Q.F.B.

FELIPE CAMINOS

Familia

Frmacos

Riesgo

Mecanismo de accin de
las familias

Catecolaminas
(noradrenrgicos)

La maprotilina, o
bicclicos, como la
mianserina,

SNP
( msculo liso y cardiaco y
otras dianas)

Aminocidos
(serotoninrgicos)

Paroxetina,
citalopram,
fluoxetina,
fluvoxamina y
sertralina.

Deficiencia
Depresin
mental
Exceso
Ansiedad
mental
Deficiencia
Depresin
mental
Exceso
Alteracin del
humor

SNC
(cerebro y medula)
Ap.gastrointestinal
Sist.cardiobascular

Antidepresivos

Frmacos antidepresivos
En la actualidad, existen numerosos antidepresivos comercializados en nuestro pas. Los ms empleados son
los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) y los tricclicos, por lo que se expondrn con

mayor detalle.
Muchos nuevos antidepresivos pretenden una actuacin diferente a los anteriores, lo que complica su
clasificacin. Con fines prcticos seguiremos la clasificacin de antidepresivos que exponemos en la tabla I.

HETEROCCLICOS
Exponemos aqu los frmacos tricclicos clsicos y algunos derivados de "segunda generacin" (tetracclicos,
bicclicos), por ser sus caractersticas bsicas comunes, con algunas diferencias que se sealarn.
Introduccin
Los antidepresivos tricclicos son frmacos ampliamente utilizados en el tratamiento de las depresiones. Su
mecanismo de accin se basa en la inhibicin de la recaptacin de noradrenalina y serotonina. Algunos de
ellos tambin inhiben la recaptacin de dopamina. Adems, poseen una actividad anticolinrgica importante
que puede dar lugar a numerosos efectos secundarios y limita su uso en determinadas patologas
(fundamentalmente cardiopatas, glaucoma e hipertrofia de prstata).
Su eficacia antidepresiva se cifra en el 70 por ciento, respondiendo mejor las depresiones graves o
moderadas, en especial cuando existen numerosos sntomas biolgicos.

Algunos agentes heterocciclos, como la maprotilina, o bicclicos, como la mianserina, aparecieron aos
despus de los primeros tricclicos, y presentan un efecto anticolinrgico ms dbil, aunque su mecanismo de
accin y caractersticas generales son similares a las de los tricclicos clsicos. Los antidepresivos
heterocclicos ms importantes comercializados en Espaa y su dosificacin habitual se presentan en la tabla
II. La dosificacin debe alcanzarse de forma gradual para mejorar la tolerancia a estos frmacos. En pacientes
de edad avanzada, las dosis deben ser inferiores a las del adulto joven (entre un 30 y un 50 por ciento como
norma orientativa).
Acciones farmacolgicas
Presentan varias acciones farmacolgicas:

- Accin antidepresiva. Aparece a partir de los 15 das de tratamiento, siendo mayor a partir de la tercera y
cuarta semana. Se debe fundamentalmente a la accin sobre noradrenalina y serotonina, aunque puede influir
algo efecto anticolinrgico.
- Accin anticolinrgica. Aparece desde el inicio del tratamiento y es la responsable de numerosos efectos
secundarios. Esta accin es algo menor con los heterocclicos de segunda generacin (maprotilina, viloxacina,
mianserina).
- Accin sedativa. Puede ser beneficiosa o constituir un efecto indeseable. Es mayor con los heterocclicos
que presentan un mayor efecto antihistamnico (amitriptilina, doxepina, mianserina). Esta accin
antihistamnica tambin provoca aumento de apetito y ganancia de peso.
- Accin analgsica. Se ha observado que muchos tricclicos tienen un efecto analgsico incluso en pacientes
que no presentan depresin.
Indicaciones
La principal indicacin de los agentes heterocclicos es el tratamiento de los trastornos depresivos. Adems,
pueden estar indicados en el tratamiento de:
- Enuresis
- Trastorno obsesivo-compulsivo
- Dolor crnico
- Trastorno de pnico
- Agorafobia
- Trastorno por estrs postraumtico
- Bulimia nerviosa.
Efectos secundarios
Son numerosos. Gran parte se deben a su accin anticolinrgica.
Los efectos anticolinrgicos perifricos producen sntomas como sequedad de boca y mucosas, visin
borrosa, estreimiento y taquicardia. En ocasiones pueden producir retencin urinaria o leo adinmico.
Tambin producen efectos anticolinrgicos centrales, que pueden originar estados confusionales y trastornos
de memoria, concentracin y atencin. Estos efectos secundarios son ms frecuentes e intensos con dosis
altas y en personas de edad avanzada.
La sedacin es frecuente, especialmente con amitriptilina y doxepina entre los tricclicos clsicos y con
mianserina entre los heterocclicos de segunda generacin. Pueden presentarse signos de retencin hdrica
que contribuyen a la ganancia de peso que se observa con frecuencia con estos frmacos. El efecto
antihistamnico tambin influye en el aumento de peso por la estimulacin del apetito. Este efecto es
especialmente frecuente con mianserina y amitriptilina.
Como ocurre con otros antidepresivos, el tratamiento con tricclicos puede exacerbar un trastorno psictico o
inducir fases maniacas. Otros efectos secundarios que pueden aparecer son: hipotensin ortosttica, arritmias
cardiacas, intolerancia gstrica, crisis comiciales (especialmente con maprotilina), rash cutneo, diaforesis y
disfunciones sexuales (especialmente con clomipramina).
Interacciones
Los antidepresivos heterocclicos presentan numerosas interacciones con otros frmacos. Algunas se deben a
la sumacin de efectos farmacolgicos y otras a interferencias en el metabolismo, que se realiza a travs de
varias enzimas hepticas del sistema de citocromos P450, especialmente el 2D6, 1A2 y 3A4. Las principales
interacciones de los antidepresivos heterocclicos son con:
- Alcohol. Potencian el efecto depresor del alcohol sobre el SNC.
- Analgsicos. Aumentan el efecto analgsico. Puede aparecer sedacin excesiva.
- Anticoagulantes orales. En general, se potencia el efecto anticoagulante, existiendo una gran variabilidad
individual en la intensidad de este efecto, por lo que conviene vigilar analticamente a los pacientes que
reciban ambos tipos de frmacos y ajustar las dosis de anticoagulantes.

