Boletin08 DM

Volumen 33 N1 Ao 2008
ISSN 0716-0860
Directora de la Escuela
Dra. Patricia Garca C.
Editor
Dr. Alejandro Fajuri N.
Comit Editorial
Dr. Francisco Aboitiz D.
Dr. Domingo Arriagada M.
Dr. Mauricio Camus A.
Dr. Jorge Carvajal C.
Dr. Gastn Chamorro S.
Dr. Arnaldo Foradori C.
Dr. Ernesto Guiraldes C.
Dr. Jos Manuel Lpez A.

Dr. Rodrigo Moreno B.
Dr. Carlos Prez C.
Dra. Sofa Salas I.
Dr. Carlos Reyes A.
Dr. Ricardo Zalaquett S.
Registro de propiedad intelectual N 58.653
CONTENIDOS
I
EDITORIAL
II
MEDICINA AL DA
1) LA FISIOPATOLOGA DE LA HEMOSTASIA: ALGUNOS ASPECTOS SOBRE LA VIDA Y
MUERTE DE LAS PLAQUETAS EN LA CIRCULACIN.
Dr. Jaime Pereira G.
2) LOS ASPECTOS FISIOPATOLGICOS Y MOLECULARES INVOLUCRADOS EN
EL TRASPASO DE LISTERIA MONOCYTOGENES A TRAVS DE LA BARRERA
PLACENTARIA. (Una revisin bibliogrfica).
Dr. Demetrio Larran de la C. et al.
3) SNDROME CORONARIO AGUDO : LO QUE DEBE SABER EL MDICO NO
ESPECIALISTA.
Dr. Alejandro Fajuri N.
4) LA INTERVENCIN CORONARIA PERCUTNEA EN DIABTICOS. (Una revisin
bibliogrfica)
Dr Alejandro Martnez S.
5) LAS NEUROIMGENES EN EL ACCIDENTE VASCULAR ENCEFLICO AGUDO.
Dr. Jorge Tapia I. et al.
6) EL ESTADO ACTUAL DE LA TERAPIA ENDOVASCULAR DE ANEURISMAS
CEREBRALES.
Dr. Jos Tevah C.
7) LOS CONFLICTOS DE INTERS Y BUENA PRCTICA MDICA: INTERACCIN CON
LAS COMPAAS FARMACUTICAS.
Dr. Jorge Gonzlez-Hernndez et al.
III
IV
20
31
37
44
54
60
CASO CLNICO
1) CNCER DE MAMA Y EMBARAZO.
Dr. Cristin Corts V. et al.
64
INSTRUCCIONES A LOS AUTORES
68
BOLETN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATLICA DE CHILE
VOL. 33 N1 2008
EDITORIAL
Dr. Alejandro Fajuri
En el presente nmero el Dr. Jaime Pereira revisa en profundidad el rol de las plaquetas en la
fisiopatologa de la hemostasia, destacando nuevos conceptos no reconocidos previamente
tales como los efectos del envejecimiento plaquetario y la demostracin de que pueden
sintetizar y expresar factor tisular funcional. Es destacado por el autor por otra parte el
importante papel que juegan las plaquetas en los fenmenos de ateroesclerosis y su efecto
estimulante de la inflamacin.
El Dr. Demetrio Larran junto al Dr. Carvajal se refieren, en una excelente revisin,
a los aspectos fisiopatolgicos y moleculares involucrados en el traspaso de Listeria
Monocytogenes a travs de la barrera placentaria, lo que constituye un riesgo de infeccin
perinatal con graves consecuencias potenciales.
Dos importantes temas en torno a la enfermedad coronaria, son tratados por el Dr.
Alejandro Fajuri y el Dr. Alejandro Martnez, el primero se refiere a los sndromes
coronarios agudos bajo un enfoque del mdico no especialista y el segundo a las
intervenciones endovasculares coronarias en pacientes diabticos.
En este nmero, tambin destacan dos excelentes artculos en relacin a las enfermedades
cerebro vasculares. El Dr. Jorge Tapia y cols. tratan sobre el aporte de las neuroimgenes
en el diagnstico de los accidentes cerebro vasculares agudos, detallando las ventajas y
desventajas de las distintas tcnicas imagenolgicas. El Dr. Jos Tevah por otra parte se
refiere al estado actual de la terapia endovascular en los aneurismas cerebrales.
Un tema de gran inters actual como es la interaccin de los profesionales de la salud con
las compaas farmacuticas es abordado de excelente manera por los Dres. GonzlezHernndez y cols.
Este nmero se completa con un interesante caso clnico de una paciente embarazada
portadora de un cncer de mama.
3
VOL. 33 N1 2008
LA FISIOPATOLOGA DE LA HEMOSTASIA:
ALGUNOS ASPECTOS SOBRE LA VIDA Y MUERTE DE
LAS PLAQUETAS EN LA CIRCULACION
Dr. Jaime Pereira G. (1)
RESUMEN
INTRODUCCIN
En las ltimas dos dcadas se ha progresado

notablemente en el conocimiento de la
fisiologa de las plaquetas. Esta nueva
informacin no solamente ha significado
cambiar una serie de paradigmas, sino
que tambin ha contribuido a un mejor
entendimiento del papel de estas clulas en
enfermedades hemorrgicas y trombticas.
Entre otros aspectos, han surgido nuevos
hallazgos con respecto a los procesos de
envejecimiento de las plaquetas en la
circulacin y la descripcin de marcadores de
edad plaquetaria; mecanismos de remocin
desde la circulacin y la demostracin de
que las plaquetas experimentan apoptosis
durante su envejecimiento en la sangre.
En cuanto a su participacin en procesos
patolgicos, se describi el papel que
juegan en la patogenia de los estados de
hipercoagulabilidad adquiridos, como los
que se observan en pacientes portadores
de lupus eritematoso sistmico y en el uso
crnico de cocana.
Las plaquetas son participantes esenciales

en el proceso de hemostasia primaria.
Adems, aunque las plaquetas carecen de
ncleo y podran ser definidas como trozos
de citoplasma de los megacariocitos, estas
clulas contienen muchos componentes
estructurales, metablicos y de sealizacin
propios de las clulas nucleadas. Incluso
debido a su participacin en diversos
procesos fisiolgicos y su accesibilidad,
han servido como modelo de estudio
en biologa celular. Las plaquetas, que
circulan normalmente en forma inactiva,
se adhieren a la pared del vaso daado,
secretan el contenido de sus grnulos e
interactan con otras plaquetas, formando
la base del tapn hemosttico. Adems, las
plaquetas participan en la activacin del
sistema de la coagulacin, proveyendo la
superficie sobre la cual se ensamblan los
complejos de este sistema (1). A la luz de
nuestro trabajo experimental y clnico en
torno a la fisiopatologa plaquetaria, en el
presente artculo haremos un recorrido
por aquellos aportes ms relevantes de
nuestro grupo.
Finalmente, la demostracin de que

las plaquetas son capaces de sintetizar
y expresar factor tisular funcional, nos
lleva a proponer un nuevo modelo de
hemostasia basado en clulas. En ste, las
plaquetas constituiran el punto de unin
entre hemostasia primaria y secundaria
y permitiran formular un modelo ms
racional para explicar los mecanismos
hemostticos en salud y enfermedad.
EL ENVEJECIMIENTO DE LAS
PLAQUETAS EN LA CIRCULACION
Las plaquetas humanas despus de ser
liberadas por los megacariocitos de la
mdula sea, permanecen en la circulacin
(1) Profesor Titular, Departamento de Hematologa y Oncologa.

