti trattati va incontro a guarigione completa.

Linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare


Rappresenta il 5-20% dei casi di linfoma di Hodgkin. La manifestazione pi frequente consiste in una
linfoadenopatia localizzata persistente, rara la compromissione mediastinica. Elevatissima percentuale di
guarigioni post-trattamento.
Aspetti istologici
Linfoma di Hodgkin classico
La diagnosi si basa sulla dimostrazione della presenza delle cellule H ed R/S CD30 e CD15 positive in un
contesto cellulare appropriato.
Le cellule R/S sono grandi cellule bi- o multinucleate con dei grossi nucleoli eosinofili e citoplasma
abbondante ed anfofilo (uguale affinit per i coloranti acidi e basici).
Le cellule di Hodgkin sono simili alle R/S ma possiedono un solo nucleo.
Esistono 4 varianti istologiche che si distinguono per le caratteristiche del background cellulare.
Variante ricca in linfociti
Proliferazione diffusa di linfociti T maturi con rare cellule H/RS
Variante a sclerosi nodulare
la pi comune. Sono presenti noduli ricchi di cellule, circondati da bande di tessuto connettivo collageno.
Le cellule presenti allinterno dei noduli possono variare ma ad essere sempre presenti sono le cellule RS
con aspetto lacunare. Le altre cellule presenti sono linfociti T reattivi, eosinofili, plasmacellule e
neutrofili. Se le cellule RS sono particolarmente numerose possono essere presenti aree di necrosi.
Variante a cellularit mista
Le cellule H/RS sono numerose, sono inoltre presenti linfociti T maturi, plasmacellule, eosinofili e
neutrofili. Sono spesso presenti numerosi istiociti reattivi, spesso organizzati in aggregati a mo di
granulomi. Possono essere presenti aree di necrosi.
Variante a deplezione linfocitaria

Rara. La malattia si presenta in fase avanzata al momento della diagnosi. Proliferazione diffusa di cellule
H/RS in un contesto povero di linfociti ed altre cellule reattive.
Linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare
Sono presenti macronoduli cellulari a contorni mal definiti. Almeno il 50% delle cellule presenti nel nodulo
sono piccoli linfociti B reattivi con nucleo rotondo. Gli istiociti reattivi presenti si organizzano a formare dei
granulomi simili a quelli della sarcoidosi. In questa forma sono presenti le cellule L/H caratterizzate da
ampio citoplasma chiaro e nuclei popcorn.
Neoplasie di origine B linf ad esclusiva presentazione leucemica
Leucemie prolinfocitiche B (e T)
Rare leucemie (non si presentano mai come linfomi) delladulto/anziano, caratterizzate da elevati livelli di
pro linfociti nel sangue periferico.
La malattia si manifesta con citopenia, linfocitosi e splenomegalia (sia nelle forme B che T). Le forme T
possono inoltre presentare un interessamento cutaneo.
Nella forma a cellule T il pro linfocito un elemento di media taglia con nucleo a contorno irregolare,
indentato o cerebri forme con immunofenotipo di tipo periferico (CD4 o CD8 positivo).
Il decorso di entrambe le forme (B e T) molto aggressivo, con sopravvivenza media di un anno.

Leucemia a cellule capellute


Rara forma di leucemia dei linfociti B che interessa preferibilmente i maschi adulti.
La cell proliferante un linf B a nucleo o9vale o reniforme, con cromatica fine, ampio citoplasma con
prolungamenti filiformi (da cui il nome Hairy cells, o cellule capellute). Le cellule neoplastiche presentano
IgG di superficie (con restringimento clonale per kappa o lambda), marcatori della linea B (CD19, CD20),
marcatori monocitari (CD11c) , CD25 (catena del recettore di IL-2) ed evidenza di permutazione somatica.
Il sangue periferico si caratterizza per citopenia con evidenza di basso numero di cellule capellute. La
diagnosi si fa tramite biopsia ossea, in quanto il solo ago aspirato da punctio sicca in quanto una fitta rete di
fibre reticolari circonda e imprigiona le cellule midollare non consentendone il distacco.
Vi una grossa incidenza di splenomegalia ed epatomegalia in quanto le cellule capellute tendono a sostituire
gli elementi dei cordoni della polpa rossa splenica e ad infiltrare gli spazi portali e sinusali del fegato.
Il paziente giunge allosservazione per diatesi emorragica e per infezioni (conseguenza della citopenia) e
presenta sempre spleno-epatomegalia.
Il decorso indolente e la terapia si avvale di svariati farmaci (tra questi gli analoghi delle purine come la
2cloro-deossiadenosina e deossicoformicina). Da sottolineare lesistenza di una forma definita variant, in cui
le cellule hanno macronucleo simile ai pro linfociti.
La leucemia a cellule capellute va in dd con il LNH splenico della zona marginale (presenta cellule con
propaggini villose, simili alle hairy cells), ma il quadro midollare dirimente.
LINFOMI A CELLULE T
Sono una minoranza di linfomi (10-20% del totale).
Secondo la classificazione WHO 2001:
I.
Neoplasie da precursori T:
Linfoma precursori T, linfoma linfoblastico/leucemia linfatica acuta T
Linfoma/leucemia linfoblastica NK
II.
Neoplasie da linfo T maturi/periferici e delle cell NK:
Leucemia prolinfocitica T
Leucemia a linfo T granulati
Leucemia aggressiva a cell NK
Leucemia/linfoma a cell T delladulto (HTLV-1)
Linfoma extranodale a cell T/NK di tipo nasale

Linfoma a cell T di tipo enteropatico


Linfoma epatosplenico a cell T gamma-delta
Linfoma a cell T tipo panniculite sottocutanea
Sindrome di Sezary/micosi fungoide
Linfoma a grandi cell anaplastiche T/Null primitivo della cute
Linfoma T periferico non ulteriormente specificato
Linfoma a cell T tipo angioimmunoblastico
Linfoma a grandi cell anaplastiche T/Null di tipo sistemico
III.
Proliferazione cell T di incerto potenziale maligno:
Papulosi linfomatoide
Come per i linfomi B, nella classificazione dei T si distinguono:
- Linfomi T originanti dai precursori
- Linfomi T originanti da linfociti maturi periferici.
LINFOMA (o leucemia) LINFOBLASTICO A PRECURSORI T
[*La definizione di linfoma o leucemia si basa su criteri relativamente arbitrari. Si usa
preferenzialmente il termine linfoma in riferimento a quadri clinico/patologici caratterizzati prevalentemente
dalla presenza di masse; se presente un quadro leucemico o un significativo coinvolgimento midollare
(presenza nel midollo di pi del 25% di blasti a prescindere dalla presenza/assenza di masse neoplastiche) si
preferisce parlare di leucemia.]
Linfoma originante dalla proliferazione di elementi linfoidi a fisionomia blastica ma gi impegnati sulla
linea differenziativa T. E segnalato un aumento della prevalenza della malattia nelle aree geografiche
economicamente meno sviluppate sebbene non siano note leziologia o correlazioni con infezioni virali.
Levento patogenetico verosimilmente molto precoce perch nelle forme di T-ALL della primissima
infanzia il clone T neoplastico riarrangiato pu essere identificato gi alla nascita. Nelle forme sporadiche il
gene ATM non coinvolto, ma noto che i pazienti affetti da atassia-teleangectasia hanno un rischio
maggiore di sviluppare la malattia.
La sede pi tipica rappresentata dal timo ma possono essere coinvolti vari organi.
Colpisce per lo pi adolescenti/giovani adulti e rappresenta:
- Il 15% delle leucemie acute infantili
- Il 25% delle leucemie acute delladulto
Nei casi in cui non sia presente un quadro leucemico costituisce:
- L85% dei linfomi linfoblastici
- Il 25% dei linfomi non-Hodgkin dellinfanzia
- Il 2% di tutti i linfomi delladulto
Tipicamente la malattia caratterizzata da massa mediastinica, espressione di localizzazione sia timica che
linfonodale. Essa solitamente responsabile della sintomatologia da ingombro mediastinico con
compressione delle vie respiratorie e dei grossi vasi (fino allemergenza clinica). Altre possibili
localizzazioni sono a livello dei linfonodi sopradiaframmatici e, frequentemente, a livello del SNC.
Pressoch costanti sono il coinvolgimento di midollo e sangue periferico, tanto da consentire usualmente la
diagnosi senza dover fare ricorso alla biopsia mediastinica.
ASPETTI MORFOLOGICI:
Infiltrazione diffusa di elementi di piccole dimensioni, con scarso citoplasma e nuclei tondeggianti con fine
disegno cromatinico. Attivit mitotica elevata. Frequenti fenomeni apoptotici da cui deriva laumento del
numero di macrofagi con corpi inclusi tingibili, responsabili del tipico aspetto a cielo stellato.
Se la massa timica, soprattutto con lausilio dellimmunoistochimica, possibile identificare limpalcatura
epiteliale residua dellorgano. Nei linfonodi la colonizzazione neoplastica prevalente nelle aree T con
parziale preservazione delle aree follicolari. Una forma di riscontro eccezionale pu essere data dal
concomitante aumento degli eosinofili a livello midollare e tissutale, con sviluppo di una leucemia mieloide
acuta. Interessante come in entrambe le forme neoplastiche sia presente la stessa traslocazione t(8;13) a
documentazione di uno sviluppo bi fenotipico con partenza dallo stesso clone cellulare.

Le indagini immunofenotipiche sono essenziali per formulare con precisione la diagnosi: i vari antigeni sono
espressi in maniera variabile a seconda del livello di maturazione linfoide T. Questi sono:
TdT+, CD1a+, CD2+, CD3+ (citoplasmatico o di superficie), CD7+, CD5+ e CD4 e/o CD8+;
CD7 e CD3 citoplasmatico rappresentano i requisiti minimi per identificare lappartenenza alla linea T.
Il grado di maturazione correla anche con la presentazione clinica in quanto le forme pi immature hanno
generalmente un quadro di tipo leucemico mentre quelle pi mature sono pi spesso associate a massa
mediastinica. Nel caso in cui ci siano ambiguit diagnostiche (perch la popolazione linfoide pu essere
simile a quella normalmente presente nella corticale timica e in determinate forme di timoma) va evitato
lapproccio citologico agoaspirativo, mentre pu essere dirimente listologico eseguito su campioni bioptici
per unattenta analisi morfologica, immunofenotipica ed eventualmente genotipica. Nei bambini molto
piccoli gli ematogoni (TdT+) possono essere molto aumentati nellinterstizio del midollo tanto da simulare
uninfiltrazione neoplastica ma la coesistenza di marcatori di maturazione della linea B, dimostrata
attraverso unattenta analisi citofluorimetrica, pu risolvere il dubbio diagnostico.
I geni del TCR sono riarrangiati in maniera variabile: si pu osservare il riarrangiamento delle catene e e
simultaneamente il riarrangiamento delle catene pesanti della linea B. Si possono anche riscontrare
traslocazioni coinvolgenti il TCR e al locus 14q11 e il TCR e al locus 7q34, i cui geni partner sono
rappresentati da fattori di trascrizione tipo c-MYC (8q24), TAL1 (1p32), RBTN1 (11p15), RBTN2 (11P13),
HOX11 (10q24) e dalla tirosinchinasi citoplasmatica LCK (1p34, 3-35). In conseguenza di queste
traslocazioni si ha de regolazione trascrizionale dei geni partner che vengono giustapposti alle regioni
regolatorie dei loci del TCR. Frequente la delezione del (9p) che porta alla perdita del gene oncosoppressore
p16 CDKN2A (inibitore della chinasi CDK4).
CORRELAZIONI ANATOMO-CLINICHE:
La prognosi nei pazienti pediatrici, con lintroduzione degli attuali schemi terapeutici aggressivi
notevolmente migliorata ed analoga a quella delle forme a precursori B. Negli adulti i risultati non sono
altrettanto soddisfacenti: sopravvivenza media esente da malattia di circa 28 mesi.

LINFOMI A LINFOCITI T MATURI

LINFOMA A LINFOCITI T PERIFERICI, NON ALTRIMENTI SPECIFICATO


Appartengono a questa categoria un ampio gruppo di linfomi a localizzazione prevalentemente linfonodale,
costituito da linfomi che non mostrano caratteri distintivi tali da consentirne un inquadramento pi preciso.
Numericamente raccoglie circa la met dei linfomi T periferici maturi e colpisce prevalentemente pazienti
adulti. La localizzazione linfonodale ma la malattia solitamente generalizzata con coinvolgimento del
midollo e di altre sedi quali fegato, milza, cute e talora anche sangue periferico (quadro leucemico). Possono
essere presenti eosinofilia, una sindrome emofagocitica o prurito.
ASPETTI MORFOLOGICI:
Il linfonodo strutturalmente sovvertito e si dimostra uninfiltrazione diffusa di elementi linfoidi alquanto
eterogenei: in alcuni casi gli elementi sono di piccole-medie dimensioni, in altri casi prevalgono elementi
grandi.
Nuclei pleomorfi, irregolari, ipercromici, vescicolosi, con macro nucleoli. Mitosi frequenti. Alla popolazione
neoplastica si associa non di rado un sottofondo reattivo rappresentato da eosinofili, plasmacellule, aggregati
di istiociti epiteloidi. Le venule a endotelio alto sono frequentemente aumentate e ben evidenti.
La variante della zona T mostra un peculiare interessamento delle zone T con preservazione delle aree B e
dei follicoli, che possono risultare anche iperplastici.
La variante a cellule epiteliodi (linfoma di Lennert) caratterizzata dalla presenza, nel contesto della
popolazione linfoide T (con elementi di piccole dimensioni), di numerosi aggregati di istiociti epiteliodi.
Gli elementi esprimono i marker della linea T ma lespressione anomala di questi (per perdita di alcuni di
loro) di particolare importanza diagnostica. Generalmente gli elementi sono CD4+ e CD8-; le forme
citotossiche CD8+ possono esprimere anche CD56 e sono per lo pi a localizzazione extralinfonodale.
Talora gli elementi di grandi dimensioni sono CD30+, suggerendo diagnosi alternative di linfoma
anaplastico o Hodgkin (questultima ipotesi ancor pi sostenuta se le cellule risultano anche EBV+).
Particolarmente utile per laccertamento della natura neoplastica rispetto a forme puramente reattive
lidentificazione del riarrangiamento clonale del TCR.