- Anticonvulsivantes. En general, se reduce la eficacia del anticonvulsivante.

- Antihistamnicos. Se potencia el efecto sedativo. Pueden existir tambin efectos aditivos sobre el apetito y el
peso.
- Benzodiacepinas. Aumenta el efecto sedativo.
- Barbitricos y otros depresores del SNC. Se potencia el efecto depresor del SNC.
- Hipotensores. Antagonizan el efecto de algunos de ellos (clonidina, alfametildopa, guanetidina). No existe
interaccin significativa con IECAs.
- IMAO. Se trata de una interaccin potencialmente peligrosa, existiendo riesgo de crisis hipertensivas graves.
Se debe evitar el uso conjunto de ambos grupos de frmacos. Si se cambia de un tricclico a un IMAO, o
viceversa, hay que respetar un periodo mnimo de 15 das sin tratamiento.
- ISRS. Puede aumentar la eficacia antidepresiva, pero tambin se incrementan los efectos secundarios.
Todos los ISRS interfieren de forma significativa con el metabolismo heptico de los heterocclicos,
incrementando sus niveles plasmticos. Esta asociacin no debera realizarse de forma rutinaria.
- Litio. Aumenta el efecto antidepresivo, pero tambin los efectos secundarios de ambos frmacos.
- Neurolpticos. Alteran el metabolismo de los antidepresivos heterocclicos, aumentando los niveles del
frmaco no metabolizado. Adems, se potencia el efecto sedativo y se suman los efectos anticolinrgicos y
antihistamnicos de ambos frmacos.
- Simptico mimticos. Aumentan los efectos simpaticomimticos.
Precauciones y contraindicaciones
Los antidepresivos heterocclicos estn contraindicados en:
- Infarto agudo de miocardio reciente.
- Trastornos de la conduccin cardiaca (dependiendo de la gravedad).
- Glaucoma de ngulo cerrado.
- Hipertrofia de prstata.
Existen adems otras contraindicaciones relativas o precauciones que afectan a su empleo en pacientes con
epilepsia, alteracin del estado de conciencia o insuficiencia heptica o renal. Deben evitarse durante el
embarazo y la lactancia.
La sobredosificacin puede ser grave, incluso mortal, apareciendo trastornos de la conduccin cardiaca,
depresin respiratoria, convulsiones, estados confusionales y coma.
INHIBIDORES DE LA MAO (IMAO)
Introduccin
Los IMAO son antidepresivos cuyo mecanismo de accin se basa en la inhibicin de la enzima
monoaminooxidasa (MAO), con lo que aumentan los niveles de monoaminas cerebrales (serotonina,
noradrenalina y dopamina). Su eficacia es similar a la de otros antidepresivos, pero su uso es escaso pues
algunos de sus efectos secundarios son muy graves. Presentan numerosas interacciones no slo con otros
frmacos, sino con muchas sustancias presentes en la dieta, pudiendo aparecer crisis hipertensivas graves.
Por ello, no son frmacos recomendables en Medicina General. En la actualidad, slo existe un IMAO
comercializado en nuestro pas: la tranilcipromina.
Indicaciones
Los IMAO resultan especialmente eficaces en las depresiones atpicas y los trastornos fbicos, aunque
pueden emplearse en muchos otros trastornos. En la prctica, el empleo de IMAO se reserva para pacientes
que no han respondido a otros tratamientos y debe ser indicado y vigilado por el psiquiatra.
Efectos secundarios
El efecto secundario ms importante de los IMAO es la posibilidad de que aparezcan crisis hipertensivas por
interaccin con otros frmacos o con sustancias de la dieta que contengan tiramina (ver interacciones).
Otro efecto secundario grave son las hepatopatas agudas fulminantes, aunque por fortuna no son muy
frecuentes y la mayora han sido descritas con IMAO que ya han sido retirados del mercado espaol.

Otros efectos secundarios, ms frecuentes pero menos alarmantes, de los IMAO son:
- Insomnio
- Ansiedad o agitacin
- Sequedad de boca
- Hipotensin ortosttica
- Sedacin
- Aumento de peso
- Trastornos de la funcin sexual
- Retencin hidrica
En general, los efectos anticolinrgicos son menores a los de los tricclicos pero superiores a los de los ISRS y
otros nuevos antidepresivos. Como ocurre con otros antidepresivos, con su empleo pueden desencadenarse
fase maniacas. Tambin deben evitarse durante el embarazo y la lactancia.
La sobredosis con IMAO es grave, con convulsiones, hiperpirexia y trastornos del nivel de conciencia,
llegando en ocasiones a producir la muerte. La tranilcipromina es, seguido de amitriptilina y dosulepina, el
antidepresivo con el que se consuman ms muertes por milln de prescripciones.
Interacciones
La posibilidad de reacciones hipertensivas graves por interaccin entre los IMAO con otras sustancias es el
principal motivo del escaso empleo de estos antidepresivos. Los IMAO presentan, adems, otras
interacciones que no son tan peligrosas. El hecho de que potencien el efecto sedativo de frmacos como las
benzodiacepinas o los antihistamnicos, por ejemplo, es similar a lo que se observa con otros antidepresivos.
Las interacciones realmente preocupantes son aquellas en las que es posible la aparicin de reacciones
hipertensivas graves. Pueden producirse con frmacos a los que el paciente no concede habitualmente
importancia, como muchos preparados anticatarrales que pueden adquirirse sin receta. Los IMAO pueden
interaccionar con la tiramina presente en numerosos alimentos, especialmente el queso. Su uso implica
restricciones en la dieta.

