Farmacologia

e Teraputica Medicamentosa
Mdulo I: Conceitos fundamentais
Da origem dos frmacos comercializao de
medicamentos de uso humano
Mara Pereira Guerreiro
Aulas Tericas 3 e 4
MPG 02/2016

Ateno!
Consulte o sumrio
desenvolvido para verificar
objetivos de aprendizagem,
bibliografia utilizada para
elaborao da aula e
sugestes de trabalho
autnomo

MPG 02/2016

Sumrio

1
2
MPG 02/2016

Da origem dos frmacos

comercializao de
medicamentos de uso humano

Uso off-label e uso compassivo

The

Origem dos frmacos para

medicamentos de uso humano
Atualmente os frmacos so
fabricados em laboratrio:
Sntese qumica
Produzidos atravs de reaes
qumicas (transformao da estrutura
de molculas originais, resultando em
novas molculas)

Sntese biolgica (ou biotecnologia)

Produzidos a partir de
microrganismos vivos, como
bactrias ou fungos (ex. tecnologia do
DNA recombinante)
Geralmente molculas complexas de
alto peso molecular
MPG 02/2016

The

Extrao do pio a partir da papoila,

antes do advento da sntese de
frmacos (Luellman et al, 2010)
4

Do desenvolvimento de novos
frmacos ao medicamento
Tempo mdio
3 a 6 anos
1 - Pesquisa e
desenvolvimento
do frmaco

6 a 7 anos

Patente ps-comercializao: 11 anos

5Farmacovigilncia

3 - Fase clnica

2 - Fase prclnica

4 - Aprovao
pela entidade
reguladora

Custo mdio de desenvolvimento: USD 800 mil milhes a 1 bilio

MPG 02/2016

The

4
3

(Luellman et al, 2010)

1. Sntese (bio)qumica:
inicia-se com o desenho
de milhares de
molculas, com base no
conhecimento da
doena em questo e
do alvo do frmaco

1
MPG 02/2016

The

Fase pr-clnica
Primeiramente realizada in vitro e em sistemas in vivo; depois
so realizados testes em animais
Legislao europeia requer uso de duas espcies de mamferos (pelo
menos uma espcie no roedora)

Permitem conhecer as caractersticas do frmaco em estudo

e risco de toxicidade
Estudos farmacolgicos
Fornecem indicaes sobre o potencial teraputico do medicamento,
mecanismo de ao, entre outros aspetos

Estudos farmacocinticos
Fornecem indicaes sobre como chega o frmaco ao seu local de ao e
como eliminado do organismo, entre outras

Estudos toxicolgicos
Fornecem indicao sobre aspetos como toxicidade aguda e crnica,
mutagenicidade, carcinogenicidade, toxicidade sobre a funo reprodutora e
MPG 02/2016
7
risco de malformaes fetais The

Fase clnica
Todos os ensaios clnicos conduzidos em Portugal tm que obedecer ao
enquadramento legal em vigor, nomeadamente aprovao tica e registo no
INFARMED
Ensaios clnicos em Portugal
(2014)

Medicamento
experimental

Fase N de
ensaios

a forma farmacutica
de uma substncia
ativa ou placebo,
testada ou utilizada
como referncia num
ensaio clnico, (...)
Alnea mm), n1, artigo 3, Estatuto do Medicamento

MPG 02/2016

14

II

62

III

253

IV

22

N total de
doentes
envolvidos

9759

Fonte: Infarmed

The

Ensaios clnicos (Fase I)

Habitualmente conduzidos em voluntrios

saudveis (geralmente < 100 indivduos)
No caso de medicamentos antineoplsicos,
podem ser utilizados doentes oncolgicos
para os quais no existem outras opes de
tratamento
A fase I pode ser estudada em conjunto com
a fase II (ex. medicamentos antineoplsicos
ou antiretrovirais)

Durao mdia de 1 ano

Realizada em centros especializados, com
internamento dos doentes num perodo
inicial e posterior acompanhamento em
ambulatrio

MPG 02/2016

The

Exemplo de estudos clnicos de fase I

Estudos first in man
Doses baixas e nicas num pequeno nmero de voluntrios

Estudos de escalada de dose

Administrao de doses crescentes do frmaco, para determinar
um intervalo de doses que pode ser posteriormente testado
Determinao da relao dose-efeito
Determinao de propriedades farmacocinticas