Financiamiento: Fondecyt 1971024, 1990131, 1011010, 8010002, DIPUC 2006/10
Correspondencia: jpereira@med.puc.cl
Fax: 354 3772
durante 8 a 10 das, antes de su remocin

por parte de los macrfagos del sistema
reticuloendotelial (SRE) (2). Estudios de
cintica de plaquetas demostraron que
stas son removidas de la sangre en funcin
de su edad. Durante su envejecimiento en
la circulacin, las plaquetas sufren una
serie de cambios fsicos, bioqumicos y
funcionales, que determinan en gran parte
su heterogeneidad. Este fenmeno fue
el primero en ser abordado por nuestro
laboratorio, enfocndonos principalmente
en aquellos cambios que pudieran constituir
marcadores de edad de las plaquetas (35) (figura 1). Una vez demostrado que
las plaquetas circulantes envejecen, la
siguiente interrogante que surgi fue: Qu
determina, en condiciones fisiolgicas, su
remocin desde la circulacin al cabo de
8 a 10 das?. Debido a que las plaquetas
normales son retiradas de la circulacin en
funcin de su edad, era lgico suponer que
durante el proceso de envejecimiento se
verificaban alteraciones estructurales y/o
bioqumicas que finalmente determinaran
la remocin al final de su vida til. Con el
fin de contestar esta pregunta, iniciamos
estudios tendientes a investigar los cambios
plaquetarios durante su envejecimiento in
vivo que pudieran promover su retiro de la
circulacin. En este sentido, la investigacin
se enfoc en la prdida de la asimetra de
los fosfolpidos de membrana, como un
mecanismo fundamental.
5
VOL. 33 N1 2008
Figura 1. En A se observa un aumento progresivo en el contenido de serotonina intraplaquetaria (5-HT) luego de esplenectoma efectuada a pacientes
portadores de PTI. El panel B muestra el recuento de plaquetas y el contenido de 5-HT determinados secuencialmente despus de la inyeccin de
estradiol en perros. En el C, se demuestra que las plaquetas de alta densidad (enriquecidas con plaquetas de mayor edad) expresan signicativamente
menor nmero de molculas de HLA, mientras que un antgeno plaquetario especco (PLA1) no cambia.
LA ASIMETRA DE LOS
FOSFOLPIDOS DE MEMBRANA
DE LAS PLAQUETAS
En las clulas eucariticas, las dos caras de
la membrana plasmtica tienen una distinta
composicin fosfolpidica; esta distribucin
asimtrica se encuentra tambin presente
en la membrana plaquetaria. En las
plaquetas, los lpidos son primariamente
componentes de las membranas y estn
integralmente involucrados en actividades
biolgicas plaquetarias tales como
mantencin de la fluidez de la membrana,
produccin de eicosanoides y actividad
procoagulante. Los fosfolpidos constituyen
cerca del 80% de los lpidos plaquetarios. En
las plaquetas humanas se han identificado
cinco fosfolpidos mayores: fosfatidilcolina
(FC), que constituye alrededor del 38% del
total de fosfolpidos, fosfatidiletanolamina
(FE) 27%, esfingomielina (EM) 17%,
fosfatidilserina (FS) 10% y fosfatidilinositol
(FI) 5% (6). Es de inters sealar que
en las plaquetas humanas, los lpidos
de la membrana plasmtica tienen una
distribucin asimtrica: el 93% de la EM
y 45% de la FC se encuentran en la mitad
externa de la bicapa, mientras que un 80%
de la FE y 92% de la FS se encuentran
en la mitad interna; siendo imposible
descartar que cantidades menores de
FS se expresen en la mitad externa de la
membrana. Esta distribucin preferencial
de los aminofosfolpidos en la capa interna
6
de la membrana se encuentra tambin en

los glbulos rojos (7).
La asimetra de los fosfolpidos de
membrana se mantiene por tres actividades
diferentes:
Translocasa de aminofosfolpidos. La
actividad de translocasa de aminofosfolpidos
dependiente de ATP, fue originalmente
descrita en glbulos y requiere la accin
concertada con otra protena de 32 Kd,
como ha sido descrito para transportadores
ABC (ATP-Binding Cassette). Esta
actividad adems de plaquetas y eritrocitos
se ha descrito en varias clulas incluyendo
las clulas endoteliales (7).
Flopasa dependiente de ATP. Esta
actividad tambin fue descubierta en
eritrocitos y transporta principalmente
colinofosfolpidos (neutros) a la cara externa
y en menor medida aminofosfolpidos.
Su actividad concertada con aqulla
descrita para la translocasa provee a la
clula de un efectivo mecanismo que
corrige las alteraciones en la distribucin
de
fosfolpidos,
evitando
posibles
consecuencias patolgicas.
Escramblasa de lpidos. La membrana
plasmtica dispone de un mecanismo
dependiente de Ca++ que rpidamente
mueve fosfolpidos hacia adentro y afuera,
llevando en minutos a prdida de la
asimetra de los fosfolpidos de membrana
(8), la clonacin del gen de la escramblasa,

permiti obtener una estructura deducida
de la una protena de 37 Kd con un nico
segmento de transmembrana (9).
En resumen, la generacin y mantencin

de la asimetra de los fosfolpidos de la
membrana celular es producto de la
accin sincrnica y cooperativa de la
aminofosfolpido translocasa y flopasa
inspecfica, mientras que la actividad
de la escramblasa resulta en su
colapso. La prdida de esta distribucin
asimtrica de los fosfolpidos se produce
por dao celular, activacin o muerte
celular programada (apoptosis). Estos
mecanismos generales pueden explicar
una gran variedad de situaciones en las
que se produce prdida en la asimetra
de fosfolpidos: eritrocitos y plaquetas
almacenadas (10, 11), clulas falciformes
(12), clulas sanguneas en diabticos (13),
glbulos rojos envejecidos (14) y clulas
tumorales indiferenciadas (15).
La biognesis y mantencin de la asimetra
de fosfolpdos es de gran importancia en
la homeostasis del organismo, debido a
que la exposicin de fosfolpidos aninicos
en la cara externa de las membranas
celulares se asocia a dao celular, lo que se
traducira en: 1) Aumento de la actividad
procoagulante, ya que los fosfolpidos
aninicos, en particular FS, proveen sitios
LA FISIOPATOLOGA DE LA HEMOSTASIA: ALGUNOS ASPECTOS SOBRE LA VIDA Y LA MUERTE DE LAS PLAQUETAS EN LA CIRCULACIN - DR. JAIME PEREIRA G.
de unin y ensamblaje de los complejos