CORRELAZIONI ANATOMO-CLINICHE:
Il linfoma rientra tra le forme pi aggressive con scarsa risposta alla terapia e bassi livelli di sopravvivenza
(circa 20% a 5 anni).
LINFOMA ANAPLASTICO A GRANDI CELLULE
Peculiare forma di linfoma, con elementi usualmente di grandi dimensioni, a morfologia anaplastica,
immunofenotipo CD30+, positivit per ALK e modificazioni molecolari del tutto distintive.
Esistono una forma primaria e una secondaria (evoluzione di precedenti forme linfomatose); la forma
primitiva sistemica (frequentemente ALK+) distinta da quella secondaria (sempre ALK-).
Rappresenta:
- 3% di tutti i linfomi non-Hodgkin delladulto
- 30% di quelli dellinfanzia
Colpisce prevalentemente il sesso maschile (con rapporto M/F=6.5) nei primi tre decenni di vita. Le forme
ALK+ sono per lo pi giovanili, le forme ALK- colpiscono pi let avanzata.
I pazienti si presentano spesso alla diagnosi in stadio gi avanzato, con linfoadenomegalie superficiali e
profonde e segni del coinvolgimento multi stazionale. I linfonodi sono infatti colpiti ma frequentemente il
linfoma disseminato con interessamento di cute, osso, tessuti molli, polmone e fegato; il midollo osseo pu
essere coinvolto ma pi spesso in maniera subdola ed di difficile riconoscimento.
ASPETTI MORFOLOGICI:
Il quadro morfologico della variante comune (70%) mostra alcuni cardini fondamentali:
- Sempre riconoscibili le cellule hallmark (marchio) della malattia: di grandi dimensioni, con
citoplasma ben rappresentato (talvolta eccessivo per una cellula linfoide), nucleo reniforme, embriosimile o a ferro di cavallo. Possibili nuclei multipli a ghirlanda o simili a quelli delle cellule di ReedSternberg.
Quando infiltrano il linfonodo, la cui struttura non ancora sovvertita, queste cellule tendono a colonizzare i
seni linfatici simulando cos il comportamento abituale dei carcinomi metastatici.
Nella variante linfoistiocitica (10%):
- Presenza di un gran numero di istiociti reattivi che possono mascherare la popolazione neoplastica.
Nella variante a piccole cellule (5-10%):
- La popolazione prevalente di piccole-medie dimensioni;
- Le cellule hallmark sono minoritarie per cui tale forma spesso confusa con un linfoma a cellule T
periferiche.
Descritte anche altre varianti con diversi aspetti strutturali, citologici e micro ambientali che rendono
comprensibile come la diagnosi di questa forma non sia sempre facile.
La cellula neoplastica identificata dalla positivit di membrana e del Golgi per il CD30. La positivit per
ALK si riscontra in circa il 60-80% di casi, localizzata a livello nucleare e/o citoplasmatico a seconda della
traslocazione presente (ad es. nella t(2;5), tra le pi frequenti, citoplasmatica e nucleare). Le cellule sono
EMA positive e mostrano variabile positivit per marcatori di linea T. Frequentemente i marcatori vengono
progressivamente persi e pertanto il linfoma pu apparire a fenotipo null. Per ovviare a tale inconveniente si
ricorre a marcatori che sono persi con minore facilit: CD2 e CD4 sono i pi utili in tal senso (CD3, CD5,
CD7 sono frequentemente negativi). EBV sempre negativo.
Caratteristica di questa forma lanomalia molecolare rappresentata da una serie di traslocazioni fra cui le
pi frequenti sono la t(2;5), la t(1;2), la t(2;3), la t(2;17), linv 2. In queste traslocazioni il gene ALK,
codificante per un recettore tirosinchinasico normalmente silente sulle cellule linfoidi, viene ad essere
giustapposto a geni codificanti proteine diverse (nucleofosmina, tropomiosina, clatrina,...) con conseguente
formazione di una proteina di fusione, identificabile a livello cellulare con metodi immunoistochimici.
Lespressione nucleare di p80 indica lavvenuta traslocazione t(2;5).
CORRELAZIONI ANATOMO-CLINICHE:
Attualmente la prognosi buona nelle forme ALK+, con punte di sopravvivenza dell80% a 5 anni.
Nelle ALK- questa scende al 40%.

LINFOMA A CELLULE T, ANGIOIMMUNOBLASTICO


Linfoma delladulto e dellanziano che rappresenta il 15-20% dei linfomi T periferici e l1-2% di tutti i
linfomi non-Hodgkin. Si caratterizza per: rash cutanei, allergia a farmaci, febbre, anemia a carattere per lo
pi autoimmune, ipergammaglobulinemia monoclonale. Si osserva espansione paracorticale con marcata
proliferazione delle venule a endotelio alto. La popolazione cellulare polimorfa con cellule di piccolemedie dimensioni, nucleo e modeste atipie. Vi si associano cellule reattive di accompagnamento quali
piccoli linfociti, plasmacellule, granulociti eosinofili, istiociti, elementi follicolari dendritici. Possibili anche
cellule di grandi dimensioni a fenotipo B.
Le cellule esprimo marcatori di linea T (CD4 soprattutto) e CD10. Il riarrangiamento del TCR viene rilevato
nel 75% dei casi. Decorso estremamente aggressivo con sopravvivenza media inferiore ai 3 anni.
LINFOMA A CELLULE T/NK EXTRANODALE, NASAL TYPE
Rara forma di linfoma T delladulto a localizzazione extranodale che coinvolge caratteristicamente sedi sulla
linea mediana quali cavit nasali, palato e nasofaringe (anche se si pu anche riscontrare a livello di cute,
tratto gastroenterico, testicolo, ecc). Questa neoplasia rappresenta un linfoma angiocentrico ovvero ad
elevato tropismo vascolare con associati fenomeni di necrosi. Nel contesto del tessuto necrotico-flogistico,
gli elementi neoplastici possono essere di difficile identificazione, al punto da richiedere anche biopsie
multiple. Le cellule neoplastiche sono di dimensioni variabili, da piccole a grandi, fornite di nucleo
irregolare e frequentemente in mitosi. Immunofenotipicamente: elementi T CD2+ e CD56+ e mostrano
positivit per marcatori citotossici. EBV dimostrabile nelle cellule neoplastiche. Il decorso aggressivo nelle
forme che colpiscono aree diverse da quella rinofaringea, nelle forme naso-faringee variabile ma
tendenzialmente aggressivo per lo pi per fenomeni di chemio resistenza.
LINFOMA A CELLULE T DI TIPO ENTEROPATICO
Linfoma caratterizzato dalla proliferazione di linfociti T intraepiteliali, poco comune ma meno infrequente
nelle aree con una certa prevalenza di celiachia. La localizzazione preferenziale a livello di digiuno e
duodeno ma anche in stomaco e grosso intestino. Si manifesta con segni di malassorbimento e dolori
addominali. Lesioni iniziali caratterizzate dalla presenza di elementi linfoidi, prevalentemente di mediegrandi dimensioni, che caratteristicamente infiltrano lepitelio della mucosa fino al coinvolgimento
dellintera parete viscerale. Gli elementi sono CD3+, CD7+, CD103+, CD5-, CD8-/+, CD4-. Il decorso della
malattia aggressivo e dovuto alla somma del danno diretto della neoplasia associato a quello del
concomitante malassorbimento.
LINFOMA/LEUCEMIA A CELLULE T DELLADULTO
Particolarmente rara in Europa, una patologia endemica in Giappone, Caraibi, Africa Centrale. Nota la
correlazione con il virus dellHTLV-1 che, infettando i linfociti T, provoca lattivazione di diversi geni
linfocitari; il virus da solo non riesce a indurre lo sviluppo della malattia, ma sono necessarie ulteriori
alterazioni geniche acquisite nel corso della vita. Clinicamente colpisce infatti individui adulti,
localizzandosi in linfonodi, midollo emopoietico, cute e presenta frequentemente un quadro leucemico.
Pu avere diverse forme (acuta, linfoma tosa, cronica, smouldering). La pi frequente la forma acuta
leucemica, caratterizzata da malattia disseminata con epatosplenomegalia, segni sistemici e, in particolare,
ipercalcemia con lesioni osteolitiche da attivazione osteoclastica. Morfologicamente gli elementi sono di
dimensioni variabili, da piccoli a grandi, con nuclei particolarmente pleomorfi, spesso ad aspetto floreale.
Immunofenotipicamente sono CD2, CD3, CD5+, CD4+, CD8 e CD7-. Il decorso comunemente
aggressivo.
ALTRI LINFOMI
Tra le numerose altre entit, peraltro di raro riscontro, si ricordano:
la leucemia prolinfocitica a linfociti T;
la leucemia a grandi linfociti T granulari;
linfoma T epato-splenico;
linfoma T sottocutaneo simil-panniculite
Relativamente pi frequente la micosi fungoide, classificata a parte nellambito dei linfomi cutanei, per la
sua essenziale localizzazione cutanea.

NEOPLASIE A ORIGINE DALLE CELLULE DENDRITICHE O ISTIOCITARIE


Gruppo di neoplasie estremamente rare derivanti dalla trasformazione neoplastica di cellule istiocitarie o
dendritiche normalmente presenti nei tessuti linfatici. Da una casistica di 61 casi, raccolti in uno studio
cooperativo internazionale, sono state estrapolate le caratteristiche morfologiche e immunofenotipiche delle
forme pi comuni, comprendenti: sarcoma istiocitario, sarcoma a cellule dendritiche interdigitale, sarcoma a
cellule di Langherans, sarcoma a cellule follicolari dendritiche. I pazienti sono pi spesso adulti e in et
media o avanzata; la neoplasia pu interessare linfonodi o sedi extranodali. Laspetto istologico quello di
una proliferazione di cellule istiocitarie/reticolari atipiche con presenza di figure mitotiche, le colorazioni
immunoistochimiche sono indispensabili per un corretto inquadramento.
ISTIOCITOSI A CELLULE DI LANGHERANS
Rara patologia di probabile natura neoplastica, causata dalla proliferazione di cellule di Langherans.
Queste, di norma, originano da un precursore mieloide presente nel midollo osseo da cui deriva un
precursore circolante che va incontro a differenziazione terminale una volta entrato nei tessuti (anche
monociti circolanti, se opportunamente stimolati possono differenziare in cellule di langherans).
Lidentificazione di queste cellule nei tessuti richiede colorazioni immunoistochimiche o la microscopia
elettronica per la valutazione dellantigene CD1a (tramite le prime) e la presenza dei granuli di Birbeck
citoplasmatici (mediante la seconda).
Tre sono le forme di istiocitosi a cellule di Langherans:
- DISSEMINATA: colpisce soprattutto bambini di et inferiore ai due anni; si manifesta con
interessamento di pi organi (polmone, fegato, tratto digerente, sistema ematopoietico, linfonodi,
cute), con o senza lesioni ossee, spesso a prognosi infausta.
- LOCALIZZATA: pi frequente nei bambini di et compresa tra i 5 e i 15 anni e, se opportunamente
trattata, va incontro a guarigione completa. Pu manifestarsi a livello cutaneo (lesioni eritematose,
seborroiche o papulari) o a livello osseo (lesioni osteolitiche uniche o multiple); linteressamento
dello sfenoide pu causare un danno alla neuroipofisi con conseguente diabete insipido. Possibile
interessamento secondario dei linfonodi drenanti la lesione.
- POLMONARE: si osserva pi frequentemente nel terzo decennio di et ed strettamente associata al
fumo di sigaretta. I polmoni compromessi presentano anche evidenti alterazioni enfisematose e
vanno incontro a fibrosi polmonare diffusa.
Gli aspetti istologici della lesione sono molto simili tra loro indipendentemente dal tipo di presentazione e si
caratterizzano per la presenza di cellule di Langherans di tipo CD1a+ nel tessuto interessato. Spesso sono
presenti nella lesione anche numerosi eosinofili (in passato tale lesione veniva definita granuloma
eosinofilo) e altre cellule infiammatorie (macrofagi, cellule giganti multinucleate, linfociti e plasmacellule),
richiamate dalla capacit delle cellule di Langherans di secernere citochine e chemochine.
Le cellule di Langherans presenti a livello della lesione sono monoclonali nella forma sistemica e localizzata
(pi probabilmente forme neoplastiche vere e proprie), policlonali nella forma polmonare (forma reattiva
correlata alla stimolazione cronica da fumo di sigaretta).
PATOLOGIA DELLA MILZA
SPLENOMEGALIA
La splenomegalia si definisce come laumento del volume e di conseguenza del peso della milza al di sopra
dei valori normali (150-200g); nella pratica clinica se ne parla per valori di peso superiori a 400g.
Classificazione patogenetica delle cause di malattia:
INCREMENTO
ANOMALIE DEL FLUSSO
FUNZIONALE
EMATICO