Las interacciones ms peligrosas de los IMAO se producen con:

- Antidepresivos (tricclicos, ISRS, venlafaxina, etc.). Si el paciente est en tratamiento con un antidepresivo se
debe suspender este durante al menos dos semanas antes de iniciar el tratamiento con un IMAO. En algunos
casos, este periodo de tiempo debe ser mayor (por ejemplo, con fluoxetina se debe esperar al menos 5
semanas, debido a la prolongada vida media de fluoxetina). Si el paciente est en tratamiento con un IMAO
tambin se debe respetar un intervalo de dos semanas antes de iniciar el tratamiento con otro antidepresivo.
- Agentes simpaticomimticos. Hay que tener en cuenta que en muchos preparados "anticatarrales",
considerados inocuos por los pacientes, existen agentes simpaticomimticos, que pueden originar
interacciones graves con los IMAO.
- Numerosos alimentos. Entre ellos los ms peligrosos son: Quesos curados y semicurados; bebidas
alcohlicas. Algunas son ms peligrosas como los vinos tipo Chianti y la cerveza; habas, col fermentada y
berenjenas; pltano, aguacate, ciruelas rojas, frambuesas e higos; frutos secos; chocolate, cacao y yogurt;
extractos comerciales de carne, hgado, carnes aejas o enlatadas, salchichn y chorizo, y pescados secos
salados (bacalao, arenque).
En caso de prescribir un IMAO se debe entregar al paciente una lista completa de los alimentos que no debe
consumir.

Estos inconvenientes hacen que los IMAO no sean antidepresivos recomendables en Medicina General.

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIN DE SEROTONINA (ISRS)

Introduccin
Como su nombre indica, los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) ejercen su accin
antidepresiva inhibiendo la recaptacin de serotonina hacia la neurona presinptica, con lo que aumenta la
disponibilidad de este neurotransmisor en la hendidura sinptica.
En la actualidad, existen en Espaa cinco ISRS: paroxetina, citalopram, fluoxetina, fluvoxamina y sertralina. La
mayor potencia como ISRS corresponde a paroxetina y la mayor selectividad a citalopram. En general,
presentan una eficacia semejante a la de los tricclicos con un perfil de efectos secundarios ms benigno.
Pueden emplearse en pacientes con hipertrofia de prstata, cardiopatas o glaucoma, en los que estn
contraindicados los antidepresivos heterocclicos. Adems, son frmacos mucho menos txicos que los
tricclicos o los IMAO en caso de sobredosis, lo que tiene especial inters en pacientes con riesgo de suicidio.

Existen diferencias importantes en la farmacocintica de los ISRS.

Paroxetina y fluvoxamina no tienen metabolitos activos. Fluoxetina, citalopram y sertralina s presentan
metabolitos activos, aunque en el caso de los dos ltimos su actividad como inhibidores de la recaptacin de
serotonina es baja. La vida media de eliminacin de paroxetina y sertralina es de aproximadamente 24 horas,
la de fluvoxamina de 16 horas, la de citalopram de 35 horas y la de fluoxetina de 48 a 72 horas. Los
metabolitos de sertralina, fluoxetina y citalopram tienen vidas medias de eliminacin ms prolongadas que las
sustancias originales (tabla III). La unin a protenas plasmticas de paroxetina, sertralina y fluoxetina es
superior al 95 por ciento, mientras que fluvoxamina y citalopram se unen aproximadamente en un 75 por
ciento. Las dosis habituales de ISRS en la depresin se exponen en la tabla IV. En otras indicaciones (TOC,
ansiedad, trastornos de la alimentacin), las dosis pueden ser diferentes.

Indicaciones
Los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina estn indicados en el tratamiento de numerosas
patologas, que incluyen:
- Trastornos depresivos. Las dosis de los ISRS en esta indicacin son las expuestas en la tabla 6. El
tratamiento mantenido con ISRS es tambin eficaz en la prevencin de recurrencias.

