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HISTOPLASMOSIS

Esta es una micosis del sistema fagoctico mononuclear, de gravedad variable


que afecta pulmones, tejidos linfticos, hgado, bazo, piel y mucosas, sistema
nervioso central y otros rganos.
Histoplasma capsulatum, hongo dimrfico, es el agente etiolgico de
histoplasmosis, una micosis sistmica endmica en zonas tropicales,
subtropicales y templadas. El hongo se desarrolla en suelos con abundante
materia orgnica - excremento de aves (entre estas pollos, gansos, pavos,
algunas aves migratorias) y guano de murcilagos en ambientes cerrados, tales
como minas, cuevas, cavernas, tneles, criptas de iglesias y casas
abandonadas, o en espacios abiertos, entre ellos parques y paseos pblicos. La
materia orgnica en descomposicin, en condiciones de humedad y
temperatura adecuadas constituye el nicho ecolgico para la fase micelial del
hongo y los microconodios constituyen la forma infectiva de Histoplasma.
Histoplasma spp. Es un patgeno intracelular que se ubica en el interior de una
vacuola fagoctica en el citoplasma de los macrfagos del hospedero. Se
mencionan cinco formas clnicas: asintomtica, respiratoria aguda benigna,
aguda
diseminada,
diseminada
crnica
y
pulmonar
crnica.
La infeccin sistmica afecta a diferentes rganos y tejidos, con mayor
frecuencia los pulmones y tejidos del sistema fagoctico mononuclear (bazo,
hgado, ganglios linfticos, mdula sea, placas de Peyer). La diseminacin
tambin se da a otras vsceras, entre ellas pncreas e intestinos. De manera
ocasional se aprecian lesiones en meninges. Por otra parte, los sujetos HIV+
pueden desarrollar lesiones en piel, sobre todo en cabeza y cuello, o
generalizadas.
BIOLOGA
Histoplasma capsulatum es una levadura (cualesquiera de los diversos
organismos eucariotas, clasificados como hongos microscpicos unicelulares)
que en el estado saprfito crece en forma de micelios. Histoplasma capsulatum
es el anamorfo de Ajellomyces capsulatus (familia Onygenaceae, orden
Onygenales, divisin Ascomycota). Presenta tres variedades: H. c. var.
capsulatum, ureasa+; H. c. var. farciminosum, de crecimiento muy lento y H. c.
var duboisii, que es ureasa.
La fase saproftica se encuentra en suelos con alto contenido en heces de ave o
de murcilago. La forma infectante es una microconidio oval lisa o finamente
equinulada, de 1-6 m, que se forma sobre las hifas o sobre cortos pednculos.
Se puede cultivar a 25-30 C en SDA, dando colonias algodonosas,
blanquecinas a morenas, que una vez maduras forman tambin macroconidios

esfricas de 8-14 m pigmentadas, de pared gruesa y aspecto de mina


submarina.
En Agar BHI-Cistena-Sangre a 37 C crece levaduriforme en colonias
redondas, mucoides y color crema, con pequeas blastosporas ovales a
esfricas de 2-5 m, con gemacin de base estrecha. La forma blastosporada
aparece tambin en los tejidos infectados, a menudo en grandes nmeros en el
citoplasma de histiocitos y macrfagos.
El transporte areo de microconidios y de fragmentos miceliares del suelo
contaminado da lugar a la deposicin alveolar va la inhalacin. La
susceptibilidad a la difusin dentro del husped se aumenta con las defensas
celulares deterioradas del anfitrin.
La conversin miceliar a la forma patgena de la levadura ocurre de forma
intracelular. Las teoras propuestas sugieren que las levaduras pueden producir
las protenas que inhiben la actividad de proteasas lisosomales.
Mientras que la respuesta de la inmunidad del anfitrin se mantenga (gracias a
medicamentos), el crecimiento de la levadura cesa en el plazo de 1-2 semanas
despus de la exposicin debido a que se activa la accin fungisttica de
macrfagos contra las levaduras intracelulares. Con la maduracin adicional de
la respuesta transmitida por clulas, se retrasa o inhibe la hipersensibilidad
hacia esa especie, esto ocurre de 3 a 6 semanas despus de la exposicin.
Histoplasma capsulatum
Taxonoma
Reino:

Fungi

Clase:

Eurotiomycetes

Orden:

Onygenales

Familia:

Ajellomycetaceae

Gnero:

Histoplasma

Especie:

H. capsulatum

Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Histoplasma_capsulatum

CICLO VITAL

Esporas de Histoplasma circulan en el aire despus se altera el suelo


contaminado. Las esporas son demasiado pequeas para verlas sin un
microscopio. Cuando las personas inhalan las esporas, que estn en riesgo de
desarrollar histoplasmosis. Despus de que las esporas entran en los
pulmones, la temperatura corporal de la persona permite que las esporas se
transforman en levadura. La levadura puede entonces viajar a los ganglios
linfticos y puede extenderse a otras partes del cuerpo a travs del torrente
sanguneo.
El Histoplasma crece mejor en suelo que contiene excrementos de pjaros y
murcilagos. Los murcilagos pueden contraer histoplasmosis y la propagacin
del hongo en sus excrementos.

Ilustracin 1. Ciclo del Histoplasma capsulatum var. Capsulatum


Fuente:http://image.slidesharecdn.com/histoplasmosis-ospino-140414071413phpapp02/95/histoplasmosis-ospino-7-638.jpg?cb=1397459694

La infeccin por Histoplasma capsulatum habitualmente se produce por va


respiratoria. Cuando los grmenes llegan al alvolo pulmonar son fagocitados
por los macrfagos. Se reproducen localmente, luego siguen la va linftica
hacia los ganglios hiliares y mediastinales y a travs del conducto torcico
invaden el torrente sanguneo diseminando en los distintos tejidos y rganos.
Parasitan especialmente los rganos del sistema mono-histiocitario (pulmn,
hgado, bazo, ganglios linfticos, estructuras linfticas del aparato digestivo).
El organismo virgen de infeccin reacciona inicialmente mediante una respuesta
inflamatoria inespecfica a polimorfonucleares y luego con linfocitos y
macrfagos. Estos fagocitan los grmenes sin destruirlos y permitiendo su
desarrollo.
Ante la presencia de los grmenes el organismo desarrolla inmunidad
especfica de tipo celular que determina la formacin de granulomas y conduce
al control de la infeccin. Los hongos que persisten en estado latente,
tardamente pueden reactivarse si por cualquier causa se deteriora la inmunidad
celular.
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Si el paciente es un inmunodeprimido la infeccin primaria no puede ser


controlada y evoluciona directamente a enfermedad la que puede adoptar
diferentes grados de gravedad.
Raramente la puerta de entrada es cutnea producindose una lesin local y
adenopatas regionales.
MORFOLOGA
Histoplasma capsulatum es un hongo dimfico termodependiente: crece en
forma filamentosa a 25C y en forma de levadura a 37C, por lo que las
caractersticas morfolgicas varan segn la temperatura en la que se desarrolle
el hongo:
A 25C y en agar dextrosa Sabouraud, las colonias crecen lentamente y van de
una apariencia granular a algodonosa. El color es blanco inicialmente (colonias
tipo A) y por lo general se transforman en marrn claro con la edad (colonias
tipo B); en el reverso la colonia puede presentar un color que va del amarillo al
anaranjado. El hongo es resistente a la cicloheximida, por lo que los medios de
cultivo podrn contener ese antimicrobiano. El desarrollo de H. capsulatum se
ve favorecido en agar infusin cerebro-corazn.