INFILTRAZIONE

Rimozione di globuli rossi


anomali:
- Sferocitosi
- Talassemie
- Emoglobinopatie
- Anemia a cellule
falciformi (fase
iniziale)
Iperplasia immunitaria
funzionale
- Infezioni batteriche,
virali, parassitarie
Malattie immunitarie
- AR
- LES
- Malattia da siero
- Anemia emolitica
autoimmune
- Trombocitopenia
autoimmune
- Sarcoidosi
- Reazioni da farmaci
Emopoiesi extramidollare
- Danno o infiltrazione
del midollo osseo

Cirrosi epatica
Scompenso cardiaco
congestizio
Trombosi delle vene
epatiche
Trombosi della vena
porta
Trombosi della vena
splenica
Schistosomiasi epatica
Echinococcosi epatica

Malattie metaboliche:
- Malattia di Gaucher
- Malattia di NiemannPick
- Mucopolisaccaridosi
- Amiloidosi
Infiltrazioni neoplastiche
benigne e maligne:
- Leucemie
- Linfomi
- Malattie
mieloproliferative
croniche
- Matastasi
- Istiocitosi a cellule di
langherans
- Neoplasie vascolari
- Cisti spleniche
- Amartomi

Patologie che possono essere causa di splenomegalia massiva (>1kg):


- Malattie linfoproliferative croniche
- Linfomi e leucemie
- Malattie da accumulo
- Sarcoidosi
- Anemia emolitica autoimmune
- Malaria
Malattie diverse possono dare aspetti macroscopici simili. In generale, aspetti tipici della superficie di taglio
della milza sono: aspetto rosso carneo, polpa bianca poco visibile, presenza di noduli solitamente biancastri
che possono essere di piccole o grandi dimensioni, singoli, multipli o presenti su tutto il parenchima, isolati
o confluenti.
ANOMALIE CONGENITE
La pi importante anomalia congenita, presente nel 20-30% della popolazione, la presenza di milze
accessorie, microscopicamente e macroscopicamente identiche alla principale. Solitamente sono di
dimensioni inferiori ai 4 cm e possono essere localizzate allilo splenico, nel legamento gastrosplenico, alla
coda del pancreas, nellomento o nei mesenteri. Possono presentare la stessa patologia della milza principale
e la loro permanenza pu ridurre lefficacia terapeutica di una splenectomia.
LESIONI TRAUMATICHE
La rottura della milza costituisce unindicazione frequente alla splenectomia. Lemoperitoneo che consegue
alla rottura della milza pu essere letale se non trattato con splenectomia durgenza. La causa pu essere un
trauma esterno, un incidente intraoperatorio o pu trattarsi di rottura spontanea in assenza apparente di
eventi causali (sebbene sia solitamente presente una patologia sottostante comunemente infezione da EBV,
CMV, malaria, linfomi; si stima che in corso di mononucleosi infettiva il rischio di rottura della milza

valutato intorno allo 0.1-0.5%). Numerose patologie possono causare un rapido aumento di volume della
milza, con tensione e fragilit della capsula.
CONDIZIONI INFETTIVE
La milza frequentemente coinvolta nei processi infiammatori in quanto importante sede di filtraggio
ematico e di produzione di anticorpi. Nello specifico, nei cordoni della polpa rossa, il sangue scorre in un
ambiente privo di rivestimento endoteliale e viene a contatto con numerosi macrofagi che costituiscono il
primo livello di difesa locale.
[Nella polpa bianca, i patogeni sono identificati a livello della zona marginale dalle cellule B che possono
differenziarsi in plasmacellule, immettendo rapidamente e direttamente IgM nel torrente circolatorio, oppure
possono acquisire funzioni di cellule APC, dando avvio a una serie di eventi che portano alla stimolazione
della polpa bianca.]
Conseguenza di questi processi la splenomegalia, talvolta modesta e appena apprezzabile, talvolta di
dimensioni notevoli. Esempi:
- MALATTIE BATTERICHE: Nelle forme batteriche, talora associate a setticemia, la milza risulta
ingrandita di 2-3 volte, sul piano morfologico presenta una polpa rossa di colore opaco e talora
defluisce dalla superficie di taglio in quanto infiltrata da elementi granulocitari o macrofagici (a
seconda dellagente eziologico). In alcuni casi (brucellosi) possono anche essere presenti granulomi,
dominanti in caso di tubercolosi e tularemia. Nella salmonellosi gli aggregati macrofagici sono di
solito ben rappresentati tanto da essere macroscopicamente rilevabili anche sulla superficie
dellorgano (noduli tifoidi).
- MALATTIE VIRALI: Tra queste forme, la mononucleosi sicuramente la pi frequente. La milza,
con i linfonodi, costituisce la sede in cui vi una spiccata reazione linfocitaria T nei confronti degli
elementi B infettati. Linfiltrazione dei T attivati, nei seni e nei cordoni, responsabile dellaumento
splenico fino anche al peso di 500g. La consistenza molle in quanto associata a ricca cellularit. Il
rischio di rottura spontanea o indotta palpatoriamente meno frequente di quanto si credesse prima.
- MALATTIE PROTOZOARIE: Patologie prevalentemente endemiche in determinate regioni, ma di
riscontro non infrequente anche in paesi occidentali in relazione a viaggi turistici e eventi migratori.
Nella malaria la milza ingrandita (enorme nelle forme croniche). Nei cordoni della polpa rossa
sono presenti macrofagi e eritrociti contenenti i parassiti. Con il cronicizzarsi dellinfezione la milza
diventa progressivamente fibrosa e di colorito scuro per laccumulo di pigmento malarico. La polpa
bianca ipotrofica. Nella leishmaniosi la splenomegalia pu essere enorme (fino a 2 kg) perch la
polpa rossa spiccatamente infiltrata da macrofagi ingolfati da parassiti e plasmacellule. Frequenti
anche aree infartuali.
SPLENOMEGALIA FIBROCONGESTIZIA
La splenomegalia congestizia un ingrandimento della milza dovuto a fenomeni di stasi venosa. Il
cronicizzarsi di tale condizione congestizia, con presenza di piccole emorragie sub capsulari, porta
allattivazione dei fenomeni di fibrogenesi con aumento dello spessore della capsula (perisplenite
cartilaginea), ma anche della deposizione perisinusoidale di collagene. La stasi venosa pu originare:
- da uninsufficienza a livello cardiaco e la splenomegalia che ne consegue in genere limitata
(raramente supera i 500g)
- da disordini pre- intra- o post-epatici (trombosi delle vene epatiche, malattia veno-occlusiva,
fibrosi/cirrosi epatica, iperplasia nodulare rigenerativa, sclerosi epato-portale, ipertensione portale
idiopatica, trombosi della vena porta, trombosi della vena splenica, schistosomiasi). In questi casi la
splenomegalia che ne deriva pu anche essere massiva. Unentit clinica controversa la sindrome
di Banti che comprende ipertensione portale idiopatica non-cirrotica, fibroelastosi dei tratti portali e
flebosclerosi associati a ipersplenismo con anemia, leucopenia e trombocitopenia.
MORFOLOGICAMENTE:
Macroscopicamente: milza ingrandita con capsula ispessita, di consistenza aumentata e di colore rosso
scuro. La fibrosi pu conferire al parenchima un colore tendente al grigio-rosso, con scarsa visibilit della
polpa bianca.

Microscopicamente: i sinusoidi sono dilatati e congesti. E possibile evidenziarli mediante colorazione PAS,
Gomori (per le fibre reticolari) o con colorazione IIC per le cellule endoteliali dei sinusoidi splenici.
Laumento di pressione dei sinusoidi causa attivazione dei fibroblasti perisinusoidali con incremento delle
fibre collagene. Frequenti piccoli focolai emorragici, causa di fenomeni secondari come il riscontro di
siderofagi (macrofagi ripieni di emosiderina) e corpi di Gandy-Gamna (noduli fibro-elastotici con depositi di
calcio ed emosiderina).
CORRELAZIONI ANATOMO-CLINICHE:
Il rallentato flusso ematico aumenta il tempo di esposizione degli elementi ematici ai macrofagi della polpa
rossa con conseguente ipersplenismo, ovvero iperfunzione splenica (NB: non confondere con la
splenomegalia). Questo evento pu essere limitato alle emazie o estendersi a piastrine o a leucociti. Alla
citopenia pu ulteriormente far seguito uniperplasia compensatoria a livello del midollo osseo.

PATOLOGIA EMATOLOGICA

EMOGLOBINOPATIE QUALITATIVE E QUANTITATIVE, SFEROCITOSI


- ANEMIA A CELLULE FALCIFORMI: le emazie sono scarsamente deformabili e la milza diviene
sede di frequenti fenomeni ischemici, fino allautosplenectomia. La milza pu essere aumentata di
volume nelle fasi iniziali (prima infanzia) ma in seguito diminuisce progressivamente a causa dei
fenomeni riparativi e acquisisce un colore grigiastro. Microscopicamente sono presenti fibrosi e
corpi di Gandy-Gamna.
- TALASSEMIE ( e ): la milza generalmente aumentata di volume e presenta fenomeni di
ipersplenismo (spesso la splenectomia terapeutica). Frequenti i fenomeni di emopoiesi
extramidollare, anche in sede splenica.
- SFEROCITOSI EREDITARIA: milza di dimensioni normali o aumentate (fino a 1 kg), di
consistenza aumentata, color rosso scuro, con capsula sottile. I follicoli della polpa bianca sono
difficilmente identificabili. A livello microscopico i sinusoidi sono congesti, vuoti apparentemente
per la presenza di fantasmi cellulari, mentre i macrofagi mostrano segni di attiva eritrofagocitosi.
MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE (mielofibrosi)
Un evento neoplastico colpisce la cellula staminale emopoietica a livello del midollo osseo. In conseguenza
di ci si verifica unaumentata produzione di uno o pi elementi differenziati. La splenomegalia in questi
casi da ricondurre ai fenomeni di emopoiesi extramidollare che si accompagnano a queste patologie.
- LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: la milza ingrandita, rosso scura, con polpa bianca
difficilmente riconoscibile per progressiva atrofia dovuta allinfiltrazione di cellule mieloidi in vari
stadi maturativi a livello della polpa rossa.
- MIELOFIBROSI IDIOPATICA: malattia clonale che interessa la cellula staminale mieloide con
spiccata fibrosi midollare reattiva e metaplasia mieloide, prevalentemente spleno-epatica. La
splenomegalia pu essere massiva (attorno ai 2 kg), la milza rosso scura, compatta e con multiple
aree emorragiche. Microscopicamente si notano fenomeni di emopoiesi extramidollare nella polpa
rossa. I megacariociti possono essere atipici ma sono agevolmente distinguibili grazie alla
colorazione per il CD61. Fenomeni di congestione, depositi di emosiderina e riduzione della polpa
bianca.
LEUCEMIE LINFATICHE E LINFOMI
Tutte le forme leucemiche, acute e croniche, possono presentare un interessamento splenico. In genere si
localizzano alla polpa rossa (il che conferisce alla milza un aspetto rosso-carne), con polpa bianca
scarsamente visibile. Unica eccezione la leucemia linfatica cronica B che coinvolge preferenzialmente
(anche se non esclusivamente) la polpa bianca.
Il coinvolgimento splenico da parte di linfomi ad altra localizzazione primitiva un fenomeno abbastanza
comune, mentre rari sono i linfomi primitivi della milza; per essere cos definito, un linfoma dovrebbe
essere confinato al parenchima splenico e ai linfonodi ilari (alcuni autori ammettono per anche il
coinvolgimento del midollo osseo).
Alcuni linfomi e leucemie hanno come caratteristica saliente il coinvolgimento splenico:

LINFOMA B A CELLULE DELLA ZONA MARGINALE SPLENICO: 1% di tutti i linfomi, un


linfoma B a basso grado di malignit con prevalente coinvolgimento splenico. Colpisce soggetti di
et >50 anni senza predilezione di sesso. Concorrono al quadro clinico: splenomegalia, fenomeni
autoimmuni (anemia emolitica o trombocitopenia) e spesso coinvolgimento del sangue periferico
(presenti linfociti villosi), del fegato e del midollo osseo. Generalmente assente la linfadenopatia
sistemica (tranne nei casi ad alta malignit). Il decorso clinico indolente, con una sopravvivenza
mediana superiore ai nove anni. La milza ingrandita (fino a 3 kg). Al taglio si evidenzia un
coinvolgimento miliare (minute nodularit diffuse). Coinvolgimento prevalente della polpa bianca
che si presenta espansa con noduli tendenti alla coalescenza. I noduli hanno aspetto bifasico, con un
anello interno di cellule pi piccole e uno esterno di cellule pi grandi, con ampio citoplasma chiaro,
simili a quelle della zona marginale splenica. Linfiltrazione della polpa rossa presenta lo stesso
carattere bifasico, con cellule piccole che infiltrano il parenchima in maniera diffusa e cellule di
medie dimensioni che formano noduli.
Le cellule neoplastiche mostrano lespressione di marcatori B (CD20, CD22), Bcl-2 e presenza di Ig
monoclonali intracitoplasmatiche. Una certa percentuale di linfomi di questo tipo mostrerebbero la presenza
di mutazioni somatiche nei geni delle immunoglobuline (popolazione IgM+ IgD-) mentre il sottogruppo
senza mutazioni presenterebbe con elevata frequenza una delezione del braccio lungo del cromosoma 7
(anche 1, 3 e 8).
- LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE: 2% delle leucemie linfoidi, colpisce preferenzialmente
maschi nel VI decennio di vita. Si presenta con splenomegalia associata a citopenia periferica
(monocitopenia). Presenti cellule tumorali nel sangue periferico fornite di lunghi processi
citoplasmatici (cellule capellute). Decorso clinico indolente con sopravvivenza media attorno ai 5
anni. La milza ingrandita (>1kg), rosso carne, compatta al taglio. La polpa rossa mostra un
infiltrato linfoide monotono, diffuso, spesso localizzato anche al di sotto dellendotelio delle vene
trabecolari, costituito da cellule di medie dimensioni, con ampio citoplasma chiaro o lievemente
eosinofilo. Evento caratteristico la formazione di laghi ematici bordati di cellule neoplastiche. La
polpa bianca atrofica. Le cellule neoplastiche esprimono i comuni marcatori B e le
immunoglobuline di superficie, ma anche CD 25, CD 103, marcatori istiocitari (CD68, CD11c),
DBA44 e lenzima TRAP (fosfatasi alcalina tartrato-resistente). Frequente coinvolgimento del
midollo osseo con incremento delle fibre reticolari (punctio sicca).
- LINFOMA T EPATOSPLENICO
- LINFOMA DI HODGKIN: Il coinvolgimento splenico un evento comune (la milza il sito
extranodale pi frequentemente coinvolto, il pz pu anche presentarsi con rottura di milza). Il
riscontro di un linfoma di Hodgkin primitivo della milza invece un evento decisamente raro. La
splenectomia era un tempo parte della procedura stadiativa, ma oggi superata dalle indagini
radiologiche. Solitamente la localizzazione splenica della malattia visibile macroscopicamente
come uno o pi noduli di discrete dimensioni (alcuni cm) con noduli di dimensioni minori (1 mm).
Le lesioni pi precoci si sviluppano a livello delle guaine linfocitarie periarteriolari e nella zona
marginale. Nel 10% dei casi si riscontra la presenza di granulomi epitelioidi non necrotizzanti. Le
cellule di Reed-Sternberg possono essere molto difficili da identificare.
- MASTOCITOSI SISTEMICA: Aspetto macroscopico caratterizzato da splenomegalia con presenza
di numerose striature biancastre (fasci di fibrosi). Le MAST-cellule neoplastiche si localizzano di
preferenza nella zona marginale della polpa bianca e lungo le trabecole fibrose (ma possono essere
coinvolte anche altre zone). Il numero di mast-cellule pu essere esiguo, con predominanza delle
aree di fibrosi. Oncogene KIT (esone 17) mutato in una significativa percentuale di casi (la
mutazione attiva il recettore, che rimane fosforilato e promuove la proliferazione cellulare). Questa
mutazione rende il recettore insensibile a farmaci (come limatinib mesilato) usati in altre patologie
con mutazione di KIT.
NEOPLASIE NON EMATOLOGICHE
AMARTOMA SPLENICO
Malformazione di riscontro comunemente accidentale nota anche come splenoma. Nodulo unico o multiplo
di aspetto omogeneo e dimensioni fino a 20 cm. Microscopicamente riproduce la struttura della polpa rossa,
con un certo grado di disorganizzazione architetturale.

EMANGIOMA SPLENICO
Pi comune neoplasia benigna della milza, talvolta associata ad emangiomi in altre sedi. Pu costituire un
reperto occasionale o presentarsi con rottura della milza, coagulopatia da consumo, trombocitopenia.
Solitamente si tratta di una lesione singola (2 cm) ma pu anche essere di grandi dimensioni, mutiplo o
coinvolgere lintero organo (angiomatosi diffusa). La variante pi comune quella cavernosa, mentre la
forma mista e quella capillare sono pi rare. Gli endoteli neoplastici sono positivi ai marcatori vascolari
(CD31, CD34), ma negativi per il CD8 (espresso negli endoteli sinusoidali non neoplastici).
ANGIOMA A CELLULE LITTORALI
Neoplasia rara, benigna, originante da cellule simili a quelle dellendotelio di rivestimento dei sinusoidi.
Colpisce pazienti tra 40-65 anni, senza predilezione di sesso. Pu essere asintomatico o associarsi a
splenomegalia. Talora si associa a carcinomi in altra sede (colon, pancreas, rene, polmone), sarcomi, linfomi
o morbo di Crohn. Laspetto macroscopico di multipli noduli di dimensioni variabili (da mm a cm), di
aspetto spugnoso e ripieni di sangue. Microscopicamente le lesioni sono costituite da multipli canali
vascolari anastomizzati, simili ai sinusoidi splenici, ma rivestiti da cellule endoteliali alte, prive di atipie
(che possono staccarsi dalla parete e cadere nel lume). Possono essere presenti spazi vascolari dilatati con
aree di aspetto pseudo-papillare. Le cellule hanno un fenotipo caratteristico, con espressione di alcuni
marcatori vascolari, di marcatori istiocitari e CD21, sono negative per il C8.
ANGIOSARCOMA SPLENICO
E un tumore raro, ma il pi comune tumore maligno non-linfoide della milza. Ha la massima incidenza nel
VI decennio di vita (ma pu colpire dal III al IX). I pazienti hanno sintomi di massa addominale, dolore
addominale ed emoperitoneo.

MALATTIE DA ACCUMULO

MORBO DI GAUCHER
Malattia AR dovuta al deficit della -glucocerebrosidasi lisosomiale, con diversi quadri clinici a livello
neurologico. La milza, insieme a fegato e midollo osseo, frequentemente coinvolta (splenomegalia fino a
10 kg). Microscopicamente presente espansione della polpa rossa e preservazione della bianca. Numerosi
gli istiociti di grandi dimensioni, con citoplasma finemente fibrillare (a carta di sigaretta), lievemente PAS
positivo.
-

IPERSPLENISMO E IPOSPLENISMO
IPERSPLENISMO E un fenomeno di accentuazione della normale funzione emocateretica della
milza. Rappresenta non una malattia in s ma un fenomeno fisiopatologico conseguente a numerose
condizioni morbose. Pu originare da un aumento primitivo della massa funzionale della milza
(splenomegalia congestizia, emangioma splenico, condizioni coinvolgenti la polpa rossa) o da
anomalie degli elementi ematici (sferocitosi, talassemie, anemia emolitica autoimmune, porpora
trombocitopenica autoimmune). La rimozione eccessiva di uno o pi elementi ne pu provocare
trombocitopenia, neutropenia, anemia o pancitopenia.
IPOSPLENISMO Condizione di insufficiente funzione della milza, fino allasplenia anatomica o
funzionale. Lasplenia pu essere un fenomeno congenito, secondario a operazioni di splenectomia
chirurgica o imputabile a fenomeni di auto splenectomia (perdita totale della funzione splenica per
processi infartuali). I deficit principali sono a carico del sistema immunitario, con incremento del
rischio di sepsi, in particolare da batteri capsulati (S. pneumoniae, H. Influenzae, N. Meningitidis).

PATOLOGIA DEL TIMO


Organo linfoepiteliale sede di sviluppo e maturazione degli elementi linfoidi T. Ha struttura bilobata e
lobulata, nel cui contesto si identificano una porzione corticale pi esterna e istologicamente pi scura,
riccamente popolata da elementi T immaturi (timociti), e una porzione pi interna midollare con elementi
linfoidi meno fittamente stipati e pi chiara al microscopio. Entrambe le zone sono costituite da una rete di
elementi epiteliali, cellule dendritiche e macrofagi che svolgono un ruolo di sostegno e di supporto a crescita

e sviluppo dei timociti, con i quali interagiscono. Nella corticale esterna, alcune cellule epiteliali (cellule
nutrici) sono fornite di lunghi elementi citoplasmatici che circondano circa 50 timociti a costituire ampi
complessi multicellulari. Altre cellule stringono tra loro interconnessioni citoplasmatiche in modo da
costituire una rete che viene percorsa dai timociti nel loro transito attraverso la corticale. I linfociti immaturi
raggiungono il timo e vanno incontro a una complessa sequenza di eventi di cui fanno parte i meccanismi di
selezione positiva e negativa. La prima interviene a livello corticale tramite linterazione timocita-cellula
epiteliale corticale; la seconda, localizzata nella zona di transizione cortico-midollare, in cui gli effettori
sono le cellule epiteliali, le dendritiche e verosimilmente le cellule B ivi residenti. Il risultato finale
rappresentato dalla produzione di linfociti maturi a positivit singola CD4+ o CD8+.
Dopo la pubert si assiste a una fisiologica involuzione dellorgano che tuttavia non ne comporta la totale
scomparsa. Anche nella vita adulta sono ancora riconoscibili isole di parenchima timico, disperse nel grasso
in sede pre-pericardica, con piccoli aggregati linfoidi commisti a elementi epiteliali, talora organizzati nei
corpuscoli di Hassall.
Fenomeno completamente diverso invece rappresentato dallinvoluzione acuta ovvero la riduzione della
massa timica cui si assiste dopo terapia cortisonica o, secondariamente, in individui debilitati a causa di
diverse malattie (linfezione da HIV ne un esempio tipico: il timo mostra deplezione linfoide,
preservazione della struttura lobulare e persistenza dei corpuscoli di Hassall). Liperplasia timica vera
unentit non sempre facile da identificare, date le grandi variazioni volumetriche dellorgano nel corso della
vita. Descritta principalmente in neonati o bambini e, pi raramente, in individui adulti come conseguenza di
una difettosa involuzione o di un processo acquisito.

TIMO E MALATTIE IMMUNITARIE

MALATTIE DA IMMUNODEFICIENZA
Nella sindrome di Di George completa si ha aplasia timica (timo del tutto assente), che si associa ad
agenesia delle paratiroidi e a un grave difetto immunitario che coinvolge sia la linea T che B. Nelle forme
incomplete (e in altre forme di immunodeficienza: atassia-teleangectasia, immunodeficienza combinata
grave) il quadro quello della displasia timica, di entit variabile. Di solito il timo ridotto di volume, i
linfociti sono scarsi o assenti, manca la distinzione in corticale e midollare, i corpuscoli di Hassall sono
assenti e si osservano formazioni epiteliali come tubuli e rosette.
MALATTIE AUTOIMMUNI
Nella miastenia grave, oltre a un processo neoplastico, il timo presenta nel 65% dei casi la cosiddetta
iperplasia follicolare (timite follicolare) ovvero un quadro, localizzato principalmente alla midollare,
caratterizzato dalla presenza di follicoli linfoidi forniti di ampio centro germinativo e popolati da elementi B
IgM e IgD positivi. Presenti anche linfociti T maturi (di tipo periferico) e numerose plasmacellule
responsabili della produzione autoanticorpale. E verosimile che lantigene da cui origina la produzione di
autoanticorpi sia localizzato nel timo e che il processo sia avviato da un contatto aberrante tra cellule mioidi
e linfociti T specifici per il recettore acetil-colinergico. A riprova di ci (e soprattutto in presenza di
iperplasia follicolare) la miastenia grave risente favorevolmente della timectomia.
Liperplasia follicolare timica si pu comunque osservare anche in altre condizioni autoimmuni tra cui:
lipertiroidismo, la malattia di Addison, Les e altre.
TUMORI DEL TIMO
Neoplasie riguardanti costituenti propri del timo, rappresentate quindi da:
- Tumori epiteliali: timomi, carcinomi timici e tumori a differenziazione neuroendocrina
- Linfomi
- Tumori germinali
TUMORI EPITELIALI:
La classificazione WHO (1994 e 2004) si basa su criteri morfologici, funzionali e genetici. Essa distingue i
timomi veri e propri dai carcinomi timici: i primi (riscontrabili in sede timica o ectopica) mostrano una
differenziazione architetturale organoide che ricorda la normale struttura del timo; i secondi, caratterizzati da
atipie citologiche evidenti, sono morfologicamente analoghi a quelli che si riscontrano in qualunque altra