- Trastorno obsesivo-compulsivo (TOC). Es otra indicacin clara de todos los ISRS. Las dosis son superiores a
las empleadas comnmente en el tratamiento de la depresin. La mejor respuesta se obtiene con dosis altas,
como 40 a 60 mg de paroxetina, citalopram o fluoxetina o 300 a 400 mg de fluvoxamina.
- Bulimia nerviosa. El efecto antibulmico de los ISRS es claro y suele presentarse con dosis similares a las
empleadas en el tratamiento del TOC.
- Trastorno de pnico. Paroxetina, citalopram, sertralina y fluvoxamina son eficaces en el tratamiento de este
trastorno. Por el contrario, fluoxetina no tiene esta indicacin, pudiendo de hecho empeorar la sintomatologa
de este trastorno. En pacientes con trastorno de pnico, se recomienda iniciar el tratamiento con dosis bajas
(10 mg diarios de paroxetina o citalopram, o 25 mg de sertralina), y escalar las dosis progresivamente.
- Trastornos fbicos. Los ISRS son, en general, eficaces frente a la agorafobia. Tambin se emplean en el
tratamiento de la fobia social, especialmente paroxetina. Las dosis en esta indicacin son similares a las
empleadas en el tratamiento de los trastornos depresivos.
- Dolor crnico. Como ocurre con los antidepresivos tricclicos, los ISRS ejercen un efecto analgsico en
muchos pacientes con dolor. A diferencia de los tricclicos, las dosis de ISRS en el tratamiento del dolor son
semejantes a las empleadas en el tratamiento de los trastornos depresivos.
- Trastorno de ansiedad generalizada. Paroxetina ha demostrado ser eficaz en el tratamiento del trastorno de
ansiedad generalizada, en dosis similares a las empleadas en la depresin.
- Trastorno de estrs postraumtico. Algunos ISRS, como paroxetina y sertralina, reducen la sintomatologa
asociada con el estrs traumtico.
Efectos secundarios
Los ms frecuentes son:
- Trastornos gastrointestinales. Son los ms frecuentes. Las nauseas se presentan en el 20 a 25 por ciento de
los pacientes que reciben ISRS, especialmente en las primeras semanas de tratamiento. La diarrea es
tambin frecuente.
- Cefaleas. Son ms frecuentes en el tratamiento prolongado que a corto plazo.
- Disfunciones sexuales. Los ISRS pueden producir disminucin del deseo sexual, eyaculacin retardada y
anorgasmia. Aunque son uno de los principales problemas en el tratamiento de mantenimiento con ISRS,
existen muchas estrategias de afrontamiento como la reduccin de dosis, la supresin puntual del tratamiento
(por ejemplo, en fines de semana) o el empleo de frmacos como yohimbina o agonistas dopaminrgicos.
Algunos antidepresivos, como bupropin y mianserina, pueden revertir este efecto secundario, potenciando la
respuesta antidepresiva.
- Ansiedad. Es especialmente frecuente con fluoxetina en el inicio del tratamiento. Algunos pacientes
presentan acatisia con fluoxetina o sertralina.
- Insomnio. Aparece en un 10 a 15 por ciento aproximadamente de los pacientes que reciben ISRS.
- Sedacin. Es menos marcada que la de los tricclicos. Es ms frecuente con fluvoxamina.
- Prdida de peso. Es ms frecuente con fluoxetina y fluvoxamina, aunque durante el tratamiento a largo
plazo, este efecto suele desaparecer. Se debe evitar el empleo de fluvoxamina y fluoxetina en pacientes
caqucticos.
- Anorexia. Puede aparecer con cualquier ISRS, si bien es ms frecuente con fluoxetina, fluvoxamina y
sertralina que con paroxetina o citalopram.
- Rash cutneo. Aparece especialmente con fluoxetina, siendo ms raro con el resto de ISRS. Cuando
aparece rash cutneo se debe retirar el tratamiento.
Interacciones
Algunas de las interacciones farmacolgicas de los ISRS son comunes para todos ellos (por ejemplo, IMAO o
anticoagulantes orales) en tanto que en otras existen diferencias (por ejemplo, las que dependen de la
afectacin de algn citocromo heptico).
Como grupo genrico, los ISRS presentan interacciones significativas con:
- Anticoagulantes orales. Como ocurre con otros antidepresivos, los ISRS pueden modificar significativamente
el efecto de los anticoagulantes orales, por lo que deben realizarse controles analticos para ajustar las dosis
de anticoagulante en todo paciente que reciba ISRS.
- Cimetidina. Retrasa el metabolismo de los ISRS. No existe interaccin con famotidina o ranitidina.
- Litio. Se han descrito sndromes serotoninrgicos en pacientes que han recibido litio en asociacin con
fluoxetina y fluvoxamina. Con el empleo conjunto de litio y sertralina es frecuente que se exacerbe el temblor

inducido por el litio. La asociacin de litio con paroxetina y citalopram parece ms segura. En cualquier caso,
es preferible que esta asociacin sea indicada y controlada por el psiquiatra.
- IMAO. Es una asociacin peligrosa. Se deben esperar al menos dos semanas tras la retirada de un ISRS
antes de introducir un IMAO. En el caso de fluoxetina, se recomienda que este intervalo sea de cinco
semanas.
- Antidepresivos heterocclicos. Todos los ISRS interaccionan de forma importante con los tricclicos y
derivados, interfiriendo con su metabolismo a nivel heptico. Los niveles plasmticos de tricclicos suelen
aumentar entre un 50 y un 400 por ciento. Esta asociacin no debera realizarse de forma general. Slo est
indicada como una de las opciones en el tratamiento de depresiones resistentes y debe ser controlada por un
especialista.
- Insulina y antidiabticos orales. Los ISRS potencian el efecto hipoglucemiante de estos frmacos.
Existen adems otras interacciones farmacolgicas en las que los distintos ISRS se comportan de forma
diferente. La asociacin con benzodiacepinas es un ejemplo. Paroxetina y citalopram no interaccionan con
diacepam o alprazolam. En cambio, fluoxetina, fluvoxamina y sertralina s aumentan los efectos de estas
benzodiacepinas pues inhiben su metabolismo a nivel heptico. Frmacos como los antihistamnicos
terfenadina y astemizol, que son metabolizados por el citocromo P450 3A4 interaccionan con fluoxetina o
fluvoxamina pero no con paroxetina o citalopram.
La accin de los ISRS sobre los citocromos P450 hepticos vara segn el frmaco considerado. Por ejemplo,
slo la fluvoxamina inhibe de forma significativa el citocromo P450 1A2 , siendo por ello el nico que presenta
interacciones a este nivel con cafena o frmacos como la teofilina o el neurolptico olanzapina. En cambio,
todos los ISRS inhiben de forma significativa el citocromo P450 2D6, pudiendo interaccionar con frmacos
que se metabolizan a travs de l, como la mayora de los neurolpticos, antidepresivos tricclicos o
antiarrtmicos. Hay que considerar, adems, que algunos frmacos se metabolizan a travs de varios
citocromos (es el caso de los tricclicos, la mirtazapina, el omeprazol, la propafenona o el donepecilo). La
accin de los ISRS sobre los distintos citocromos se expone en la tabla V.
Precauciones
Los ISRS son frmacos seguros, que pueden emplearse en pacientes con patologas orgnicas, aunque
deben tenerse en cuenta algunas precauciones. En pacientes con insuficiencia heptica o renal, conviene
administrar dosis bajas. En pacientes con epilepsia tambin deben emplearse con precaucin, si bien el
riesgo de convulsiones es inferior al de los tricclicos. Existen pruebas cada vez ms slidas de ausencia de
teratogenicidad con estos frmacos, siendo preferibles a otros antidepresivos cuando sea necesario su uso en
embarazo. Aunque se excretan por leche materna, las concentraciones que llegan al lactante son bajas, si
bien se debe evitar en lo posible su uso en la lactancia. En ancianos, conviene emplear dosis bajas, dentro del
rango teraputico.

