Apontamentos Farmacologia/Fisiopatologia 13-19 Manuel Tomás Caroço

Apontamentos das Aulas Tericas
de Farmacologia e Fisiopatologia
13-19
Manuel Toms Farinha Caroo
Farmacologia
SIFF
Tema at 27 Novembro
Resumo at 11 Dezembro
Tempo mximo: 10 minutos
Discusso: 5 minutos
Exame final tem perguntas do SIFF
Diurticos
Tem sempre de se manter um balano hdrico
Ns s conseguimos regular a gua a partir do espao vascular (s 3.5%)
Induzem um balano negativo de gua extracelular
O sistema renina angiotensina aldosterona mantm o equilbrio
Se no h reabsoro no tubo proximal ou na nsia de henle, compensa a
seguir
PA diminui
As clulas renais hipertrofiam - para compensar a ao do nefrnio
Classificao dos diurticos
Inibidores da anidrase carbnica - atuam no tubo proximal
Os diurticos atuam dentro do lmen
Mas eles esto ligados albumina, por isso no passam para o tubo por
filtrao
So secretados para o tubo proximal
Os inibidores da anidrase carbnica provocam acidose
Usam se no glaucoma para reduzir o humor aquoso, como anticonvulsivante
tambm (raro)
A urina fica alcalina e precipita fosfato de clcio
Diuticos osmticos - a glicose nos diabticos, ureia (doentes com ins renal)
Manitol endovenoso - filtrao glomerular

Primeiro atua no territrio vascular de forma local, aumenta a volmia
Atuam na ansa de henle e tubo proximal
Se tem ins cardaca no bom- aumenta a volmia
Inibidores do co-transporte de Na e Cl
Tiazidas
Tubo contornado distal
Usados na hipertenso arterial
As trazidas diminuem a excreo de clcio
til em mulheres com hipertenso e osteoporose
Diabetes inspida
Efeitos adversos: em hipocalimia e hipomagnsia, hiperuricmia,
hiperglicmia (evitar a hipocalimia), baixam hdl e sobe ldl (socos doses muito
elevadas)
Metolazona (tiazida particular) atua no tubo proximal
Diurticos de ansa
Os mais potentes
Furosemida
Tm semi-vidas diferentes
Efeito muito rpido mas dura pouco tempo
Bloqueia se a sada do cloro e sdio. Excreta se o clcio, ao contrrio das
tiazidas que o reabsorvem
Hipertenso - as tiazidas so para quem tem funo renal normal, os diurticos
de ansa so para quem tem inf renal
A como na ins renal a secreo de ies sdio menor (?) tem de se dar uma
dose maior para conseguir o mesmo efeito de furosemida
H contrao de volume e logo aumento de reabsoro de bicarbonato no tubo
proximal
Efeito adversos: ototoxicidade
Pth sobe por causa do clcio
O clcio era mais excretado
Parou se a furosemida e os valores voltaram ao normal
As tiazidas tem ao sinrgica com a furosemida- atuam em stios diferentes

do tubo
Em hipocalimia as arritmias podem ser fatais
Doentes velhos que tomam tiazidas s comem ch com bolachas - pouco
potssio
Hipocalimia
Baixa de potssio associada baixa de magnsio
Pouco magnsio ajuda ainda a sair mais potssio
A bomba no suficiente
Tudo por aumento da aldosterona
Se dermos magnsio impedimos a sada do potssio - preciso dar potssio e
magnsio
Inibidores dos canais de na do epitlio renal
Anticaliurticos
Pessoas com funo renal diminuda no excretam o potssio em excesso
Hipercalimia - d falta de fora muscular - pode morrer em distole
Espironolactona - no de efeito imediato
Efeitos adversos: acidose metablica
O amilorido evita a reabsoro do sdio e do ltio, evitando a diabetes insipidus
Os diurticos s atuam na volmia, no em situaes traumticas. No atua.
Na permeabilidade
Fluidoterapia
Existe muito pouco evidncia na rea
A maioria dos fluidos so demasiados baratos, logo, no compensa realizar
estudos s farmacuticas
Doentes precisam de soro por:
Ressuscitao
Redistribuio
Manuteno
Substituio de perdas
Ressuscitao volmica
Lquido intersticial sai para o contedo vascular para compensar
Enchemos o doente porque sabemos, pela curva de starling, que se
aumentarmos a pr carga conseguimos aumentar o volume de ejeo sistlica
Para doentes cardacos, a mesma variao de pr carga corresponde a
variao de volumes de ejeo diferentes (cada doente um doente prprio)
Fluidos endovenosos
Cristalides - passam livremente atravs de uma membrana semipermevel
Colides
Criatalides
"soro fisiolgico" - cloreto de sdio 0,9% hipertnico
Se estamos a dar uma concentrao maior de sdio do que a do sangue
conseguimos um efeito intra-vascular um pouco maior
Desvantagens: acidose hiperclormica (para elevada quantidade de soro)
Lactato de Ringer
Props adio de lactato de sdio para funcionar como tampo (convertido a
bicarbonato no fgado)
A presena de lactato permite a baixa da concentrao o do cloro para valor
aproximado ao do sangue
O clcio liga-se ao anticoagulante de hemoderivados
Preocupaes relativamente administrao de lactato: nos doentes crticos
pode haver acumulao de lactato, embora no esteja provado
Polieletroltico
Distribuio muito semelhante ao NaCl 0,9%

Usa o acetato como tampo
Dextrose
A gua resultante da glicose, formada no meio intracelular, distribui-se pelo
organismo, nomeadamente, pelo compartimento intra-vascular
Com a dextrose h aumento do lactato, ao contrrio do que acontece com o
lactato de Ringer
Hidrata muito as clulas, mas muito menos os restantes compartimentos
ARDS- edema pulmonar de causa no cardiognica
Colides
Na pratica o volume circulante no aumenta no total infundido porque h
passagem de algumas molculas do colide para o espao extra-vascular
Hidroxietilamido (HES)
Classificado por:
Percentagem
Peso molecular
Grau de substituio
O grau de substituio e o local onde as substituies so feitas influenciam o

tempo de semi-vida
Hoje em dia so usadas molculas com grau de substituio molar de 0,4
Semi-vida: 5 dias (muito longa)
A durao de ao a mais longa dos cristalides
Efeitos adversos: leso renal, reao anafiltica, ...
Gelatinas
No so aprovados pela FDA
Como so molculas mais pequenas, so eliminadas mais rapidamente
Albumina
Protena mais abundante no plasma
Principal responsvel pela presso onctica no plasma
A albumina a 5% iso-onctica
A albumina a 20% hiper-onctica - estamos a desviar volume para o

compartimento intra-vascular, e no s a administrar volume
Quem precisa de ressuscitao?
...
Debate
Colide vs cristalide
No ensaio demonstrado, verifica-se que o o acetato de Ringer apresenta
vantagem relativamente ao HES
Se fizssemos alta dose de HES verificava se ainda mais mortalidade. Porm,
alguns crticos dizem que essa dose se deveu ao pior estado do doente e que
ento o resultado no podia ser interpretado dessa forma.
Nos traumatismos no cranianos no usar albumina - risco dendesidratar as
clulas do SNC
Hipertenso Arterial
A presso arterial uma torneira e uma mangueira
Ao longo da idade, a presso arterial vai aumentando
A hipertenso sistlica isolada - idosos- as paredes dos vasos ficam rgidas
Morre se quer com presses arteriais baixas quer com altas (curva j)
A presso arterial objetivo depende de vrios fatores- ex: doente idoso no se
deve baixar muito a PA - pode cair, cama, pneumonia (exemplo)
No se pode dar indapamida em insuficincia renal
O amilorido no muito potente
As tiazidas so natriurticas aumentam a excreo de sdio. O clcio troca
com o sdio dentro das clulas. Baixa o clcio dentro das clulas vasodilatao (mas h doentes que comem com tanto sal que no possvel
baixar a resistncia)
Medindo o sdio na urina possvel ver se o doente est a comer com muito
ou pouco sal
Sndrome de gitelman - imita um doente a tomar tiazidas -tem baixa da presso
arterial
A indapamida tem mais efeito
Concluso do artigo: a teraputica diurtica deve apontar mais para a
clorotlidona e para a indapamida. A clorotalidona tem comprimidos de 25mg,
no h de 12.5mg, basta dar um de dois em dois dias.
A nvel perifrico a metildopa tem a mesma ao. No entanto, a ao central
sobre os recetores alfa 2
Pingos para o nariz com agonistas alfa 2 - hipotenso por ao central
Ganglioplgicos j no se usam
Os bloqueadores beta diminuem a renina e a contractilidade cardaca
Se bloquearmos alfa 2 tambm, acabamos por ter mais NA na fenda - da
taquicrdia
Os bloqueadores alfa baixam muito a PA - efeito de primeira dose- tomar antes
de deitar
Doxasozina - monoterapia-- risco de insuficincia cardaca)

No se usam j, s como recurso, pelo risco de insuficincia cardaca
Benfico em HBP
Labetalol - usado em primeira linha nas emergncias hipertensivas
Carvedilol - alfa +beta (vasodilatador e antioxidantes
Vasodilatadores
Hidralazina - provavelmente fonte de NO
Tomar com bloqueador beta e tiazidas para evitar os efeitos compensadores
Sndroma lupus like - acima de certas doses e dependente de vrios fatores
Nem sempre semi vida curta significa durao de ao prolongada
Nitroprussiato de sdio- "efeito toca e foge"
Bloqueadores de canal de clcio
Bloqueiam os canais tipo L
Efeitos a nvel cardaco e vascular
A vasodilatao do verapamil leva a uma resposta compensatria
Cuidado com beta bloqueantes e asma. Podem agravar bloqueio av
Hipertenso Arterial II
Tigerstedt- injetada crtex renal de coelho e verificava se aumento da presso
arterial
Goldblatt - induziu estenose da arterola aferente no co. No havia
hipertenso
Em 1940, dois investigadores descobrem substncia angiotensina
A angiotensina II um potente vasoconstritor
A quantidade de angiotensina II que se forma bloqueia a formao de renina
Efeitos da angiotensina II:
Aumenta a resistncia perifrica
Alterao da funo renal
Alteraes da estrutura cardiovascular
Os frmacos que interferem neste sistema so muito importantes sobretudo

porque impedem as alteraes cardiovasculares a longo prazo
As ang I e II do origem a outras substncias
J se descobriu o ACE2 - est no rim e no corao - d origem a ang 1-7 - faz
vasodilatao (tudo ao contrrio) - significa que este sistema um sistema em
equilbrio
Quando se bloqueia o ACE, o ACE2 fica com mais substrato (aumenta ang 1-7.
H vasodilatao)
O recetor AT1- vasoconstritor. Os outros, so vasodilatadores. Da mesma
angiotensina II, h efeitos diferentes.
Ao usar um ACE - para alm do efeito bsico conhecido, temos tambm o
bloqueio da transformao da bradicinina, um vasodilatador (mais
vasodilatao)
iECA - ver efeitos no slide
Quando damos IECA- leva a baixa da perfuso renal por dilatao da arterola
eferente- risco em doentes com ineficincia cardaca ou renal
Com o anti inflamatrio - diminui o efeito das prostaglandinas na arteola
aferente (risco de reduo de perfuso nos mesmos doentes em risco)
Hipercalimia- diminui a aldosterona- aumenta a reteno de potssio
Os iECA no so recomendados no primeiro trimestre de gravidez.

No segundo e terceiro semestre contra-indicado
No recomendado dar IECA e ARA em simultaneamente
A prorenina tambm produzida noutros rgos
O recetor AT1 tem vrios efeitos deletrios
Mas s com a ativao da renina (do recetor da prorenina), h efeitos
deletrios (fibrose,...). Ento deve se bloquear o primeiro recetor.
O alisquireno aumenta o risco de vrias doenas.
Os IECA e ARA no so bons para reduzir risco de AVC (o melhor para esse
efeito so os bloqueadores de canais de clcio)
H duas teorias de associaes ideais: depois de IECA ou ara pode se dar
bloqueador de canais de clcio ou diurtico
Nas duas associaes, a baixa da HTA igual
Mas, do ponto de vista de risco cv, melhor tomar o bloqueador de canal de
clcio com IECA ou ARA (primeiro estudo)
O segundo estudo diz que igual, o risco cv o mesmo
Deve se tomar em considerao a situao de cada doente
Seminrio Hipertenso Arterial

O doente s hipertenso se houver duas medies de PA por consulta e em
pelo menos dou-as consultas
O MAPA s deve ser realizado se houver hipertenso em situaes especficas
ou vice-versa (hipertenso da bata branca ou hipertenso mascarada)
A primeira ao depois do diagnstico estabelecer a causa da HTA
Investigar a gravidade da HTA (ver se h danos nos rgos alvo)
Definir o risco cardiovascular global
Histria clnica e exame objetivo
Exames complementas
Falta a avaliao do sedimento urinrio (urina 2)
Causas de hipertenso secundaria
Feocromocitoma
Doena renal poliqustica
Estenose da arterola eferente
S se investigam indivduos com 38 anos para hipertenso secundaria se no

existirem outros fatores de risco
Quando h sintomas e sinais na histria e exame objetivo de hipertenso
secundaria deve ser investigado
Na hipertenso arterial essencial as causas so mltiplas
A vasoconstrio renal leva a vrias consequncias (ver slide)
S considerado risco cv para a descendncia se a doena surge em familiar
de primeiro grau antes dos 45anos no homem e antes dos 55 anos na mulher
So os adipcitos viscerais que esto principalment associados hipertenso
arterial (e nao os subcutneos)
Intensidade de 50% durante 45 minutos baixa mais a PA
Est provado que a reduo de peso est associada baixa da PA
A dieta DASH tem produtos lcteos (muito clcio)
Baixando o consumo de sal, baixa ainda mais a PA

Mede se mais facilmente a excreo de sal que a ingesto
Quanto maior for a excreo de sdio e potssio, maior a PA
Pode beber caf porque o aumento da PA s nas primeiras trs horas (no
h evidncia de aumento do risco cv)
Deve-se comear com um frmaco e s depois ir aumentando a dose
O estudo apresentado (do bmj) mostra que o beta bloqueantes aumentam o
risco de AVC
Assim, no se prescrevem estes frmacos em primeira opo para hipertenso
essencial no complicada (os outros frmacos so melhores!)
No entanto, recomendado em algumas condies
Arritmias
Aumento da atividade simptica
Sndrome coronrio
Falha cardaca congestiva
Um dos efeitos adversos dos bloqueadores doa canais de clcio o edema

perifrico
A dilatao arterial leva a constrio reflexa das vnulas
H aumento da permeabilidade dos capilares - mas no h aumento da
volmia!! No recomendado dar a clorotalidona - s se fosse insuficincia
cardaca
Usam se os IECA e ara 2 em combinao com os bloqueadores do canal de
clcio (para evitar a ao reflexa)
Os doentes com albuminria tm mais mortalidade cv
Nos doentes com mivcroalbuminria a capacidade do endotlio de reagir ao
NO inferior
H hipertrofia do ventrculo esquerdo - disfuno diastlica - edema pulmonar
No se combinam ara com IECA por hipercalimia
S h HTA resistente se houver administrao de trs frmacos em dose
mxima e PA elevada
Na HTA urgente no h leso de rgo aguda, na emergente h
Anemia
Funo renal alterada
Ureia elevada
Sem alterao dos ies
Perfil dislipidmio
Presena de microalbuminria
Encefalopatia- microisqumia da substncia branca
Faz se ecodoppler das artrias renais porque o doente mudou o seu padro de
HTA (por aterosclerose)
Fundoscopia: hemorragia em chama, edema da papila (grau IV - forma mais
grave de HTA hipertensiva)
Nas urgncias, no se devem reduzir os valores de PA de forma rpida. S nas
emergentes
No se deve administrar nifedipina de ao rpida ou captopril - risco de AVC
ou enfarte agudo do miocrdio
Hipertenso refratria - com cinco ou mais frmacos
A espironolactona desce a PA nestes doentes
Um agonistas da aldosterona permite inibir possveis adenomas nas glndulas
adrenais
H doentes que tm baixa de renina que marca a reteno de sdio
Um estudo do lancet a espironolactona foi a que reduziu mais a PA (versus
placebo de IECA, ara e diurtico sem mais combinao e com combinao de
outros frmacos)
Desenervar a artria renal (impedir o efeito simptico) - o resultado igual ao
da simulao (placebo)
Devem se realizar mais estudos nesta matria
A combinao da clorotalidona... Diabetes sim
Tratamento Farmacolgico da Insuficincia Cardaca

A principal causa da insuficincia cardaca HTA
Tambm doena coronria e fibirlhacao auricular
Na insuficincia cardaca a frao de ejeo diminui
Quando h edema agudo do pulmo - doente est a morrer
Mecanismos compensatrios
Hemodinmicos
Neuro-hormonais
Withering era mdico e se auto-diagnosticou com tuberculose. Vem para