Ilustracin 2. Cultivo de Histoplasma capsulatum en agar dextrosa Sabouraud con cicloheximida a 25oC.
Colonias blancas de apariencia algodonosa. Imagen: Bazn-Mora E, Facultad de Medicina, UNAM
Fuente: http://www.facmed.unam.mx/deptos/microbiologia/micologia/imgs/histoplasma6.jpg

Microscpicamente, las colonias muestran hifas hialinas y septadas; a partir de


una hifa parental, se desarrollan hifas (conidiforos) en ngulo recto, que
generan grandes conidios unicelulares, hialinos, redondos, de paredes gruesas,
tuberculados con proyecciones digitiformes en la superficie, denominados
macroconidios, tuberculoclamidosporas o macroaleurioconidios. De las hifas,
pueden emerger tambin pequeos conidios unicelulares laterales, hialinos,
redondos y con paredes lisas o arrugadas, llamados microconidios o
microaleurioconidios.

Ilustracin 3. Examen directo con azul de algodn, a partir de una colonia de Histoplasma capsulatum.
Hifas septadas, hialinas, abundantes macroconidios de pared gruesa, redondos, con tubrculos. Imagen:
Bazn-Mora E, Facultad de Medicina, UNAM.
Fuente: http://www.facmed.unam.mx/deptos/microbiologia/micologia/imgs/histoplasma7.jpg

A 37C, en el medio de infusin cerebro-corazn enriquecido con 5 - 10% de


sangre de carnero, H. capsulatum forma colonias levaduriformes que crecen
lentamente, con apariencia cremosa y hmeda. Al microscopio se observan
levaduras ovoides nicas o en gemacin de base estrecha. Las levaduras de H.
capsulatum var. Capsulatum son ms pequeas (2-4 m) que las de la variedad
duboisii (12-15 m).

Ilustracin 4. Con la tcnica de Giemsa el micro organismo se observa como un centro oscuro, azulado,
rodeado de un halo claro, dentro del citoplasma de los histiocitos y tambin en el intersticio.
Fuente: http://www.infecto.edu.uy/espanol/revisiontemas/tema4/histoap1.jpg

Ilustracin 5. Con la Hematoxilina-Eosina se reconoce el hongo dimrfico en su forma de pequeas


levaduras de centro acidfilo con halo claro y seudocpsula, dentro del citoplasma de elementos celulares
macrofgicos.
Fuente: http://www.infecto.edu.uy/espanol/revisiontemas/tema4/histoap2.jpg

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Se utilizan muestras de piel, esputo, mdula sea, tejido pulmonar, heptico o
de ganglios linfticos, lquido de lavado bronco alveolar, lquido cefalorraqudeo,
sangre y orina. Es importante destacar que la recoleccin del material que ser
procesado debe realizarse en un recipiente estril sin formol.
Examen directo: Debido a que H. capsulatum es un parsito intracelular, su
hallazgo en exmenes directos en fresco es difcil; sin embargo, el uso de
blanco de calco-flor y la identificacin del hongo dentro de las clulas mediante
el microscopio de fluorescencia, resulta muy til en el diagnstico.
Frotis: Como Histoplasma capsulatum es una levadura intracelular de pequeo
tamao, se recomienda extendidos e improntas, teidas con la tcnica de
Giemsa para la bsqueda de macrfagos o monocitos con levaduras ovoides de
unos 3-5 m de tamao, con gemacin polar y una tpica tincin en casquete.
Alrededor de la levadura existe un halo claro que corresponde a la retraccin
del citoplasma, condicin de donde deriva el nombre de capsulatum. El
citoplasma de la levadura se observa de color azul celeste y el ncleo rojo
difuso. Las tinciones argnticas y el PAS, son muy recomendadas.
Cultivo: El aislamiento del hongo en los medios de cultivo certifica el
diagnstico. Histoplasma capsulatum se desarrolla en forma filamentosa a
28C, con morfologa microscpica caracterstica de microconidios y
macroconidios terminales y tuberculados, pero a 37C, lo hace en forma de
levadura.
Para el diagnstico etiolgico se realizan cultivos en distintos medios (agar
Sabouraud, Mycobiotic, infusin cerebro corazn, etc), tanto a 28C como a
37C. Se observan de forma peridica en el laboratorio por lo menos un mes
antes de descartarlos.
Para confirmar el dimorfismo se cultiva a 37C en agar cerebro corazn o agar
sangre, desarrollndose all la forma levadura.
Serologa: Los mtodos inmunolgicos son empleados para la deteccin de
anticuerpos especficos o para la deteccin de antgenos circulantes, a partir de
diferentes fluidos corporales. Las ms utilizadas para la bsqueda de
anticuerpos son las tcnicas de inmunoprecipitacin: es utilizada la doble
difusin, positiva 2 - 3 semanas despus de la exposicin al hongo. Los
primeros anticuerpos precipitantes aparecen contra la fraccin M del hongo (de
micelio). Los que precipitan contra la fraccin H (asociada a la histoplasmosis
activa), son ms tardos, pudiendo estar ausentes. Este estudio constituye uno
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de los pilares diagnsticos en los pacientes inmunocompetentes, que pierde