Estudos de segurana
Identificao de efeitos secundrios no homem e estudo de
suspeitas de efeitos adversos com base em testes
farmacolgicos e toxicolgicos prvios

MPG 02/2016

The

10

Risco de participao em ensaios de

fase I
Ensaio de fase I do medicamento
experimental BIA10 2474

Os ensaios de fase I em
voluntrios saudveis
so criticados por
exporem os
participantes a danos
graves sem
possibilidade de
benefcio clnico

Dirio de Notcias, 16/01/2016

MPG 02/2016

The

11

O que sabemos sobre o risco de participao em

ensaios de fase I no oncolgicos?

Reviso de processos clnicos de 11 028 participantes saudveis

em 394 ensaios de fase I no oncolgicos, nos trs centros fase I
da Pfizer (Blgica, Singapura e EUA), entre 2004 e 2011
Correspondente a 4620 indivduos

7028 (63.7%) sofreram 24 643 eventos adversos

84.6% (n=20 840) ligeiros e 1.0% (n=255) graves
Cerca de um quarto dos eventos adversos no estavam relacionados
com o medicamento experimental (ex. ocorreram no grupo que recebeu
placebo ou deveram-se a procedimentos)
Sem registo de fatalidades
Os eventos adversos mais comuns foram cefaleias, tonturas e diarreia
Na maioria dos casos (98.7%) no foi necessria qualquer ao para
gerir o evento adverso. Descontinuao permanente do medicamento
experimental e instituio de tratamento s ocorreu em 67 de 24 643
casos

MPG 02/2016

The

(Emanuel et al, 2015)

12

Ensaios clnicos (Fase II)

Efectuada em voluntrios doentes (geralmente 100 a
500 indivduos)
O desenho do estudo pode contemplar aumento gradual da
dose
Os doentes podem ser integrados de forma sequencial

Durao mdia de 2 anos

Pretendem verificar pela primeira vez a eficcia do
medicamento (explorao do valor teraputico)

Determinao da dose tima, da eficcia absoluta, efeitos

adversos, entre outros

MPG 02/2016

The

13

Ensaios clnicos (Fase III)

Durao mdia superior s fases anteriores
Pretende-se avaliar novamente a eficcia e a segurana
do medicamento numa populao maior (confirmao
do valor teraputico)
Realiza-se em voluntrios doentes (geralmente 1000 a
5000 indivduos), selecionados de acordo com critrios
rigorosos
Normalmente efetuados em vrios pases em simultneo
(multicntrico)

MPG 02/2016

The

14

Desenhos dos ensaios clnicos: aspetos

chave

Ocultao
Ensaio aberto (open-label), ocultao simples (doente) ou dupla
(doente + investigador)
Os ensaios de fase I so geralmente abertos

Controlo
Contra placebo ou comparador
Uso de placebo eticamente inaceitvel se j existirem tratamentos
com eficcia demonstrada ou no caso de doenas graves
Pode ser utilizado em ensaios de fase I, II ou III

Aleatorizao
Destina-se a evitar erros que enviesam os resultados do ensaio
A maioria dos ensaios de fase III e alguns ensaios de fase II so
aleatorizados

MPG 02/2016

The

15

Dale & Haylett (2014)

MPG 02/2016

The

16

Atividade
1. O risco de eventos adversos para
os voluntrios em ensaios clnicos
maior em ensaios de fase:
A.
B.
C.
D.

MPG 02/2016

I
II
III
semelhante nas vrias fases.