Portugal para o spa nas caldas. Morreu com 58 anos.
A dedaleira tem um digitlico
Atuam aumentando o clcio intracelular por duas maneiras possveis
Por maumento do AMPc
Por aumento do sdio intracelular
A digoxina o nico digitlico que interessa

um estrognio
A sua cadeia glicosada altera a sua farmacocintica
Os digitlicos bloqueiam a bomba de sdio e potssio
Mais sdio intracelular
Entra menos sdio na clula, logo sai menos clcio
O potssio desfosforila a bomba de sdio e potssio. Logo, reduz a ao dos
digitlicos
Ao aumentar a ao do vago podem causar bloqueio av e bradicardia
O objeticvo reduzir a frequncia e no corrigir a fibirlhacao
A digitoxina s administrada por via oral
O risco de toxicidade renal da digitoxina igual - metabolizada digoxina
Temos de ter cuidado ao administrar um digitlico em insuficincia coronria!!
Aumentamos o consumo de oxignio. No entanto, se for bem administrado
pode ter um efeito de reduzir o consumo e aumentar a oferta de oxignio ao
diminuir a frequncia cardaca, a durao da sstole e diminuir a dilatao
cardaca. A diminuio da dilatao cardaca diminui o consumo de oxignio e
a bradicardia e diminuio da durao da sstole aumenta a ofertA de oxignio.
Ateno que a perfuso do miocrdio se d durante a distole.
A digoxina tem um baixo ndice teraputico!!! preciso saber os valores

teraputicos de digoxina. Vai at 1,5 e acima de 2 txico.
Bigeminismo so dois QRS's seguidos
Os efeitos GI so alertas da intoxicao por digitlicos.
O nosso hospital tem anticorpos para digoxina (raro!)
A quinidina um antiarritmico
O hiperico diminui a absoro da digoxina
Reduzem a mortalidade?
Desde que a fazer diurtico e IECA, a digoxina no altera a mortalidade. No
entanto, reduz a morbilidade.
A progestina inibe a gilocprotena P, diminui a exceo tubular de digoxina
aumentando os nveis plasmticos de digoxina. H alternativas
A dobutamina so duas molculas de dopamina juntas
Aumentam o intromisso e o cronotropismo. O aumento do cronotropismo no
benfico.
O levosimendan sensibiliza a dopamina ao clcio.
O levosimendan melhor a curto prazo. Ao fim de 180 dias igual dopamina
em mortalidade
obrigatrio na insuficincia cardaca dar beta bloqueantes. Nestes doentes, o
levosimendan foi melhor. Porque? Porque a dobutamina atua nos recetores
beta, logo o seu efeito fica diminudo.
Inibidores da fosfodiesterase III
Semivida curta
Levam ao aumento da mortalidade
Praticamente no soa usados
Tratamento farmacolgico da Insuficiencia Cardaca II

Os diurticos aumentam o SNS
Os aquarticos atuam na vasopressina
Quando h hipovolmia e/ou aumento da osmolalidade temos aumento da
produo da vasopressina
Na insuficincia cardaca h baixa da volmia
Os vaptanos bloqueiam os recetores de vasopressina
A vasopressina comtribui para a progresso da doena
Os vaptanos tm a vantagem de excretar s a gua, sem o sdio
Menos alteraes eletrolticas
No tem decrscimo de mortalidade provado
Muito caro
O prfido natriurtico serve como marcador da IC
A curto prazo o nesitirido melhor
A longo prazo pior
No h diferenas em relao ao placebo noutras experincias
O estudos monstros que os IECA reduzem a mortalidade em 30%
Inibidores da neprilisina
A urodilatina hipoproteinrico
Quando o sistema dos peptidos esta aumentado, bloqueia o RAAS
Os peptidos natriurtico so destrudos (metabolizados) pela neprilisina ficamos com mais bradicinina, aumentamos o peptido amilide beta (efeito
negativo, alzheimer)
E se juntarmos IECA ou ara a inibidor se neprilisina?
Aumenta o risco de (?)
A novartis juntou o sacubitril (inibidor da neprilisina- (ver slide) como se diminui
o tal marcador da IC?) valsartan - LCZ696 Ernesto
Baixa mais o marcador da IC (peptido BNP que no substrato da enzima!)
Reduz a hospitalizao
Grande benefcio para os doentes!

Aumenta o risco de hipercalimia e angioedema
Vai ser a primeira linha de teraputica, juntamente com beta bloqueantes (se
houver dinheiro para o entresto)
O aumento da aldosterona contribui para a doena coronria na IC
O uso de espironolactona na IC diminui a mortalidade em 30% (causa
ginecomastia (dose dependente) e aumento do potssio)
Desenvolveu se outro frmaco semelhante mas com menos efeitos sobre a
libido com reduo de mortalidade de 15% - mas no se pode dizer que pior
que a espironolactona porque so situaes diferentes- est populao tem
frao de ejeo mais baixa
Estes antagonistas so eficazes e podem ser administrados logo no incio da
teraputica
O bloqueador beta obrigatrio nos doentes com IC
Excluem se doentes em sobrecarga ou com inorrpicos recentes IV
Start low, go slow
No so todos iguais- so muito diferentes - h ao seletiva. O carvedilol tem
ao anti-oxidante, o bloqueio da entrada de clcio
O bucindolol no mostrou ser eficaz nesta teraputica
O nebivilol s reconhecido como teraputica eficaz na Europa. A FDA no
recomenda
O carvedilol tem estudos que mostram que muito eficaz
IECA e beta bloqueante a primeira linha de teraputica (em classe I)
Se tem sobrecarga de volume (dar diurtico)
Antagonista de aldosterona (II a IV)
S se usam os que alteram a hemodinmica em situao aguda
Outras abordagens
Transplantes cardacos
LVAD
ICD
...
Em relao segurana, s o verapamil e o diltiazem so contra-indicados diminuem a contractilidade cardaca

Em insuficincia cardaca a dose de IECAs mais baixa - para evitar episdios
de hipotenso
Os IECA provoca hipercalimia
Anticoagulantes
A variaria tem uma ao na sntese de todos os fatores de coagulao
A varfarina demora 3 ou 4 dias a atuar
Jay Mc Lean foi estudante de medicina do 2 ano e descobriu a heparina, em
colaborao com o professor William Howell
A heparina est no mastcitos e destruda pelos macrfagos
A heparina chegou a ser extrada do boi, mas com a doena das vacas loucas
deixou de ser
Uma unidade de heparina corresponde quantidade necessria para o sangue
no coagular durante uma hora
No se pode mudar uma heparina de baixo peso molecular para outra! H
diferenas entre elas
A fondaparilux sinttica
O risco da teraputica anticoagulante dar a mais: hemorragia
A trombocitopnia mais frequente com a heparina
Estes frmacos no atravessam a placenta
A ao da heparina destruir os fatores de coagulao
A de baixo peso s consegue abraar o fator Xa
O fondaparilux tambm s consegue abraar o X
Em altas doses da se tambm a inibio da agregao plaquetria
Nas heparina de baixo peso molecular no preciso monitorizado o aPPT
Monitorizao da heparina - a aPPT deve ser duas a trs vezes o normal
Resistncia heparina- baixo aPPT
A ausncia de antitrombina pode dever se a doena heptica ou a doena
congnita
Quando no h antitrombina a heparina no eficaz!
Ao fim de oito dias de heparina no fracionada - trombocitopnia
Efeitos adversos da heparina:
Hemorragia
Trombocitopnia - pode ser um processo autoimune; aumentam as

complicaes trombticos
Osteoporose- em doentes que fazem est medicao muito tempo
Trombocitopnia na heparina - o que faz o diagnstico se autoimune ou no

so a medio dos anticorpos
As plaquetas libertam complexos que se ligam heparina
O complexo liga se a anticorpos que depois provocam a libertao de fatores
de coagulao pelas plaquetas
Se o doente estiver a sangrar - sulfato de protamina (deve ser dada de maneira
lenta, muitos efeitos adversos)
Varfarina
O gado morria na pradaria porque ingeria o fungo
Vendia se como raticida
Sobrevivncia a tentativa de suicidio por varfarina
Tem ao sobre a sntese da vitamina K
A vitamina K importante para a sntese do s fatores
O mais importante o ismero S
O seu efeito est depende da semivida dos fatores de coagulao
Se a semivida dos fatores muito alto- demora muito a atuar
Tambm tem ao sobre os anticoagulantes!! - problema! A semivida mais
curta. Se temos um doente em processo trombtico, se damos varfarina,
vamos piorar! Primeiro vem a ao inibidor sobre os anticoagulantes! Primeiro
damos heparina ;) (by Andr Jin Ye)
Quando paramos a dose, o efeito continua por mais alguns dias
Tem interaes medicamentosas
AINEs atuam nas plaquetas- cuidado com hemorragias
Nem sempre temos acesso compresso - ter sempre ateno situao do
doente
Antdoto- vitamina K (fitonadiona) - s passados trs dias que h resultado...
A soluo dar fatores de coagulao! (Situaes de urgncia)
A interrupo da gravidez fazia se por varfarina
Para haver ndice teraputico o INR tem de estar entre 2 e 3- muito alto da
hemorragia e vice versa
Simultaneamente varfarina e heparina de baixo peso molecular (este ltimo
caro!) - soluo ao caso
Inibidores diretos da Trombina
As sanguessugas tm na saliva algo que impede a coagulao - hirudina
A partir da hirudina fizeram se outras- lepirudina, desirudina, bivalirudina - mais

caros que a heparina - s se usam em ltimo recurso
Na trombocitopnia induzida pela heparina a varfarina faz ainda pior!!!
No catter normalmente coloca se heparina no fracionada - as outras no
funcionam (MUITO PROVAVELMENTE VEM NO EXAME!!!)
Anticoagulantes II
A varfarina tem muitos problemas na administrao: interaes
medicamentosas, p.e.
Novos anticoagulantes:
Xarelto
...
Novos frmacos, melhorias e desvantagens:
Provavelmente, tem menos interaes medicamentosas
Com a varfarina, consegue se monitorizado atravs o INR, com os outros

no se consegue ainda
Mais fcil de tomar
A excreo depende da funo renal. Como a maior parte dos doentes que
toma tem funo renal diminuda, demora a excretar. Ento, antes de
cirurgia, convm mudar para varfarina para monitorizado a coagulao
Nestes novos, se o doente sangra, aguardamos para ver se para
H menos risco de hemorragia
Os novos diminuem a hemorragia intracraniana (mais grave e menos

frequente) mas aumentam a hemorragia GI (menos grave mas mais
frequente)
Semi vida curta - o efeito quase imediato. Se o doente se esquece de

tomar- risco de trombose!
Se o doente toma duas vezes a dose, risco de hemorragia muito

aumentado por efeito imediato
No h monitorizao!!
No h antdoto para reverter a situao
So muito mais caros que a varfarina
Temos de calcular para cada doente qual o mais adequado!

Ver parmetros para fazer anticoagulacoa ou no emFA
A varfarina reduz o risco em 64% em FA
Os antiagregamtes plaquetria reduzem em menos
Os novos anticoagulantes reduzem muito, como a varfarina
Logo, primeira opo varfarina ou novos anticoagulantes
fundamental chegar a tempo ao hospital em EAM (no deve ultrapassar as

duas horas desde o incio dos sintomas)
Desde o primeiro contacto mdico at cirurgia (menos de 90 minutos)
Deve haver uma via verde dentro do hospital para estes doentes
Se ultrapassar as duas horas necessrio fazer fibrinlise (o sr Ernesto fez o
alteplase)
Estudo que retrata fibrinlise aps trs horas- fibrinlise reduz o risco de morte
Fibrinlise endgena- a plasmina destri a fibrina
O ativador do plasminognio aparece quando h estase ou ocluso
A estreptoquinase e uroquinase vo destruir toda a fibrina (j no se usa)
Usa se o t-PA (atirador do plasminagnio te tecidual)- alteplase
Inibidores da fibrinlise- so antdotos- cido aminocaprico e cido
tranexamico
preciso ter cuidado com o risco de trombose
O doente com AVC tambm deve seguir via verde no hospital
Deram dois antiagregamtes ao sr Ernesto porque ele fez um stent
As plaquetas no se ligam as paredes dos vasos porque o endotlio produz
prostaciclinas e NO
Se deixa de haver endotlio, ela vai aderir parede
Para alm disso, tambm h plaquetas em circulao que fazem a adeso das
plaquetas
Quando a plaqueta de agarra h parede, liberta substncias que chama mais
plaquetas
A glicoprotena IIb IIIa faz parte da adeso entre plaquetas
H frmacos que atuam nesta molcula
O AA, com a ao da COX1, forma se o trombaxono A 2 na plaqueta e
protaglandina no endotlio
Se ingerimos cidos gordos, forma se trombaxono aA3, e no agregante!
H risco hemorrgicos!
A aspirina atua nas COX1, da inibio irreversvel- dura sete a dez dias! Tem
que para a teraputica uma semana antes da cirurgia
A aspirina tambm atua na produo de prostaciclinas no endotlio
(antiagregamtes), mas a clula tem ncleo, pelo que, para uma quantidade
certa, no h risco de trombose
Qual a dose certa?
Ver tabela
O ADP libertado no endotlio e atua nas plaquetas, aumentando o AMPc e
promovendo a agregao. O clopidogrel e a ticlopidina inibem a ligao do
ADP as plaquetas
O prasugrel, tigcagrelor so novos
85% dos meatabolitos do clopidogrel saem nas fezes. Tem interaes
O,prasugrel reduziu mais o nmero de eventos que o clopidogrel em sndrome
coronrio, mas aumentou o risco de hemorragia! ("Balana" difcil de gerir)
O ticagrelor no passa por enZima nenhuma
O ticagrelor tem mais risco de hemorragia que o clopidogrel, mas mais
benefcio na teraputica
O ticagrelor tem alguns efeitos adversos diferentes dos outros!
Os novos frmacos so mais caros! Cuidado com a suspenso da teraputica!
Grande risco de EAM!
Cangrelor- efetuo imediato. Via IV. Para situaes agudas
Dipiridamol inibe a fosfodiesterase e diminui o AMPc
Este frmaco no deve ser dado em coronria estenosada - efeito de roubo
Bloqueadores de G... Impedem a ligao do fator de von wilbrand e a
agregao plaquetria
No se pode dizer que o vorapaxar melhor. O p value de 0.07
Em sndrome coronrio agudo, o vorapaxar no eficaz e aumenta o risco de
hemorragia intracraniana
Apesar disso, o vorapaxar foi aprovado em co administrao com a aspirina em
pacientes com histria de Enfarte do miocrdio (diferente de sndrome
coronrio agudo!!). Mas contra indicado em doentes com risco de AVC!
O iloprost prostaciclina sinttica
Teraputica anti-dislipidmia
Xantelasmas - depsitos no olho
Xantomas
A hipercolestermia familiar homozigtica no frequente
H outras causas de dislipidmia
Via exgena e endgena
As estatinas bloqueiam a sntese heptica de colesterol
Mas tambm aumentam a funo dos recetores da LDL- maior captao
As resinas agarram os cidos biliares para as fezes
Os fibrosos estimulam a limpa-se lipoproteica e diminuam a sntese dos
triglicridos
O ezetimido ...
Comeando pelos mais importantes
Estatinas
A semivida muito importante porque a sntese de colesterol noturna
A atorvaestatina e a x podem ser tomadas noite - grande semivida
A prevastatina tem menos interaes medicamentosas (no metabolizada por
citocromo)
Por cada multiplicao da dose baixa seis %
As mais potentes so a atorvaestatina e a rosuvastatina
Qual o efeito que tem na doena CV?
Baixam a mortalidade em doentes com risco doena CV
A divergncia existe se h muito baixo risco. Toma se?
As estatinas tm alguma coisa mais que reduzir as LDL! Tm vantagem
relativamente a bypass, resinas, etc, para a mesma reduo das LDL!!!
De facto, apresentam mais eventos que ocorrem depois da inibio da enzima,
a HMG-CoA
O grupo das estatinas tem um endotlio que responde melhor relativamente ao
ezetimibe.
Mas as estatinas tm efeitos adversos! frequente queixarem-se de dores
musculares.
Quando h destruio do msculo h rabdomilise - risco de insuficincia renal

aguda
As estatinas acumulam se no msculo, sobretudo com fibratos
J no h risco de hepatotoxicidade- no incio pensava se que sim porque se
verificava aumento das transaminases (o estudo j tem vinte anos e seguro
tomar)
No h prova se a diabetes agrava, mas h receio (?)
importante vigiar os doentes diabticos que tomam estes frmacos
Ezetimibe
Inibe a absoro intestinal do colesterol
H efeito sinrgico forte entre atova e ezetimibe
Reduz em dois %
A diminuio da morbilidade deve se reduo da LDL
A diminuio deve se tambm a efeitos vrios das estatinas
Resinas ligadoras dos cidos biliares
A niacina j no se usa
Fibratos
Mais usado em Portugal o fenofibrato
Reduzem os triglicridos e aumentam as HDl
Os diabticos so quem tem mais triglicridos
A situao CV igual! Baixar os triglicridos no serve para nada!
Os americanos dizem que s se deve dar frmacos para triglicridos acima de
500 de triglicridos (acima de 800 pode dar pancreatite aguda)
No se deve usar em doentes com insuficincia renal grave
Em Portugal ou damos o comprimido inteiro ou no damos- no possvel
fazer a reduo
Inibidores da CETP
A ao favorecer a ao das HDL
Torcetrapib - da pfizer - contra a estatina- morreram mais
Oorque?
As HDL podem no ser to boas quanto se pensa!
Inibidores da PCSK9
Muito recentes!!
Liga se no recetor das LDL
Leva a internalizacao do recetor
Reduz a LDL quase em 60%
No h sinergismo
Estes frmacos so anticorpos
No podem ser dados por via oral. So por via subcutnea
No sabemos qual o efeito a longo prazo!
Parece haver uma reduo da morbilidade
J esto aprovados na Europa e EUA
muito caro!!! O dobro do ordenado mnimo ahah
Nutracuticos - Fitoesteris e cidos Gordos omega 3
O de h Fitoesteris? Becel ahah
O colesterol liga se com as micelas da blis - a becel impede a ligao
O colesterol sai nas fezes
Basta apenas 2g de becel- o efeito s dose dependente at 2,5g - depois no
aumenta o efeito tem calorias!!!
Onde esto os cidos Gordos mega 3?
Tambm existem os 6.
O cido lisoneico vem nos leos- mas no somos capazes de o converter a
DHA
A ao dos omega 3 baixar os triglicridos - mas tem de ser em doses altas
DHA e EPA tem ao cardioprotetora
O exerccio fsico no baixa as LDL
Os triglicridos baixam com a atividade fsica e com reduo de peso
E as HDL, como subir? com alterao do estilo de vida!
Em insuficincia cardaca, no h eficcia das estatinas
Em dilise, as estatinas no tm eficcia! No o processo aterosclertico que
aumenta o risco CV
Anti-arrtmicos
Com o encerramento do porto interno do canal de sdio, o canal no
ativvel- perodo refratrio
No ndulo AV predominam sinais que dependem do Ca2+, e por isso a
transmisso mais lenta
H sstoles em que o corao nem teve tempo de encher e no d origem a
pulso
Grupo I- bloqueadores do canais de sdio
Grupo II- ...
...
A amiodarona o frmaco que tem mais interaes mais diversificadas
Os bloqueadores de canais de sdio diminuem a velocidade de despolarizao,
evitando o circuito de reentrada
Fizeram se estudos para avaliar o risco dos antiarritmicos
Estudo CAST- comisso de segurana mandou suspender o trabalhoverificaram se mais mortos no grupo dos antiarritmicos que o placebo
Os frmacos antiarritmicos so, hoje, apenas usados como auxiliares no
tratamento da maior parte das arritmias cardacas
Surgiram arritmias mais graves com o grupo I C- poder ser porque alteram
muito a velocidade de conduo
Beta bloqueantes podem dar problemas em doentes em asma ou com
Insuficincia cardaca
Bloqueadores dos canais de potssio - aumentam o perodo refratrio -exemplo
importante- amiodarona - provocam problemas a nvel ocular, fibrose pulmonar
mas, apesar de tudo, um antiarritmico de largo espectro. Medicamento
relativamente seguro e facil de dosear.
Estudo mostra que a amiodarona diminui a probabilidade de arritmias face a