tenasa y protrombinasa, requeridos para
la activacin del factor X y protrombina
respectivamente (7); 2) activacin de
complemento a travs de la va alterna
(16) 3) reconocimiento y remocin de las
plaquetas por parte de los macrfagos del
SER, que poseen receptores para FS (17, 18).
En ese momento propusimos como hiptesis
de trabajo que durante el envejecimiento
de las plaquetas en la circulacin se
producira prdida de la asimetra de
los fosofolpidos de membrana, lo que
determinara la remocin de las plaquetas
de la circulacin.
EL ENVEJECIMIENTO DE LAS
PLAQUETAS EN LA CIRCULACIN
SE ASOCIA A PRDIDA DE
LA ASIMETRA DE LOS
FOSFOLPIDOS DE MEMBRANA
Este fenmeno lo estudiamos en dos
tipos de condiciones experimentales 1) en
subpoblaciones de plaquetas de diferente
densidad, aprovechando el hecho que las
plaquetas humanas aumentan de densidad
con la edad (3, 4 y 2) en un modelo canino
de supresin de la trombopoyesis in vivo
(19). Estudios previos haban demostrado
que perros expuestos a altas dosis de
estradiol desarrollaban trombocitopenia
por supresin de la megacariopoyesis; este
modelo haba sido caracterizado y validado
en el laboratorio, para obtener plaquetas
de diferente edad (5). La exposicin de
fosfatidilserina (FS) sobre la membrana
plaquetaria se demostr mediante
citometra de flujo usando anexina V
marcada con fluorescena. Utilizando este
modelo experimental, demostramos que
la expresin de fosfatidilserina aumentaba
con la edad de las plaquetas En efecto, la
proporcin de plaquetas que expresaban
FS sobre la cara externa de la membrana
aumentaba significativamente con la edad,
desde 3.10.4% antes a 17.712.3%, diez
das despus de la exposicin a estradiol (19)
Figura 2. Recuento de plaquetas y proporcin de plaquetas que expresan fosfatidilserina (FS)

determinados secuencialmente despus de la inyeccin de estradiol en perros. El porcentaje de
plaquetas que expresan FS a los diferentes tiempos fue determinada mediante citometra de flujo.
Los datos representan el promedio error estndar. La exposicin de FS alcanz una diferencia
significativa al da 9 cuando se compar con los das 0 y 3 post-inyeccin de estradiol.
(figura 2). Estos resultados demostraron

que el envejecimiento de las plaquetas en
la circulacin se asocia a prdida de la
asimetra de fosfolpidos, lo cual podra
jugar un papel en el reconocimiento y
posterior remocin de las plaquetas de
la circulacin.
EL ENVEJECIMIENTO DE
LAS PLAQUETAS SE ASOCIA
A CAMBIOS PROPIOS DE LA
APOPTOSIS
Como continuacin de esta lnea de
investigacin, nos interes conocer los
posibles mecanismos de esta prdida de
la distribucin asimtrica de fosfolipidos
durante el envejecimiento plaquetario in
vivo e in vitro. La prdida de la asimetra
de fosfolpidos es comn a todas las
clulas eucariticas y en muchos sistemas
celulares estudiados hasta ahora parece ser
el fenmeno universal que acompaa a la
muerte celular programada o apoptosis (20).
Debido a que inicialmente se dio mucha
importancia al ncleo en la ejecucin
de la apoptosis, la idea que las plaquetas
como clulas anucleadas pudieran
presentar este fenmeno pareca altamente

improbable. Sin embargo, experimentos
in vitro demostraron que las plaquetas
podan experimentar cambios propios de
la muerte celular programada (21), en que
la mitocondria actuara como ejecutora del
proceso. Con el fin de investigar si durante
su envejecimiento en la circulacin, las
plaquetas sufran apoptosis, utilizamos
nuevamente el modelo canino de supresin
de la trombopoyesis. Como marcador
de apoptosis se determin el colapso del
potencial de membrana de la mitocondria
(m) (22). El envejecimiento de las
plaquetas en la circulacin se acompa
de prdida del potencial de membrana
mitocondrial y exposicin de FS (figura 3).
As, por primera vez se demostraba que la
senescencia de las plaquetas se asociaba
a cambios propios de la apoptosis, que
podran ser determinantes de su remocin
desde la circulacin. Esta sugerencia fue
confirmada recientemente por Mason y
colaboradores(23), quienes demostraron
que las plaquetas poseen un programa
intrnseco para la apoptosis, centrado
en la mitocondria,
que controla su
supervivencia y determina su permanencia
en la circulacin.
7
VOL. 33 N1 2008
especficos puedan ser los responsables

de la destruccin de las plaquetas. En un
estudio realizado en nuestro laboratorio en
pacientes portadores de LES, encontramos
una
prevalencia
de
anticuerpos
antiplaquetarios especficos de solamente
17%, en contraste con un 44% que
presentaba aAFL, cuya presencia se asoci
a recuentos de plaquetas significativamente
ms bajos (25, 26). En ese mismo
estudio, encontramos que era posible
absorber/eluir aAFL purificados a/desde
plaquetas intactas, sugiriendo exposicin
de FL aninicos sobre la membrana
de las plaquetas. De acuerdo con estos
resultados, planteamos en esa oportunidad
que en el LES la prdida de asimetra de
los fosfolpidos de membrana podra jugar
un papel central en la remocin acelerada
de las plaquetas de la circulacin.
Figura 3. En A se observa el colapso del potencial de transmembrana mitocondrial (m) durante

la cada del recuento de plaquetas despus de la supresin de la trombopoyesis en perros. m
fue determinado por incubacin de las plaquetas con DIOC6 y analizadas mediante citometra de
flujo. La intensidad media de fluorescencia (MFI) se presenta como el promedio error estndar de
11 determinaciones. Se observ una cada significativa de la MFI al da 8 despus de la inyeccin
de estradiol *p<0.05. En B, se muestra el colapso de m determinado por la incubacin de las
plaquetas con JC-1 y medicin de la fluorescencia en canales FL1 y FL2 del citmetro de flujo. Los
resultados se expresan como la razn FL1/FL2. Los datos representan el promedio error estndar
(n:13). El aumento en la razn FL1/FL2 es estadsticamente significativa al da 8 post-inyeccin de
estradiol, comparada con los das 0, 3 y 5 *p<0.05.
Esta nueva informacin sobre los

fenmenos que participaban en la
remocin fisiolgica de las plaquetas de la
circulacin, especialmente la prdida de
la asimetra de fosfolpidos, nos movi a
relacionarlos con fenmenos patolgicos,
en los cuales las plaquetas son removidas
prematuramente de la circulacin. En
este sentido, consideramos que en la
fisiopatologa de la trombocitopenia
encontrada en algunas enfermedades, se
haban descrito elementos y mecanismos
propios de aquellos que participan en la
remocin fisiolgica de las plaquetas.
8
LA REMOCIN PATOLGICA DE
LAS PLAQUETAS EN EL LES
En el lupus eritematoso sistmico (LES), la
trombocitopenia es una complicacin que
se presenta en alrededor del 30% de los
pacientes (24). En la mayora de los casos
se asocia a un aumento de la IgG asociada
a las plaquetas (PAIgG), lo cual ha sugerido
que la destruccin plaquetaria sera de
tipo inmune. Debido a que el LES es una
enfermedad autoinmune caracterizada por
la existencia de mltiples autoanticuerpos,
es posible que autoanticuerpos plaquetarios
En esa lnea, postulamos que en el LES