sede dellorganismo. I tumori neuroendocrini poi sono composti esclusivamente da cellule neuroendocrine,
identificate in base allespressione di cromogranina, sinaptofisina, CD56 e di enolasi neurono-specifica
(eventualmente anche per la dimostrazione di granuli neuro secretori alla microscopia elettronica). Da
ricordare che nella stessa neoplasia timica possibile riscontrare aspetti combinati.
1. TIMOMI
Neoplasie rare che colpiscono pazienti in un ampio intervallo di et (picco di incidenza tra 55-65 anni). I
timomi mostrano marcata eterogeneit morfologica e si distinguono in:
- Forme di tipo A, benigne, a cellule fusate o ovalari di aspetto innocente; le alterazioni genetiche sono
piuttosto rare, eventualmente rappresentate dal coinvolgimento del cromosoma 6 (perdita ricorrente
del -6p).
- Forme di tipo B, a cellule rotondeggianti o ovalari
-sottotipo B1 ricco in linfociti, considerato maligno di basso grado (sopravvivenza a 10 anni >90%)
-sottotipo B2
-sottotipoB3 forma povera di linfociti e prevalentemente costituita da cellule epiteliali.
*Nei sottotipi B2 e B3 si presentano acquisizioni nei cromosomi 1, 17 e 18 e perdite nei cromosomi 3, 6,
13, 16, 17. La prognosi progressivamente pi negativa per i sottotipi B2 e 3.
- Forme di tipo AB, benigne, derivanti dallassociazione delle forme A e B (pi spesso B1) possono
anche associarsi tra loro; si ha perdita di materiale genetico a livello dei cromosomi 5, 6, 12 e 16.
Lepitelio neoplastico conserva la capacit di interagire con gli elementi linfoidi che, anche se reattivi,
costituiscono una significativa componente del quadro complessivo. Esprimono usualmente marcatori
correlati alla linea T e, in varia proporzione, marcatori di immaturit come TdT, CD1a e CD99. Il fatto che
persista attivit relazionale tra epitelio ed elementi linfoidi pu fornire una logica spiegazione della
frequente associazione tra timoma e malattie autoimmuni (tra queste meritano menzione: miastenia grave,
citopenie, pure red cell aplasia, ipogammaglobulinemia, pemfigo, lichen planus, malattia di Addison e
Cushing).
La prognosi viene definita sulla base di tre rilevanti fattori:
- Tipo istologico (secondo la classificazione WHO)
- Stadio clinico
- Resecabilit chirurgica
La definizione dello stadio si avvale del sistema di Masaoka (1981), che riconosce 4 stadi:
- Stadio I: il timoma appare completamente capsulato allesame macroscopico, senza infiltrazioni
capsulari microscopiche.
- Stadio II: presente estensione macroscopica nel grasso, nella pleura o invasione microscopica della
capsula.
- Stadio III: presente invasione macroscopica negli organi vicini (polmone pericardio e grandi vasi).
- Stadio IV: presente disseminazione al pericardio o alla pleura e disseminazione metastatica per via
linfatica o ematogena.
La diagnosi si basa su sintomi correlati alla presenza di massa mediastinica, associazione con malattie
autoimmuni o, casualmente, viene effettuata in occasione di indagini radiologiche.
TIMOMA di tipo A
Forma rara che colpisce, senza predilezione di sesso, individui adulti (mediamente 61 anni). Nel 24% dei
casi si associa a miastenia grave. La pure red cell aplasia, come in altre forme, pu essere riscontrata anche
in questa.
Morfologicamente ricorda gli aspetti tipici del timo involuto: aggregati solidi di elementi fusati o ovalari,
con cromatina dispersa, privi di significative atipie. Gli elementi neoplastici sono positivi alle citocheratine
acide e localmente al CD20 (marcatore di linea B). I linfociti sono scarsi (CD3+ e CD5+) mentre gli
elementi immaturi sono molto rari (CD1a e CD99)
TIMOMA di tipo AB
Una delle forme pi frequenti (15-43%) e colpisce pazienti adulti (et media 55 anni). La miastenia vi si
associa nel 14% dei casi. Morfologicamente risulta dalla composizione di aree distinte di timoma di tipo A e
B (prevalentemente B1), con espressione di marcatori immunofenotipici analoga al timoma di tipo A.

TIMOMA di tipo B1
Forma relativamente rara (6-17%) e colpisce individui di et media compresa tra i 41 e 47 anni. Spesso
associato alla miastenia grave (18-56%) mentre rara lassociazione con ipogammaglobulinemia e la pure
red cell aplasia.
Definito anche prevalentemente corticale perch morfologicamente costituito in prevalenza da aree che
ricordano la corticale del timo normale. Queste sono popolate da elementi epiteliali sparsi, di forma ovalare,
forniti di nuclei rotondi e pallidi (CK19+ diffusa, positivit focale per CK7, CK14 2 CK18) commisti a
numerosi elementi linfoidi di piccole dimensioni in elevata attivit proliferativa (CD1a+, CD99+, TdT+,
CD4+, CD8+). Sono inoltre presenti aree pi chiare, talora con corpuscoli di Hassall, che sono zone di
differenziazione midollare in cui i linfociti sono pi maturi.
La prognosi peggiore che nelle forme A e AB. La resezione chirurgica completa possibile nel 90%.
TIMOMA di tipo B2
Relativamente frequente (18-42%) e colpisce individui dellet media di circa 50 anni. Lassociazione con la
miastenia grave particolarmente significativa (30-82%) mentre altre manifestazioni autoimmuni sono rare.
Tale forma si presenta con aspetto lobulato e setti fibrosi; le cellule epiteliali, che si dispongono a costituire
una ramificata rete di sostegno, sono di grandi dimensioni con nuclei vescicolosi, dotati di grosso nucleolo;
lungo i setti e in sede periva scolare si dispongono a palizzata. I linfociti, prevalentemente immaturi, sono
ben riconoscibili e pi numerosi della componente epiteliale. Il timoma per lo pi caratterizzato da
moderata aggressivit ma in circa il 5-15% dei casi non asportabile chirurgicamente e pu metastatizzare
(11%).
TIMOMA di tipo B3
Definito anche carcinoma timico ben differenziato, rappresenta circa il 7-25% dei timomi. Let media dei
pazienti di 45-50 anni. La miastenia si osserva nel 30-77% dei casi ma frequenti sono anche i segni di
impegno mediastinico. La massa non solitamente capsulata, mostra aree emorragiche, di necrosi, di
deposizione calcifica e cavitazione cistica. Microscopicamente il tumore costituito da elementi epiteliali di
aspetto simil epidermoideo a scarsa componente linfoide e con immunofenotipo maturo. Laggressivit di
questa forma intermedia, con frequente invasivit e recidive. Le metastasi a distanza sono presenti nel 7%
dei casi. La sopravvivenza a 10 anni compresa tra il 50 e il 70%.
2. CARCINOMI TIMICI
La forma a cellule squamose lentit meno rara. Spesso complessa la diagnosi differenziale rispetto a un
carcinoma squamoso a partenza polmonare, per la quale risulta dirimente limmunoistochimica che nel
carcinoma timico mostra positivit per CD5, CD70, CD117 e assenza di positivit per TTF-1. Pu
metastatizzare localmente o a distanza. Assieme al carcinoma basalioide, rappresenta unentit a prognosi
relativamente migliore rispetto agli altri tipi quali il muco epidermoide, il sarcomatoide, il carcinoma a
cellule chiare e il carcinoma simil-linfoepitelioma (con possibile associazione allEBV).
3. TUMORI NEUROENDOCRINI
Ben differenziati:
- Carcinoidi tipici: cellule organizzate in festoni, cordoni o strutture rosettiformi, con attivit mitotica
inferiore a 2 mitosi x10 CFI e senza necrosi.
- Carcinoidi atipici: a maggiore attivit proliferativa e necrosi simil comedonica.
Poco differenziati:
- Carcinomi a piccole cellule: aspetto analogo a quello dellomologa forma polmonare.
- Carcinomi a grandi cellule: morfologia analoga a quella di altri carcinomi poco differenziati, si
separano dalle forme non neuroendocrine sulla base dei dati immunoistochimici.
La prognosi sostanzialmente buona per i carcinoidi tipici, peggiore in quelli atipici (sopravvivenze a 5 anni
nellordine del 50-80%). Le forme a piccole e a grandi cellule hanno prognosi decisamente infausta.
LINFOMI PRIMITIVI DEL TIMO:
Sul piano morfologico e clinico patologico non sempre possibile distinguere agevolmente tra un linfoma a
partenza timica o linfonodale. In via teorica, ogni linfoma si pu localizzare nel mediastino/timo nellambito

di una disseminazione multi stazionale e in questo caso la malattia non assume caratteristiche diverse da
quelle presenti in tutte le altre sedi.
Linfomi timici primitivi di maggior rilievo sono:
- LINFOMA A GRANDI CELLULE B PRIMITIVO DEL MEDIASTINO:
Forma rara ma non eccezionale (2-3% di tutti i linfomi). Colpisce individui giovani, usualmente nel terzo o
quarto decennio di vita, con modesta predilezione per il sesso femminile. Allesordio la malattia
tipicamente localizzata nel mediastino anterosuperiore ed rappresentata da una voluminosa massa,
responsabile di disturbi compressivi sulle vie respiratorie e sui grossi vasi. Il linfoma si localizza in sedi
extra-mediastiniche, coinvolgendo linfonodi superficiali e profondi, fegato, reni, ovaie, SNC. Il midollo
emopoietico raramente coinvolto.
Morfologicamente si assiste a proliferazione diffusa di elementi di grandi dimensioni, forniti di citoplasma
relativamente abbondante con nucleo rotondeggiante, in frequente attivit proliferativa. Presente fibrosi
tipicamente rappresentata da sottili bande di tessuto connettivo che compartimentalizzano aree cellulari di
varie dimensioni. I fenomeni di necrosi possono essere anche molto estesi.
Le indagini immunofenotipiche sono particolarmente utili perch sul piano esclusivamente morfologico il
linfoma pu simulare un carcinoma, un seminoma, una forma linfoma tosa a precursori T o anche un
linfoma Hodgkin.
Gli elementi linfoidi esprimono marcatori di linea B (CD20+, CD79a+) ma nella maggior parte dei casi non
esprimono Ig di superficie pur essendo forniti di tutto larmamentario trascrizionale necessario alla loro
sintesi. Lespressione di BCL6, CD38, MUM1 e Pax5 in assenza di CD138 suggerisce che le cellule si
trovino in uno stadio di maturazione post-centro germinativo; la controparte normale di queste sarebbe
rappresentata da elementi linfoidi B a fisionomia asteroide presenti nella midollare timica. Nel 30% circa dei
casi le cellule esprimono anche il CD30, introducendo problemi di diagnosi differenziale rispetto al linfoma
di Hodgkin, mentre il CD15 resta comunque negativo.
Studi genetici mostrano alcune anomalie distintive: numerosi cromosomi mostrano acquisizioni di materiale
genetico piuttosto che perdite, il cromosoma 9 nel 75% dei casi mostra acquisizioni in corrispondenza del
suo braccio corto (9p+), fenomeno eccezionale negli altri linfomi ma che pu essere presente nel 25% dei
linfomi Hodgkin.
Il linfoma a grandi cellule B primitivo del mediastino ha decorso molto aggressivo. Dopo lintroduzione dei
moderni protocolli terapeutici per la prognosi migliorata in modo evidente (80% di sopravvivenza a 5
anni), considerando che la risposta precoce alla terapia un importante fattore prognostico.
- LINFOMA EXTRANODALE TIMICO A CELLULE B DELLA ZONA MARGINALE DI TIPO
MALT
Linfoma estremamente raro. Colpisce individui adulti, prevalentemente di sesso femminile e frequentemente
affetti da patologie autoimmuni (spesso Sjogren). Accanto alla localizzazione timica e ai linfonodi regionali
mediastinici, pu essere presente un concomitante coinvolgimento di stomaco, polmone e ghiandole salivari
da parte di un linfoma con caratteristiche MALT. Frequente il riscontro di gammapatia monoclonale. La
massa neoplastica usualmente ben circoscritta, di colorito grigio-biancastro e frequentemente disomogenea
per la presenza di formazioni cistiche.
Istologicamente: il linfoma presenta gli aspetti tipici dei MALT, con struttura sovvertita in cui accanto a
follicoli linfoidi con centro germinativo di natura reattiva presente infiltrazione diffusa di elementi di
piccole dimensioni a fisionomia centrocitoide o di tipo marginale , con scarsa attivit re plicativa. Le cellule
neoplastiche sono CD20 e CD79a positive, negative per CD3, CD5, CD10, CD23 e ciclina D1 ed
esprimono BCL2.
Prognosi eccellente e il coinvolgimento di altre sedi MALT non necessariamente si correla a unevoluzione
peggiorativa. Possibile levoluzione in un linfoma ad alto grado.
- LINFOMA/LEUCEMIA LINFOBLASTICO/A A PRECURSORI T
La sede timica la localizzazione naturale di questo linfoma ma nella pratica clinica losservazione della
massa timica limitata a quei casi in cui non sia presente (o non ancora manifesto) il quadro leucemico, che
permette di formulare la diagnosi sulla base dei soli dati morfologici, immunofenotipici e molecolari
derivanti dallo studio del midollo osseo e del sangue periferico.
- LINFOMA ANAPLASTICO A GRANDI CELLULE

Analogo a quello che si presenta in altre sedi. A livello timico tuttavia, vista la limitatezza del materiale su
cui effettuare la diagnosi, pu essere particolarmente difficoltosa la differenziazione da: linfoma Hodgkin,
linfoma a grandi cellule B e carcinomi indifferenziati.
- LINFOMA DI HODGKIN E LINFOMA DELLA ZONA GRIGIA
Ogni variante istologica di linfoma di Hodgkin pu potenzialmente localizzarsi a livello di timo e linfonodi
mediastinici, ma linsorgenza primitiva in questa sede pressoch esclusiva della variante classica
scleronodulare. Questa rappresenta l80% dei casi osservati (seguita dalla forma a cellularit mista 18%, la
forma a prevalenza linfocitaria nodulare di riscontro eccezionale 1%). Timo e mediastino rappresentano
spesso lunica sede della malattia e sono pertanto lunica fonte di materiale diagnostico (nonch i diretti
responsabili del quadro clinico).
Recentemente sono stati segnalati casi inquadrabili nellambito di una zona grigia. Si tratta di forme di
linfoma in cui la distinzione tra Hodgkin e non-Hodgkin tipo B non attualmente possibile e che
rappresenterebbero pertanto il punto di passaggio tra le due entit. Resta in dubbio se si tratti tuttavia di un
problema interpretativo legato agli attuali strumenti diagnostici.
TUMORI GERMINALI:
Il mediastino rappresenta la pi frequente sede diinsorgenza di tumori germinali dopo le gonadi. Nonostante
la cellula staminale totipotente da cui prendono origine tali tumori non sia mai stata identificata nel contesto
del timo, comunque un dato consolidato che una grande fetta di questi tumori nascano proprio allinterno
del timo.
Anche in presenza di un tumore germinale del mediastino, prima di definirne la primitivit in tale sede
comunque necessario escludere la sua partenza dalle gonadi (si accompagnerebbe usualmente a
coinvolgimento retro peritoneale). I tumori germinativi del mediastino rappresentano l1% di tutte le
neoplasie maligne e il 3-4% dei tumori germinali; costituiscono tuttavia il 16% delle masse mediastiniche
delladulto e il 19-25% di quelle dellinfanzia. In et prepubere, teratoma e tumore del sacco vitellino
(questultimo a marcata predilezione per il sesso femminile) sono le forme di gran lunga prevalenti.

