ciclooxigenasas

Patricia Caserta Marcos Davyt Joaqun Garat Francisco Laviano Vera Skafar

introduccin
Cul es la droga ms utilizada hoy en da?
Es un analgsico eficaz. Reduce la fiebre y la inflamacin, retarda la coagulacin
de la sangre [...]. Esta maravilla de droga, con mltiples usos en la medicina, es la
aspirina. La aspirina se ha utilizado profesionalmente desde hace un siglo, [...].
Un compuesto similar que se encuentra en la corteza del sauce, el cido
saliclico, tiene una larga historia de uso en el tratamiento a base de hierbas.
Pero slo en las ltimas dcadas hemos entendido cmo funciona la aspirina, y
cmo podra mejorarse.
May 2001, Molecule of the Month by David Goodsell

introduccin

Prostaglandinas (PG) y Tromboxanos (TX) (eicosanoides cclicos) son hormonas

paracrinas responsables de la regulacin de una gran variedad de efectos
fisiolgicos, incluyendo la inflamacin, la agregacin plaquetaria, vasodilatacin,
vasoconstriccin, y la secrecin gstrica del mucus. Son sintetizados a partir del
cido Araquidnico (AA).

El paso limitante en la sntesis de prostanoides (PGs y TX) es catalizado por una

enzima llamada Ciclooxigenasa (COX)

Por su importante papel en la inflamacin, las PG y TX han sido muy estudiados.

A su vez, las COXs son los objetivos de los frmacos anti-inflamatorios no
esteroideos (AINEs) como la aspirina y el ibuprofeno.

PUNTOS A DISCUTIR
1)

QU SON?

6)

FUNCIONES

2)

ESTRUCTURA PROTEICA

7)

ACTIVIDAD CATALTICA

3)

ISOFORMAS

8)

SITIO ACTIVO PEROXIDASA

4)

UNA TERCERA ISOFORMA:

COX 3
ESTRUCTURA GNICA

5)

SNTESIS

REGULACIN DE LA
SNTESIS

SITIO ACTIVO CICLOOXIGENASA

9)

INHIBIDORES DE LA COX: AINEs

10)

TRASTORNOS POR MAL

FUNCIONAMIENTO

11)

RESUMEN

1) QU SON?

Tambin son llamadas Prostaglandina H Sintasas (PTHS)

o Prostaglandina Endoperxido Sintasas (PTGS)

Son complejos enzimticos BIFUNCIONALES.

Tienen actividad CICLOOXIGENASA (genera PGG2) y

actividad PEROXIDASA (genera PGH2).

Son BI-DIOXIGENASAS.

Existen 3 isoformas conocidas de este complejo:

Ciclooxigenasa 1 (COX-1)
Ciclooxigenasa 2 (COX-2)
Ciclooxigenasa 3 (COX-3)

2) ESTRUCTURA PROTEICA

Se trata de un complejo formado por dos subunidades idnticas

(homodimrico) de 70 KDa. Ambas subunidades tienen dos sitios activos:
Peroxidasa (POX) y Ciclooxigenasa (COX).

Contienen un grupo hemo en cada subunidad formado por Fe3+protoporfirina IX, el cual es de gran importancia para la actividad
peroxidasa.

Se destacan los grupos hemo

en cada subunidad

Se muestra un medicamento (amarillo y

verde) bloqueando el sitio activo en ambas
subunidades. Se muestran los grupos hemo
por encima de la droga.

2) ESTRUCTURA PROTEICA

Estn localizadas en la superficie luminal del

retculo endoplasmtico (COX-1) y en la
membrana nuclear tanto externa como
interna (COX-2).
RE

Las dos subunidades cuentan con un dominio de

unin a la membrana formado por aminocidos
hidrofbicos.

2) ESTRUCTURA PROTEICA
LAS COX PRESENTAN CUATRO DOMINIOS

Dominio
terminal)

pptido

seal

(amino

Dominio de dimerizacin (EGF)

Dominio de unin a membrana

(MBP)

Dominio cataltico (dominio globularcataltico-extremo carboxilo terminal).

COX-1

COX-2

Dominios funcionales comunes de COX-1 y

COX-2

3) ISOFORMAS

COX 1
Se expresa de forma constitutiva,
fundamentalmente en mucosa gstrica,
endotelio vascular, riones y en plaquetas.
Tiene mayor afinidad por AA y por lo tanto
genera eicosanoides de la serie 2.

Esquema representativo del cambio

estructural del sitio activo
entre COX-1 y COX-2.

COX 2
Est codificada por un gen diferente al de la COX 1, el cual es inducible en
respuesta a inflamacin. COX 1 y COX 2 son homlogos en un 60% y su
plegamiento es idntico. Se expresa fundamentalmente en macrfagos,
clulas endoteliales, fibroblastos y monocitos activados. Tiene mayor
afinidad por EPA y por lo tanto genera eicosanoides de la serie 3.

UNA TERCERA ISOFORMA: COX 3

Se genera por splicing alternativo del gen que codifica para la COX-1.

Es abundante en el corazn.

Es inhibida selectivamente por el paracetamol (para-acetil-aminofenol). Es

el blanco primario en procesos de fiebre y dolor.

4) ESTRUCTURA GNICA

El gen de la COX-1 mide aproximadamente 22 kb y tiene 11 exones.

El de la COX-2 tiene un tamao de 8,3 kb y contiene 10 exones. Su regin

promotora tiene lugares de ligadura que se sabe que reconocen a los
glucocorticoides, la interleucina-6 y a otras citocinas.