frmaco apresentado
Estudo do lancet fala de frmaco parecido com a amiodarona, com menos
efeitos adversos. Passado algum tempo, verificou se que a dronederona (o tal
frmaco novo) era pior! No s menos eficaz que a amiodarona, como tambm
mais agressiva, com efeitos adversos mais graves. Os autores no entendem
como que as guidelines aconselhavam o frmaco, e apelam mudana.
Frmacos que podem induzir arritmias
Sotalol em doentes com QT longo- doente entrou em crise de torsade de
pointes
Os antiarritmicos tambm provocam arritmias
Alguns fatores, como QT longo e hipocalimia potenciam a arritmognese!
A azitromicina tem risco de provocar arritmias graves em doentes com QT
longo
Tambm alguns antipsicticos atpicos e haloperidol por via IV pode ter o risco
de provocar arritmias graves
Hidroxizina tambm tem risco
Ondansetron - anti-emtico- sobretudo quando a dosagem mais elevada,
tambm tem risco
Antivirais tambm
...
Na FA, se bradicardizarmos o doente, conseguimos controlar a contrao
ventrcular:
Bloqueadores beta
Bloqueadores de canais de clcio
Digitlicos
Anticoagulantes tambm so teis - reduzir a formao de trombos

Estudo apontava para aumento da mortalidad de digitlicos
Muitos destes estudos que incriminavam os digitlicos eram estudos
observacionais - esto mais sujeitos a distores da realidade! luz de um
preconceito temos resultados errados
Os doentes que tomam digitlicos so os doentes mais graves- normal que
morram mais!
Nos estudos aleatorizados, a percentagem de morte no significativa! Pelo

contrrio, at diminui!
A tcnica mais preconizada para FA administrao de antiagregantes clopidogrel + aspirina
Doena Coronria
H sobreposio de doentes entre doena coronria, cerebrovascular e a
Doena arterial perifrica
Abordagem teraputica da doena coronria
Aliviar os sintomas
Prevenir a ocorrncia de eventos CV
Hoje vamos falar do alvio dos sintomas

Os nitratos diminuem a pre carga atravs da venodilatao- diminui o consumo
de O2
Em dose muito grande, dilata artrias e diminui a Pos carga - diminui o
consumo de O2
Os nitratos no causam efeito de roubo
Se baixarmos muito a presso arterial (com dilatao das artrias em dose
muito grande) - aumentam a frequncia cardaca reflexa
Alfred Nobel - industrial de bombas - a nitroglicerina foi usada em bombas
Mecanismo de ao da nitroglicerina - Produo de NO
O NO produzido no endotlio (ver desgravada)
Tambm diminui a agregao plaquetria - s um efeito adicional
O dinitrato de isosorbido transforma-se no mononitrato de isosorbido
Os metabolitos da nitroglicerina no tm muita atividade
O incio da ao do dinitrato e mononitrato mais tardio
O NO destrudo pelos radicais livres de oxignio
A hidralazina s existe no hospital
H uma habituao com os nitratos
Diminuio dos grupos sulfidril - no se forma NO; aumento da gerao de
radicais- destri se mais NO
Os nitratos devem s ser usados em aes curtas, e no longas
A hipotenso postural o efeito mais temido- pode diminuir a perfuso
coronria e dar origem a EAM
No se deve parar de repente- risco de EAM
Pessoas que trabalham com dinamite- ao fim de semana efeito da nitroglicerina

desaparece e da origem a EAM
H um outro frmaco desenvolvido para aumentar a concentrao de NO sildenafil
O problema da nitroglicerina baixar a PA
Se damos sildenafil, perigoso
Qual a recomendao de base para tratar aos sintomas? Nitroglicerina
s em fase aguda
Bloqueadores beta
No se podem dar em angina vasoespstica! Surge em repouso
So indicados na angina estvel
Aumentam a durao da distole tempo da perfuso coronria
Diminuem o remodeling
...
So primeira opo em todas as guidelines

No se devem parar de imediato
Alguns beta bloqueantes podem causar bradicardia
Se os sintomas ainda no esto bem controlados, bloqueadores de
canais de clcio
Tm indicao para a angina d Prinzmetal - dilatam as coronrias
Diminuem a PA
entrada do clcio nos ndulos antes e mais lenta
A vasodilatao elevada das diidropiridinas provoca um aumento do simptico
que leva a um menor efeito no geral
Edema maleolar da nifedipina no se do diurticos, mas sim IECA ou ara para
resolver vasoconstrio reflexa Pos capilar
No se pode dizer que nifedipina pior
O verapamil tem efeitos cardioseletivos que no so seguros em ins cardaca
A nifedipina da taquicrdia reflexa - podem ser dados mas aumentando
lentamente a dose para no causar EAM por resposta reflexa rpida do
simptico
Seminrio Doena Coronria

A doena coronria to frequente na mulher como no homem a partir de
determinada idade
Heartscore
A aspirina administrada em preveno primria - h reduo de eventos
coronrios - mas muitos pequenos- o maior risco que tem o aumento
hemorrgico - logo, no deve ser prescrito em indivduos sem eventos ou risco
cv
A doena CV a principal causa de morte nas mulheres
Tem havido uma grande subvalorizao neste campo
A doena nas mulheres tm mais alteraes funcionais e menos estruturaismais alteraes na microcirculao e menos formao de placas de ateroma
Foram criadas novas guidelines em relao doena coronria nas mulheres
Morrem mais mulheres que homens vtimas de doena coronria
Aps a menopausa, h uma subida grande do colesterol total, maior
obesidade, subida dos triglicridos
Tem sido considerados novos fatores de risco nas mulheres
Mediadores inflamatrios
Alteraes hormonais- disrupo do ciclo ovulatrio, menopausa precoce,

...
Aterosclerose subclnica
Manifestaes atpicas da doena coronria na mulher

A prevalncia de doena coronria obstrutiva menor nas mulheres- h outras
causas
Quais so??
Metade das mulheres sem doena coronria obstrutiva continuava a ter doena
coronria
So alteraes funcionais, e no estruturais - no h tanto a formao de
ateromas
As alteraes isqumicas, como o sndrome de x, talvez no sejam benignos
A alterao nos nveis de estradiol (por menopausa, obesidade visceral) do
origem formao de pequenas placas de aterosclerose que se repercutem na
microcirculao e, s mais tarde, nos grandes vasos
H dificuldades no diagnstico no invasivo de DC nas mulheres, por exemplo,

por no ser doena obstrutiva
As mulheres tm menos probabilidades de ser submetidas maior parte dos
exames
A menopausa aumenta em duas vezes o risco de HTA
A diabetes numa mulher acarreta muito mais risco CV que a diabetes num
homem
A avaliao tradicional da doena isqumica que se foca apenas na
deteo de uma estenose coronria crtica falha em identificar doena
coronria
No perodo prmenopausa aparecem sintomas vasomotores. Depois da
menopausa, aumentam os sintomas urogenitais
A teraputica inicial consistia administrar estrognio das guas
Em 1975 estudos mostram que havia correlao entre cancro do endomtrio e
estrognios
Comearam se a dar progestagnios
Os anticoncecionais tm doses muito inferiores
Em 1998, a THS no protege de riscos de eventos coronrios, pelo contrrio,
aumenta!
Aumento do risco de vrias patologias
O estudo que critica feito com mulheres obesas e idosas
Vm crticas acerca da dose usada, do grupo de mulheres, do tipo de
hormona,...
As estatinas parecem mais eficazes que a teraputica hormonal
Se juntarmos as duas no h grande efeito sinrgico
Quando se d progestagnios negam se os efeitos dos estrognios
Os estrognios tm efeitos negativos como o aumento dos triglicridos...podem explicar o aumento de risco CV
Com as mulheres mais velhas, h risco. Com as mais novas, no h risco, h

benefcio na THS
Os estrognios tm mais benefcio isolados que com o progestagnios na
diminuio de risco cv(mas no para todas as patologias)
Nas mulheres mais jovens o endotlio normal, logo o risco dos estrognios
nulo.
H diferenas fisiolgicas entre mulheres mais novas e mais velhas que
explicam a diferena dos resultados
contra-indicao administrar estrognios em preveno secundaria em
mulheres mais velhas
O que est em duvida a administrao de estrognios a mulheres mais
novas, dentro da ps menopausa como preveno primria!
Os urogenitais podem se tratar com cremes com estrognio
Quando beta bloqueante ou bloqueador de canal de clcio no resultam,
administrar nitratos de ao prolongada
Nicorandil- ao como nitrato ...
No h evidncia que reduza mortalidade, mas reduz as admisses por dor
cardaca
Ivabradina - aumenta perodo de repolarizao (ainda no se percebe bem) funny current
A ivabradina induz bradicardia
A ivabradina no melhora a angina estvel sem insuficincia cardaca
No se deve dar ivabradina a doentes que tenham menos de 60 bpm
S deve ser usada para aliviar sintomas
No se espera reduo de mortalidade por eventos cardacos
s para alvio sintomtico
Doentes que tm bradicardia marcada parar
Se no h alvio de sintomas frequentes em trs meses, parar
A ivabrAdina tem riscos de FA!!
Aumenta do QT (aumenta o risco de torsade de pointes)
Fosfenos tambm efeito adverso - "ver estrelas com os olhos fechados" - so

bloqueadas as correntes da retina Ih
Contraindicacoes
Bradicardia
EAM
Insuficincia cardaca
Pacemaker - se frmaco s atua na frequncia cardaca, no serve para

nada neste caso
Contra-indicada com verapamil e diltiazem
Com diidropiridinas no se sabe
Para que se diga que uma prova de esforo conclusiva o doente tem de
atingir 85% da frequncia cardaca mxima prevista
Os anti proliferativos colocados nos stents evitam a proliferao de miocitos
com o metal
Quando no h endotlio, h trombose
Faz se dupla antiagregao - no HSM faz se aspirina + ticagrelor antes e
depois do PCI
prasugrel no foi testado na fase pr PCI
O prasugrel tem indicao para enfarte sem elevao de segmento ST
O ticagrelor prefervel, mas tem efeitos adversos diferentes
Durante um ano, a doente tem de fazer ticagrelor, prasugrel ou clopidogrel ps
SCA durante um ano, qualquer que seja a estratgia de revascularizacao
Devemos dar estatinas (ver mecanismo no slide)
O efeito das estatinas independente da reduo das LDL!!! Reduz a
mortalidade!
Picasso teve sete mulheres
Teve sete filhos
Pintava as mulheres
Mulheres mais novas
Homenagem s mulheres pelo pincel
Frmacos do Sistema Hematopoiticos

O sangue pode ser dividido em concentrado eritrocitrio e plasma rico em
plaquetas
No trabalho mostrado, verifica-se que na estratgia restritiva a sobrevida
melhor- fazer s transfuses quando necessrio
Estratgia restritiva vs liberal em choque sptico - no morrem mais por fazer
menos transfuses
O trabalho da hemorragia GI mostrou que a sobrevida maior tambm na
restritiva- a hemorragia tambm diminuiu no grupo restritivo (menor congesto
dos vasos)
Enfarte- se os doentes tiverem Hb acima de oito melhor no transfundir, se
for abaixo de 8 melhor transfundir
As transfuses no so imunes de efeitos adversos e so dispendiosas.
Hoje em dia muito raro contrair uma doena infecciosa por transfuso
Os mais frrequentes sao o TACO ou febre
AABB recomenda manter Hb entre 7 e 8
Transfuso restritiva em doentes com doena CV previa
A reposio de eritrocitos no so usados para correo de volmia!!!
preciso fazer suplementacao de ferro em simultneo com a transfuso
J James Blundell dizia que seria o rara a administrao de transfuses, e hoje
aproximamo nos dessa ideia (restritiva)
Transfuso macia - em doentes em hemorragia no controlada
Ver mecanismo do citrato - transformado a bicarbonato no sangue - d
origem a alcalose
A transfuso de sangue deve ser avaliado em 24 horas, para dar tempo a
diluio
Reposicao de plaquetas
Avalia se em uma hora
Indicaes
Sem hemorragia - infeco, choque sptico,...
Com hemorragia ativa
Cirurgia major
Cirurgia do SNC ou do olho
Hemorragia em doente com dfice de plaquetas
Ver complicaes no slide

Plasma fresco congelado
Tiramos as plaquetas do plasma
Mantm os fatores da coagulao e outros elementos do plasma
Ver complicaes no slide
Crioprecipitado
Alguns fatores de coagulao
Ferro
essencial para a eritropoiese
As mulheres, crianas e grvidas tm maior necessidade - menstruao nas
mulheres
Temos sempre de considerar o peso no clculo do dfice de ferro
Como dar ferro?
Via oral - um meio cido favorece a absoro - inibidoras da bomba de

protes dificultam a absoro. Pode dar diarreia, obstipao, nuseas e
vmitos. Quanto maior a quantidade de ferro oral, maior vai ser a absoro
e a resposta com a subida de Hb previsvel.
Via parentrica - a sacarose frrica a que tem menos efeitos adversos e

a que se usa mais. A administrao intramuscular no vantajosa. A
sacarose frrica tem semivida curta.
Correo da sobrecarga de ferro

Por iatrogenia (muitas transfuses) ou hemocromatose
Pode se fazer tirando sangue ou doente ou administrando desferroxamina (tem
capacidade de remover ferro dos tecidos). Se tratarmos simultaneamente com
cido ascrbico aumentamos o turnover de ferro nos tecidos
Frmacos de administrao oral para correo de ferro- deferiprone- pode
causar neutropnia e granulocitose graves. Deferasinox - existe no HSM- tem
os mesmo ps efeitos adversos de neutropnia e granulocitose
Vitamina B12 e cido flico

Uma grvida ou lactente tm mais necessidade de cido flico
Correo de dfice de vitamina B12
Cianocobalamina
Cobamida
Hidroxicobalamina
Correo do dfice de folato
cido flico
Folinato de clcio
Levofolinato de clcio
Em situaes de profilaxia tem de ser em doses baixas (exceto na grvida) risco de neoplasia, mas ainda no provado
Estimulao da eritropoiese
Epoetina - anlogo da eritropoietina endgena. Ativa recetores da eritropoietina
permitindo a proliferacao e diferenciao. Como efeitos adversos tem aplasia
pura de eritrocitos por formao de anticorpos contra esse anlogo e tambm a
nossa eritropoietina
Darbopoetina-alfa- o mesmo mas com semivida maior. A menor afinidade
para o recetor (in vitro) no tem significaria clnica
O estudo do nejm mostra que o risco de AVC e outras complicaes aumentou
nos doentes que tm alvos de hemoglobina mais altos
CERA
Hematide - anlogo tambm, mas no tem nenhuma semelhana estrutural
com a eritropoietina - til para quando h anticorpos contra eritropoietina.
seguro. No primeira linha porque mais caro
Estabilizadores do HIF-alfa- efeitos na angiognese e em neoplasias por
investigar
Precaues no uso de estimuladores do recetor da eritropoietina- usar em
dose mnima para evitar transfuses
Um doente que faa eritropoietina vai ter uma entrega maior de O2 aos tecidos
Aumenta a resistncia
Reduz o lactato durante esforo submximo
Fatores de crescimento endgenos
G-CSF
GM-CSF - faz se na doao de medula ssea

Usa se mais o G-CSF porque afeta menos as outras linhagens
Estimuladores da trombopoiese
Se estamos a aumentar as plaquetas h maior risco de aumentar efeitos
trombticos
Teraputica farmacolgica da dependncia do tabaco