TERATOMA MATURO
TERATOMA IMMATURO
TUMORI GERMINALI MALIGNI NON-SEMINOMATOSI:
Carcinoma embrionario
Tumore del sacco vitellino
Corio carcinoma
Tumori germinali misti
SEMINOMA

Per quanto concerne il seminoma, una forma quasi esclusiva del sesso maschile e colpisce ugualmente
maschi nel III e IV decennio di vita. Alla diagnosi la massa si presenta di solito localizzata nella regione
timica senza invasione degli organi circostanti. Possibile modesta elevazione di -hCG. Le sedi preferenziali
di disseminazione sono: polmone, parete toracica, cervello, fegato e osso. Non differisce morfologicamente
dal seminoma a insorgenza gonadica. Di notevole aiuto sono le indagini immunoistochimiche e in
particolare la PALP positivit (fosfatasi alcalina placentare), soprattutto in quanto la presenza di una estesa
reazione flogistica, anche granulomatosa, di necrosi e di cavitazione cistica possono complicare il
riconoscimento diagnostico. Se la forma pura, la prognosi nettamente migliore rispetto alle forme nonseminomatose. La sopravvivenza a 5 anni raggiunge il 90% grazie a chemio- e radio-terapia.
NEOPLASIE STROMALI TIMOLIPOMA
Neoplasia rara riscontrabile a qualsiasi et, ma prevalentemente tra i 10 e i 30 anni. Pu associarsi a
sindromi autoimmunitarie come la miastenia grave. Istologicamente rappresentato da tessuto adiposo nel
cui contesto sono dispersi residui timici. Alle immagini radiologiche presenta unimmagine caratteristica e
pertanto pu essere diagnosticato o fortemente sospettato anche in fase preoperatoria. E assolutamente
benigno e la sua asportazione locale curativa e priva di recidive.

LESIONI NON NEOPLASTICHE: CISTI TIMICHE

Di frequente riscontro nel timo.


Lesioni cistiche uniloculari, rivestite da epitelio cubico o piatto unifilare, pi raramente di tipo filamentoso
composto, originano da residui del dotto timo faringeo derivato dalla terza tasca branchiale.
Lesioni cistiche multiloculari rappresentano invece un evento acquisito, verosimilmente associato a processi
infiammatori localizzati alla midollare timica. Sono rivestite da epitelio cubico, ciliato o squamoso, sottile o
con aspetti di esuberante proliferazione, con fenomeni di infiltrazione flogistica. Questa pu assumere anche
una fisionomia granulomatosa, per lo pi con i caratteri del granuloma colesterinico.
Operativamente, mediante un accurato studio della parete, necessario stabilire se la lesione cistica non
neoplastica o rappresenta lesito di fenomeni regressivi e necrotici allinterno di un processo neoplastico
(seminoma e linfoma Hodgkin).
STRUTTURA E FUNZIONE DEL MIDOLLO EMOPOIETICO
-MICROAMBIENTE MIDOLLARE: Il midollo emopoietico costituito da un microambiente entro il quale
si collocano e interagiscono le cellule deputate allemopoiesi. Il midollo emopoietico raccolto entro una
struttura protettiva rigida, la corticale ossea, attraversata dalle trabecole della spugnosa. Il microambiente
midollare formato da tutte le strutture e dalle cellule emopoietiche comprese entro questi spazi.
Elementi principali di supporto per lemopoiesi sono:
- la rete vasale, costituita dalla serie: arteria nutritizia-arteriole-capillari-rete sinusoidale. I sinusoidi
presentano ampie fenestrature che consentono il passaggio in circolo degli elementi ematici che
hanno completato la differenziazione. Una variet di cellule stromali (avventizi ali, fibroblasti, mio
fibroblasti) fornisce limpalcatura di supporto alla rete vasale. Una parte del sangue che giunge ai
sinusoidi proviene da arterie periostali che si capillarizzano entro la corticale ossea e confluiscono
(allinterfaccia osso-midollo) in un ampio sinusoide detto marginale. Questa particolare modalit di
vascolarizzazione rappresenta un tipo di sistema portale al quale viene attribuita una regolazione del
flusso ematico e dei fattori di crescita. Non sono stati identificati nel midollo vasi linfatici.
- Gli adipociti, parte volumetricamente rilevante dello stroma, assenti nella prima infanzia e che
costituiscono lelemento di supporto e nutrimento progressivamente pi rappresentato con il
progredire degli anni. In caso di aumentate richieste funzionali gli adipociti diminuiscono
rapidamente.
- I fibroblasti midollari, produttori delle fibre argento file, sono lelemento principale dello stroma e
sono responsabili di numerosi quadri patologici di fibrosi midollare. Identificati anche mio
fibroblasti strettamente associati agli endoteli sinusoidali.
- La matrice extracellulare costituita da collagene e proteine con funzione di molecole di adesione
specifiche per precursori emopoietici in sedi topograficamente definite.
La funzione del microambiente di fornire un supporto che consenta lhoming delle cellule staminali nelle
nicchie midollari, la loro proliferazione e differenziazione e lentrata in circolo delle cellule ematiche
differenziate. Linterazione si sviluppa mediante: molecole di adesione (fibronectina, laminina,
proteoglicani), contatti intercellulari e mediante intervento di fattori solubili, principalmente fattori di
crescita (CSF, ligando di c-Kit, fattore di crescita per le cellule staminali, eritropoietina e trombopoietina).
-COMPONENTE EMOPOIETICA: Le cellule staminali che colonizzeranno il midollo osseo originano dalla
regione AGM (aorta-gonade-mesonefro) e dal sacco vitellino. Al terzo mese migrano al fegato (sede
principale di ematopoiesi intrauterina) e dal quarto mese in poi occupano in totalit il midollo osseo.
Da una staminale mieloide originano tre tipi di cellule staminali commissionate:
- Eritroide e magacariocitaria
- Granulocita ria neutrofila, monocito-macrofagica e mastocita ria
- Granulocita ria eosinofila
Le cellule staminali commissionate sono dette anche CFU (colony forming Units) perch in vitro danno
origine a colonie di cellule differenziate. La capacit di auto rinnovamento diviene sempre pi limitata man
mano che si progredisce nella differenziazione, restando prerogativa delle sole cellule staminali
commissionate. Le staminali non sono limitate al midollo ma circolano anche nel sangue periferico (SP),

essendo per in grado di proliferare e differenziarsi solo nelle nicchie midollari. In condizioni normali, le
cellule staminali sono presenti nel midollo in piccola misura (0,1%) e sono dimostrabili solo mediante
marcatori (CD34).
Ogni serie maturativa occupa una nicchia specifica nel midollo:
- La serie granulo poietica localizzata con gradiente maturativo verso il centro della lacuna ossea, in
contiguit con endostio e cellule avventizi ali periarteriolari;
- La serie rossa raccolta attorno a un macrofago con emosiderina, che svolge funzioni di supporto
(nurse).
- I megacariociti sono posti a contatto con la rete sinusoidale e quindi con accesso immediato in
circolo dellelemento differenziato.
- Le plasmacellule formano manicotti periva sali.
Fino ai 18 anni lemopoiesi distribuita in tutto lo scheletro. Da questo momento in poi comincia una
progressiva concentrazione nello scheletro: cranio, vertebre, coste, sterno, pelvi, epifisi prossimali di omero
e femore.
Il volume midollare complessivo nelladulto raggiunge i 3000 ml e per met composto da midollo
emopoietico. In condizioni patologiche (anemizzazione, mielofibrosi) si assiste ad espansione
dellemopoiesi, non solo a scapito della componente adiposa, ma anche delle sedi extramidollari (fegato,
milza), attive durante la vita intrauterina.
BIOPSIA OSTEOMIDOLLARE
Le indicazioni alla biopsia osteo-midollare (BOM) coincidono, in larga misura, con le situazioni in cui vi
fibrosi midollare.
Principali indicazioni:
- Citopenia nel SP (sangue periferico)
- Malattie mieloploriferative*
- LNH e LH, leucemia a cellule capellute*
- Leucemie acute*
- Mastocitosi sistemica*
*patologie con pi frequente fibrosi midollare
Per ladulto la sede elettiva la spina iliaca postero-superiore (SIPS). Il campione bioptico deve avere una
lunghezza congrua (1.5-2 cm) perch le lacune midollari sottocorticali sono meno cellulari di quelle
profonde (soprattutto nellanziano) e in quanto le patologie focali possono avere una localizzazione
profonda. Per i pazienti con malattie focali (LH, metastasi) lesecuzione di biopsie bilaterali accresce la
significativit. La sede di biopsia va cambiata nel caso in cui sia gi stata bersaglio di prelievi ripetuti o di
terapia radiante. Nella prima infanzia la sede pu essere la cresta tibiale anteriore.
La biopsia pu essere eseguita con diversi tipi di aghi disponibili in commercio (il pi usato lo Jamshidi,
11 Gauge per ladulto, 13 Gauge in et pediatrica). La biopsia viene posta in un fissativo adeguato
(formalina tamponata, B5) decalcificata e processata secondo gli ordinari moduli istologici, sezionata a pi
livelli e colorata con ematossilina-eosina, Giemsa, Gomori, Perls.
Le informazioni che se ne ricavano sono relative a:
- Cellularit midollare
- Modificazioni quali- quantitative dellemopoiesi
- Presenza di popolazioni cellulari abnormi
- Modificazioni della topografia midollare
- Alterazioni del microambiente stromale
Nella sede stessa da cui si effettuata la biopsia si pu anche effettuare un aspirato citologico da strisciare su
vetrino ( da evitare laspirazione prima di ottenere il vetrino).
Per la lettura corretta di una BOM essenziale disporre della storia clinica con profilo ematologico e
biochimico, di uno striscio di sangue periferico, di strisci citologici da agoaspirazione midollare e, se ci si
trova di fronte a patologie linfoproliferative, di uneventuale precedente biopsia linfonodale.

Alcuni valori normali della biopsia osteomidollare:


Rapporto tessuto adiposo/nucleato:
1 Decennio 1:4
2 Decennio 1:3
3 Decennio 1:1
4 Decennio 2:1
Serie granulo poietica/eritropietica: 2:1; 3:1
Megacariociti: 1% circa
Plasmacellule: 5-10% periva sali
Linfociti: 5-20%; T:B= 4:1; CD4:CD8=1:3
Noduli linfoidi: 2-8% dei casi
Sideroblasti: 25-30% dei precursori eritroidi contiene 1-3 granuli di emosiderina
Principali marcatori cellulari utilizzati nella biopsia osteomidollare:
Serie rossa: Emoglobina A, glicoforina A e C
Serie granulo poietica: MPO (mieloperossidasi)
Serie piastrino poietica: fattore VIII, CD61
Serie monocito-macrofagica: CD 68/PGM1, lisozima
Plasmacellule: CD38, CD138, catene kappa e lambda, CD56
Linfociti B: CD20, CD79a, PAX5
Linfociti T: CD3, CD4, CD8
Mastociti: triptasi
Precursori B e T: TdT
Blasti: CD34
Metastasi: antigeni tumorali

Malattie della serie mieloide


Sindromi mielodisplastiche
Patologia della linea mieloide in cui le cellule si caratterizzano per difetto di maturazione, emopoiesi
inefficace e rischio di evoluzione in LAM.
La causa delle lesioni displastiche la condizione patologica delle cellule conseguente a un danno genetico,
in cui il DNA non sia danneggiato in modo cos grave da generare una neoplasia. Le lesioni displastiche
sono di solito dei processi reversibili, al contrario della neoplasia che un processo irreversibile, autonomo e
progressivo.
Nella mielodisplasia le cellule displastiche presentano delle alterazioni molecolari caratteristiche (dovute a
danni genetici).
Questa patologia si manifesta prevalentemente negli anziani (sebbene sia descritta anche in altre et), in
quanto col passare degli anni aumenta la probabilit che il danno genetico si manifesti.
Il sangue periferico di questi pazienti caratterizzato da pancitopenia, poich la cellula che non differenzia
non entra in circolo. I disturbi che caratterizzano la pancitopenia sono:
anemia (che si manifesta con pallore, astenia)
granulocitopenia (maggior rischio infezioni ricorrenti)

trombocitopenia (diatesi emorragica).