La COX-2 no se encuentra presente normalmente (con excepcin del SNC y

del rin) en la clula pero aparece rpidamente tras la exposicin de la
clula a agentes como lipopolisacridos o citoquinas (tambin denominadas
citocinas) proinflamatorias.

PROMOTOR DE COX-1

PROMOTOR DE COX-2

En la imagen se puede
observar la ausencia de la
caja TATA en el promotor
de COX-1 presente en el de
COX-2.

El promotor de COX-2 en
su regin 5 presenta
elementos regulatorios de
tipo cis-activantes; como
el elemento de respuesta a
cAMP (CRE), NF y AP-1.
Adems, la transcripcin
de COX-2 est controlada
tambin por metilaciones y
acetilaciones

5) REGULACIN DE LA SNTESIS

Luego de la actividad cataltica la enzima es rpidamente inactivada, por lo

que para lograr una produccin sostenida de PGs, una nueva enzima debe
ser sintetizada.

La COX-1 y COX-2 son codificadas por genes diferentes por lo que son
reguladas de forma independiente.

La COX-1 se expresa constitutivamente y la COX-2 es inducida luego de la

estimulacin por citoquinas, mitgenos y steres de forbol.

Estudios muestran que las citoquinas proinflamatorias IL- , IL-, TNF- y

TGF- inducen la expresin del gen y otras como la IL-4 e IL-10 inhiben la
actividad por regulacin transcripcional y post-transcripcional. Sin embargo,
el efecto de las citoquinas no se entiende por completo.

6) FUNCIONES

Se encuentra en el inicio de la cascada metablica que convierte al AA en

PGs, mediadores en la sealizacin celular con accin tipo hormonal que
regulan una enorme variedad de procesos biolgicos incluyendo la
vasodilatacin/vasoconstriccin, la excrecin de sodio y reabsorcin de agua
a nivel renal, el balance de la agregacin plaquetaria, la respuesta inmune,
la reproduccin y el ciclo sueo-vigilia.

La COX-2 est vinculada a la sntesis de prostanoides en los sitios de

inflamacin en respuesta a IL-1, TNF-alfa, o lipopolisacridos. Tambin
cumple funciones fisiolgicas en el cerebro, riones y sistema cardiovascular
(sitios donde se expresa constitutivamente).

Metabolismo del cido araquidnico

7) ACTIVIDAD CATALTICA

La actividad COX cataliza la autooxidacin controlada de AA,

formando un radical araquidonilo,
y su posterior dioxigenacin al la
PGG2.

La actividad POX cataliza la

reduccin de PGG2 al producto
final, la PGH2.

8)sitio
SITIOactivo
ACTIVOciclooxigenasa
CICLOOXIGENASA (COX)

Se localiza al fondo de un canal hidrofbico que atraviesa el interior de la

protena desde el dominio de unin a membrana hasta el dominio cataltico,
y es donde se lleva a cabo la dioxigenacin del AA.

La actividad ciclooxigenasa es altamente especfica para AA.

8) SITIO ACTIVO PEROXIDASA (POX)

Es el sitio que contiene el grupo hemo, el cual es oxidado por dos electrones
para reducir el AA a PGG2.

Adems la actividad POX es necesaria para iniciar el ciclo cataltico de la

enzima.

La actividad peroxidasa es dependiente de glutatin y es inespecfica (puede

reducir una variedad de hidroperxidos)

9) INHIBIDORES DE LA COX: AINEs

(ANTI-INFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS)

Analgsicos

Antipirticos

Anti-inflamatorios

Anti-trombticos.

ej (mayor efect. sobre COX 1): aspirina

(inh.
irreversible)
ibuprofeno,
indometacina,
fenilbutazona
(inh.
reversible)

9) INHIBIDORES DE LA COX: AINEs

(ANTI-INFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS)
El ibuprofeno y compuestos relacionados bloquean el canal
hidrofbico por el cual el AA entra en el sitio activo de la
COX (unin a la Arg-120).

COX

Ibuprofeno

9) INHIBIDORES DE LA COX: AINEs

(ANTI-INFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS)

La aspirina acetila un grupo hidroxilo de la

serina-530 cerca del sitio activo de la enzima,
previniendo la unin del AA con la misma.

La inhibicin es irreversible.
Sin embargo, en la mayora de las
clulas del cuerpo, la re-sntesis de
la COX restablece la actividad
ciclooxigenasa.

INHIBICIN SELECTIVA

AINEs inhibidores especficos de COX 2 (Val-523), que se unen en un sitio

diferente al que se unen en COX 1.

Tienen la misma eficacia teraputica y menos

gastrointestinales que los AINEs convencionales.

No se suprimen los efectos fisiolgicos de la COX 1

CELECOXIB por ej.

efectos

Efectos adversos IMPORTANTES: Alt. Renales,

crecimiento CCR (en revisin)
Usos terap.: Artrosis, Artritis

Celecobix

adversos

INHIBICIN DE COX-1

INHIBICIN DE COX-2

10) TRASTORNOS POR MAL FUNCIONAMIENTO

Aumentos COX 2 radicales libres de O2 apoptosis neuronal

Trastornos neurodegenerativos del SNC

(Alzheimer, Parkinson,
ELA: Esclerosis Lateral Amiotrfica)

11) RESUMEN

MUCHAS GRACIAS!