las plaquetas experimentaran cambios
anlogos a los desarrollados durante su
envejecimiento fisiolgico, aunque de
mayor intensidad, lo que se traducira en
prdida precoz de la distribucin asimtrica
de los FL de la membrana. Propusimos
esa hiptesis de trabajo sobre la base de
estudios que demostraban que en el LES
existira una alteracin en los mecanismos
de muerte celular programada, tanto en la
patogenia de la enfermedad (27) como en
la gnesis de algunas de sus manifestaciones
(28). Especficamente, se haba encontrado
que aAFL obtenidos de pacientes con LES
inducan apoptosis en clulas endoteliales,
a travs de su interaccin con anexina V
(28). Esta actividad inductora de apoptosis
en pacientes con LES y la presencia de
anexina V en las plaquetas normales (en
forma similar a las clulas endoteliales),
nos indujo a estudiar este fenmeno en las
plaquetas de estos pacientes. Se postul que
los eventos procoagulantes y la generacin
de aAFL en el LES seran consecuencia del
mismo fenmeno fisiopatolgico: exposicin
de FL aninicos en distribucin distinta a
la encontrada en la bicapa normal. En este
Tabla 1. Marcadores de apoptosis en plaquetas de pacientes portadores de lupus eritematoso

sistmico (LES).
Palquetas Anexina V
(+)
(%)
MP (nM FS)*
(FL1/FL2)
LES activo
16
6.2 + 1.7
0.48 + 0.13
1.1+ 0.2
LES inactivo
14
2.7 + 0.6
0.23 + 0.06
0.9 + 0.2
Controles 30
30
1.9 + 0.3
0.19 + 0.04
0.96 + 0.1
< 0.03
< 0.02
< 0.05
p ***
*Micropartculas cuantificadas en plasma mediante actividad procoagulante

**Prdida de potencial de transmembrana mitocondrial determionado por citometra de flujo
*** Diferencia entre LES activos y controlespor analisis de variango
sentido, una de las alteraciones celulares

que es propia de la apoptosis y que ha sido
demostrada en plaquetas, es la generacin
de micropartculas desde la membrana,
probablemente por escisin proteoltica de
protenas del citoesqueleto (21).
En las plaquetas circulantes de pacientes
con LES activo, se demostr cambios
propios de la apoptosis tales como prdida
de la asimetra de FL, colapso del potencial
de membrana de la mitocondria y aumento
en la generacin de micropartculas (MPs)
(29) (Tabla 1).
La prdida de asimetra de FL y la
generacin de MPs son fenmenos
caractersticos de las clulas que
experimentan apoptosis; sin embargo, en
las plaquetas tambin pueden presentarse
como consecuencia de la activacin
inducida por distintos agonistas (30). Estas
MPs expresan FL cargados negativamente,
los cuales proveen una superficie
procoagulante para el ensamblaje de los
complejos enzimticos de la coagulacin
(31, 32); adems, existen datos recientes
que identifican a las MPs como fuente de
factor tisular (FT) funcionalmente activo, el
principal iniciador de la coagulacin in vivo
(33, 34). Desde un punto de vista clnico, las
MPs constituyen marcadores patognicos,
ya que varias condiciones protrombticas

estn asociadas a un aumento en el nmero
de MPs circulantes (35-38).
los pacientes (figura 5) y se correlacionaba

en forma directa con las MPs circulantes
(figura 6). El aumento en el nmero
de MPs derivadas de plaquetas y su
asociacin con un aumento del ETP,
sugieren que estas MPs pueden jugar
un papel importante en el estado
protrombtico en esta patologa (44).
De acuerdo a los resultados anteriores, parece
evidente que las alteraciones plaquetarias
en los pacientes con LES no se asocian a
trombocitopenia sino ms bien a un estado
de hipercoagulabilidad adquirido. En este
sentido, es importante considerar que los
pacientes portadores de LES muestran un
riesgo aumentado de presentar trombosis
venosas y arteriales (45). Con respecto a
las trombosis arteriales, los pacientes con
LES tienen mayor predisposicin para
desarrollar arterioesclerosis acelerada y
En el LES y otras enfermedades del

tejido conectivo se ha descrito circulacin
de plaquetas activadas y aumento en el
nmero de MPs (39-43). Debido a que la
mayora de los estudios incluy pacientes
con sndrome antifosfolpidos primario o
secundario, y con el fin de excluir el efecto
de los anticuerpos antifosfolpidos sobre
el estado procoagulante, investigamos en
pacientes portadores de LES el nmero
y caractersticas antignicas de las MPs
circulantes y su capacidad para aumentar
la generacin de trombina (44).
Se cuantific el nmero y origen celular
de los MPs circulantes y tambin la
generacin de trombina (GT) del plasma,
medida como el Potencial Endgeno de
Trombina (ETP), sin la adicin de FL o
factor tisular; bajo estas condiciones, la
GT depende directamente del nmero
de MPs presentes en el plasma de los
pacientes. En la figura 4 se muestran los
resultados de la cuantificacin de MPs
en pacientes y controles. Con respecto al
origen celular de las MPs, encontramos
que el 76% se originaba en las plaquetas.
El ETP fue significativamente mayor en
Figura 4. Enumeracin mediante citometria

de flujo de las micropartculas circulantes (MP)
en pacientes con LES inactivo o activo (MEXSLEDAI >0). La enumeracin de las MP totales
(A) fue realizada usando anexina V-FITC; las
MP derivadas de plaquetas (B) se cuantificaron
usando doble marca con anexina V-FITC y antiCD61-PE. Las lneas horizontales muestran la
mediana; los cuadrados los rangos intercuartiles
y las lneas verticales los valores altos y bajos.
Las diferencias entre los grupos se analizaron
mediante la prueba de Kruskall-Wallis.
Figura 5. Potencial endgeno de trombina (ETP)

en pacientes con LES y controles. La generacin
de trombina se inici sin la adicin exgena de
fosfolpidos ni factor tisular. La diferencia entre
pacientes y controles se analiz con prueba de t
de Mann Whitney.
VOL. 33 N1 2008
embargo, los mecanismos que participan en

el desarrollo de ateroesclerosis prematura
en los pacientes con LES, son mayormente
desconocidos. En la sangre de pacientes
aterosclerticos con angina inestable o
enfermedad coronaria, se han detectado
plaquetas activadas (49, 50), sugiriendo
que la activacin de las plaquetas podra
participar en la aterotrombosis. En
efecto, se ha demostrado que la infusin
de plaquetas activadas exacerba la
formacin de lesiones ateroesclerticas
en ratones deficientes en apolipoprotena
E (51), los cuales desarrollan lesiones AE
prematuras secundarias a la dislipidemia.
Estas observaciones establecieron las
bases para una serie de investigaciones,
especialmente in vitro y en modelos
animales, que demostraran el papel
que juegan las plaquetas en la gnesis y
progresin de la aterosclerosis.
EL PAPEL DE LAS PLAQUETAS EN

LA ATEROESCLEROSIS
Figura 6. Correlacin entre la capacidad de

generar trombina del plasma libre de plaquetas
y las MP totales (A) y aqullas derivadas de
plaquetas (B). El anlisis se hizo mediante
prueba de correlacin por intervalos segn
Spearman.
enfermedad cardiovascular prematura