valor en los sujetos inmunodeprimidos.
Otras pruebas inmunolgicas que se utilizan son: aglutinacin de ltex y ELISA.
La deteccin de antgenos circulantes por alguna de estas tcnicas adquiere
relevancia en los pacientes inmunodeprimidos.
SINTOMATOLOGA
Esta infeccin sistmica afecta mltiples rganos y tejidos. Es ms frecuente la
histoplasmosis pulmonar, rgano de entrada al organismo, y tejidos del sistema
fagoctico mononuclear. La histoplasmosis pulmonar puede ser asintomtica (en
la mayor proporcin de los casos) o sintomtica.
Los patrones radiolgicos pulmonares se caracterizan por infiltrados
intersticiales uni/bilaterales, habitualmente de localizacin parahiliar, as como
por lesiones diseminadas nodulares nicas o mltiples, con adenomegalias
hiliares, mediastinales. Pueden presentarse derrame pleural, artralgias y
eritema nodoso o multiforme.
TIPO CLNICO

Histoplasmosis pulmonar aguda

Histoplasmosis pulmonar crnica

Histoplasmosis diseminada

Otros sntomas

SIGNOS Y SNTOMAS
Fiebre
Escalofros
Tos
Dolor torcico al inspirar
Tos
Dificultad respiratoria
Dolor torcico
Sudoracin
Fiebres similares a las
tuberculosis pulmonar
Hemoptisis
Fiebre
Endocarditis y pericarditis
Altralgias y artritis
Mediastinitis
Anemia
Leucopenia
Trombocitopenia
Enfermedad de Addison
Meningitis
lceras bucales esofgicas
Uvetis y coroiditis
Prostatitis

de

la

lceras en genitales
Fuente: http://www.facmed.unam.mx/deptos/microbiologia/micologia/imgs/histoplasma8.jpg

En las formas diseminadas las levaduras liberadas por los macrfagos


parasitados invaden otros macrfagos y se ubicarn, principalmente, en mdula
sea, hgado, bazo, placas de Peyer y ganglios linfticos, con presencia de
lceras y tubrculos. Las formas diseminadas crnicas se presentan
principalmente en personas con diabetes, desnutricin, alcoholismo,
tratamientos corticoesteroideos, lesiones malignas, en la edad avanzada, con
signos y sntomas generales, ulceraciones y ndulos cutneos y en mucosa
oral, neumonitis, hepatoesplenomegalia, linfadenopatas, infiltrados pulmonares,
insuficiencia suprarrenal.
Otras formas clnicas son pericarditis y mediastinitis.
Por otra parte, la forma diseminada aguda se asocia con mayor frecuencia a
SIDA, leucemia, linfoma, con manifestaciones generales graves: fiebre elevada,
prdida de peso, signos y sntomas digestivos, respiratorios, neurolgicos,
seos, lesiones cutneas y en mucosas, hepatoesplenomegalia y
adenomegalias. La progresin de la enfermedad puede ser muy rpida en
algunos pacientes (horas, das). El patrn radiolgico es de un infiltrado
intersticial difuso o micronodular simulando una tuberculosis miliar.