Nos descobrimentos, Colombo descobre o tabaco em 1492
1512 comea o cultivo do tabaco
Jean Nicot de Villemain levou a planta para tratar a rainha francesa - a planta
passou se a chamar Nicotiana tabacum
Nicolas Monardes diz que tabaco trata 36 doenas
James I- primeira contestao ao tabaco - 1604- proibiu se o tabaco - mdicos
reuniram se para fumar contra o rei
Publicidade ao tabaco no sculo XX
1925- campanha pela independncia da mulher - mulheres comeam a fumar
Em 1950 o BMJ publica os malefcios do tabaco
O fumo do tabaco um aerossol - 4000 substncias e 60 cancergenos
Muito bem absorvido, chega ao crebro em sete segundos
Desaparece da circulao em duas horas
Juntar o tabaco com amnia e com mentol aumenta o pH e aumenta a
absoro
preciso fumar de maneira repetida para atingir a concentrao de nicotina
necessria
A nicotina que causa dependncia
metabolizada pelo citocromo 2A6 - forma se a conitina - v se para ver se a
pessoa continua a fumar
O metabolismo da nicotina varia entre sino-americanos e latinos
Interaes com outros frmacos :
2A6 tambm metaboliza outros frmacos
A nicotina atua na rea regimental ventral que ativa o ncleo accumbens e no
crtex pre frontal
Provoca ativao da via dopaminrgica desde a rea tegmental ventral at ao
ncleo accumbens
Qualquer forma de tabagismo da origem a um aumento do risco de EAM
Quanto mais fumar maior o risco de EAM
A partir d o momento em que se fuma algum tempo, voltar situao de nunca
ter fumado demora muito tempo
O tabagismo das toxicodenpendncias que causam maior dependncia
O fumador passivo tambm est exposto a este risco CV
Um doente que fume e com DPOC, a detioracao respiratria muito mais

rpida- nunca volta ao mesmo
Teraputica no-farmacolgica - aconselhamento e terapia comportamental
Teraputica farmacolgica
Teraputica de substituio da nicotina
Reduzir os sintomas e a abstinncia da nicotina
Sem os efeitos cancergenos
No simula o tabaco. O que mais perto ser a pastilha elstica porque

preenche a boca e tem absoro um pouco mais rpida que o transdrmico
A nicotina origina aumento da PA e vasoconstrio
Perigoso quando no se deixa de fumar e faz se teraputica em simultneo
A teraputica de substituio no tem risco CV desde que no se fume!
Grvidas com transdrmicos- feto no sofre. A gravida aumenta a PA
diastlica
Cigarro eletrnico - no recomendado. Pode se carregar com qualquer tipo
de droga
No h estudo que prove que no tem malefcios
No se sabe se h malefcios
A nicotina tem sndrome de abstinncia
Bupropiona - anti depressivo atpico - um dos principais problemas provocar
convulses
Vareniciclina - agonistas parcial dos recetores nicotnicos
Os resultados so melhores com a vareniciclina - mais nuseas, pesadelos,
Depressao,...
Quem tem ideacao suicida ou angina instvel tem de parar de tomar
Pode ser dada com nicotina transdrmica - eficaz - os efeitos adversos
reduzem
Vacina - NicVAX - administrar uma partcula de nicotina que vai provocar a
produo de anticorpos
Quando se fuma, a nicotina liga se aos anticorpos e no passa a barreira

hematoenceflica
Na China, onde o tabagismo continua a crescer, 20 cigarros no chegam a um
dlar e teraputica muito muito cara! Tambm se v publicidade
Obesidade
Relao provada entre a obesidade e o cancro
Quanto maior o imc, maior o risco. Mais evidente nas mulheres
Grande problema da obesidade o apetite
As imagens que passam na televiso, por exemplo, so importantes para
despertar o apetite. A importncia dos sentidos no apetite!
H hormonas que regulam o apetite! Tm, em regra, origem no sistema GI.
Orexigmicas
Grelina
Canabis
Anorexignica
GLP-1
...
O que acontece quando no se come? Resposta do organismo?

Foi feito em no diabticos obesos. H reduo de peso. E as hormonas?
Quando se deixa de comer, aumenta a grelina. As que diminuem o apetite,
baixam (anorexignica).
Ao fim de um ano, os nveis hormonais no requerem para os nveis anteriores
perda de peso!! Os mecanismos hormonais impedem que se perca peso!
Componente gentica e de meio envolvente
Os amigos, provavelmente, so maior risco de obesidade que os genes
Mudana de peso depende do balano entre o que se come e o que se gasta
Podemos atuar no apetite, ou com cirurgia ou com frmacos que aumentam os
gastos
Normalmente, nas dietas, aps uma perda de peso ganha se mais tarde o peso
perdido, ou at pode aumentar acima do nvel inicial.
As clulas endoteliais so capazes de reparar o endotlio. Quando a gordura
muita, com os hidratos de carbono baixos, fica se com aterosclerose, ainda que
fique mais magro!
Cirurgia- varias abordagens. H reduo dos eventos CV. Reduz o peso. H
estudos que comparam diferentes abordagens com nveis de hemoglobina
glicada. Os doentes diabticos deixam de necessitar de fazer insulina. Pensa

se que seja porque na cirurgia baritrica desaparece a grelina.
O problema que tem muitas complicaes. Defices vitamnicos, por exemplo.
Tratamento farmacolgico- histria do insucesso. S h dois frmacos em
Portugal. Ou reduzimos os ganhos de energia ou aumentamos os gastos.
Anfetaminas - ilegal.
Rimonabant - suspenso porque aumenta eventos psiquitricos
Inibidor da lipase - orlistat
Tireide -da hipertiroidismo
Orlistat
Bloqueia a lipase! As gorduras saem todos nas fezes. Efeitos adversos- muitos:
meteorismo, clicas abdominais, urgncia e incontinncia fecal e esteatorreia tomam quando vo para a festa e no dia a seguir no saem de casa
Os outros frmacos so retirados do mercado
Sibutramina - baixa o peso, diminui as VLDL, aumenta HDL. Aumentava a
frequncia do pulso. Aumentava a PA! Efeito sobre eventos CV - morriam mais!
No se usa, foi retirado
Liraglutide- antidiabtico e tambm capaz de reduzir o peso.
A restrio de alimentos leva a uma diminuio da leptina (anorexgeno). A sua
administrao no tem efeito de perda de peso.
Estamos a tratar obesidade ou esttica? Por exemplo, dietas sem hidratos
aumentam riscos CV por aterosclerose, mas diminuem peso. No se deve
fazer!
Farmacologia do Aparelho Respiratrio

Doena imflamatoria com broncospasmo e infiltrao da parede celular com
edema e tambm hipersecreo
A libertao de citocinas explica a crise tardia
A predominncia das respostas Th2 d origem a crises de asma mais difceis
de tratar
O que caracteriza o asmtico a hiperrratividade bronquica
Explica a crise por inalao de ar frio
Tudo a a cadeia da asma evolui para alteraes estruturais
H progressivo agravamento se no h interveno precoce
Quando o asmtico fica numa fase avanada da doena, difcil fazer o
diagnstico diferencial da DPOC
A resistncia ao fluxo maior na expirao- mais ar no trax - trapped air
A ativao de recetores beta leva a aumento do AMPc- relaxamento do
msculo liso dos brnquios
Esse aumento do AMPc tambm pode ser conseguido com a inibio das
fosfodiesterases- a diferena dos beta bloqueantes, que as xantinas
(inibidoras da fosfodiesterase) no so seletivas para os brnquios e os beta
bloqueantes podem ser
As xantinas tambem atuam no bloqueio da adenosina - mas a emprofilina
(xantina muito eficaz), no tem este efeito, pelo que no ser ao principal
As xantinas tm ainda outros mecanismo de atuao, no sistema inflamatrio
As xantinas so ainda utilizadas, mas tem dois riscos importantes
Arritmias - aumentam AMPc nas clulas cardacos
Hiperexcitabilidade no sistema nervoso central - pode induzir convulses por aumento do AMPc nos neurnios - sobretudo, preocupante nas
crianas
Agonistas beta 2 adrenergicos

Long acting- mais lipossolveis, ficam nos tecidos e tm ao mais duradoura
(salmeterol, pe )
Short acting- menos lipossolveis
Podem produzir taquicardias e arritmias - educar o doente no sentido de no

abusar dos broncodilatadores
Os long acting agonistas beta so usados, hoje em dia, como co-adjuvantes
dos anti-inflamatrios
Parassimpaticolticos
Folhas de beladona (fumadas - fumo irritante)
So menos eficazes que os beta agonistas
Normalmente, reservam se estes frmacos para a DPOC
Pode ter benefcio em asma refratria teraputica indicada - em casos de
dessemsibilizao dos recetores beta, por exemplo
Estes compostos anti colinrgicos, semelhana dos simpticomimticos,
apresenta, risco marcado cardiovascular
Anti-inflamatrios
Grupo de maior importante, na atualidade
Os corticides so os frmacos que se usam mais na teraputica da asma
O processo inflamatrio o responsvel pela evoluo da doena para as
alteraes estruturais - a grande revoluo que se deu h quinze ou vinte anos
atrs, foi a utilizao precoce destes frmacos
Usam se produtos com pouca absoro sistmica por via inalatria- mas com
concentrao na mucosa bronquica
Os corticides so os mais eficazes porque atuam no incio da cascata- inibem
a fosfolipase
Os AINES podem provocar crises asmticas porque fazem exacerbao da via
dos leucotrienos
Inibidores da via dos leucotrienos
Zileuton inibe 5-lipoxigenase
Zafirlucaste e Montelucast inibem 5-HPETR
Estes frmacos so mais preventivos que curativos
No tm efeito broncoconstritor por aumento do substrato na via das COX uma
vez que esta ltima tem efeito de produo de prostaglandinas
(broncodilatadoras), ou seja, o aumento das vias das COsX no to
preocupante como o aumento da via dos leucotrienos (que acontece com os
AINES)
Corticoesterides
Inibem, no s a via do AA, como tambm as citocinas inflamatrias
So efeitos que dependem da expresso de genes- tempo de latencia grande
(demoram a atuar) e longa durao - no so frmacos que se usam para
crise- usa se antes o broncodilatador - pode se usar para impedir a fase tardia
do ataque asmtico
Tm vrios efeitos adversos
A administrao inalatria mais segura - um dos efeitos adversos nesta
administrao a candidase oral (efeito imunossupressor dos corticosterides)
- um dispositivo chamado de spacer permite reduzir os efeitos dos
corticosterides na orofaringe - s a poro de frmaco que chega aos
brnquios interessa!
Farmacologia respiratrio II
Peak flow meters: medem FEV
Teraputica da asma
Quando o uso da bomba broncodilatadora (beta agonistas) passa a ser muito
frequente, usam se corticosterides inalados
Caso se agrave, pode se juntar long acting beta agonists
A corticoterapia oral a ultima opo
O esforo fsico pode potenciar crises asmticas, variando com o desporto em
questo. Podem ser prevenidos atravs de broncodilatadores e corticoterapia.
Para os casos graves de asma, temos hoje teraputicas que se dirigem a alvos
imunolgicos
O omalizumab um anticorpo contra um anticorpo (IgE) - para doentes que
no respondem teraputica clssica - diminui a incidncia de exacerbaes.
Comeam a surgir efeitos adversos! O aviso da FDA fala de aumento do risco
de acidentes CV, cardiomiopatias e fenmenos tromboemblicos. A FDA
lanou um avio mais recente que considera a possibilidade de aumentar a
probabilidade de cancro
As citocinas e resposta TH2 na asma importante nos casos mais graves.
Muitos laboratrios esto a mirar atacar est cadeia imunolgica que leva
exacerbao da resposta Th2. A IL-13 est envolvida nesta cadeia das Th2.
Tambm h elevado periostino no soro. O periostino decretado pelas clulas
epiteliais dos brnquios, por estimulao IL-13 e tem efeitos deletrios.
O Lebrikizumab um anticorpo monoclonal contra a IL-13.
O Dupilumab no s inibe a IL-13 como tambm a IL-4. No s provoca uma
reduo das exacerbaes como tambm um aumento de FEV1
O Mepolizumab uma substncia dirigida contra a IL-5. Produz uma melhoria
quer no reduo do nmero de agudizaes quer no consumo de corticides
inalados (doente melhora e no precisa tanto de corticosterides). No segundo
trabalho, do New England tambm se verifica reduo das agudizaes e
aumento do FEV. A FDA aprovou o produto. Como efeitos adversos temos a
possibilidade de ocorrer hipersensibilidade ( um anticorpo monoclonal) e

infees oportunistas (substncia que mexe na resposta imunolgica)
O RNA mensageiro pode ser alvo. A resposta da Th2 relacionada com a
expresso de GATA3. Com o SB010 inativamos o mRNA do GATA3. Depois
de um tratamento d quatro semanas o FEV melhora muito. Faltam estudos
para aprovar o medicamento.
H um certo tipo de alimentos que predispe reao alrgica. Cuidado com a
dieta em doentes asmticos
Anafilaxia
Pode ser a nvel respiratrio, como na asma. Tambm pode ser como edema
da glote (obstruo alta das vias areas).
Se a obstruo for total no h som nenhum
Por vezes, h tambm manifestaes cutneas ou at choque
A teraputica para esta situao com adrenalina - deve ser feita por via
intramuscular - o frmaco atua em oito minutos (se for subcutnea, leva 34
minutos). Por via endovenosa seria mais rpido, mas no se considera a
melhor via - agitao no permite a localizao de veias - mas caso haja uma
via endovenosa j instalada, usa se est via, mas deve ser administrada muito
diluida! - Adrenalina arritmognica!!!
O edema da glote piora durante a inspirao, ao contrrio da asma, em que o
componente em que h pioria na expirao. No edema da glote, a diminuio
da presso intratorcica provoca colapso das vias areas superiores.
DPOC
As fezes secas do pombo formam uma poeira que, quando inalada, pode
causar fibrose pulmonar. Tambm pode ser causada por tabaco (95%) ou
deficincia alfa1-antiprotease.
Quando a asma se torna muito grave, torna se difcil a distino entre DPOC e
a asma. Na DPOC, h maior resposta dos neutrofilos que produzem proteases,
que destroem o parenquima pulmonar. O componente da DPOC mais
fibrtico, enquanto na asma h mais hipertrofia da mucosa. Logo, no de
admirar que a resposta aos broncodilatadores seja mais ampliada na asma que
na DPOC!
Pequenas variaes no raio das vias areas mudam muito a resistncia ao ar.
Os antagonistas muscarnicos so teis na DPOC, diminuindo a resposta

parassimpatica e diminuindo a broncoconstrio.
A teraputica da DPOC no muito diferente da da asma. No entanto, os
resultados da teraputica no so to brilhantes!
Os glicocorticoides diminuem as exacerbaes na DPOC, mas no h
melhorias na mortalidade, e os resultados so, por vezes, controversos em
relao aos dos ensaios clnicos. Quando se param os doentes sentem
agravamento da patologia
Os inibidoras da fosfodiesterase 4 tem vrios efeitos adversos. No entanto,
o roflumilast tem vindo a ser estudado.
A correo do do dfice de alfa1-tripsina, quando ele existe, a situao pode
ser corrigida com a sua administrao!
Caso haja dfice de vitamina D, a sua correo pode ser til! Pode reduzir
exacerbaes
medida mais eficaz na DPOC o oxignio.
O grande sucesso est no transplante pulmonar. difcil encontrar dadores de
pulmo - muitos so vtimas de acidentes de viao, traumatizados - o pulmo
no costuma estar bom...
Doenas osteoarticulares
Os AINEs no resolvem o problema. S atrasam a detiorao da cartilagem e
atenuar os sintomas.
Comea se a abordagem com a perda de peso, ....
Primeiro paracetamol. Depois, AINEs, opiides.
Os principais problemas dos AINEs so os efeitos GI
A alternativa para estas situaes hemorrgicas so os coxibes - no
administrar em doentes com problemas cardacos
O risco de ter EAM em doentes com alguns AINEs aumenta
Os AINEs no devem ser dados muito tempo
Diclofenac um coxib! No dar em doentes com risco CV
Um doente CV, se temos de dar AINEs, dar Naproxeno!
Um doente que tem indicacao para fazer anticoagulante. O risco CV pouco
aumenta com a administrao de AINEs em simultneo. Mas o risco
hemorrgico aumenta muito!!!
Os AINEs levam a que haja induo de insuficincia renal, sobretudo se
dermos com IECA!
Osteoporose
A fratura de Colles acontece mais cedo
Mais tarde, com a perda dos reflexos, da se a fratura do colo do fmur
Morrem com as complicaes
Efeito dos corticosterides - aumenta o risco de fraturas
H outros frmacos que aumentam o risco de fraturas
Os inibidores da bomba de protes diminuem a absoro do clcio- aumenta o
risco de fratura
Teraputica base
Clcio e vitamina D
Exerccio fsico regular- "quem no anda, cai"
Treino do equilbrio e dos sentidos
Cessao tabgica
Vitamina D - tem de ser ativada no rim e no fgado

Os osteoclastos provocam uma acidificao da regio junto ao osso.