(45, 46). De hecho, en estos pacientes el
riesgo de presentar infarto de miocardio
es 50 veces mayor que una poblacin
pareada por edad y sexo (47); este mayor
riesgo es slo parcialmente explicado
por factores de riesgo clsicos como
hipertensin, dislipidemia y diabetes (48).
El LES es una enfermedad inflamatoria
crnica y la inflamacin actualmente se
considera que juega un papel fundamental
en la patogenia de la ateroesclerosis. Sin
10
Aparte de sus conocidas funciones en los

procesos de hemostasia y trombosis, las
plaquetas participan directamente en la
patogenia de la aterosclerosis y representan
un punto de unin entre inflamacin y
aterognesis (52, 53).
LA ADHESIN DE LAS
PLAQUETAS AL ENDOTELIO
Evidencia reciente ha demostrado que la
denudacin endotelial no es un requisito
nico para permitir la unin de las
plaquetas a la pared arterial. El endotelio
previene la reactividad de las plaquetas a
travs de mecanismos de inhibicin tales
como la liberacin de prostaciclina, xido
ntrico (NO) y expresin de una ectoADPasa (CD39). Sin embargo, las clulas
endoteliales daadas y/o activadas son
adhesivas para las plaquetas. Estudios
in vitro han demostrado que la unin
de las plaquetas al endotelio activado es
dependiente de la glicoprotena (GP) IIb/

IIIa, utilizando como protenas puente
el fibringeno, fibronectina y FvW (54).
Evidencia adicional ha mostrado tambin
la participacin de receptores de las
clulas endoteliales tales como ICAM-1
y v3. Estudios in vivo demuestran que
bajo condiciones de fuerza de cizalla alta,
las plaquetas son capaces de adherirse
al endotelio intacto en un proceso que
comprende varias etapas. El contacto
inicial laxo entre las plaquetas y las clulas
endoteliales est mediado por selectinas
presentes en ambas clulas. La P-selectina
es rpidamente expresada por las CE
frente a una variedad de estmulos. El
contrarreceptor de la P-selectina en las
plaquetas sera la glicoproteina GPIb-VIX, que posteriormente se complementa
con la PSGL-1. La unin definitiva de las
plaquetas al endotelio se completa por la
interaccin entre protenas adhesivas (por
ej., fibringeno) y la GPIIb/IIIa (Figura 7).
LAS PLAQUETAS UNIDAS AL

ENDOTELIO ESTIMULAN LA
INFLAMACIN
Durante el proceso de adhesin, las
plaquetas se activan y liberan numerosas
sustancias proinflamatorias y mitognicas
al micromedioambiente local. Entre
las ms importantes se destaca a las
protenas adhesivas (fibringeno, FvW,
trombospondina, P-selectina); factores
de crecimiento (PDGF, TGF-, EGF);
quimioquinas (RANTES, FP4); citoquinas
(IL-1, CD40L, -tromboglobulina) y
factores de la coagulacin (Factor V, Factor
XI, PAI) (55). La accin concertada y
regulada de todas estas protenas promueve
una serie de funciones biolgicas tales como
adhesin celular, quimiotaxis, proliferacin
celular, coagulacin y proteolisis. La IL1-
y el marcador CD40L sobre la superficie de
las plaquetas han demostrado ser potentes
activadores de las clulas endoteliales,
promoviendo la expresin de molculas de
adhesin (ICAM-1, v3) y la secrecin
Figura 7. Adhesin de las plaquetas al endotelio. Las clulas endoteliales activadas expresan p-selectina que constituye un ligando para la GPIb y su
receptor (PSGL-1) presentes sobre la superficie de las plaquetas. La interaccin inicial es posteriormente reforzada en las plaquetas activadas por la
participacin de las integrinas (GPIIb/IIIa y v3).
de MCP-1, que juega un papel clave en

el reclutamiento de monocitos. La accin
conjunta de las quimioquinas liberadas
por las plaquetas, la presencia de plaquetas
activadas y la expresin de molculas de
adhesin sobre las clulas endoteliales, se
traduce finalmente en reclutamiento de
neutrfilos y monocitos sobre la superficie
endotelial, uno de los fenmenos claves en la
iniciacin del proceso ateroesclertico (55).
De acuerdo con las observaciones
anteriores, parece evidente que las
plaquetas son cruciales en la iniciacin,
desarrollo y extensin total de las lesiones
ateroesclerticas. Sin embargo, gran parte
de la evidencia disponible proviene de
estudios in vitro o en modelos animales.
En este sentido, fue importante encontrar
un modelo humano en el que exista dao
vascular y ateroesclerosis acelerada, en
ausencia de factores de riesgo clsico: es
la situacin que se observa en los usuarios
de cocana.
EL USO DE COCANA Y DAO

VASCULAR
Los usuarios crnicos de cocana tienen
un riesgo aumentado de presentar infarto
de miocardio, angina, muerte sbita, y
accidentes cerebrovasculares, as como
defectos regionales de perfusin cerebral.

La patogenia de las lesiones vasculares
isqumicas asociadas al uso crnico de
cocana no se ha dilucidado completamente,
existiendo varios mecanismos posibles,
entre los que destacan: 1) vasoconstriccin
2) aumento del consumo de oxgeno y
3) trombognesis.
Los efectos sobre el tono vasomotor
se relacionan a las propiedades
simpaticomimticas de la cocana; sin
embargo, varios estudios concluyen que
este efecto no explica completamente
la isquemia cerebral y cardaca. En este
sentido, existe evidencia que muestra
que la activacin de la hemostasia y la
trombognesis asociada participan en la
patogenia de estas complicaciones. La
demostracin de activacin de las plaquetas
y la evidencia morfolgica de formacin de
trombos arteriales, apoyan el concepto de
que en el abuso de cocana una activacin
del sistema hemosttico, especialmente de
sus componentes celulares, juega un papel
importante en la isquemia inducida por esta
droga. Prcticamente todos estos trabajos
estudiaron los efectos de la exposicin in
vitro de plaquetas a la droga o a infusin
e.v. aguda en voluntarios sanos y no se
haba abordado el sistema hemosttico en
forma global, considerando sus elementos
celulares, humorales y la interaccin entre

ellos. En esta lnea, en el modelo celular
actual de hemostasia se establece que la
activacin de las plaquetas y la coagulacin
sangunea son procesos interactivos y
dependientes, que determinan en conjunto
la generacin de trombina.
LA TROMBOGNESIS Y
ATEROSCLEROSIS ACELERADA
ASOCIADAS AL USO DE COCANA
Diferentes estudios y casos reportados
han demostrado claramente un aumento
en la formacin de trombos arteriales en
usuarios de cocana (56-58); sin embargo,
los estudios in vitro e in vivo sobre sus
mecanismos han entregado resultados
controvertidos (56, 59-61, 62-64). Minor
y cols. (56) en un estudio en pacientes
con infarto agudo del miocardio asociado
al uso de cocana, encontraron que un
38% presentaba coronarias sanas, pero
en alrededor del 80% haba evidencia
angiogrfica de trombos intracoronarios.
A continuacin, se discute la evidencia
disponible en cuanto al efecto de la cocana
sobre las plaquetas y los vasos sanguneos,
que permite sostener un papel patognico
de la activacin del sistema hemosttico en
la aterotrombosis inducida por cocana.
11
EL EFECTO DE LA COCANA
SOBRE LAS PLAQUETAS
Uno de los primeros estudios que abord
el problema fue el de Eichhorn y cols. (64)
que demostr que segmentos de aorta
de conejo expuestos in vitro a cocana
presentaban aumento en la produccin
de tromboxano A2, el cual es un potente
agregante plaquetario. La incubacin
directa de las plaquetas in vitro con cocana
ha mostrado resultados muy variados. Se
ha encontrado aumento significativo de la
respuesta plaquetaria a cido araquidnico
(62), ausencia de efecto significativo sobre
su funcin o incluso, inhibicin de la
agregacin a diferentes concentraciones de
ADP y cido araquidnico (59).
La expresin de p-selectina (CD62-P),
protena integral de la membrana de los
grnulos alfa que se trasloca a la superficie
en las plaquetas activadas, se ha utilizado
ms recientemente como marcador del
efecto de la cocana sobre las plaquetas.
Rinder y cols. (61) estudiando voluntarios
sanos, demostraron que slo la exposicin
crnica -pero no la aguda- a cocana
aumentaba significativamente la expresin
de p-selectina sobre la membrana
plaquetaria. Usando una aproximacin
experimental similar, Kugelmass (60)
demostr que la incubacin in vitro de
VOL. 33 N1 2008
plaquetas lavadas con cocana aumentaba