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIN DE NORADRENALINA (IRNA)

Introduccin
La reboxetina es en la actualidad el nico frmaco de este grupo. Ejerce su accin antidepresiva mediante la
inhibicin de la recaptacin de noradrenalina, sin afectar a otros neurotransmisores. A pesar de ello, se
observan con cierta frecuencia efectos secundarios de tipo anticolinrgico (sequedad de boca, estreimiento,
retencin urinaria), probablemente porque la accin noradrenrgica implica un dficit relativo de acetilcolina.

Reboxetina se une en cerca del 98 por ciento a protenas plasmticas y es metabolizada por el citocromo
P450 3A4. Su vida media de eliminacin es corta (12,5 horas) y debe administrarse en dos tomas diarias. Las
dosis habituales para el adulto son de 8 a 10 mg diarios. En ancianos o pacientes con insuficiencia heptica o
renal, las dosis deben ser menores, de 4 a 6 mg diarios.
Indicaciones
Reboxetina est indicada en el tratamiento de los trastornos depresivos. A diferencia de los ISRS no est
indicada en patologas como el TOC, los trastornos de la conducta alimentaria o los trastornos de ansiedad.
Efectos secundarios
Los efectos ms frecuentes son los de tipo anticolinrgico, como sequedad de boca, estreimiento y dificultad
o retencin urinarias. Tambin aparecen taquicardia e hipertensin con ms frecuencia que placebo en
ensayos comparativos. La ansiedad, agitacin, insomnio, exantema, vrtigo e hipersudoracin se asociaron
tambin al empleo de reboxetina con ms frecuencia que a placebo en los estudios clnicos. Como ocurre con
otros antidepresivos, en ocasiones pueden inducirse fases maniacas con el empleo de reboxetina.
Interacciones
La mayora se deben a competencia con otros frmacos por la fijacin a protenas plasmticas o bien a la
interaccin a travs del citocromo P450 3A4, a travs del cual se metaboliza, cuando se emplean frmacos
que actan sobre este enzima (ketoconazol, fluoxetina, nefazodona). Las interacciones ms importantes se
dan con:
- Anticoagulantes orales. Reboxetina puede desplazar al anticoagulante de las protenas plasmticas,
aumentando la fraccin libre del frmaco y potenciando el efecto anticoagulante. Se deben ajustar las dosis
de anticogulante en base a la analtica.
- Nefazodona, fluoxetina, fluvoxamina y sertralina. Estos antidepresivos inhiben el metabolismo de reboxetina
(citocromo 3A4), con lo que aumentan sus niveles plasmticos. En caso de combinacin de reboxetina con
ISRS, es preferible utilizar paroxetina o citalopram.
- Ketoconazol y eritromicina Tambin interaccionan con reboxetina ya que ambos frmacos inhiben el
citocromo P450 3A4, a travs del cual se metaboliza reboxetina.
- IMAO. No se ha estudiado especficamente la posible interaccin entre reboxetina e IMAO, por lo que se
recomienda evitar esta asociacin, ante la posibilidad terica de hipertensin.
Precauciones
En pacientes ancianos se recomienda iniciar el tratamiento con 4 mg diarios, repartidos en 2 tomas, pudiendo
aumentar hasta 6 mg diarios. La misma recomendacin es vlida para pacientes con insuficiencia heptica o
renal. No debe emplearse en embarazo y lactancia, donde no existe informacin sobre sus posibles efectos.
Como ocurre con otros antidepresivos, hay que vigilar su empleo en pacientes con epilepsia, aunque no
presenta un riesgo especial de inducir convulsiones.
INHIBIDORES DE LA RECAPTACIN DE SEROTONINA Y NORADRENALINA (IRSN)
Introduccin
Como su nombre indica, estos frmacos ejercen su accin farmacolgica inhibiendo la recaptacin tanto de
serotonina como de noradrenalina, si bien estas acciones farmacolgicas varan segn la dosis utilizadas. En
el caso de venlafaxina, que es el nico IRSN existente en nuestro pas en la actualidad, la accin sobre
noradrenalina aparece de forma apreciable con dosis superiores a 125 mg. Por debajo de estas dosis, su
efecto es casi en su totalidad serotoninrgico. En dosis elevadas, tambin ejerce una desensibilizacin rpida
de los receptores beta adrenrgicos postsinpticos. A diferencia de los tricclicos, venlafaxina no posee
actividad anticolinrgica ni antihistamnica.
Venlafaxina tiene un metabolito, O-desmetilvenlafaxina, con una actividad similar a la de venlafaxina. La vida
media de venlafaxina es de 5 horas y la del metabolito de 10 a 11 horas. Existe una presentacin en
formulacin rtard que se administra en una nica dosis diaria. La presentacin en formulacin no-rtard debe
administrarse fraccionadamente.