Esistono varie cause possibili di pancitopenia: aplasia midollare, midollo infiltrato da metastasi,
mielofibrosi, mielodisplasia
Si indaga dunque la causa di questo segno importante sottoponendo il paziente a biopsia osteomidollare.
In un paziente mielodisplastico la biopsia rivela:
cavit midollari ipercellulari (per la displasia e per laumentato stimolo a proliferare come compenso
della pancitopenia);
anomalie della normale topografia midollare con presenza di ALIP (Atypical Localization of
Immature Precursors),ovvero elementi immaturi della serie granulopoietica non allineati allinterfaccia
lamella ossea-midollo , ma che si localizzano negli interstizi.
presenza di cellule blastiche (rilevata tramite uso di marcatori specifici per il CD34)
presenza di fibrosi
Nei pazienti affetti da MDS esiste un rischio importante di trasformazione in leucemia mieloide acuta (3040% dei casi). C il rischio dunque che questa condizione preneoplastica evolva in una condizione
francamente neoplastica. Fortunatamente esistono degli strumenti per prevedere questa trasformazione. In
un midollo normale le cellule staminali esprimenti il CD34 sono l1%. Colorando una sezione di midollo
con anticorpi contro CD34, e andando a contare il numero di cellule CD34, si pu avere unindicazione
sulleventuale evoluzione della mielodisplasia in leucemia mieloide acuta.
Un aumento della percentuale delle cellule CD34+ sta ad indicare un aumento della proliferazione dei blasti.
Se la popolazione di blasti > 20% (rilevata su striscio di sangue periferico, agoaspirato midollare o BOM),
si parla di mielodisplasia evoluta in leucemia acuta.
Quali sono le cause di una mielodisplasia?
Sulla base clinica le mielodisplasie possono essere distinte in forme secondarie (danno indotto da
chemioterapici, radiazioni, sostanze mielotossiche come il benzolo) ed idiopatiche (di cui non si conosce la
causa).
Esiste inoltre una classificazione ( classificazione WHO) che viene usata per la diagnosi clinica e per predire
il rischio di evoluzione in leucemia (diverso a seconda del tipo di mielodisplasia). Ci sono forme
distinguibili per unalterazione citogenetica caratteristica (Sindrome 5q), forme associate a terapie specifiche
(ex: agenti alchilanti), forme non classificabili.
Nelle sindromi mielodisplastiche la sola morfologia non ci permette di distinguere le cellule displastiche dai
normali precursori delle cellule eritroidi, mieloidi o megacariocitarie (al contrario delle condizioni
fisiologiche). In tal senso ci viene in aiuto luso dei markers specifici che ci consentono di definire la
composizione cellulare del midollo. I marker usati per la colorazione sono:
mieloperossidasi (per la linea mieloide); marker caratteristico dei leucociti polimorfonucleati. E
presente nei granuli, ma prima di essere presente nei granuli maturi del granulocita, anche presente fin
dalle prime fasi nel citoplasma..
glicoforina A (marker della linea eritroide)
CD61 ( unintegrina presente su megacariociti e piastrine, ed un marker della linea
megacariocitaria)
Quindi uso 4 colorazioni (compreso il CD 34) per valutare la percentuale di blasti. Con questo 4 colorazioni
ho un quadro completo della popolazione cellulare presente nel midollo.
Le mielodisplasie si caratterizzano per la presenza di alterazioni citogenetiche specifiche (le pi comuni
sono del5q, 7q, 20q; monosomie 5 o 7; trisomia 8.
CLASSIFICAZIONE DELLE MDS (WHO)
Anemia refattaria
Anemia refrattaria con sideroblasti ad anello
Citopenia refrattaria con displasia multilineare
Anemia refrattaria con eccesso di blasti
Sindrome del 5q(altre: MDS non classificabili; MDS-t, ovvero secondarie a tp radiante o chemiotp specie con alchilanti)

Leucemia acuta mieloide


Le LEUCEMIE MIELOIDI ACUTE sono dei tumori che originano dalla trasformazione di una cellula
staminale mieloide che ha perso la capacit di differenziare. Hanno uninsorgenza acuta, i sintomi si
manifestano in un breve periodo di tempo. : si tratta infatti di una neoplasia costituita da cellule che
proliferano rapidamente e che sopprimono la normale emopoiesi.
Esistono due forme di leucemia mieloide acuta:
leucemia leucemica (le cellule neoplastiche riescono a raggiungere il sangue e sono riconoscibili nel
sangue periferico)
leucemia aleucemica (le cellule neoplastiche non hanno la capacit di superare la parete del
sinusoide midollare ed entrare in circolo; c quindi pancitopenia).
In tutti e due i casi ho una proliferazione accentuata delle cellule del midollo osseo. Nel primo caso queste
cellule, oltre a stare nel midollo osseo, stanno anche nel sangue. Nel secondo caso stanno solo nel midollo
osseo.
Se il paziente affetto da leucemia francamente leucemica, nel sangue periferico ci sono blasti immaturi
(leucocitosi periferica con globuli bianchi immaturi). In questo caso lanalisi di uno striscio di sangue
periferico evidenzia una quota di cellule blastiche che pu raggiungere il 90% di tutti i leucociti.
I blasti sono cellule pi grandi delle cellule mature, hanno un rapporto nucleo/citoplasma aumentato (a
favore del nucleo) e presentano un citosol basofilo (aumento dei ribosomi).
I blasti sono cellule indifferenziate, dunque non permettono di risalire alla cellula di origine tramite il solo
studio della morfologia. Per fare diagnosi differenziale tra neoplasia mieloide e linfoide quindi necessario
ricorrere allo studio degli antigeni specifici espressi dal blasto; ad esempio il precursore linfoide dei linfociti
T esprime il CD5 e il CD7, il precursore linfoide dei linfociti B esprime il CD10.
Circa il 70% delle leucemie acute sono mieloidi, il 30% sono linfoidi.
Per porre diagnosi di leucemia acuta mieloide necessario riscontrare (nel midollo o nel sangue periferico)
una percentuale di blasti >20%.
Attualmente la classificazione delle LAM pi utilizzata quella del gruppo FAB (Franco-AmericanBritannico), la quale individua 8 forme di leucemie mieloidi acute (da M0 a M7) a seconda dello stadio
maturativo di appartenenza delle cellule neoplastiche (promielocita, mielocita ecc).
Accanto alla FAB esiste unaltra classificazione delle leucemie mieloidi acute che si basa sui genotipi
(permette di capire la prognosi delle malattia in base al genotipo). Si distinguono i seguenti tipi di leucemie:
*A: leucemia con anomalie genetiche ricorrenti;
B: leucemia con displasia multilineare idiopatica evolutasi da una mielodisplasia;
C: leucemia associata a mielodisplasia ed indotta da chemioterapici (non idiopatica);
D: leucemie non altrimenti classificabili (prive di alterazioni genetiche ricorrenti);
E: leucemie di linea ambigua (mieloide-linfoide).
*Gruppo A (anomalie ricorrenti):
AML t(8;21)(q22;q22) AML1/ETO
AML t(15;17)(q22;q11-12) PML/RARalfa equivalente a M3
AML con eosinofili midollari anomali inv(16) o t(16;16), CBFbeta/MYH11
AML con alterazioni in 11q23 (MLL)
La cellularit midollare di un paziente affetto da LAM pu presentare i seguenti elementi leucemici:
- Mieloblasti; nucleo fine, nucleoli multipli, ampio citoplasma con rari granuli azzurrofili, positivit
per MPO, presenza nel citoplasma di corpi di Auer (granuli azzurrofili sotto forma di bastoncelli) in
particolare nella M3 (leucemia promielocitica);
- Monoblasti; nuclei lobati, MPO negativi, esterasi positivi (la presenza di questo enzima tipica della
linea monocito-macrofagica);

Megacarioblasti; cellule grandi con pseudopodi citoplasmatici e zonazione citoplasmatica


(porzioni di citoplasma occupate da aggregati di piastrine)

La sintomatologia di tutte le forme LAM secondaria alla pancitopenia , associata a quadri specifici per
determinati istotipi:
- La M3 si associa quasi sempre a coagulopatie e pu esordire con un quadro di CID (coagulazione
intravasale disseminata)
- La M4 e la M5 possono presentare una localizzazione gengivale di malattia (iperplasia gengivale
tipica delle leucemie monocitiche).
CLASSIFICAZIONE FAB delle LAM
Si basa su criteri morfologici della popolazione neoplastica, ovvero su grado di differenziazione e su linea di
origine. Sfrutta esame citomorfologico (SP, agoaspirato, BOM), immunoenzimatico e immunoistochimico
(su agoaspirato midollare).
M0 minima differenziazione; riconoscibile origine mieloide solo per antigeni di linea (CD13, CD33,
CD117)
M1 senza maturazione; parziale positivit a MPO ,presenza corpi di Auer (granuli citoplasmatici
azzurrofili a forma di bastoncelli, del tutto atipici e indicativi di LAM)
M2 con maturazione; presenti granuli e corpi di Auer
M3 promielocitica ipergranulare; molto rappresentati i corpi di Auer
M4 mielomonocitica; elementi mielo-monocitici (esterasi+) misti a elementi mieloidi (MPO+)
M5 monocitica; elementi esterasi+/MPOM6 eritroleucemica; precursori eritroidi (glicoforina+) misti a mieloblasti (nucleo a cromatina fine,
nucleoli multipli, ampio citoplasma a rari granuli azzurrofili, MPO+, corpi di Auer)
M7 megacariocitica; megacarioblasti (CD61+ e fattore VIII+; pseudopodi citoplasmatici e zonazione
citoplasmatica)
Tra le varie leucemie acute si segnala la leucemia promielocitica (M3) che si caratterizza per unottima
prognosi. La LAM M3 contraddistinta dalla traslocazione t(15;17) che pone il gene del recettore per
lacido retinoico in contiguit del gene PML. La proteina di fusione codificata (PML/RAR ) ha un effetto
inibitorio sulla differenziazione cellulare. Con la somministrazione dellacido tutto-trans-retinoico (ATRA)
viene scavalcato il blocco maturativo e viene consentita la differenziazione dei promielociti leucemici in
granulociti. E necessario comunque associare la CHT convenzionale (antracicline in particolare) per
bloccare il continuo rinnovamento dei progenitori neoplastici. La prognosi di questa patologia ottima
(sopravvivenza a 5aa supera l80%). Lo stesso non si pu dire per le altre forme (in particolare le pi
indifferenziate) nelle quali la sopravvivenza a 5aa compresa tra il 15 e il 30%. Le forme pi gravi sono
quelle che insorgono in seguito a MDS e a CHT.

Malattie mieloproliferative croniche


Insieme di patologie che derivano anchesse (come le LAM e le SMD) da proliferazione clonale della cellula
staminale della linea mieloide. Tuttavia queste malattie si differenziano da quelle precedentemente trattate
per lalto grado di differenziazione che caratterizza le cellule in circolo (alto grado di replicazione e di
differenziazione cellulare). Questa caratteristica rende ragione dellandamento cronico (e quasi sempre
asintomatico o paucisintomatico) di queste patologie.
Caratteristiche comuni delle sindromi mieloproliferative:
Iperattivit dellemopoiesi con aumentata produzione di elementi normomaturanti (a differenza delle
LAM) e conseguente ipercellularit del midollo (anche 90%) e del sangue periferico;
Spiccata tendenza della staminale a trovare un homing negli organi deputati allemopoiesi nella vita
intrauterina (in particolare la milza) creando cos una metaplasia mieloide;
Possibile evoluzione in fibrosi midollare con conseguente citopenia periferica;
Possibile progressione in LAM;

Presenza di specifiche alterazioni citogenetiche e molecolari (gene di fusione BRC-ABl e mutazione


JAK2).

Le sindromi mieloproliferative vengono storicamente divise in due gruppi:


1. Leucemia mieloide cronica (caratterizzata dalla traslocazione (9;22) con formazione del cromosoma
Philadelphia);
2. Sindromi mieloproliferative croniche Philadelphia negative (che non presentano la traslocazione
(9;22) ) e che sono essenzialmente la Policitemia vera, la Trombocitemia Essenziale e la Mielofibrosi
Idiopatica (pi correttamente Mielofibrosi Primitiva). Si caratterizzano per la presenza di mutazioni
del gene JAK2 (Janus Kinase 2) in tutti i casi di PV e circa nella met dei casi di TE e MFI. Questo
gene codifica per una tirosin-chinasi che svolge un ruolo chiave nella trasmissione dei segnali che
pervengono alla cellula dal legame di recettori di superfice con numerosi fattori di crescita.