Para um teste de um farmaco, no interessa s a densidade mineral ssea,
mas sim se os doentes tm fraturas ou no! Tambm pode interessar, para
especialistas, avaliar a formao e a degradao do osso de acordo com vrios
parmetros
Agentes antireabsoro - estrognios, modeladores da atividade de

estrognios, bifosfonatos(muito usados), calcitonina e ranelato estrncio
Agentes anabolizantes - fluoreto de sdio e PTH sinttica
O que aumenta mais a densidade mineral ssea o fluoreto de sdio, mas

aumenta o risco de fraturas! Ao diminuir a elasticidade, o osso parte mais, por
que est muito rijo!
Estrognios- bloqueiam os osteoclastos. Diminuem a fratura e o cancro
coloretal. D mais enfartes do miocrdio, TEP, AVC e cancro da mama
Modeladores da atividade dos estrognios- deviamselcionar o que melhor
dos estrognios, mas aumenta o TEP, afrontamentos e doenas CV na
mesma
Bifosfonatos- diminuem a atividade dos osteoclastos por aumentar a sua
apoptose. Eram usados para desentupir as canalizaes. Dissolve cristais de
fosfato de clcio. Bom para aterosclerose, litase urinria e para lavar os dentes
(s bom para lavar os dentes)
H muitos com diferente atividade. YH529 o mais potente. Quando se
administra, uma vez por ano, vai diretamente para o osso. Se for por via oral,
quase no absorvido. Melhora se for tomado com gua lisa! menos de um
por cento que vai chegar ao osso por via oral, se for com gua lisa. Ento
imaginem se for com outro lquido (quase nada...)
O bifosfonatos reduz a reabsoro e mantm a formao
Deve ser tosco com gua em jejum. Pode ser um bom medicamento para levar
medicamentos ao osso (ver para o seminrio!). Tm uma semivida de dez
anos! Faz mal? At agora, parece que no...
Os bifosfonatos so contra-indicados em
Reao alrgica previa
Hipocalcmia- porque diminui a quantidade renal que sai do osso
Insuficincia renal
As pessoas devem toma lo em jejum e com gua. Depois de tomar o

comprimido no se pode deitar, seno vai para o esfago e faz esofagite
Em doenas do esfago
Efeitos adversos
Esofagite
Hipocalcmia
Fraturas atipicas- no corresponde a linha de fratura
Osteonecrose da mandbula - surge doentes especficos (ver slide)- no

so os doentes com osteoporose, mas sim os que tm teraputica
oncolgica - acontece com os tais frmacos para cancro. Existe inflamao
e infeco dentria; importante tratar estes casos antes de dar estes
frmacos. Ao fim de quatro anos e que o risco aumenta muito! A
preveno passa por seleo de teraputica apropriada. Considerar o risco
aumentado acima de quatro anos
Ranelato d estrncio - sobe muito a densidade mineral ssea. um metal

pesado que existe na natureza e que, ao entrar no osso, substitui o clcio,
aumentando muito a sua densidade. Quem tem problemas CV no deve tomar
o estrncio
PTH sinttica - melhora bastante. muito cara e para ser dada intervalada
com os bifosfonatos. Surge hipercalcemia. Denosumab - j est no mercado.
Odanacatib - no est no mercado, est em fase trs. Tem alguns efeitos
adversos. Os osteoblastos produzem RANK que se liga ao RANKl dos
osteoclastos e estimulam a sua atividade.
O Denosumab bloqueia os RANK.
H efeito de reduo de fraturas. No entanto, haver risco de cancro ou
infeco por ao nos linfcitos T helper?
O odanacatib atua no (ver slide)
O MK-5442 atua aumentando a atividade da PTH. O wnt vai aumentar a
formao ssea e diminuindo a atividade osteoclastica. A esclerostina e o dkk1 inibem este processo. Podemos inibir estes compostos (ver slide). Ver
rosozumab
H vrios frmacos CV que atuam no osso. Alguns so benficos, outros no

(ver slide)!
Diabetes
No sculo XIX, Paul Langerhans foi para a Madeira com tuberculose. Morreu
com perto de fazer 41 anos. Sepultado na Madeira.
Mering e Minkowski, alemes, tiravam o pncreas aos ces e tinham sinais de
diabetes humana.
Paulesco comea a injectar pedaos de pncreas em diabticos.
Banting e Best foram falar com Macleod - laquearam os canais do pncreas. A
tripsina destri as clulas exocrinas e s ficam as endocrinas. Depois injetaram
essas clulas nos doentes
No resultou muito bem
Collip - quimico
Mecanismo da diabetes
O que estimula a insulina so os alimentos, o vago e recetores beta dois
Inibidores- stress, alfa dois adrenergicos
Insulina, peptido C e pr-insulina tem tempos de semivida muito diferentes
A pr-insulina mitognica - pode levar a aterosclerose e tem outros riscoaumentada em diabetes tipo 2.
Em baixa da glicose, o,pncreas responde. Ateno que o prof referiu que os
recetores predominantes no pncreas humana so os GLUT1!
Um doente que tem hipercalimia d se insulina, para o clcio entrar para
Dentro das clulas
Insulinas
Podemos usar anlogos ou insulina humana
As insulinas mais modernas so mais caras e no h evidncia de diminuio
da hemoglobina glicada
H sempre um valor basal de insulina- faz sentido dar sempre insulina basal.
Quando se come, toma se uma insulina de acao rpida.
Insulina endgena no igual h exgena- a insulina subcutnea no vai direta
circulao portal- s vai ao fgado depois!
Bombas de insulina- muito caras! Reservadas para pessoas com hipoglicmia

imprevisvel e fenmeno de Dawn. Problemas- s se usam insulinas de curta
ao. Interrupo acidental - risco de cetoacidose! Abcessos subcutneos.
Fenmeno de Dawn- no h hipoglicmia noturna- no se percebe bem porque
no h hipoglicmia noturna,,,
Efeito Somogyi- h hipoglicmia noturna - horas contra-reguladoras atuam!
Hiperglicemia matinal
Insulina inalada- indstria desistiu de comercializar
Ver nas desgravadas quando se faz insulinoterapia
A diabetes tipo 1 tem incio bem marcado. A diabetes tipo 2 no tem incio bem
definido. DCCT provou que situaes em controlo intensivo tinham mais
hipoglicmia. Mas, na intensiva, a progressao da nefropatia menor.
Neuropatia a mesma situao. Retinopatia- o valor ideal para a Hbglicada
determinado por este estudo! 7g/dL. Eventos CV reduziram.
Quando os doentes so insuficientes renais, o risco de morte trinta vezes
superior!
Na diabetes tipo 2, a tentativa de resposta do pncreas com aumento de
secreo de insulina vai resultar, posteriormente, na falncia de clulas beta
progressiva.
O que queremos na teraputica que se mantenham algumas clulas beta!
Diabetes II
Biguanidas
Metformina o mais usado. O melhor farmaco que temos para tratar a diabetes
O mecanismos de ao pensa se que ser ao sobre a AMPK que tem
mltiplas aes
Aumenta o uptake da glicose, ... Aes inibitrias sobre a neoglicognese
heptica
Os lpidos intracelulares ativam a PKC-e e inibem os recetores de insulina
A emtformina e diminuir a acumulao de cidos gordos e diminuir a ao da
PKC
O exerccio da excelentes resultados no aumento da atividade do AMPK.
A metformina filtrada e decretada a nvel renal
Semivida de seis horas
Se houver insuficincia renal, acumula se
O lactato metabolizado a nvel heptico- substrato para a gliconeognese
Se h insuficincia renal, o lactato acumula se e o farmaco tambm - nica
soluo fazer dilise
Temos de ver se h risco ou no
Insuficincia respiratria ou circulatria
Acumulao concomitante do lactato
Diminuio da remoo do lactato
Efeitos adversos: ver desgravadas

No provoca hipoglicmia! No d aumento de peso!
No se pode usar em situaes de risco de acidose ltica
Ateno aos nveis de clearance now slides: estate ao contrrio
Tiazolidiomedionas
Aumenta a insulina nos tecidos perifricos
O PPAR- Gama ativado
Primeiro h efeito hipolipidmico e depois hipoglicmico
Verificou se que o efeito da pioglitazona era diferente da rosiglitazona (ver nas
desgravadas)
A rosiglitazona tem um perfil negativo
Uma meta-anlise (resultado de vrios estudos para ter um resultado) diz que a
rosiglitazona aumenta o risco de enfarte e doenas CV
Em 2011, a glaxo teve de pagar trs mil milhes de dlares
Aumenta as fraturas pelo desvio de diferenciao para os adipcitos

Efeitos adversos
Aumenta o peso, mas diminui a gordura visceral
Inibidores da alfa-glicosidases
Os hidratos de carbono tem de ser desdobrados pelas alfa glicosidases
Atrasam a absoro dos hidratos
Reduz a glicmia ps-prandial
Fermentao pelas baterias
Efeito osmtico
Pode se resolver comeando com doses mais baixas
Em situaes de hipoglicmia, a administrao oral de sacarose no resulta na
normalizao da glicmia - acontece quando o doente toma outros frmacos
antidiabticos ao mesmo tempo (ns que h risco de hipoglicmia)
Inibidores da SGLT2
SGLT 1 esta disperso pelo organismo
Quando inibimos SGLT2, mais glicose fica no tbulo, mas SGLT1 absorve
mais
Requer taxa de filtrao glomerular de pelo menos sessenta
Infees no trato urinrio
Diurese osmtica
Cetoacidose euglicmica
Aumentam a glicagina
Agonistas da amilina
A amilina tem ao central, diminuindo o esvaziamento gstrico, diminui a
glicagina,...
Peptido dado por via oral no funciona
injetvel - trs vezes por dia
Efeitos adversos - Ver slide
Estimulam a secreo de insulina
As sulfunilureias bloqueiam a sada do potssio
O diazxido vai fazer a abertura do canal de potssio- usado para tratar as
hipoglicmias
Secretogogos - sulfunilureias, agonistas GLP-1, inibidores da DPP-4,

meglitinides
As sulfunilureias tero um efeito sobre o recetores de insulina, provocando
down regulation. Pode ser resolver com suspenso da sulfunilureia e
administrao de insulina durante algum tempo, at restabelecer os recetores
Provocam fome
Aumentam mortalidade?
Aumentam o peso
Situaes de hipoglicmia - lcool pode potenciar, ao bloquear a
neoglicognese
Anlogos da meglitinida
Nateglinide um exemplo
A ideia simular a produo de insulina (pico) rpida nas refeies
Ao rpida
A administrao de glicose por via oral ou via intravenosa provoca uma
resposta da insulina diferente
As incretinas reproduzem o efeito da secreo da glicose por via oral
GLP-1 e GIP vo atuar a nvel do pncreas - aumentam insulina e diminuem a
glicagina
Haver clulas K no duodeno que conduzem estmulo nervoso atravs do vago
at ao SNC e depois chega s clulas do clon estimulando a secreo destes
peptidos. Da a produo rpida dos peptidos antes da comida chegar ao clon
e leon terminal, onde esto as clulas secretoras
Exenatide GLP-1 anlogo
Se inibirmos as DPP-4 temos menos metabolizao dos peptidos GI
Mas a DPP-4 no existe s para a GLP-1. Est distribuda por todo o
organismo
Doentes tm mais nasofaringites e infees do trato urinrio
Administrao concomitante com IECA- aumenta a sntese da substncia Pmaior risco de angioedema
Os anlogos baixam o peso
Frmacos que reduzem mais a Hbglicada - ver slides
Seminrio de Diabetes Mellitus

Ver caso clnico
Como se diagnostica a DM?
Hemoglobina A1C superior a 6.5%
Glicmia em jejum superior a X
...
Ver slide
A HbA1C um produto amadori

um produto intermdio de glicao
Nas hemoglobinopatias, a HbA1C pode no ser um bom indicador
Ver critrios em que no se deve usar HbA1C
As pessoas que devem ser rastreadas para a diabetes tm IMC superior a 25,
mais de um fator de risco CV ou mais de 45 anos
Deve se fazer prova de esforo em diabticos?
Depende! Se o doente tiver sintomas de doena coronria, deve ser feita!
Avaliao complementar - ver slide
Rastrear sndrome coronrio em doentes diabticos sem sintomas de sndrome
coronrio no melhora os outcomes CV
O ganho de peso, independente do ganho, est sempre associado aumento
da incidncia da diabetes
Mecanismo que relaciona aumento de peso e diabetes - ver ltima aula terica
(A) - fibra muscular sem resistncia insulina (B)- com resistncia: pico no
grfico est relacionado com o aumento dos nveis de cidos gordos no
msculo
As citocinas inflamatrias produzidas pelos AG inibem fases de transduo do
sinal dos recetores de insulina - desenvolve se resistncia insulina
Tabaco e diabetes
Incidncia de diabetes aumenta nos fumadores
Por ao da nicotina, aumentam o nmero de substratos fosforilados nos
resduos de serina nos recetores de insulina
Abordagem no farmacolgica
Exerccio- estimula a entrada de glicose nas clulas; no precisa da insulina,
mesmo com resistncia ou sem ela! Basta que o GLUT 4 se mobilize at
membrana. O exerccio aumenta os nveis de GLUT 4 na membrana- mantm
se l durante 40 horas.
A combinao de treino de resistncia e treino aerbio mais benfica para o
diabtico
Recomendao - pelo menos 150 minutos por semana;... Ver slide
HbA1C reduz em 0,66% em durao igual ou superior a oito semanas
Comprimido mgico?
Estilo de vida permite uma reduo de peso superior da metformina
Verifica se que os benefcios da mudana de estilo de vida so superiores da
metformina
Recomendaes
Mudar estilo de vida
Tomar metformina pode ser usada nas circunstncias do slide
A alterao do estilo de vida mostra remisso na diabetes

sobre a doena CV?
Fazer ou no fazer exerccio igual! No altera a situao!
Porque foi administrada metformina?
UKPDS- compararam se doentes medicados com sulfunilureia e insulina,
metformina e convencional
o que acontece s complicaes? Todos os parmetros estudados
apresentaram significado estatstico aps dez anos.
A metformina foi o nico frmaco at ao momento que demostrou reduo do
risco CV!
Saxagliptina
No tem efeitos benficos CV
Aumentou a hospitalizao por IC
No reduz significativamente a HbA1C
Alogliptina
Diminui tambm pouco a HbA1C
No reduz a mortalidade
Sitagliptina
No reduz eventos CV
No reduz muito Hbglicada
IC em inibidores da DPP-4
preciso mais estudos
Inibidores da SGLT 2
Reduz muito pouco HB glicada
Mas em relao aos efeitos CV- muito marcada! Muito surpreendente
Onde est a fundamentao para isto? Porque acontece?
Aumenta as LDL
Na IR, os glomrulos que esto bons ficam em hiperfuncionamento -destroem
se o outros
H vasodilatao da arterola aferente
Os inibidores diminuem a quantidade de sdio que chega macula densa e a
vasodilatao da arterola aferente reduz! Pode ser um mecanismo protetor
renal
Ver mecanismo de cetognese
Efeitos no osso: aumento das fraturas. Hiperfosfatmia leva a aumento da PTH
que diminui a formao da vitamina D
Efeitos a longo prazo da reduo da hemoglobina glicada de forma
intensa
No recomendado em doentes de risco
Trs estudos a dizer que baixar as glicemias para valores de quem no tem
diabetes perigoso!
Ter em ateno os fatores mostrados no slide.mse doente no tem as
complicaes, ento podemos baixar mais a glicmia
Se a esperana de vida mais baixa, no vale a pena baixar muito a glicmia
O que se deve dar a seguir metformina?
No h evidncia de qual o farmaco mais indicado!
Aquele que for adaptado ao doente
Qual dos frmacos atrasa mais a degenerao das clulas beta?

a rosiglitazona, mas j est fora do mercado
No h estudos!
As cataratas no so manifestaes vasculares, e a retinopatia . Com
retinopatia, espera se maior incidncia de nefropatia e outras complicaes
Retinopatia:
Pequenos focos hemorrgicos
Ocorrncia de fenmenos isqumicas- perda da normal pigmentao da retina
por isqumia da sua camada nervosa
A resposta da retina isqumica a produo de novos vasos - fragilidade
endotelial dos neovasos - hemorragia
Hiperativao da via glicoltica nas clulas que integram glicose sem depender
do GLUT4, havendo acumulao das substncias a montante na via
O diagnstico sndrome metablico!
Obesidade medida pelo permetro abdominal
Vale a pena rotular as pessoas com um nico sndrome?
O sndrome metablico, apesar de poder ter imapcto na Doena CV, esse
impacto no diferente do impacto de cada doena individual que pertence ao
sndrome. No significativo rotular os doentes com sndrome metablico
Relao entre diabetes e hipertenso arterial
Perda da propriedade vasodilatadora da insulina
Manuteno da reabsoro renal de Na (compensatria) da insulina
Efeitos pr-inflamatorios
Propriedades ativadoras do SNS
Nefropatia diabtica
Pode se classificar de vrias formas
As glomeruloscleroses so as mais associadas diabetes
Aumento do espessamento da membrana basal muito relacionado com o TGFbeta e a via da ...
Teraputica da dislipidmia na diabetes

S estatinas! O fibratos j no tm lugar
Estatinas a altas doses so recomendadas
Teraputica da HTA
Tem de ser continuadamente tratada
IECA so frmacos de eleio
Tambm h quem diga que ARA podem ser boa opo
IECA so mais eficazes em todos os parmetros, com exceo da IC
A recomendao para doentes idosos como grande co morbilidade, no baixar
muito PA- perigoso!
A doena aterosclertica no doente diabtico diferente
Sndrome coronrio agudo e acrescido
Um enfarte agudo do miocrdio num doemt diabtico tm taxas de mortalidade
mais altas
Mesmo num diabtico controlado, o risco acrescido
As placas de ateroma so mais inflamatrias
A percentagem de macrfagos infiltrado sua placa maior
As placas so mais precoces e inflamatrias
Maior risco de rotura e eventos de isqumia secundaria
A neuropatia diabtica inibe o sinal doloroso de alerta da gangrena, permitindo
a evoluo da doena.
Polineuropatia diabtica distal - mais frequente, sensitiva
Isqumias sem alerta, sem dor
Risco infeccioso acrescido
Ver slide
Qualquer doente diabtico internado tratado com insulina
Farmacologia do Aparelho Digestivo