The

17

Aprovao pela entidade reguladora

Apreciao do dossi de Autorizao de Introduo no
Mercado, com recurso a peritos internos e externos
Nvel nacional: INFARMED IP
Nvel Europeu: agncias de outros estados membros ou agncia
europeia do medicamento EMA

O proponente dever fornecer dados sobre a qualidade

do medicamento, a sua eficcia e segurana
A informao sobre medicamentos aprovados est
disponvel em dois documentos oficiais:
RCM (Resumo das Caractersticas do Medicamento): para os
profissionais de sade
Folheto Informativo: para o doente
MPG 02/2016

The

18

Acesso aos RCM de medicamentos

aprovados em Portugal

Para medicamentos aprovados por processo centralizado (EMA) a Infomed

remete para o stio eletrnico da EMA

MPG 02/2016

The

19

1. Nome do medicamento
2. Composio qualitativa e quantitativa
3. Forma farmacutica
4. Informaes clnicas
4.1 Indicaes teraputicas
4.2 Posologia e modo de administrao
4.3 Contraindicaes
4.4. Advertncias e precaues especiais de utilizao
4.5 Interaes medicamentosas e outras formas de
interao
4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar
mquinas
4.8 Efeitos indesejveis
4.9 Sobredosagem

5. Propriedades farmacolgicas
5.1 Propriedades farmacodinmicas
5.2 Propriedades farmacocinticas
5.3 Dados de segurana pr-clnica

6. Informaes farmacuticas
7. Titular de AIM
8. Ns AIM
9. Data da 1 AIM/renovao
MPG 02/2016

The

10. Data da reviso do texto

20

Circuito do medicamento de uso

humano

The image part with

relationship ID rId2 was not
found in the file.

MPG 02/2016

The

21

Ensaios clnicos (Fase IV)

Decorrem aps a comercializao do medicamento
Permitem avaliar a segurana em grupos de maiores
dimenses e em doentes que no foram elegveis em
ensaios anteriores (ex. idosos, polimedicados)
Exemplo: Ensaio
APPROVe
(Adenomatous Polyp
Prevention on Vioxx) e
a retirada voluntria do
mercado do rofecoxib
pela Merck (2004)
MPG 02/2016

The

22

Sumrio

1
2
MPG 02/2016

Da origem dos frmacos

comercializao de
medicamentos de uso humano

Uso off-label e uso compassivo

The

23

Utilizao de medicamentos off-label

Consiste na utilizao de medicamentos fora das indicaes

aprovadas, ou efetuada em populaes no estudadas (ex.
peditricas) ou em vias de administrao e doses no aprovadas
Ex. orlistato para emagrecimento em indivduos com IMC < 28 kg/m2 e
sem fatores de risco associados, topiramato (antiepiltico) para
tratamento da dor neuroptica

Permite acesso a medicamentos quando no existe um tratamento

eficaz aprovado (ex. pediatria, doenas raras) ou quando se
esgotaram as opes aprovadas
Acarreta geralmente aumento do risco (perfil de segurana fora das
condies aprovadas pode ser desconhecido)
Deve ser fundamentado por evidncia cientfica de boa qualidade e
precedido de consentimento informado do doente

MPG 02/2016

The

24

Uso compassivo de medicamentos

Acesso a um medicamento sem AIM por doentes com patologias

crnicas ou debilitantes ou que coloquem a vida em risco, quando
no podem ser tratados satisfatoriamente com medicamentos
aprovados e no exequvel aguardar at que o medicamento
esteja disponvel no mercado
O medicamento deve estar em processo de requerimento de AIM ou
em ensaios clnicos

S so elegveis para o uso compassivo doentes que no

participem em ensaios clnicos
Aps concluso dos ensaios clnicos garantido o uso compassivo
gratuito desde que o investigador considere indispensvel a
continuao da utilizao do medicamento e no existam alternativas
de eficcia e seguranca equiparveis

MPG 02/2016

The

25

Atividade
1. Qual das seguintes opes constitui uso off-label:
A. Acesso precoce a um medicamento sem AIM.
B. Uso de medicamentos experimentais na populao
peditrica.
C. Utilizao de sildenafil (Viagra) para potenciar o
desempenho sexual em indivduos sem disfuno ertil.
D. Fornecimento gratuito de um medicamento experimental
no ps-ensaio clnico.

2. Resumir mensagens chave da aula

MPG 02/2016

The

26

Atividades relacionadas com trabalho

autnomo
1. Dvidas?
2. Considere o frmaco aripiprazol. Com base no
sufixo prazol qual seria a sua natureza?

MPG 02/2016

The

27

Anteviso das prximas aulas

Vias de administrao
e farmacocintica

MPG 02/2016

The

28