la expresin de p-selectina, el cual no era
inhibible por aspirina. Ms recientemente,
Heesch (65) usando un modelo de
administracin aguda de cocana en
voluntarios sanos, observ un aumento en
la expresin de p-selectina, aumento en
la liberacin de factor plaquetario 4 y tromboglobulina (protenas de grnulos )
y presencia de microagregados de plaquetas
en la circulacin. En esta misma lnea,
Siegel report un aumento en el nmero
de eritrocitos y del factor von Willebrand
despus de exposicin a una dosis nica de
cocana en usuarios crnicos (66). Zurbano
en un modelo en cerdos, demostr
que la exposicin aguda a cocana se
asociaba a un aumento significativo de la
interaccin de las plaquetas con estructuras
subendoteliales (67).
Algunos estudios que sugieren que la
cocana, bajo ciertas condiciones, puede
afectar la funcin de las plaquetas en forma
negativa. En este sentido, Jennings observ
que la cocana produca una inhibicin
de la agregacin plaquetaria inducida por
araquidonato, ADP y colgeno, (68); un
efecto similar fue reportado por Heesch (65).
Por lo tanto, usando diferentes modelos
experimentales y formas de exposicin
a la droga, es evidente que la cocana se
asocia a una activacin de las plaquetas,

especialmente en los estudios de
administracin a droga in vivo. Debido
a la falta de informacin sobre el estado
de activacin de las plaquetas en usuarios
crnicos de cocana, sus mecanismos
de produccin y especialmente su
relacin con los otros componentes del
sistema hemosttico, se inici en nuestro
laboratorio un estudio con el fin de
abordar estos objetivos.
En usuarios crnicos de cocana se observ
un aumento en el nmero de micropartculas
circulantes, de los agregados monocitoplaquetas y de la expresin de p-selectina
plaquetaria (figura 8) (69, 70). El aumento
en la expresin de estos tres marcadores
demuestra activacin de las plaquetas in
vivo, lo cual podra jugar un papel en el
dao vascular prematuro observado en
usuarios de cocana.
Por otra parte, la presencia de plaquetas
activadas en la circulacin no solamente
puede ser importante en la generacin
y progresin del dao vascular sino
tambin en la generacin de un estado
protrombtico (figura 9). Esta condicin de
hipercoagulabilidad es clave en la patogenia
de las complicaciones vasculares propias
de estos pacientes, tales como infarto de
miocardio o defectos de perfusin cerebral
Figura 8. En los pacientes usuarios de cocana se encontr una activacin significativa de las plaquetas circulantes, evidenciada por un aumento de
los agregados monocito-plaquetas (A) y de la p-selectina de superficie (B). Las determinaciones se hicieron mediante citometra de flujo de sangre
perifrica de los pacientes y controles.
12
Figura 9. Generacin de trombina (ETP) (A) y correlacin con el nmero de MP circulantes (B) en usuarios crnicos de cocana. La generacin de
trombina se inici sin la adicin exgena de fosfolpidos ni factor tisular.
(70). La actividad procoagulante de las

plaquetas ha cobrado gran importancia en
el ltimo tiempo, especialmente a la luz del
nuevo modelo de la hemostasia basado en
clulas (71).
LA RELACIN DE LAS
PLAQUETAS CON EL SISTEMA DE
LA COAGULACIN: UN NUEVO
MODELO DE HEMOSTASIA
CELULAR
La activacin de las plaquetas y la
coagulacin sangunea son dos procesos
interactivos y mutuamente dependientes,
que determinan en conjunto la generacin
de trombina (72). La conexin entre las
plaquetas y el sistema de la coagulacin es
multifactica y necesaria para lograr una
formacin eficiente del trombo. Basado
en el anlisis de reacciones individuales
en cascada de la coagulacin, se ha
estimado que las plaquetas aceleran la
generacin de trombina en 5 a 6 rdenes
de magnitud (73, 74). De los mltiples
mecanismos propuestos para explicar el
efecto de las plaquetas en la formacin de
trombina (75-82), analizaremos en mayor
detalle el posible papel de la sntesis y
expresin de factor tisular por parte de las
plaquetas activadas (83-87).
LA SNTESIS Y EXPRESIN
DEL FACTOR TISULAR (FT) EN
PLAQUETAS ACTIVADAS
La funcin mejor conocida del FT es la
de iniciacin de la coagulacin. El FT une
factor VII/VIIa y el complejo FT-VIIa
activa los factores X y IX. El FT expresa su
actividad procoagulante mxima cuando
est incorporado a membrana fosfolipdicas.
La presencia de FT circulante funcional
ha sido motivo de mucha controversia.
Algunos autores consideran que el FT
circulante es insuficiente para generar
un tapn hemosttico oportunamente
y que la coagulacin debe ser gatillada
por el FT de la pared vascular (88). Sin
embargo, varios estudios han descrito la
existencia de un FT circulante asociado a
clulas o micropartculas, capaz de iniciar
la coagulacin sangunea (89-93). Los
monocitos constituyen una fuente mayor
de FT, demostrado en experimentos de
activacin con lipopolisacrido y por el
papel que juegan en la patogenia de la
coagulacin intravascular en la sepsis. (94,
95). Las plaquetas aparentemente exportan
FT preformado desde los grnulos alfa a
la membrana plasmtica (96). El origen y
funcionalidad del FT no est por completo
dilucidado, existiendo reportes que
muestran que es transferido a las plaquetas
por micropartculas de monocitos (97), en

contraste con otros que muestran que el
FT es transferido por las plaquetas a los
monocitos (98). En resumen, el origen
y localizacin del FT circulante ha sido
origen de controversia.
Al estudiar el defecto hemosttico en la
uremia, observamos que las plaquetas
humanas expresaban FT y que ste pareca
ser funcionalmente activo. De ser esto cierto,
el modelo actual de la hemostasia celular
debera necesariamente ser redefinido. De
acuerdo con esto, se disearon estudios
con el fin de probar la hiptesis que las
plaquetas humanas sintetizan FT de novo.
Primero, se detect mARN de FT en
las plaquetas humanas, el cual aument
despus de activarlas, lo que confirm dos
observaciones recientes (85, 99),(Figura
10). Este fenmeno se ha explicado
por la existencia de pre-mARN que
sujeto a seales tipo afuera-adentro
se transforma en mARN maduro (100).
Las plaquetas en reposo exhiben una
actividad procoagulante muy baja, la cual
aumenta alrededor de 3 veces despus de
la activacin, lo que demuestra que este FT
es funcional. (Figura 10). Con la marcacin
metablica de las plaquetas con 35Smetionina se observ que la activacin de
13
VOL. 33 N1 2008
Figura 10. mARN de factor tisular en plaquetas humanas. RNA de plaquetas se extrajo antes y despus de estimular con 5M de TRAP por 15 minutos. En A, amplificacin de los transcritos de RNA en plaquetas. En este experimento se detect mRNA de FT slo despus de la estimulacin de las
plaquetas (lnea 6). En B se muestra la actividad procoagulante de las plaquetas (PCA) despus de la estimulacin con TRAP. Las plaquetas en reposo
y activadas, se incubaron con FX y FVIIa, la generacin de FXa se determin mediante sustrato cromognico. Se observa ausencia de efecto de la
puromicina (inhibidor de la traduccin).
las plaquetas se acompa de sntesis de