Laxantes - importantes na reduo da manobra de valsalva durante a
defecao em doentes CV crticos
Clulas parietais
Recebem estmulo da gstrica, histrica e acetilcolina - secreo de cido por
bombas de protes
As prostaglandinas inibem a producao de cido e estimulam a produo de
muco e bicarbonato pela mucosa. No nos admira que todos os frmacos que
interfiram com a produo de prostaglandinas tenham efeitos ulcerognicos corticosterides e anti-inflamatrios. Tambm tem influncia sobre a irrigao
da mucosa
Helicobacter pylori
Tem de ser tratada para curar lcera. Explica o uso de antibiticos na
teraputica da lcera.
Bacilo que gosta de meios cidos.
Quando h leses eles contribuem para que a lcera persista e para a
evoluo maligna.
Frmacos usados na doena pptica
Primeiros- anticidos
Primeiro, experimentavam se teraputicas base de leite
Tambm os medicamentos que inibiam a secreo por inibio do vago
A atropina tambm foi usada.
A quantidade de cido secretada muito grande e implicava a administrao
de grandes doses. No entanto, s interessa a neutralizao do cido da
superfcie da mucosa. Da o efeito benfico destes frmacos (diferente da
desgravada)
A libertao do CO2 provoca eructaes e hipercloridria de ressaca. Tambm
h distenso gstrica que leva a um aumento da produo de cido.
Os sais base de alumnio tm efeito obstipante e os sais base de magnsio
tm efeito laxante.
Kompensan exemplo ahah
Tm uso no refluxo gastroesofgico - situao em que h incontinncia do
crdia
Se queremos fazer a teraputica de fundo da lcera temos de recorrer a

frmacos mais eficazes
Bloqueadores dos recetores H2
Foi o grande avano na teraputica da lcera
A cimetidina foi o primeiro. Tinha problemas de interaes medicamentosas
Interferia com o metabolismo de hormonas e provocava ginecomastia
Gerava estados confusionais.
Surgiram outros frmacos com menos efeitos adversos: rimetidina, nizatidina,
famotidina
Foram destronados pelos inibidores das bombas de protes (h uma guerra
dos tronos (tentativa de piada do professor Fernando Vale)
Tambm bloqueam um pouco a ao do vago, porque tambm mediada por
histamina. Aumentava as doses de gastrina, desenvolvendo tolerncia
Inibidores da bomba de protes
Atuam como pro-frmacos
Os comprimidos tem de ser revestidos, so cido resistentes (no se podem
partir ao meio!)
Depois de ser absorvido, entra em circulao, chega clula parietal e no
canalculo que o pro-farmaco transformado no farmaco que tem capacidade
de fazer uma ligao covalente com molculas da bomba de protes. Essa
ligao forte explica a durao de ao muito superior ao seu tempo de
semivida (quase 24h). O efeito do farmaco s expira quando se geram novas
bombas de protes
Para eles atuarem, tm de estar no canalculo quando aumenta a secreo de
cido. Temos que administrar o farmaco meia hora a hora antes da refeio!
Muito mais ativos que os bloqueadores H2.
Para inibir a secreo de cido noturna, a eficcia da bomba de protes
semelhante da dos bloqueadores H2.
Efeitos adversos - em relao teraputica de longa durao: problemas em
animais por aparecerem tumores carcinides (apenas em ratos e com doses
muito elevadas- no se verificou, at agora, em homens). Omeprazol - primeiro
a surgir;capacidade para interagir com clopidogrel (h controvrsia). Outros
compostos mais recentes tm menos interaes medicamentosas (pantoprazol,
esomeprazol, lanzoprazol). Possibilidade de reduzir a absoro do clcio.
Aumento do risco de pneumonia, por reduo do pH gstrico que facilita a
proliferacao de determinados micro-organismos e diminuio da ativao

leucocitria
Interao entre clopidogrel e omeprazol - nejm - no h diminuio da eficcia
do clopidogrel. O clopidogrel tambm uma pro-droga. A administrao do
omeprazol poderia inibir essa ativao e diminuir a sua eficcia.
Trabalho do American journal of cardiology- associao de clopidogrel e
omeprazol no mostra reduo da eficcia do clopidogrel.
No entanto, a incidncia de fenmenos CV adversos com os inibidores da
bomba de protes pode aumentar.
Circulation 2013- explica essa possibilidade por uma inibio da formao de
monxido de azoto pelo endotlio.
Noutro trabalho mais recente, o uso de inibidores de bombas de protes esta
associado a risco CV.
O professor refere que aumento do risco CV no muito significativo
Em relao a inibidores dos recetores H2, no se identificou qualquer relao
com aumento do risco CV- vantagem
Pantoprazol no tem interaes com citocromo 2C19
Os inibidores da bomba de protes so muito usados em simultneo com
teraputica que tem risco de hemorragia GI.
Relativamente ao risco de osteoporose, h vrios trabalhos que apontam para
uma diminuio da absoro de clcio. A prpria FDA j obrigou os fabricantes
destes frmacos a incluir um aviso em relao a esta possibilidade na bula
destes medicamentos. Outro problema a diarreia com o Clostridium dificile,
que est associada a estes frmacos.
Tea also do JAMA- aumento de 30% de pneumonias nos doentes que estavam
a fazer inibidores das bombas de protes, enquanto nos bloqueadores d
histamina no havia relao. Mas, verifica se que os doentes do grupo dos
bloqueadores tinham menos prevalncia de refluxo GE e diabetes. Porque,
muitas vezes, o refluxo acompanhado por aspirao, que potencia o risco de
pneumonia.
Outro aspeto a possibilidade de haver dfice na absoro de vitamina B12 no perguntem ao Professor porqu porque ele disse que no sabia...
Antimuscarnicos
Atropina
Pirenzipina - mais seletivo para os recetores gstricos

Pouca utilidade teraputica, atualmente
Protetores da mucosa gstrica
Sucralfato - limita se a fazer um efeito de revestimento
preciso que ele seja administrado com o estmago vazio
Tem uma eficcia no muito grande
Pode ser til em alguns doentes
Apenas eficaz no caso de haver lceras
Liga se s protenas da base da lcera
No tem qualquer eficcia na doena do refluxo gastroesofgico
Misoprostol - interfere quer com a produo de muco quer inibindo a produo
de cido
Este medicamento induz muito diarreia - os doentes no gostam
Est contra-indicado na grvida. Pode ser utilizado nas clnicas de aborto
Bismuto- sal que tem sido bastante utilizado pela sua ao bactericida em
relao ao H pylori
Teraputicas mltiplas incluindo inibidores das bombas de protes associados
a antibiticos (ver tabela do slide). Associa se sempre um antisecretor gstrico,
dois antibiticos (no mnimo) e, em alguns esquemas, bismuto. Teraputica um
pouco agressiva para o doente e que tem de durar 10-15 dias.
Farmacologia do Aparelho Digestivo II

As lceras podem perfurar e dar peritonites, podem sangrar e dar hemorragias
digestivas altas (hematemeses ou melenas).
Existncia de ar sob a cpula diafragmatica direita- pode significar perfurao
de lcera e entrada de ar para a cavidade peritoneal
Refluxo trata se com medidas dietticas, reduzindo tambm o lcool e o caf;
elevao da cabeceira da cama; reduzir o peso (muito importante; mostrado
num grfico); cirurgia - anis mecnicos que funcionam como vlvula artificial;
por via endoscpica por um clip que obriga a fazer a prega do ngulo
diafragmtico do esfago (His?)
Segunda parte da aula
Queixa muito frequente so as nuseas e vmitos
Antes de dar antiemticos preciso ver qual a causa
Obstruo pilrica frequente
Tambm h causas extraperitoneais - EAM, leses do labirinto, colicistictes,
hepatites, apendicite frmacos (digoxina,p.e.), cetoacidose diabtica,
quimioterapia
So vrios os estmulos que levam ao desencadear da nusea e do vomito
Centro do vomito est no tronco cerebral
Vrios pontos podem desencadear o aparecimento do vomito
A rea postrema tem uma barreira hematoenceflica muito reduzida deixa passar frmacos- temos vmitos induzidos por muitos qumicos
(digitlicos, lcool,...)
Vrios recetores envolvidos: H1, muscarnicos, dopaminrgicos,

serotoninrgicos - h alguma selectividade dos compostos que iremos falar
consoante a origem do vomito
Os anti-seritonnicos so mais recentes- so mais caros

Metoclopramida - pode ser usado para apressar o esvaziamento gstrico.
Tambm melhoram refluxo gastroesofgico - o uso crnico destes frmacos
pode levar a sndromes parkinsnicos (no muito adequada para o
tratamento destas situaes por uso crnico)
Haloperidol
... (Ver desgravadas)
Corticosterides
Ondasetron - usa se muito para inibir o vomito induzido pelos citostticos

H seleo para esses casos
Aviso da FDA- cuidados especiais para a administrao do ondassetron na
dosagem mais alta de dose nica - esto distritos casos de doenas
cardacas
No se usa em grvidas
Citostticos - causam vmitos e nuseas devido a permeabilidade da barreira
postrema. A maioria dos autores pensa que a mucosa fragilizada pela ao dos
citostticos, que diminui a proliferacao celular. Com a libertao de mediadores
inflamatrios na mucosa- vmitos. H esquemas que associam alm da
metoclopropamida associa a dexametasona ou o ondassetron (dose mxima
mas divida em vrias doses- ver aviso da FDA)
importante parar o vomito para evitar o desquilbrio hidroeletroltico
H seletividade entre a origem do vomito e os recetores envolvidos! (Ver tabela
nos slides)
Laxantes
A obstipao pode ser prejudicial doentes no Pos operatrio por abrir suturas
na defecao.
A obstipao induzem o esforo cardaco - manobra de valsalva. Respirao
dificultada
Nunca se devem dar laxantes sem saber qual a causa da obstipao- pode ser
um tumor
Verapamil, opiides e alumnio provocam obstipao
Causas mdicas - hipotiroidismo, diabetes (se tiver neuropatia), frmacos
Analgesia com opiides- metilnaltrexona - antagonista de opiides que no
absorvido - reduz a obstipao sem retirar a analgesia!
Slide mostra doente que tem parte do clon dentro de um dos hemitrax
importante a boa hidratao - para as fezes no serem rijas - dos 9 litros de
fluidos que esto no intestino, 2 litros vm da dieta e 7 de secrees
Medicamentos
Frmacos que fazem distencao da parede intestinal estimulam o peristaltismo
Laxantes osmticos- sais de frutos- sais de magnsio cuja presena no

intestino atraem gua
Manitol
Lactulose - acidifica um pouco as fezes e isso faz uma alterao da flora - pode
ser muito til para reduzir a produo de amnia nos doentes hepticos
(encefalopatia)
A ingesto de fibras vegetais diminui a incidncia de cancro
leo de castor- leo de ricinus - um purgante irritante para a mucosa,
ativando no s o peristaltismo como tambm a secreo- no deve ser muito
usado- pode levar a clon irritvel
Outros purgantes irritantes - sene e alo. Fenolftalena (produto sinttico).
Outros, que atuam por lubrificao - parafina. Interfere com a absoro de
vitaminas. H casos de aspirao de parafina para o parenquima pulmonar
Perigos dos laxantes - clon irritvel, alteraoes eletrolticas - perda excessiva
de potssio por aumento de secrees
Agonistas da Serotonina na Obstipao - falsa esperana
Cisapride - antagonista da serotonina- procintico (acelera o peristaltismo e o
esvaziamento gstrico (bastante com para GERD). No entanto, dava
problemas de ordem CV, arritmias. Uso a teraputicas de curta durao e
sempre com muito cuidado! Bloqueia os recetores de potssio a nvel cardaco
e prolonga intervalo QT.
Tegaserod - chegou a ser licenciado nos Estados Unidos pela FDA. Grande
esperana porque era um produto bastante bom para os doentes refratrios.
Arritmias eram efeito adverso...
Recentemente aprovado pela FDA- prucalopride - a ver vamos como o
vigilncia vai revelar este frmaco
Diarreia crnica
Hipertiroidismo
Doena inflamatria do intestino
Opiceos podem ser administrados - mas s so teraputica sintomtica

(principais usados)
Sais de bismuto -!terapeutica antistica
Os que se usam sobretudo so difenoxilato e loperamida - no so muito
absorvidos- efeito tpico
Doena inflamatria intestinal
Excesso de secreo de citocinas
Desencadeia sintomas sistmicos
A teraputica comea nos casos mais ligeiros com o salicilato - vo se juntando
outros consoante a gravidade
Caminha se para frmacos que vo interferir com o sistema imunolgico
Sulfassalazina - mesalamina com radical sulfapiridina
O radical pode dar reaes alrgicas
De acordo com o composto, a libertao d se em locais diferentes no tubo
digestivo
Corticides
Frmacos que interferem com o sistema imunolgico
TNF alfa uma das citocinas mais implicadas nesta doena - infliximab
Trabalho do nejm
O TGF beta inibe a proliferacao de clulas T. Na doena de crohn, h uma
protena que vai bloquear este inibidor inflamatrio. Criou-se frmaco
(mongersen) que reverte est inibio e induz a atividade do TGF-beta! Grande
eficcia
Se tivermos hipoproteinmia a fixao de frmacos no sangue est reduzida
Sobretudo importante em frmacos que tm fixao muito grande a protenas
plasmticas (varfarina, p.e)
As doenas hepticas podem no s reduzir a capacidade metablica como
tambm o curto circuito na cirrose que impede o efeito de primeira passagem
Cuidado com a administrao de opiides nos doentes hepticos
Ateno aos indutores enzimticos e inibidores enzimticos

Leses hepticas induzidas por frmacos
Paracetamol- toxicidade dependente da dose por formao de um metabolito
que normalmente s formado em 5% (limpeza pelo glutatio)- se a dose
aumentar, est dose aumenta tambm - hepatotxico - tratamento faz se com
administrao de acetilcistena
Tipo B- no depende da dose. Ver frmacos
Pensar sempre em reao adversa a medicamentos
Fisiopatologia
Diabetes Mellitus
(aula do Dr. Vlter)
Etiopatognese - explica como uma pessoa saudvel desenvolve a doena

Definicao- grupo de doenas que se caracterizam por um fentipo comum hiperglicmia
Formas monognicas da diabetes - alteraes gnicas em canais e outros
reguladores da produo de insulina
Diabetes gestacional - mulheres tm aumento do risco de desenvolver diabetes
tipo 2
DM1 - etiopatognese
Conjunto de indivduos tem predisposio gentica - por alteraes no sistema
imune (MHCII)
Expostos a trigger imunolgico - nmero de clulas beta vai diminuindo a nvel
crtico
Trigger - vrus, txicos, nutrientes. Quando o MHCII vai expressar os peptidos
virais e microbianos, expressa tambm peptidos semelhantes aos das clulas
beta (mimetismo molecular) (resposta citotxica)
DM2 - etiopatogenese
Resistncia preifrica aos efeitos anabolicos da insulina
Pncreas tenta aumentar a secreo de insulina - hiperinsulinmia
compensatria
Como que a pessoa vai perdendo a sensibilidade insulina? Sndrome
metablico
Componente gentico importante, mas no so genes do sistema imune.
Componente gentico superior ao da DM1
Sndrome metablico: implica trs dos fatores apresentados
A deposio de cidos gordos sobretudo no tecido adiposo visceral - maior
proximidade anatmica com o sistema digestivo
Como o excesso, no se conseguem armazenar todos os cidos gordos, e
entram em circulao. Este tecido produz citocinas inflamatrias. Com o
sistema porta, o fgado sofre os efeitos das citocinas e cidos gordos livres.
Aumenta a sntese da lipognese e glicognese no fgado. Quando esta

capacidade ultrapassada, a soluo do fgado colocar estes cidos gordos
em circulao sob a forma de lipoprotenas. Fgado em stress produz
fibrinognio, protena C reativa. cidos gordos armazenam se no msculo,
produzindo se citocinas que provocam a resistncia insulina.
A insulina liga se ao recetor e provoca cascata de sinalizao intracelular. Os
fatores envolvidos no sndrome metablico so capazes de ativar vrias
enzimas que inibem a cascata de sinalizao intracelular da insulina. So
mecanismos de resistncia ps-recetor da insulina!
H clulas que dependem da insulina para receber glicose, com p GLUT4
(privao de glicose na diabetes) (sobretudo o msculo). Outras clulas no
dependem da insulina para receber glicose, e acarretam um nvel de absoro
suprafisiolgico (fgado, por exemplo)
medida que o pncreas tenta produzir mais quantidade de insulina, tambm
produz mais amilina - citotoxicidade - prejudica-se a si prprio - falncia beta
Complicaes Crnicas
Doentes diabticos morrem sobretudo pelas complicaes macrovasculares
Se h excesso de glicose (fgado) aumento do ritmo da respirao aerbia
Enzimas da cadeia de electres saturam - electres vo para o oxignio livre e
formam o io superxido - leso do DNA - ou a leso excessiva e h
apoptose ou no excessiva e da se a reparao. As concentraes do iro
no so suficientes para levar apoptose direta. A PARP tenta reparar. A
PARP inibe o efeito da GAPDH: as molculas a montante, na via glicoltica, so
convertidas em outras substncias que originam as complicaes
microvasculares.
Via dos poliis
Via das Hexosaminas - aumento da ocorrncia de fenmenos trombticos

- depositadas nas placas aterosclerticas
Via da Protena Cinase C - leva a formao de VEGF, por exemplo,

formao de novos vasos- mau na retina
Via dos PFGA - glicose liga se a vrias protenas, formando, por exemplo,
a HbA1C
Nefropatia - TGF-beta leva espessamento da membrana basal