Leucemia mieloide cronica


Malattia mieloproliferativa cronica originata da una traslocazione cromosomica clonale della staminale, con
iperproduzione di granulociti.
In questa patologia il gene BCR (cr9) si giustappone al gene ABL (cr22) con formazione del gene di fusione
BCR-ABL che induce la trascrizione di una proteina ad attivit tirosin-chinasica la quale, indipendentemente
da fattori di crescita, stimola la proliferazione cellulare, inibisce lapoptosi, altera ladesione cellulare allo
stroma del midollo.
La LMC colpisce prevalentemente anziani (picco 5-6 decade) con lieve predominanza dei maschi.
Linsorgenza subdola e il riscontro di iperleucocitosi pu essere casuale.
Sintomatologia e dati obiettivi allesordio:
Anemia
Sintomi di ipermetabolismo da aumento turnover cellulare (affaticabilit, astenia, sudorazione
notturna, calo ponderale)
Senso di peso e talvolta dolore allipocondrio sinistro (splenomegalia e infarti splenici)
Leucocitosi
neutrofila
(fino
10^5/mm3)
con
forme
immature
in
circolo
(metamielociti,mielociti,mieloblasti)
Aumento di basofili ed eosinofili in circolo
Presenza del cromosoma Ph
Possibile fibrosi midollare
Il gradiente di maturazione topografico midollare conservato (organizzazione midollare
parafisiologica)
Iperplasia megacariocitaria alla BO con presenza di piccole forme displastiche di piccola taglia
(micromegacariociti)
Con le attuali terapie (inibitori della tirosin-chinasi BCR-ABL come ad esempio il Glivec) la fase cronica
pu protrarsi per diverse decadi (attualmente pz trattati con Glivec o con trapianto allogenico di midollo
osseo stessa aspettativa di vita della popolazione sana) ma in assenza di un trattamento la malattia evolve
inevitabilmente in leucemia acuta (pi frequentemente LAM che LAL) entro 5-7 anni dalla diagnosi.
Levoluzione in leucemia acuta (quando blasti nel midollo >20%) pu avvenire ex abrupto (leucemia
mieloide cronica in fase blastica) o gradualmente (leucemia mieloide cronica in fase accelerata).
Fase accelerata, criteri di diagnosi:
Blasti tra 10 e 19%
Basofili nel periferico>20%
Trombocitopenia non correlata alla terapia o trombocitosi non responsiva alla terapia
Anomalie citogenetiche addizionali
Splenomegalia e leucocitosi non responsive alla terapia

Policitemia vera
Proliferazione della staminale con iperproduzione trilineare di precursori del midollo e di globuli rossi,
granulociti e piastrine nel sangue periferico.
La malattia colpisce prevalentemente lanziano con una sintomatologia riconducibile allaumentata viscosit
del sangue secondaria allaumento dei globuli rossi (e quindi dellematocrito). Avremo quindi: ipoossigenazione, cefalea, ronzii. La patologia si caratterizza inoltre per un aumentato rischio trombotico (per
alterata funzione piastrinica e rallentamento del flusso) e per la presenza di prurito acquagenico (in seguito
al contatto con acqua calda si ha un massivo rilascio di istamina da parte dei basofili circolanti). Da
segnalare inoltre laumentata insorgenza di iperuricemia (attacchi gottosi nel 5-10%) secondaria allintenso
turnover cellulare.
Nel corso della storia naturale della malattia pu attuarsi una fibrosi midollare (15-20% dei casi a 10 anni
dallesordio) con dislocazione dellemopoiesi (metaplasia mieloide) in sedi extramidollari (fegato ma
soprattutto milza) o un evoluzione in LAM (13% a 15 anni dalla diagnosi) specie dopo terapia citoriduttiva
protratta nel tempo (idrossiurea in particolare).
La terapia si avvale delluso di salassi, antiaggreganti e mielosoppressori.
Criteri diagnostici (diagnostici tutti i criteri A, oppure A1+A2 e almeno due criteri B)
A1 aumento MCV o HB (>18,5 M e >16,5 F)
A2 assenza di cause secondarie di eritrocitosi (non eritrocitosi familiare, non incremento EPO)
A3 splenomegalia
A4 anomalie genetiche clonali (non Ph, non BCR-ABL)
A5 crescita spontanea di colonie eritroidi
B1 trombocitosi >400.000 L
B2 lucocitosi >12.000 L
B3 BO: iperplasia eritroide e megacariocitaria
B4 bassi livelli sierici di EPO
Trombocitemia essenziale
Malattia clonale che interessa principalmente la linea megacariocitaria, caratterizzata da trombocitosi
persistente. Let media di insorgenza attorno ai 50 anni con prevalenza del sesso femminile. La malattia
pu decorrere silente o esordire con eritromelalgia (arrossamento, ipertermia, dolore e turgore di mani e
piedi secondari a micro-ischemie dei capillari) o con episodi trombotico-emorragici. Laumento delle
piastrine verosimilmente da ricondurre alla presenza di mutazioni di JAK2 (presenti in almeno il 50% dei
casi).
Alla BO la cellularit midollare normale o di poco aumentata, con evidenza di elevato numero di
megacariociti (talvolta organizzati in clusters) con forme giganti e nuclei iperlobati, in assenza di atipie.
Prognosi buona (infrequente levoluzione in LAM e in fibrosi midollare) con aspettativa di vita pressoch
normale , la terapia si avvale di antiaggreganti e di citoriduttivi (solo in caso di alto rischio cardiovascolare).
Criteri diagnostici
Piastrinosi stabile (>600.000 L)
BO: proliferazione della sola linea megacariocitaria
Esclusione di: PV, LMC, MFI, MDS
Esclusione di trombocitosi secondarie: flogosi, infezioni, neoplasie, splenectomia
Mielofibrosi idiopatica (primitiva)
Malattia clonale della staminale con proliferazione prevalentemente megacariocitaria e granulopoietica,
fibrosi progressiva del midollo e dislocazione extramidollare dellemopoiesi. Patologia rara, tipica
dellanziano (infrequente e particolarmente aggressiva prima dei 60aa).
Presentazione clinica:
Anemia
Trombocitosi

Pesantezza addominale (per splenomegalia massiva, fino a 4 Kg)


Sintomi da aumentato metabolismo (iperuricemia ed episodi gottosi)
Leucoeritroblastosi ovvero presenza in circolo di elementi immaturi e di emazie a lacrima
dacriociti (levoluzione fibrotica del microambiente midollare condiziona la deformazione a
lacrima delle membrane eritrocitarie e limmissione in circolo di elementi immaturi)
Riscontro di cellule staminali circolanti (CD34+) che colonizzano sedi extramidollari corrispondenti
alle stazioni emopoietiche intrauterine (milza e fegato) o altre strutture (linfonodi, polmone,
cute,intestino, meningi).Lemopoiesi in queste sedi inefficace per cui persiste ingravescente
citopenia.
Morfologicamente si susseguono una fase ipercellulare trilineare, specie megacariocitaria (con anomala
disposizione paratrabecolare anzich centro-lacunare, e atipie nucleari con ipolobulazione e picnosi) e dopo
successivamente una fase fibrotica, inizialmente reticolinica quindi collagenica, in cui si osservano
neoangiogenesi e neoosteogenesi/osteosclerosi. I processi illustrati sono sostenuti da citochine (PDGF e
TGF-beta) prodotte dai megacariociti e attivanti una proliferazione reattivi di fibroblasti, endoteli e
osteoblasti.
La terapia palliativa (androgeni ed eritropoietina per lanemia) e pu avvalersi di citoriduttivi in caso di
mieloproliferazione eccessia. Il trapianto allogenico gravato da alta mortalit e quindi poco praticato. La
prognosi pessima (mediana di sopravvivenza di circa 3-5 anni) e la patologia gravata da un alto rischio di
evoluzione in LAM (10-20% dei casi)

Malattie emoproliferative rare di incerta classificazione


Mastocitosi
Accumulo di mastociti nei tessuti. La maggior parte (65%) infantile e interessa solo la cute (sotto forma di
orticaria pigmentosa, maculo-papulomatosi diffusa a tronco e arti di colore rosso bruno; mastocitoma
solitario, nodulo singolo). Le forme infantili tendono a regredire e si manifestano con prurito, orticaria,
desmografismo, flushing (vasodil cutanea diffusa), formazione di bolle e flittene, urticazione spontanea o
indotta da traumi.
Nelle forme adulte ci possono essere manifestazioni sistemiche aggressive in assenza di manifestazione
cutanea, con rapida insorgenza di insufficienza midollare pancitopenica, malassorbimento ,insufficienza
epatica, fratture patologiche.
La diagnosi si effettua tramite BO (il solo agoaspirato da in genere punctio sicca): presenza di infiltrati focali
paratrabecolari e perivasali, composti da mastociti atipici (ipogranulari) unitamente a popolazione di
accompagnamento (eosinofili,plasmacellule, linfociti) entro un contesto di fibrosi e neogenesi vasale. Per la
diagnosi ci si avvale di colorazioni per la metacromasia dei granuli (Giemsa) e reazioni immunologiche che
identificano la triptasi (specifica del mastocita) e il recettore kit (per lo stem cell factor). La positivit per
CD25 (non presente nel Mastocita normale) costituisce ausilio diagnostico nelle forme sistemiche.
Le forme che presentano mutazioni del c-kit (con iperattivazione di una proteina ad attivit tirosin-chinasica)
sono purtroppo poco responsive (per il tipo di mutazione) a farmaci inibitori delle tirosin-chinasi.
Classificazione delle mastocitosi WHO 2001
Mastocitosi cutanee
Mastocitosi sistemiche indolenti
Mastocitosi sistemiche aggressive
Mastocitosi sistemiche associate a emopatia clonale di linea non mastocitaria
Leucemia mastocitaria
Mastocitosi sistemia- sintomatologia
Anemia affaticabilit, malessere, febbre, calo ponderale
Sistemia cardiocircolatorio: palpitazioni, tachicardia,ipotensione,shock, sincope
Tratto GI: vomito, ulcera peptica, esofagite, gastrite, malassorbimento, dolori addominali
Sistema respiratorio: broncospasmo
Apparato scheletrico: atralgie, dolori ossei

SNC: cefalea, testa vuota, irritabilit, cambiamenti di personalit


Proliferazioni istocitarie midollari

Granulomi midollari
Aggregati di istiocito-macrofagi, con pi o meno estesa trasformazione epiteliode, commisti a linf t,
eosinofili, fibroblasti. Possono avere cause immunologiche e infettive. Per lidentificazione del possibile
agente vanno utilizzate colorazioni specifiche (Ziehl-Nielsen per i micobatteri atipici e le colorazioni
allargento-metamina per i funghi).
Granulomi su base infettiva
Batteri (micobatteri,brucellosi)
Miceti (istoplasmosi, criptococcosi)
Protozoi (toxoplasmosi, leishmaniosi)
Virus (epatite B, EBV, CMV, Herpes Zoster)
Sindrome emofagocitica virus associata (VAHS)
Patologia grave con mortalit del 50%, descritta in immunodepressi iatrogeni o per patologie congenite; gli
agenti scatenanti esogeni possono essere anche altri agenti infettivi oltre ai virus. Verosimilmente linfezione
delle cell ematopoietiche induce un riarrangiamento antigenico con distruzione autoimmunitaria che si
realizza attraverso la diffusa infiltrazione istiocito-macrofagica midollare e linfonodale.
Sintomi e reperti obiettivi in corso di VAHS
Febbre, citopenia, rash cutaneo
Linfoadenopatie, epatosplenomegalia, infiltrati polmonari tipo ARDS (acute respiratory distress
syndrome
Anomalie della funz epatica (ittero)
Anomalie della coagulazione (CID, coagulazione intravasale disseminata)
Istiocitosi a cellule di Langerhans
Patologia rara, di probabile natura neoplastica. Presenza di elementi identificativi con fenotipo: CD11c,
CD1a+, CD14-, presenza dei granuli di Birbeck (visualizzabili alla ME). I tessuti interessati presentano
accumulo di queste cell in associazione spesso ad eosinofili e altro infiltrato reattivo (plasmacellule,
macrofagi, cell giganti multinucleate, linfociti) abbondante, giustificato dalla intensa produzione citochimica
delle cell di Langerhans. Ci sono 3 forme anatomo-cliniche distinte
Disseminata, monoclonale: presi polmone, fegato, GI, linfonodi, midollo osseo, cute; pi frequente
pediatrica/neonatale <2aa. Infausta
Localizzata, monoclonale: pi frequente in soggetti di et 5-15aa molto responsiva alla tp (va spesso
remissione totale). Pu avere manifestazione cutanea (eritematosa, seborroica, papulare) o ossea (osteolisi
unica o multipla); si pu associare interessamento secondario linfonodale loco-regionale
Polmonare, policlonale: tipica della III decade, strettamente associata al fumo di sigaretta. Quadro
delle pneumopatie interstiziali diffuse. In questo caso la natura neoplastica della patologia sembra molto
meno probabile.
Sarcoma istiocitario
Patologia rara, pi comune nel maschio adulto con localizzazioni midollari, linfonodali, cutanee e intestinali.
La malattia pu essere sistemica. Le localizzazioni ossee si associano a osteolisi e pancitopenia. Lelemento
proliferante di grossa taglia, ampio citoplasma ed esprime marcatori istiocitari (CD68, lisozima, PgM1)
con assenza di marcatori mieloidi e linfocitari. Il decorso aggressivo, la prognosi infausta.