Ilustracin 6. Patrn radiolgico: infiltracin pulmonar difusa en histoplasmosis aguda, debida a H.


capsulatum.
Fuente: http://www.facmed.unam.mx/deptos/microbiologia/micologia/imgs/histoplasma9.jpg

Ilustracin 7. Diversas imgenes de lesiones eritematosas infiltrativas, nodulares, ulceradas y con costra
hemtica de pacientes con histoplasmosis diseminada
Fuente:http://www.infecto.edu.uy/espanol/revisiontemas/tema4/histoman.jpg

EPIDEMIOLOGA
La histoplasmosis tiene una amplia distribucin geogrfica, predominando en
Amrica y frica. En Amrica se extiende desde el sur de Canad a las
regiones centrales de Argentina. Las zonas endmicas de mayor importancia
corresponden a los valles de los ros Mississippi, Missouri y Ohio en Amrica
del Norte y a la cuenca del Ro de la Plata en Amrica del Sur. En Europa se
han descrito pocos casos autctonos. Tambin se han diagnosticado casos en
otros pases.
Se asla de la naturaleza en las zonas templadas y tropicales hmedas, cuyos
suelos son cidos, ricos en nitrgenos, fosfatos e hidratos de carbono. Los
histoplasmas se relacionan especialmente con el guano de las aves y las
cuevas habitadas por murcilagos.
TRATAMIENTO
Vara segn la forma clnica y las condiciones del husped.
La primoinfeccin sintomtica en personas normales habitualmente no requiere
tratamiento especfico ya que en la mayora de los casos es autolimitada y
nicamente se requieren reposo, hidratacin adecuada y apoyo nutricional.

La indicacin de tratamiento est dada por la persistencia de los sntomas por


ms de 2 a 3 semanas o si el enfermo tiene alguna causa de inmunodepresin,
con el fin de evitar la evolucin progresiva. Los pacientes con adenopatas
mediastinales a menudo deben ser tratados, especialmente si hay sntomas de
obstruccin. El tratamiento de eleccin es anfotericina B 0.5 a 0.8mg/k/d
durante 2-4 semanas o itraconazol oral 400 mg/d por 6 meses o ketoconazol
400 mg/d por no menos de 3 meses.
En las formas pulmonares crnicas o crnicas diseminadas, se aconseja
itraconazol 400 mg/d durante 6-9 meses, o ketoconazol 400 mg/d por 6-12
meses. Si ese tratamiento falla se recurre a anfotericina B i/v hasta una dosis
acumulativa de 35 mg/k.
En las formas diseminadas agudas est indicada anfoterticina B hasta lograr
una dosis acumulativa de 40 mg/k, o itraconazol 400 mg/d por 12 meses si la
forma es menos grave.
Ante histoplasmosis moderadas y crnicas, son de utilidad antimicticos tales
como itraconazol o fluconazol. En casos graves se administra anfotericina B.
Tambin se ha sugerido el empleo de voriconazol y posaconazol.
ANFOTERICINA B
Mecanismo de accin. La Anfotericina B es fungosttica y fungicida
dependiendo de la concentracin obtenida en los lquidos corporales y la
susceptibilidad de los hongos. La droga acta por unin a los esteroles en la
membrana celular de los hongos susceptibles (ergosterol), con un cambio
resultante en la permeabilidad de la membrana permitiendo la salida de los
componentes intracelulares. Las membranas de las clulas de los mamferos
tambin contienen esteroles y se ha sugerido que el dao para la clula
humana y para los hongos puede ser un mecanismo comn compartido.
KETOCONAZOL
Nombre comercial: Nizoral
Categora C de embarazo
Clase de droga: Antifngico/Antimictico
Mecanismo de accin. Con las concentraciones alcanzadas durante el uso
sistmico, el efecto principal del ketoconazol sobre los hongos es la inhibicin
de la esterol 14-alfa-desmetilasa, un sistema enzimtico dependiente del
citocromo microsomal P450. De ese modo, se deteriora la biosntesis de
ergosterol para la membrana citoplasmtica y lleva a la acumulacin de 14-alfametilesteroles. Estos metilesteroles pueden romper la estrecha unin de las
cadenas acilo de los fosfolpidos, afectando las funciones de ciertos sistemas
enzimticos de membrana e inhibiendo el crecimiento.