La unin a protenas plasmticas de venlafaxina y su metabolito es de aproximadamente el 30 por ciento, lo

que reduce el riesgo de interacciones a este nivel en comparacin con la mayora de antidepresivos.
La dosificacin de venlafaxina vara bastante, entre 75 y 375 mg diarios, en funcin de la intencionalidad de la
prescripcin. En dosis inferiores a 75 a 125 mg diarios, sus caractersticas son muy similares a las de ISRS, si
bien conviene vigilar la posibilidad de hipertensin arterial, que pude presentarse con estas dosis en un 2 por
ciento de pacientes aproximadamente. En dosis de 150 mg al da o superiores, se comporta como un frmaco
de accin doble, siendo apreciables sus efectos noradrenrgicos. En este rango de dosis, aumenta la eficacia
del frmaco, superando a la de imipramina y fluoxetina, en estudios comparativos. Sin embargo, tambin
aumentan los efectos secundarios. Las nauseas pueden aparecer en ms del 50 por ciento de pacientes y la
aparicin de disfunciones sexuales tambin es frecuente. En este rango de dosis (150 a 375 mg diarios), entre
un 5 y un 13 por ciento de pacientes presentan aumentos de la tensin arterial.
Indicaciones
Venlafaxina est indicada en el tratamiento de los trastornos depresivos. Es tambin eficaz, especialmente en
dosis altas, como tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada. En la actualidad, se est estudiando su
posible utilidad en otras indicaciones (TOC, trastorno de pnico).
Efectos secundarios
Los ms frecuentes son:
- Nuseas. Aparecen generalmente en el inicio del tratamiento, siendo su incidencia mayor cuando se
emplean dosis altas (150 mg diarios o ms). Con la formulacin retard la incidencia de este efecto secundario
baja algo. A pesar de ello, segn datos del propio fabricante en EE.UU., la incidencia media de nuseas con la
formulacin retard de venlafaxina es del 31 al 43 por ciento.
- Disfunciones sexuales. Son muy frecuentes. Puede aparecer disminucin del deseo sexual, anorgasmia,
retraso de la eyaculacin e impotencia.
- Ansiedad/nerviosismo. Se presenta en un 10-12 por ciento de pacientes.
- Insomnio. Se presenta en un 17-22 por ciento.
- Sedacin. Aparece en un 20 por ciento de pacientes.
- Astenia. Se presenta en el 8 a 16 por ciento.
- Sequedad de boca y estreimiento. Aparecen en el 10 a 25 por ciento de pacientes.
- Hipertensin arterial. Su incidencia en dosis inferiores a 100 mg diarios es de slo el 2 por ciento. En dosis
superiores, su incidencia aumenta considerablemente, llegando al 13 por ciento en pacientes que reciben ms
de 300 mg diarios. En cualquier caso, conviene vigilar la tensin arterial en todos los pacientes que reciban
venlafaxina.
- Cefalea. Puede ser secundaria a un aumento de tensin arterial, aunque en la mayora de casos se trata de
un efecto secundario independiente.
- Mareos/vrtigo. Se presentan en un 15 a 20 por ciento de pacientes.
- Anorexia. Aparece en un 12 por ciento de pacientes.
- Prdida de peso. Es significativa (ms de un 5 por ciento del peso previo) en un 7 por ciento de pacientes.
- Sndromes por retirada. Son algo ms frecuentes con venlafaxina que con otros antidepresivos, aunque su
incidencia es baja.
Interacciones
Venlafaxina presenta un bajo potencial de interacciones por competencia con frmacos que se liguen de
forma importante a protenas plasmticas, ya que la unin de venlafaxina y su metabolito a las protenas
plasmticas es baja, en torno al 30 por ciento. An as, conviene vigilar analticamente a los pacientes en
tratamiento con anticoagulantes orales, aunque el riesgo de interaccin es menor que con otros
antidepresivos.
Como otros antidepresivos, venlafaxina no debe emplearse junto con IMAO. Hay que respetar un intervalo de
dos semanas entre la retirada de venlafaxina y la introduccin de un IMAO, o viceversa.
Venlafaxina no inhibe significativamente los citocromos hepticos, pero se metaboliza a travs del citocromo
P450 2D6, por lo que su farmacocintica se puede ver alterada si se emplea conjuntamente con ISRS,
moclobemida, fenotiacinas (tioridacina, perfenacina, flufenacina), haloperidol, yohimbina, flecainida y

quinidina. La cimetidina retrasa la metabolizacin de venlafaxina, incrementando sus concentraciones