Neuropatia - complicaes e vias so as mesmas, com isqumia nervosa por
complicaes microvasculares
Insuficincia Renal
Funo essencialmente depuradora
So eliminadas as substncias hidrossolveis
As que esto ligadas a protenas no so habitualmente filtradas (So
depuradas no fgado)
Quando h falncia da funo renal, estas substancias hidrossolveis so
retidas no sangue, e so txicas
A megalina e a tubilina (?) reabsorvem albumina no tbulo
Se h albumina na urina -- disfuno endotelial (marcador de leso renal)
Por dia - 180 litros de ultrafiltrado -reabsorvida a maior parte no tbulo
Determinantes do filtrado glomerular
As arterolas aferentes e eferentes tm msculo liso e podem contrair se
O que passa no glomrulo depende da vasoconstrio das arterolas
As hormonas do sistema RAA e as prostaglandinas interferem na
vasoconstrio das arterolas
Quando entra mais sangue no glomrulo, a presso hidrosttica aumenta
H medida que aumenta a filtrao, vai diminuindo a presso hidrosttica
Tambm a presso hidrosttica do lado da cpsula de bowman conta para o
volume de ultrafiltrado
Outra determinante do filtrado glomerular a presso onctica
H medida que o lquido vai saindo, a presso onctica vai aumentando
Tambm a permeabilidade da membrana interfere na filtrao ( semipermevel)
Um rim constitudo por 1 milho de nefronios
Quanto mais unidade de nefronios existirem, maior a filtrao glomerular
(Ver a frmula que relaciona estes conceitos nos slides)
Insuficincia renal ser qualquer reduo do filtrado glomerular
Fisiopatologia da Insuficincia Renal
Todas as situaes que levem a vasoconstrio da arterolas aferente, diminui
a presso hidrosttica no glomrulo, logo, diminuir a filtrao -- acontece em
hemorragias, pancreatites agudas, queimaduras, vmitos, diarreia,... (Perda de
fluidos extracelulares, ins cardaca,...) - insuficincia renal pr-renal -

importante identificar a tempo para evitar a insuficincia renal
Ecografia renal
Zona cortical aparece mais escura
Na insuficincia renal pr-renal - rins normais
Se aumentarmos a presso hidrosttica da cpsula de bowman - reduo do
filtrado glomerular - insuficincia renal ps-renal ou obstrutiva
Ecografia renal
H dilatao dos clices e bacinetes
Num homem idoso h uma causa muito comum do entupimento - hipertrofia
benigna da prstata
Diminuio do coeficiente de ultrafiltraco - por exemplo, doenas que
destroem os glomrulos (diabetes,...)
Necrose tubular aguda
Estas clulas precisam de muito ATP, gastam muita energia. Se reduzirmos o
seu aporte de O2, acontece necrose tubular por isqumia.
As clulas ficam no tubo - durante trs semanas - insuficincia renal ps-renal
Depois, estas clulas tm de ser substitudas
Os aminoglicosdeos e osNSAIDs podem ser nefrotxicos
Leso renal aguda
Glomerulonefrite - perda de glomrulos (causa intrnseca)
Reduo significativa do coeficiente de ultrafiltrao
(Ver esquema)
O sistema AKIN o mais atual na classificao da leso renal aguda
So estes sistemas que se usam como critrios diagnsticos
A ecografia faz-se depois
Doena renal crnica

Existem trs artigos muito importantes nas revistas cientficas (lancet e nejm)
Com o avano da idade, os fatores de risco para a a leso crnica vo se
instalando
Se persistirem e no forem controlados, do origem a leso renal - indicativo
proteinria
Se na o for controlada a leso renal, baixa GFR
Esta baixa pode evoluir at insuficincia renal
Caso no se faa nada perante a insuficincia renal - morte
medida que a escala avana, maior a probabilidade de surgirem
complicaes (sobretudo cv)
A diabetes aumenta muito o risco de ter doena renal crnica
Durante os cinco primeiros anos, na diabetes, no h alteraes significativas
na excreo proteica
O objetivo manter sempre o estado da doena nessa condio
Nefropatia diabtica - deposita se uma substncia amorfa, hialina: leso de
kimmelstin (...)
Leso renal
Teoria do nefrnio intacto
H destruio progressiva dos nefrnios
Os nefrnios que continuam bons, vo ter de trabalhar mais (hipertrofiam)
A hipertrofia, no entanto, acaba por ser geradora de mais doenas
Podcito
Sustenta as estruturas
O mesmo podcito, em hipertrofia, vai ter de esticar os braos
D origem leso do prprio podcito
A albumina no passa porque h repulso de cargas
Quando h leso do epitlio visceral - passam protenas para a urina
(proteinria como indicador de leso renal) - testa se por teste barato
Com a hipertrofia - hipertenso intra-glomerular
O mecanismo vai perpetuar leso

H aumento da presso hidrosttica nos capilares dos glomrulos hiperfiltrao glomerular
O epitlio renal vai regredir e dar origem a fibroblastos, que depois do incio
fibrose
O rim vai se tornando mais pequeno e mais fibrtico
possvel ver na ecografia renal
Medimos a funo renal atravs da creatinina
Substncia que provm dos msculos
O ATP "est armazenado na fosfocreatinina"
O rim excreta a creatinina (exclusivamente o rim)
Como os nosso msculos produzem, habitualmente, a mesma quantidade de
creatinina, um aumento significativo no sangue, significa que o rim deixou de
funcionar
A cretininina no s cantada na filtrao. H processos de secreo ativa que
explicam a forma exponencial da curva do doente seguido
A reteno da creatinina reflete a reteno de todos os solutos urmicos
Na leso renal, por cada nefrnio, h maior excreo
Critrios KDIGO
O GFR normal anda volta dos 120 ml/min/1.73m2
Doena renal crnica se abaixo dos 60 ml/min/1.73m2
G1 e G2, apesar de GFR maior que 60, entram na classificao porque
cumprem outros critrios (como albuminria) (mas no doena leso
crnica!)
A gravidade aumenta quanto maior for a proteinria e a reduo de GFR
Consequncias de baixo GFR
Abaixo de 60, a mortalidade aumenta muito - sobretudo a cardiovascular
O risco de um dia fazer dilise muito grande- abaixo de 60
medida que a escala avana, vo surgindo co-morbilidades - anemia,
hiperparatiroidismo" acidose M, HTA,...
Trade-off hypothesis
A diminuio da GFR permite a reteno de fosfato. O fosfato liga-se ao clcio,

reduzindo a sua concentrao. Aumenta a produo de PTH-hiperparatiroidismo secundrio (o osso sofre)
A hiperfosfatemia s surge na fase final da perda de GFR
Leva tambm a metastizaes de clcio (ex: calcificaes vasculares)
A artria na imagem da mama encontra-se calcificada (calcificao de
Monberg)
Epidemiologia
Verifica-se um aumento do nmero de doentes em dilise, em Portugal, todos
os anos
Insuficincia respiratria
Quando no se consegue manter a concentrao de gases nos nveis
adequados
No tipo global, a insuficincia respiratria tambm afeta a ventilao, pelo que,
para alm de diminuirPO2, diminui tambm PCO2
Ventilao
Perfuso
Difuso
Estes trs fatores permitem a captao de O2 e eliminao de CO2

A transferncia alvolo-capilar de um gs depende de
Superfcie
Difusibilidade do gs (o mais o O2)
Barreira
Diferenas nas presses parciais do gs
A ventilao alvolas corresponde ventilao menos a ventilao de espao

morto
DPOC- enfisema pulmonar mais bronquite crnica (h aumento do espao
morto fisiolgico)
Gradiente alvolo-arterial - diferena entre a PO2 alveolar e a PO2 arterial
Com o envelhecimento do pulmo, o gradient alvolo-arterial tende a aumentar
O oxignio dissolvido muito baixo- ele existe sobretudo fixado a hemoglobina
Se h CO na atmosfera, ele vai fixar se na hemoglobina (afinidade 230x
superior para a Hb). Temos de administrar O2 (3atm mnimo) para aumentar a
quantidade de O2 dissolvido
Em anemia, a saturao mantm-se! A saturao no indica o contedo de
O2!
O sangue que sai de uma unidade alveolar no oxigenado vai "contaminar" o
sangue que est a ser bem oxigenado em unidades funcionais
No caso clnico, a presso inspiratria de O2 diminui no por causa da reduo
da frao de O2 no ar,( a mesma!) mas sim porque diminui a presso
baromtrica
Quando se administra oxignio, a presso de O2 aumenta sobretudo nas

unidades funcionais, que pode compensar as que esto obstrudas
Stress oxidativo
(aula do Dr. Vlter)
Aspetos qumicos e fisiopatolgicos
Existe stress oxidativo porque existe respirao celular. A desvantagem da
respirao aerbia a formao de radicais livres.
A retinopatia dos prematuros consequncia de doses elevadas de oxignio
administrado. Mais tarde, verificou-se a existncia das espcies reativas do
oxignio. Depois percebeu-se que as clulas desenvolveram mecanismos de
anti-oxidantes de proteo.
O stress oxidativo representa um desiquilbrio entre as reaes de reduo e
oxidao nos seres vivos. S h stress oxidativo se existirem consequncias.
A oxidaste doa oxignio ou recebe hidrognio
Espcie radicalar - tem instabilidade atmica
O radical hidroxilo o mais txico
Se uma espcie reativa estiver no vcuo no txica - temos de considerar o
compartimento biolgico em que se encontra. Exemplo: ferro na hemoglobina
no txico, embora seja uma espcie reativa; outro exemplo o perxido de
hidrognio nos lisossomas
Os metais de transio reagem com as espcies reativas de oxignio em
reaes especficas: preciso saber estas reaes qumicas!!! Estas reaes
so muito txicas porque originam a espcie qumica mais txica para o ser
humano, o radical hidroxilo.
As origens endgenas de ERO so as mais relevantes
Os agentes de quimioterapia induzem a formao destas espcies
Cadeia de fosforilao oxidativa a fonte endgena mais importante
O io superxido o agente mais comum no ser humano (formado na cadeia
d fosforilao oxidativa)
Consequncias celulares e moleculares
As principais molculas sujeitas: cidos nucleicos, protenas e lpidos
O principal produto que resulta das reaes com o cido ncleo o que est a
negrito
A lipoperoxidao - leso dos lpidos
Se acontecer numa membrana celular ocorrem reaes em cadeia: cada

espcie contribui para oxidao da seguinte: pode acontecer lise e a clula
morre por necrose
Ou seja, no caso dos cidos nucleicos, as clulas param o ciclo e podem
morrer por necrose. Caso seja nos lpidos, morrem por necrose.
O tropoferol (vitamina E) interrompe este processo de destruio da membrana
(a vitamina E um anti-oxidante)
S h stress oxidativo em lpidos em concentraes mais elevadas. O principal
mecanismo de dano nos cidos nucleicos.
Mecanismos de defesa anti-oxidante
Os diretos atuam de forma direta sobre as espcies
Os indiretos no ex: vitamina e
Mecanismos diretos
Enzimas
Superxido dismutase - o prprio produto uma espcie reativa de

oxignio, embora menos ativa
Catalase - converte em oxignio e gua - no totalmente eficiente porque

forma oxignio
Peroxidase - converte o perxido de oxignio em gua ( eficaz mas no

eficiente, a regenerao glutatio implica a via das fosfopentoses, ou seja,
custa de gasto de energia)
A catalase e a peroxidase atuam aps a superxido dismutase

Antioxidantes BPM
Ao direta (scavenger)
Funo quelante -impedem os metais de transio de actuarem nas

reaes com as espcies
O problema da primeira a formao de um scavenger radical, embora seja

menos reativa que a primeira com a qual reagiu
Para haver reverso do scavenger existe o ascorbato (vitamina C)
Dipptidos de histidina - a nica conhecida que depois de destoxificar uma
espcie reativa de oxignio no fica com potencial reativo (a mais eficaz e
eficiente dos vrios anti-oxidantes)- por existir em maior concentrao no SNC
verifica se um maior potencial anti-oxidativo neste sistema
Quando existe um desiquilbrio redox so accionados mecanismos de

regulao - quando estes mecanismos no so suficientes que surge stress
oxidativo
Consequncias clnicas:
Grande parte das doenas do sculo XXI tem como base mecanismos
inflamatrios e imunolgicos na sua base
A ativao de mecanismos de inflamao envolve stress oxidativo
Estudo do stress oxidativo
Avaliao da atividade anti-oxidante total
As interferncias do stress oxidativo no spin eletrnico por ressonncia
magntica
...
No se conseguiu melhorar doentes com doenas que tm origem do stress
oxidativo com anti-oxidantes
No estudo mostrado, morreram menos os doente placebo
"Paradoxo dos Antioxidantes"
Porque a discordncia:
Podemos comprometer alguns efeitos benficos dos oxidantes
Ausncia de efeitos locais eficazes
Ausncia de efeitos contnuos (s atua num dado momento)
Inibio da apoptose de clulas sob stress oxidativo que deviam mesmo

morrer
Stress redutivo!
Papel pro-oxidante ex: a transformao do ferro 3 em ferro 2 (mais reativo)

pelo ascorbato
Fisiopatologia da Doena Coronria

A isqumia miocrdica deve se a
Alterao no balano entre as necessidades de O2 e a oferta de O2
No miocrdio, a perfuso coronria mxima na distole

Durante a sstole, a presso aumentada na aorta diminui a perfuso
Fornecimento de O2:
Presso de perfuso diastlica
Resistncia vascular coronria
Capacidade de transporte de o2 (anemia pode levar a isqumia)
A compresso das coronrias maior na sstole

A regio subendocrdica a mais sujeita presso intraventricular
Fatores metablicos - o oxignio vasoconstritor; a adenosina (responsvel,
com o lactato, pela dor pr-cordial) vasodilatadora (aparece quando h falta
de ATP- isqumia; outros metabolitos
Fatores endoteliais
Vasodilatadores- EDRF e NO e prostaciclina
Vasoconstritoras- endotelina
H um balano entre a concentrao de estas substncias nas diversas

situaes de oferta e necessidade
Fatores nervosos
Sistema nervoso simptico - recetores alfa (constritores) e beta

(dilatadores)
Consumo
ditado por vrios fatores
Stress da parede- aumento do consumo em dilatao e na hipertrofia o

consumo de oxignio por grama est diminudo porque h uma diminuio
do stress da parede (no entanto, no total, a hipertrofia aumenta o consumo
de O2)
Aumento da frequncia cardaca leva a aumento do consumo
Isqumia e causada por
Aperto coronrio fixo - mais dependente do raio do que do comprimento da

leso
Disfuno das clulas endoteliais- por agregao plaquetria e

vasoconstrio inapropriada
Doena pulmonar
Anemia
Choque
Hemorragia
Grande insuficincia artica
Os vasos grandes so os que sofrem com a aterosclerose

Os vasos pequenos so os que sofrem os efeitos de constrio dos fatores
metablicos
Na presena de uma leso, os vasos j esto dilatados ao mximo, e por isso
durante o exerccio o fluxo coronrio no aumenta mais
Consequncias da isqumia:
Diminuio da oxigenao
Diminuio da produo de ATP
Acumulao de produtos do metabolismo anaerbio
Alterao do transporte de ies
Precipitao de arritmias vemtriculares - por alteraes eletrolticas e

isqumia do sistema de conduo e automtico
Cascata isqumia
1. Hipoperfuso
2. Alteraes metablicas
3. Disfuno diastlica
4. Disfuno sistlica
5. Alteraes do ECG
6. Angina
A medicina nuclear permite ver se h alteraes metablicas
O eco permite ver se h disfuno sistlica
Como podemos avaliar doente com isqumia?
Angina estvel ou tpica - h um grau de obstruo superior a 70% - o doent
sabe quando vai ter dor no peito
Angina instvel ou em crescendo - h uma fissura numa placa de aterosclerose
e a formao de trombo que provoca obstruo maior- fase pr-enfarte agudo
do miocrdio - dor em repouso
Angina variante ou de prinzmetal - vasoespasmo - h disfuno no endocrdio
- produo inadequada de endotelina
Isqumia silenciosa - no tem manifestaes - sem dor pre-cordial, mais
frequente nos velhos e diabticos
Sndrome X- presena de exames que demostram isqumia mas o doente no

tem leso coronria (???)
Enfarte agudo do miocrdio
Nota: a cocana, sendo agente vasoconstritor, pode causar EAM
PQRST
P- precipitantes
Q- Qualidade
R- Regio
S- severidade
T-tempo
A presso de perfuso coronria a diferena entre presso na aorta e
presso intracavitria- se diminuirmos a presso anticavitria com diurticos,
melhoramos a perfuso coronria!
Diagnstico:
ECG
Prova de esforo
Eco de stress - com stress farmacolgico induzido por dobutamina
...
Prova de esforo - se h isqumia h Depressao do segmento ST
Toxicologia
As membranas mucosas e a pele impedem a entrada dos txicos para o
organismo
Se transportado por protenas, o fgado vai captar estas substncias
Se hidrosolvel, pode ser excretado pelos rins e causar toxicidade renal
H txicos que mimetizam hormonas do sistema endocrino
Outros antagonizam ou interferem com recetores hormonais
No h uma relao direta de causa efeito entre patologia e txico, mas
apenas associao
Efeito corrosivo
Normalmente as substncias alcalinas so mais agressivas que as cidasprovocam a saponizao dos lpidos
Se atingir os olhos, lavar os olhos pelo menos durante 30 minutos
Estenose esofgica por ingesto de custicos - disfagia
Esquentadores dentro das casa de banho- produo de monxido de carbono morte
O monxido de carbono tem mais afinidade para a hemoglobina que o
oxignio
Fumadores tm valores de Hb mais elevados, uma vez que 10 a 15% da Hb se
encontra ligada a CO
Os organofosfaratos tm efeitos muscarnicos - administra se atropina
O paraquat tem efeito tardio, mas letal
independente da nossa interveno - muitas vezes as pessoas arrependem
se do suicidio e morrem na mesma
O paraquat leva produo se radicais livres- leva a fibrose pulmonar
Uma das formas de interveno reduzir o oxignio para impedir a formao
de radicais livres
Cocana
Efeito vasoconstritor
Grande hipertenso
Bloquei dos recetores de recaptao da dopamina