novo de factor tisular (figura 11). La sntesis
de protenas por las plaquetas anucleadas
fue sugerida desde hace dos dcadas (101),
pero slo recientemente se document la
sntesis de novo de Bcl-3, interleuquina-1
y PAI-1 (102-104).
Figura 11. Plaquetas con o sin pretratamiento con

puromicina se incubaron con [35S]-metionina,
y se activaron con TRAP. Las membranas de
las plaquetas se inmunoprecipitaron con un
anticuerpo anti-FT policlonal. Se observa
un aumento significativo de la banda de FT
despus de activar las plaquetas (lnea 3), la
cual es reducida por la puromicina (lnea 4).
El paradigma actual del sistema

hemosttico basado en clulas asigna a las
plaquetas un papel central en el ensamblaje
14
de los complejos de la coagulacin sobre su

membrana, pero le demanda una fuente
adicional de FT tisular para gatillar las
reacciones (81). Las plaquetas humanas,
como clulas sintetizadoras de FT, podran
constituir estas clulas portadoras de FT
asegurando la localizacin del FT en el
lugar correcto y en el momento apropiado.
Esta exposicin rpida, localizacin
espacial precisa y depsito progresivo
y ordenado de FT sobre la membrana
plaquetaria, configura un modelo ms
racional para explicar los mecanismos
hemostticos en salud y enfermedad (figura
12). Este concepto resalta el papel nico de
las plaquetas para unificar la hemostasia
primaria y secundaria, enfatizando la
autosuficiencia de los componentes
intravasculares para satisfacer todas
las necesidades hemostticas (87). Por
otra parte, esta nueva concepcin de la
hemostasia podra ampliar las posibilidades
de estudio en enfermedades hemorrgicas
y trombticas, en las que en alrededor del
50% de los casos no es posible demostrar
alteraciones de laboratorio con las pruebas
actualmente disponibles (105).
AGRADECIMIENTOS
A Diego Mezzano, mentor, colaborador y
amigo, que me contagi su vocacin por
la investigacin. A los estudiantes Ivn
Palomo, Mnica Soto, Lindi Marie Cotzee
y Gino Alfaro que con sus trabajos de tesis
generaron muchos de los datos mostrados.
A Isabel Pizarro, Patricia Hidalgo, Eduardo
Aranda, bioqumicos y tecnlogos mdicos
del Laboratorio de Hemostasia.
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Figura 12. Nuevo modelo de la hemostasia basado en clulas. Se propone que la TF bearing cell presente en el subendotelio es fundamental en
el inicio de la hemostasia. Sin embargo, el crecimiento y progresin del proceso hemosttico, depende de la expresin de FT sobre la superficie de
las plaquetas activadas. De esta forma, el proceso modulado en la generacin de trombina y el depsito de fibrina sobre la membrana plaquetaria,
semejante a la accin de cemento sobre los ladrillos, podra construir un tapn hemosttico o un trombo.
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19
VOL. 33 N1 2008
LOS ASPECTOS FISIOPATOLGICOS Y

MOLECULARES INVOLUCRADOS EN EL TRASPASO
DE LISTERIA MONOCYTOGENES A TRAVS DE LA
BARRERA PLACENTARIA.
(UNA REVISIN BIBLIOGRFICA)
Demetrio Larran de la C.(1)
Jorge Carvajal C. Ph.D (2)
20
RESUMEN
INTRODUCCIN
La Listeria monocytogenes, agente infeccioso

causal de la listeriosis, es un bacilo gram
positivo intracelular facultativo, cuya
principal va de contagio es la ingestin
de alimentos contaminados. Este
enteropatgeno ha desarrollado diferentes
mecanismos que le permiten la invasin,
sobrevida y multiplicacin en las clulas
del hospedero. La infeccin por Listeria
monocytogenes es usualmente asintomtica,
sin embargo en pacientes embarazadas
la infeccin intrauterina puede producir
complicaciones perinatales graves. No se
conocen con exactitud los mecanismos
exactos mediante los cuales Listeria
monocytogenes se localiza y logra traspasar
la barrera placentaria. En este artculo
se revisan los factores de virulencia
de Listeria monocytogenes y su rol en la
listeriosis perinatal.
La Listeria monocytogenes, agente causal de

la listeriosis, es un bacilo gram-positivo
que infecta humanos y animales. Este
microorganismo se encuentra ampliamente
distribuido en la naturaleza y su principal
va de contagio es a travs de la ingestin
de agua y alimentos contaminados (1,2).
Las infeccin por Listeria monocytogenes es
usualmente asintomtica, sin embargo las
manifestaciones clnicas de la listeriosis
pueden ser variables segn el estado inmune
del paciente. Puede presentarse como un
cuadro gastrointestinal leve y autolimitado
en el paciente inmunocompetente, o bien
como un cuadro severo y de alta mortalidad,
como meningitis, abscesos cerebrales y sepsis,
en el paciente inmunocomprometido (3).
Actualmente existe evidencia de que la
inmunidad contra Listeria monocytogenes es casi
completamente dependiente de la actividad
de los linfocitos T (4,5). El embarazo es un
(1) Departamento de Obstetricia y Ginecologa, Unidad de Medicina Materno Fetal, Ponticia Universidad Catlica de Chile.
(2) Departamento de Obstetricia y Ginecologa, Unidad de Medicina Materno Fetal, Ponticia Universidad Catlica de Chile.
Correspondencia: jcarva@med.puc.cl
Fax: 632 1924
estado de tolerancia inmunolgica que

determina una supresin de la inmunidad
celular evitando as una reaccin cruzada
contra el feto (6,7). Sin embargo esta menor
actividad inmunolgica puede predisponer
a la madre y al feto a infecciones por
grmenes intracelulares, como Listeria
monocytogenes; el riesgo de infeccin es 12
veces mayor en las embarazadas que en
la poblacin general (8,9). La infeccin
intrauterina puede producir importantes
complicaciones como aborto espontneo,
parto prematuro, corioamnionitis clnica,
bito fetal y sepsis neonatal, determinando
una alta mortalidad perinatal (8,10).
La mayora de los grmenes capaces
de infectar al feto alcanzan la cavidad
amnitica por la va canalicular ascendente e
infrecuentemente logran vulnerar la barrera
placentaria. Sin embargo, a diferencia de
otros microorganismos, Listeria monocytogenes
tiene la capacidad de traspasar la placenta
e infectar al feto por va hematgena.
LOS ASPECTOS FISIOPATOLGICOS Y MOLECULARES INVOLUCRADOS EN EL TRASPASO DE LISTERIA MONOCYTOGENES A TRAVS DE LA BARRERA PLACENTARIA.
Recientemente, los avances en el campo