plasmticas en un 60 por ciento. Con la coadministracin de venlafaxina y haloperidol, se ha observado un
incremento importante en las concentraciones plasmticas de haloperidol (aumento del 70 a 88 por ciento).
Precauciones
La dosificacin de venlafaxina debe reducirse en un 50 por ciento en pacientes con insuficiencia heptica. En
caso de insuficiencia renal, la reduccin debe ser del 25 por ciento (grados moderados de insuficiencia renal)
al 50 por ciento (en insuficiencia renal grave). Como muchos otros antidepresivos, debe vigilarse su empleo
en pacientes con epilepsia, aunque no presenta un riesgo alto de inducir convulsiones. La incidencia de fases
manacas inducida por venlafaxina es similar a la de otros antidepresivos.
No existe todava informacin suficiente acerca del empleo de venlafaxina durante el embarazo o la lactancia.
La posibilidad de aumentos de tensin arterial con venlafaxina es un tema controvertido, si bien parece
prudente vigilar las cifras de tensin arterial en pacientes que reciben este frmaco, especialmente cuando se
emplean dosis superiores a los 150 mg diarios.
INHIBIDORES REVERSIBLES DE LA MAO-A (RIMA)
Los RIMA son antidepresivos cuyo mecanismo de accin consiste en inhibir la enzima MAO de tipo A. A
diferencia de los IMAO clsicos, la inhibicin se ejerce slo sobre la MAO tipo A y, adems, la inhibicin de la
enzima es reversible, con lo que se reducen de forma importante los riesgos de interaccin con otros
frmacos o con alimentos ricos en tiramina. Tampoco es necesario mantener un intervalo sin tratamiento si se
decide cambiar un RIMA por un tricclico o un ISRS, o viceversa.
En Espaa, el nico RIMA comercializado en la actualidad es el moclobemide. Puede emplearse en cualquier
tipo de depresin y, a diferencia de los IMAO clsicos, no ha demostrado una eficacia especial en depresiones
atpicas ni en los trastornos fbicos, en los que presenta porcentajes de respuesta inferiores a los obtenidos
por ISRS. La dosis inicial de moclobemida debe mantenerse constante durante dos semanas, pues los ajustes
posolgicos pueden producir cambios importantes en las concentraciones plasmticas. Si no se observa
respuesta en este tiempo, se pueden realizar ajustes posolgicos a partir de la tercera semana.
Por sus caractersticas farmacocinticas, debe administrase en dos tomas diarias.
Los efectos secundarios ms frecuentes son sequedad de boca, insomnio, cefaleas y vrtigo. No precisa
restricciones dietticas tan rgidas como los IMAO clsicos, aunque es conveniente evitar los alimentos con un
contenido muy alto en tiramina (queso de Cabrales, vinos tipo Chianti).
Las interacciones con otros frmacos tambin son menores que las de los IMAO. No debe emplearse con
selegiline IMAO-B, pues se precisaran restricciones dietticas y existira riesgo de interaccin con terceros
frmacos, al inhibirse las dos formas de enzimas MAO (A y B). Tambin interacciona con ibuprofeno y
analgsicos opiceos. Se comporta como inhibidor del citocromo P450 2D6, interaccionando a este nivel con
tricclicos y otros frmacos. A pesar de la interaccin, puede emplearse con tricclicos en el tratamiento de
depresiones refractarias, pero debe evitarse la asociacin con clomipramina, con la que se han descrito casos
de sndrome serotoninrgico (algunos de ellos mortales). La asociacin con ISRS parece segura, excepto en
el caso de citalopram, con el que tambin se han descrito cuadros de sndrome serotoninrgico grave cuando
ambos frmacos se han empleado en asociacin. En cualquier caso, estas combinaciones no deben
realizarse en Medicina General.
NORADRENRGICOS, PARCIALMENTE SEROTONINRGICOS (NASSA)
La mirtazapina, un frmaco emparentado qumicamente con el bicclico mianserina, ejerce su accin
principalmente por mecanismos noradrenrgicos (antagonismo de los receptores presinpticos alfa-2, que
inhiben la liberacin de noradrenalina) y de forma indirecta a travs de los receptores de serotonina 5-HT1,
bloqueando en cambio los receptores de serotonina 5-HT2 y 5-HT3. Adems, posee una accin
antihistamnica muy potente, responsable de muchos de sus efectos secundarios como la sedacin y el
aumento de peso y de apetito. Otros efectos secundarios frecuentes como la sequedad de boca y el

estreimiento son debidos probablemente a la estimulacin noradrenrgica.