O potente efeito constritor pode levar a necrose do tecido da abbada palatina abre fenda no palato
Doenas auto-imunes
Osteoartrose
Raio X do joelho
Verifica se diminuio da interlinha articular e diminuio da densidade ssea
Osteoclitos - deposies sseas ("bicos de papagaio")
Artroscopia
Osteoartrose - inicia com a alterao da produo da cartilagem
O condrcito produz no s as substncias da matriz, como tambm as
enzimas que degradam a matriz (metaloproteinases)
A cartilagem funciona como uma esponja - pressionamos e a gua sai - muito
hidroflica - se h uma alterao da matriz, a gua continua a sair mas no
entra adequadamente
A osteoartrose um problema inicialmente metablico (por dfice na produo
de matriz) mas depois torna-se mecnico (com a presso e a sada da gua) a matriz extravasa para a cavidade sinovial e da origem a inflamao
A funo do condrcito torna-se mais catanolico com a idade. O microtrauma
em excesso tambm prejudica os condrocitos- catabolismo.
O que faz a IL-1 na cartilagem? Aumenta as enzimas que destroem a
cartilagem
H outros problemas para alm do catabolismo. A formao da matriz est
alterada
A osteoartrose no tem uma teraputica verdadeiramente eficaz.
Osso
Osteoporose
Menos densidade ssea
M qualidade ssea
Trs tipos de fracturas
Colo do fmur
Fratura de Colles
Fraturas dos corpos vertebrais
A energia da fratura medida pela altura: se a pessoa cai da sua altura e

fratura, no normal
O aumento de fratura exponencial da anca nos idosos deve se diminuio
dos reflexos
A biologia do osso um contnuo de formao e absoro
O RANKL liga se ao RANK e formam se os osteoclastos. O RANKL
produzido pelos osteoblastos. Se no h RANKL, d origem a osteopetrose. A
OPG reduz a produo de osteoclastos. H um equilbrio
Na osteoporose o aumento da formao de osso no completa o aumento da
absoro aps a menopausa. A PTH promove a reabsoro do osso. Atua
sobre o osteoblasto- estimula-o a libertar o RANKL. A PTH dada em pequenos
toques, no chega a sinalizar a produo de RANKL, mas estimula-o a produzir
matriz. Os bifosfonatos aumentam a atividade dos osteoblastos, mas,
sobretudo, perturbam o osteoclasto.
Gota
No depende de imunomediao, mas tambm d origem a artrite. Artrite da
primeira metatrsico-falngica (pudarda), normalmente, um dos primeiros
sinais da gota. Os cristais de cido rico so em forma de agulha e
birrefrigentes. O cido rico , em dois teros, eliminado por via renal. Quem
tem falncia renal ou uso de diurticos diminui a excreo de cido rico.
Excesso proteico na dieta e quimioterapia aumentam os nveis sricos de cido
rico. Os cristais precipitam na cavidade sinovial e da origem a inflamao.
Com o sbito dos nveis sricos d-se um ataque sbito. o estado
inflamatrio mais agressivo que existe no nosso organismo. uma doena
completamente tratvel.
Mecanismos fisiopatolgicos das doenas reumticas

II
Etiologia no traumtica
Artrite reumatide
H sinovite (processo inflamatrio da membrana sinovial)
Atinge muito as interfalngicas proximais e raramente as distais
Apresentao simtrica
O primeiro anticorpo identificado foi o fator reumatide : a sua pesquisa tem
grandes limitaes - prevalncia do fator reumatide aumenta naturalmente
com a idade - outras doenas tambm envolvem o fator reumatide
(tuberculose, p.e.)
Foram identificamos outros anticorpos muito especficos: anticorpos anti
pptido cclico citrulinado (Anti-CCP)
H sinovite- entre as clulas recrutadas, vo estar clulas que so
responsveis pelo aumento de atividade de osteoclastos - d origem a eroses
localmente
Se temos um processo inflamatrio crnico vamos ter maior risco de doena
CV - por aumento da protena C reativa, por exemplo
O tecido sinovial que vai invadindo a cartilagem - "panos" - por produo de
metaloproteinases
difcil distinguir os ndulos reumatoides dos ndulos gotosos
O tabagismo um dos processos associados citrolizao de protenas
Teraputica da AR
Metotrexato - reduz o nmero de linfcitos em circulao, interferindo no
metabolismo dos folatos - eficaz, tem um espectro amplo no sistema imune
Tomar como alvo as citocinas inflamatrias- teraputicas biolgicas - frmacos
que bloqueiam o TNF - tambm funcionam em doena de Crohn ou psorase
Anaquinrra - bloqueia IL-1 - extremamente eficaz em doenas autoinflamatorias
Tofacizumab - bloqueia IL-6 - um dos principais mediadores que leva
produo de protenas de fase aguda (ex: protena C reativa)
IL-17- mais relevante na psorase e espondilartrites
Se reduzirmos o nmero de plasmocitos - rituximab - reduzimos o nmero de
anticorpos circulantes - bom para doentes com anticorpos circulantes
Inflamao sistmica leva a formao de placas de ateroma - aumento do risco

CV
Espondilartrites
O processo inflamatrio da se sobretudo no esqueleto axial - distingue da AR
Grupo heterogneo de doenas
Quando suspeitamos destas doenas pedimos a presena de superfcie de
HLA-B27
Temos deformao do esqueleto axial - sobretudo a nvel do pescoo - nota se
muito
Numa fase avanada, verifica se uma fuso entre o sacro e o ilaco
Temos formao excessiva de osso- sindesmfito - crescimento de osso entre
os corpos vertebrais
Lupus eritematoso sistmico
Doena difusa do tecido conjuntivo
Atingemento das articulaes, pele, pleura, sistema nervoso, ...
Ns temos mecanismos de tolerncia que impede que as nossas clulas B
agridam o nosso organismo
No lupus, este sistema de tolerncia est disfuncional - ocorre sobretudo contra
protenas ou cidos nucleicos do ncleo das clulas
Anticorpos anti SSA, SSB, ...
Os anticorpos anti-dsDNA so altamente especficos para o lupus eritematoso
sistmico
Vasculites - infiltrado inflamatrio na parede dos vasos. Arterite temporal- dor
no trajeto e isqumia na artria temporal.
Arterite de takayasu - sobretudo nos jovens
Poliarterite nodosa ou doena de Kawasaki
medida que o calibre vai diminuindo temos outras vasculites
Sndrome de Churg-strauss - desenvolvimento repentino de asma
Granulomatose de wegener
Nos vasos mais pequeninos- arterite leucocitoclstica
Mas vasculites existe aumento da permeabilidade dos vasos para deixar entrar
os mediadores
Mecanismos Gerais das Anemias

A anemia normalmente uma co-morbilidade
Anemia- diminuio da hemoglobina a nveis que comprometam a oxigenao
dos tecidos
Trs indicadores
Hemoglobina
Hematcrito
Nmero de eritrocitos
O que realmente importa o valor da hemoglobina

Hematcrito- percentagem de volume ocupado pelos glbulos vermelhos
Hemodiluio acontece na gravidez e na grande esplenomeglia - acontece por
aumento da volmia - Hematcrito mantm se normal
Anemia microctica - volume de glbulos vermelhos menor que o normal cedncia de ferro e ...
Anemia macroctica - volume de glbulos vermelhos maior que o normal
Anemia normoctica
Eritropoiese
Clulas pluripotenciais sofrem dieferenciacao e proliferacao
Intervm citocinas e outros fatores
Termina no momento em que o glbulo vermelho expulsa o ncleo
O glbulo vermelho vive 120 dias
A produo de glbulos vermelhos ocorre sobretudo na medula ssea
A produo de eritropoietina induzida pela hipxia
Quando h anemia, o processo de diferenciao acelerado para repor clulas
Isto que por dizer que por vezes algumas clulas que ainda no esto
completamente diferenciadas vo sair para a circulao precocemente
Tambm exist em inibidores da Eritropoiese - muitos deles so citocinas
associadas aos processos inflamatrios - Anemia dos processos inflamatrios
crnicos
Podemos avaliar a eritropoiese atravs da taxa de reticulcitos
Por serem ligeiramente maiores (reticulcitos) o VGM fica um pouco
aumentado quando h mais reticulcitos na resposta anemia
A destruio normal dos glbulos vermelhos feita no fgado, bao e medula
ssea
O ferro reutilizado
Se o rim no estiver a funcionar os nveis de eritropoietina vo estar
aumentados no sangue - logo medir a eritropoietina no serve de nada
Anemia:mecanismos de adaptao
A ligao ao oxignio hemoglobina tem o aspeto de uma curva sigmide
No pulmo onde o pH mais alto, o 2,3.-BPG mais baixo e a temperatura
mais ?
A adaptao depende do indivduo
Se a instalao da anemia for aguda as manifestaes so muito exuberantes
Tipos de anemia
Medula ssea no produz glbulos vermelhos
Glbulos vermelhos so destrudos precocemente: anemias hemolticas
Anemias por perda de sangue- por carncia de ferro (reflete se nu ma

anemia por dfice de produo) ou por hemorragia aguda
A taxa de reticulcitos muito importante para perceber como est a medula

ssea est a responder anemia
Se doente estiver em dfice de vitamina B12, por exemplo, no possvel a
resposta da medula. Com a Reposicao da vitamina B12, rapidamente se
observa uma resposta eritrocitria com o aumento dos reticulcitos
Anemia por dfice de produo - com taxa de reticulcitos baixa
Normocrmica e normoctica - os eritrocitos so normais
Deficincia qualitativa - se h perturbaes da sntese dos constituintes vamos
ter alteraes nos eritrocitos
Do metabolismo do ferro, heme, etc... Microctica
Da sntese do ADN - macroctica
Anemia normoctica e normocrmica
Leucemia- anemia por invaso da medula ssea
Mielodisplasia
Insuficincia renal crnica
...
Anemia qualitativa
Macrocitica - menos vitamina B12 ou de cido flico - menos mitoses
Microctica - menos ferro, por exemplo, e os eritrocitos ficam mais

pequenos
Anemia megaloblstica
H carncia de vitamina B12 ou de cido flico e no ocorre mitose.
Prolongamento da fase S do ciclo celular - ncleo expande se e citoplasma
continua em fase de maturao - clulas crescem muito e podem ser
destrudas
Deficincia de vitamina B12 - aporte inadequado de vitamina B12; liga se ao
fator intrnseco de Castle - na gastrectomia, pode ocorrer ausncia do fator
intrnseco de Castle. A ligao ao fator intrnseco de Castle ocorre em meio
alcalino - alcalino devido as secrees pancreticas e duodenais
A absoro ocorre no leon terminal. Assim sendo, doenas que afetem
pncreas, estmago ou leon terminal podem afetar este sistema. Existe um
parasita no peixe cru que compete pelo fator intrnseco de Castle com a
vitamina B12
H anestsicos que destroem a vitamina B12
No h reservas de cido flico no organismo. Todas as situaes de grande
proliferacao celular originam defice de cido flico, caso no haja aporte
suficiente. Tambm pode haver m absoro ou perturbao do metabolismo.
Anemia por carncia de ferro- a diviso celular est normal. Produzimos menos
hemoglobina - os glbulos vermelhos levam menos hemoglobina - anemia
microctica. Reticulcitos esto diminudos porque h dfice de produo (se
no temos tijolos no podemos construir tantas casas)
O ferro alimentar absorvido no duodeno transportado pela transferrina at
medula ssea. A ferritina armazena o ferro na medula ssea, no bao e no
fgado.
A absoro do ferro elementar baixa e a tolerncia GI baixa
A hepsidina regula o transporte do ferro a quantidade de ferro que entra no
sangue pela ferroportina
Perdemos ferro pelomtubo digestivo (hrnias do hiato, gastrite, lcera,...) e pelo
aparelho gnito-urinrio (perdas menstruais, tumores) ou pelo aparelho
reparadoras (relativamente raras) ou flebotomias
Temos ferro que se encontra armazenado sobre a forma de ferritina e ferro nos
eritrocitos
Quando h dfice no ferro armazenado (ainda no h anemia), temos
avaliao possvel atravs da ferritina srica ou TIBC. Quando isto se prolonga
temos anemia microctica. Convm detectarmos o primeiro dfice no armazm

e dar ferro, identificar a causa, claro!
Diagnstico diferencial de anemias
Primeiro, faz se a contagem dos reticulcitos
Se estiver baixa, ento temos alteraes na morfologia dos eritrocitos?
Se sim, micro oi macrocitica, temos dfice de maturao. Se no, temos dano
da medula ou menor estimulao da eritropoiese.
Mecanismos gerais das Anemias II
Eritropoiese h simultaneamente proliferacao e diferenciao celular

Reduo progressiva do tamanho da clulas
Expulso do ncleo na fase terminal
Sempre que houver perturbaes na sntese das purinas e das pirimidinas
vamos ter deficincia na eritropoiese
O ndice reticulocitrio um bom ndice para medir a resposta da medula
O eritrocito tem vida de 120 dias e so destrudos no fgado, bao e medula
Anemias por perda de sangue
Perda aguda - hemorragia
Perda crnica - carncia de ferro
Na hemorragia aguda h resposta do sistema CV. Se houver uma grande baixa

da volmia temos choque hemorrgico
As citocinas TNF e IL-1 inibem a eritropoiese, inibem a sntese de eritropoietina
e a transferncia de ferro a partir dos depsitos
Reticulcitos aumentados
Anemias hemolticas - grande marcador a taxa de reticulcitos; a medio da
vida mdia eritrocitria no pratica na clnica ( preciso esperar 120 dias)
O eritrocito vive menos tempo porque tem anomalias ou h alteraes no meio
Intra-corpusculares - hereditrias
Extra-corpusculares - por alteraes no meio - adquiridas
Se h hemlise - temos de ver se ocorre na circulao (intra-vascular) ou nos

rgos normais de destruio dos glbulos vermelhos
Se intravascular, mais grave- liberta ferro reativo
A diminuio da haptoglobina indica hemlise intravascular
O ferro converte se em bilirrubina no conjugada lipossolvel
Um aumento da desidrogenase ltica indicador de leso celular
Hemlise microangioptica - eritrocitos choca contra barreira anormalformao de esquizcitos - destruio - anemia microangioptica
Hemlise extravascular- ocorre por perda da plasticidade
Anemias hemolticas autoimunes

Causas muito variadas
Produo de autoanticorpos contra glbulos vermelhos
Podem ser provocadas com frmacos - ligam se a antignios da membrana
Teste de Coombs - usamos anticorpos contra os anticorpos humanos (soro de
Coombs) - aglutinao em caso de teste positivo
Indireto- usam se eritrocitos normais e anticorpos do doente
Taxa de reticulcitos aumentada- anemia hemoltica
Fgado
Hepatite aguda viral
As manifestaes clnicas e a progressao dependem da resposta imunolgica
do hospedeiro
Hepatite A
Fecal-oral
No h formas crnicas
Pode ser fulminante (apesar de ser raro)
Existe vacina
Perodo de incubao 15-50 dias
Hepatite B
Muito mais grave que A
Pode ser crnica!
Pensam se que existam 240 milhes de pessoas infectadas em Portugal
Existe vacina - extremament eficaz
Forte associao ao carcinoma hepato-celular
Reino Unido no h vacinao
Hepatite E
Duas formas
Aguda, com gravidade, que surge em pases em desenvolvimento
Forma endmica, em pases desenvolvidos. Formas mais ligeiras e

subclnicas
Hepatite Viral Agudo

Aumento das transaminases
Aumento da bilirrubina
Neutropenia
...
Hepatite C
H doentes que tm anticorpo positivo mas no tm carga viral
Sofosbuvir tem eficcia elevada no tratamento da hepatite crnica
Cirrose
Diminuio da taxa protrombina caracterstica

Transaminases normais porque o que predomina a fibrose, no o dano
celular
O problema a hipertenso portal - o que d origem s manifestaes
clnicas
Podem se estabelecer diferentes formas de septos fibrosos
Hiperesplenismo o que condiciona a trombocitose citopnica
Encefalopatia heptica
Sndrome reversvel de alterao de funo cerebral
Tem 4 graus
Desenvolve se num curto perodo de tempo
Deve se a shunt porto-sistmico
Defeito na eliminao de substncias nitrogenadas absorvidas do clon para a
circulao portal
Procura se por flapping ou asterixis
Elevao da amnia tambm se pode dar por reduo da massa muscular ou
reduo da funo heptica, e no s por shunt porto-sistmico
A amnia txica
Na encefalopatia h ativao do GABA. Doentes muito sensveis s
benzodiazepinas- doentes tm alteraes do sono e tomam benzodiazepinas agravam ainda mais a doena
Reduo dos nveis de glutamato
Hemorragia na cirrose pode dar hipovolmia
Ascite na cirrose heptica
Comea com a hipertenso portal
Vasodilatao do territrio esplncnico
Circulao hiperdinamica
A reduo da volmia por acumulao de sangue no bao leva a reabsoro
de sdio e reteno de gua - hiponatrmia de diluio por grande reteno de
gua (sdio reabsorvido no consegue no consegue compensar)
Peritonite bacteriana espontnea
Estigmas de doena heptica
Aumento da razo estradiol/testosterona justifica a presena das aranhas

vasculares
Boa sorte!!!

Apontamentos Farmacologia/Fisiopatologia 13-19 Manuel Tomás Caroço

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Se o doente toma duas vezes a dose, risco de hemorragia muito

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So muito mais caros que a varfarina

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