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Indicaciones y dosificacin. Tratamiento de las infecciones micticas sistmicas:


candidiasis, candidiasis mucocutnea crnica, candidiasis oral, candiduria,
blastomicosis, coccidiomcosis e histoplasmosis.
Dosis
Adulto: 200 mg v.o. cada da hasta 400 mg/d en infecciones severas. La
duracin del tratamiento debe prolongarse lo suficiente para prevenir
recurrencia, 3 semanas a 6 meses, dependiendo de sitio y rgano afectado.
Peditricos (mayores de 2 aos): 3.3 - 6.6 mg/kg. por da v.o como dosis nica.
Aplicar crema tpica una vez al da sobre el rea afectada y su alrededor.
Casos severos deben ser tratados dos veces al da. Continuar tratamiento por
al menos dos semanas.
Peditricos (Menores de 2 aos): Eficacia y seguridad no establecida.
FLUCONAZOL
Mecanismo de Accin. Inhibicin de las enzimas dependientes del citocromo
p450 del hongo que bloquean la sntesis de ergosterol.
Indicaciones y Dosificacin
Indicaciones y Dosificacin. Las dosis habitualmente empleadas en adultos
oscilan entre 50-400 mg/da la dosis peditrica es de 3-6 mg/kg/da. Se puede
considerar que su espectro antifngico es similar al de Ketoconazol amplindolo
a criptococcus neoformans. El Fluconazol es til en la candidiasis orofarngea y
esofgica, y como tratamiento de mantenimiento de la meningitis criptocccica
que acompana al SIDA. El Fluconazol se ha empleado en el tratamiento de las
infecciones urinarias por cndida, la peritonitis y la candidiasis hepatoesplnica.
Su importancia en las dems infecciones micticas, en especial en la
candidiasis diseminada aguda y en la candidemia se desconoce. La dosis ms
utilizada se basa de 200 mg, seguida de 100 mg por va intravenosa u oral cada
da como mantenimiento. Se recomiendan dosis mucho mayores para el
tratamiento primario de la meningitis criptoccica. Se dispone de una cpsula
con 150 mg para el tratamiento de la candidiasis vaginal con una sola dosis.
ITRACONAZOL.
Mecanismo de accin: A las concentraciones que se alcanzan durante el uso
sistmico, el principal efecto de los triazoles es la inhibicin de la esterol 14 alfa
desmetilasa en los hongos, que es un sistema de enzimas que dependen del
citocromo P 450 microsomal. De este modo entorpecen la biosntesis de
ergosterol en la membrana citoplasmtica, y permite la acumulacin de los 14
alfa metilesteroles. Estos metilesteroles pueden alterar la disposicin ntima de
la cadena acil de los fosfolpidos y, con ello, alterar las funciones de algunos
sistemas enzimticos de la membrana como laATPasa y enzimas del sistema
de transporte de electrones, y de este modo inhibir la proliferacin de los
hongos.
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Indicaciones y Dosificacin.
El Itraconazol se utiliza en el tratamiento de histoplasmosis no menngea,
histoplasmosis en SIDA, esporotricosis cutnea en sujetos que no toleran los
yoduros, en esporotricoss extracutnea, aspergilosis, pseudoalesqueriasis,
criptococosis, candidiasis bucofaringea, esofgica y vaginal, onicomicosis, tia
resistente a griseofulvina y tina versicolor extensas.

Ilustracin 8. Tratamiento antifngico para la histoplasmosis.


http://www.cdc.gov/fungal/images/man-pouring-pills-in-hand2-300px.jpg

BIBLIOGRAFA

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