La biodisponibilidad del frmaco por va oral es del 50 por ciento y se une en un 85 por ciento a protenas
plasmticas. Su vida media oscila entre 20 y 40 horas, permitiendo su administracin en una toma diaria.
Tiene varios metabolitos, de los que slo la desmetilmirtazapina es activo, aunque su actividad es tres a
cuatro veces inferior a la de mirtazapina. En el metabolismo de mirtazapina participan varios citocromos P450
(1A2, 2D6, 3A4), por lo que su cintica puede ser modificada por numerosos frmacos.
La dosis habitual de mirtazapina es de 30 a 45 mg diarios, aunque debe ser reducida en pacientes con
insuficiencia heptica o renal. No existe todava informacin suficiente sobre los posibles efectos de
mirtazapina en el embarazo y la lactancia, debiendo ser evitada su administracin.
El efecto secundario ms frecuente con mirtazapina es la sedacin, que aparece en casi la mitad de los
pacientes. Se debe advertir a los mismos del riesgo que puede implicar en la conduccin de automviles o el
manejo de maquinaria potencialmente peligrosa. Tambin son frecuentes la sequedad de boca, el aumento de
apetito y de peso, la fatiga y el estreimiento. No suele ser necesario el empleo conjunto de benzodiacepinas
u otros depresores del SNC, pero en tal caso la sedacin puede ser importante.
OTROS
Existen otros antidepresivos difcilmente encuadrables en los grupos anteriores como la nefazodona, el
bupropin o los psicoestimulantes metilfenidato y modafinilo.
Nefazodona
La nefazodona es un inhibidor de la recaptacin de serotonina que antagoniza los receptores postsinpticos
5-HT2. Adems, la administracin aguda de nefazodona produce un grado moderado de inhibicin de la
recaptacin de noradrenalina, pero este efecto desaparece con la administracin continuada.
La nefazodona se absorbe bien por va oral, pero su biodisponibilidad sistmica es baja (20 por ciento) debido
a un marcado efecto de primer paso. Se une a protenas plasmticas en un 99 por ciento. Se metaboliza en
hgado dando origen a tres metabolitos activos (hidroxinefazodona, triazolodiona y m-CPP). El efecto
antidepresivo se debe fundamentalmente a nefazodona e hidroxinefazodona. La vida media de eliminacin de
nefazodona es de 2 a 8 horas y la de hidroxinefazodona de 1,5 a 4 horas. Se recomienda que se administre
en varias tomas diarias.
Nefazodona es un inhibidor potente del citocromo P450 3A4, pudiendo modificar la cintica de los numerosos
frmacos que se metabolizan a travs de este citocromo. En particular, se recomienda reducir las dosis de las
benzodiacepinas alprazolam, triazolam y midazolam si se administran junto a nefazodona, y evitar la
administracin conjunta de nefazodona con cisaprida, astemizol y terfenadina (posible cardiotoxicidad).
La nefazodona presenta un perfil sedante, mejorando el insomnio asociado a los estados depresivos. La dosis
habitual para el tratamiento de la depresin es de 400 a 600 mg diarios, aunque el efecto sedante puede
observarse con dosis inferiores.
El tratamiento debe iniciarse con dosis bajas (50 mg dos veces al da), que se incrementan progresivamente.
Los efectos secundarios ms frecuentes son nuseas, sedacin, sequedad de boca, vrtigo, estreimiento,
astenia, sensacin de aturdimiento y visin borrosa. No suele producir disfunciones sexuales, debido a su
efecto antagonista sobre receptores 5-HT2.
Bupropin
El bupropin es un antidepresivo unicclico no relacionado con los antidepresivos tricclicos o tetracclicos, los
ISRS o los IMAO. Ejerce su accin a travs de mecanismos noradrenrgicos y dopaminrgicos. No tiene
efectos anticolinrgicos ni serotoninrgicos.
En nuestro pas, el bupropin ha sido comercializado en presentacin retard para el tratamiento del sndrome
de abstinencia a nicotina. Es eficaz en otras muchas patologas como el tratamiento de la dependencia a

cocana y otras adicciones, el trastorno por dficit de atencin o la depresin. Tambin puede emplearse para
revertir las disfunciones sexuales inducidas por otros antidepresivos.
Bupropin se absorbe bien por el tracto gastrointestinal y se metaboliza en hgado. Dos de sus metabolitos, el
hidroxibupropin y el treohidrobupropin, son activos y participan tanto en la respuesta clnica como en los
efectos adversos.
Las dosis oscilan entre 150 y 450 mg diarios. Se recomienda iniciar el tratamiento con 150 mg diarios y
aumentar a 300 mg diarios al cuarto da de tratamiento. Conviene mantener esta dosis varias semanas para
observar la respuesta, antes de intentar nuevos aumentos. En dosis superiores a 450 mg, aumenta la
posibilidad de convulsiones hasta el 4 por ciento, especialmente en pacientes con bulimia, mientras que por
debajo de 450 mg la incidencia de convulsiones es del 0,4 por ciento y puede ser prevenida fcilmente con la
administracin conjunta de dosis bajas de benzodiacepinas.
El bupropin no produce hipotensin ortosttica, disfunciones sexuales, aumento de peso ni sntomas
anticolinrgicos (excepto sequedad de boca en algunos pacientes, debido probablemente a su accin
noradrenrgica). En cambio, puede producir prdida de peso en el 25 por ciento de los pacientes. Otros
efectos secundarios comunes son ansiedad e insomnio. En pacientes con trastorno bipolar puede inducir
fases manacas. Puede ser empleado como tratamiento de las disfunciones sexuales inducidas por
psicofrmacos. Tambin es interesante su empleo como antidepresivo en pacientes con enfermedad de
Parkinson, ya que no empeora la sintomatologa parkinsoniforme como ocurre con otros antidepresivos.
Debido a que en pacientes con bulimia se ha descrito una mayor incidencia de convulsiones, se debe evitar el
bupropin en ellos y cuando existan antecedentes de epilepsia o traumatismo craneal. No debe administrarse
con IMAO. Presenta interacciones con betabloqueantes, teofilina, pentazocina, ciclofosfamida e ifosfamida. En
ancianos y pacientes con insuficiencia renal se recomiendan dosis de 150 mg diarios.
Psicoestimulantes
El metilfenidato y el modafinilo son psicoestimulantes que se emplean en el tratamiento de la narcolepsia y el
trastorno por dficit de atencin. Tambin pueden utilizarse como tratamiento de la depresin en pacientes
que no toleren los antidepresivos habituales. Es comn la asociacin de metilfenidato con antidepresivos para
potenciar la respuesta antidepresiva y conseguir una mayor rapidez de accin. La dosis habitual de
metilfenidato es de 5 a 30 mg diarios, y se administra generalmente en dos tomas. El modafinilo se administra
una vez al da, siendo las dosis habituales de 100 a 300 mg diarios. Los efectos secundarios ms frecuentes
son ansiedad, agitacin, taquicardia e insomnio. Tambin puede aparecer prdida de peso. Estos frmacos no
deben emplearse en asociacin con IMAO. La asociacin de metilfenidato con antidepresivos heterocclicos,
ISRS o venlafaxina aumenta las concentraciones plasmticas de los antidepresivos, por inhibicin del
citocromo P450 2D6, lo que debe ser tenido en consideracin al determinar las dosis de antidepresivo.