de la bioqumica y biologa molecular han
permitido entender mejor los mecanismos
involucrados en este proceso. El objetivo
de este artculo es revisar los mecanismos
celulares y moleculares mediante los
cuales Listeria monocytogenes logra alcanzar
el torrente sanguneo e infectar la unidad
fetoplacentaria.
MATERIAL Y MTODOS
Realizamos una bsqueda bibliogrfica
en la base de datos MEDLINE utilizando
los trminos Mesh Listeria infections,
placenta,
pathophysiology,
Ecadherine, ActA, internalins y
listeriolisin O.
Se seleccionaron aquellos artculos
enfocados en la fisiopatologa y en los
mecanismos moleculares implicados en la
infeccin por Listeria monocytogenes durante
el embarazo y aquellas publicaciones
dedicadas al traspaso de Listeria monocytogenes
a travs de las barreras del hospedero.
Se obtuvo un total de 70 artculos como
referencias primarias. El resto de los

artculos seleccionados corresponden a
referencias secundarias debido a citacin
frecuente en los artculos de referencia
primaria. Los artculos de revisin y de
opinin de expertos fueron excluidos
de las publicaciones seleccionadas para
esta revisin.
MICROBIOLOGA DE LISTERIA
MONOCYTOGENES
La Listeria monocytogenes es un bacilo grampositivo, -hemoltico, catalasa (+), no
esporulado y mvil. Es un microorganismo
aerobio, anaerobio facultativo y es capaz de
sobrevivir en el interior de las clulas, incluso
en clulas fagocticas del sistema monocitomacrfago. La Listeria monocytogenes es un
enteropatgeno que mide 0.5 x 1.5 m y
ha desarrollado diferentes mecanismos para
sobrevivir bajo condiciones extremas de pH,
salinidad y temperatura (11) (Tabla N1).
Listeria monocytogenes tiene la capacidad de
desarrollarse sin problemas a temperaturas
desde -18o a 10oC, rango que incluye las
Tabla 1. Mecanismos adaptativos utilizados por Listeria monocytogenes para sobrevivir y

desarrollarse bajo condiciones ambientales adversas.
Caracterstica bacteriana
Mecanismo adaptativo
Termorresistencia
Induccin de protenas de stress trmico

Cambios en la composicin lipdica de membrana
Acumulacin de solutos crioprotectores
Cambios transcripcionales (factor sigma B asociado a
RNA polimerasa bacteriana)
Tolerancia a pH cido
Induccin de protenas de stress cido

Sistema glutamato decarboxilasa
Cambios transcripcionales (Factor sigma B)
Sistema de transduccin histidina kinasa
Transporte activo de protones a travs de la membrana (tipo H+-ATPasa)
Osmotolerancia
Induccin de protenas de stress salino

Acumulacin de solutos osmoprotectores
Cambios transcripcionales (Factor sigma B)
Sistema de transduccin de seales Kdp
Resistencia a antibiticos y
desinfectantes
Formacin de biofilms
temperaturas usuales de refrigeracin, por

lo que la infeccin puede ser transmitida
incluso a travs de alimentos refrigerados
o congelados (11). Sin embargo, Listeria
monocytogenes es destruida a travs de la
pasteurizacin y por la mayora de los
agentes desinfectantes (11).
Se han descrito 17 serotipos de Listeria
monocytogenes en base a sus antgenos
somticos y flagelares. Corresponden a 15
antgenos somticos (I-XV) y 4 flagelares
(A-D). Las diferentes combinaciones
dan origen a un serotipo, que tiene una
combinacin antignica nica. Slo 3
serotipos (1/2a, 1/2b y 4b) son responsables
de ms del 95% de las infecciones en
humanos. Sin embargo, se sabe que dentro
de un mismo serotipo existen diferentes
cepas, genticamente dismiles (12).
Estudios recientes han demostrado que
los primeros brotes de listeriosis fueron
causados por un grupo de cepas relacionadas
del serotipo 4b, llamadas Epidemic Clone I
(ECI); el anlisis de brotes posteriores ha
identificado un clon diferente, el ECII, que
es fenotpica y genotpicamente distinto
a otras cepas del serotipo 4b descritas
previamente (13).
La Listeria monocytogenes se comporta como
un parsito intracelular facultativo, capaz
de sobrevivir en los macrfagos e invadir
numerosos tipos de clulas no fagocticas,
como clulas epiteliales, hepatocitos y
clulas endoteliales (14). En todos estos tipo
celulares desarrolla una fase intracelular
en la cual 1) se internaliza a la clula del
hospedero; 2) sobrevive en fagolisosoma; 3)
escapa del fagolisosoma; 4) se libera y replica
en el citosol de la clula blanco; 5) se mueve
en base reorganizacin del citoesqueleto
de la clula hospedera; 6) extiende un
filopodio y se disemina a la clula vecina
(Figura 1). De esta forma logra traspasarse
directamente a las clulas vecinas, donde
reinicia el ciclo (14), diseminndose a travs
de los tejidos del hospedero sin exponerse
al ambiente extracelular, protegida de la
inmunidad humoral. Esta propiedad ha
sido extensamente estudiada en cultivos
21
VOL. 33 N1 2008
Figura 1. Proceso infeccioso y fase intracelular de la infeccin por Listeria monocytogenes.

1) Internalizacin a la clula del hospedero; 2) Sobrevivencia en fagolisosoma; 3) Escape del
fagolisosoma; 4) Liberacin y replicacin bacteriana en el citosol de la clula blanco; 5) Movilidad
bacteriana en base reorganizacin del citoesqueleto de la clula hospedera; 6) Extensin del
filopodio y diseminacin directa a la clula vecina; 7) Formacin del fagolisosoma; 8) Escape del
fagolisosoma; 9) Liberacin de Listeria monocytogenes al citosol y reinicio del ciclo.
celulares y se considera hoy en da como

un fenmeno clave en la fisiopatologa de
la listeriosis en humanos.
I. FACTORES DE VIRULENCIA
Los avances en las tcnicas de biologa
molecular han permitido identificar
diversos factores de virulencia implicados
en procesos clave del ciclo intracelular de
esta bacteria. Estos factores de virulencia,
involucrados en: la invasin de la clula
blanco, el escape del fagolisosoma y el
traspaso de clula a clula, se describen en
detalle a continuacin.
a) Invasin de la clula:
Internalinas y sus receptores
La adhesin y entrada de Listeria
monocytogenes a la clula est comandada
por la accin de protenas expresadas
en la superficie de la bacteria, las
internalinas. Las internalinas pertenecen
a un gran familia de protenas bacterianas
22
caracterizadas por poseer un dominio

amino-terminal rico en leucina (15,16).
Existen muchos tipos de internalinas, sin
embargo slo las internalinas A (InlA) y
B (InlB) estn involucradas en la invasin
celular a clulas no fagocticas.
Estudios recientes han evaluado los niveles
de expresin gnica y la capacidad de
invasin in vitro de distintas cepas de
Listeria monocytogenes en diferentes tipos
de clulas humanas, demostrndose que
la capacidad invasiva y la produccin
de citoquinas proinflamatorias (IL-8) es
variable segn el tipo de clula y la cepa
de Listeria monocytogenes analizada (17). Estas
observaciones llevaron a estudiar los niveles
de expresin de los genes de las internalinas
(inlA, inlB), a travs del anlisis de los ARN
mensajeros (mRNA), por tcnica de RTPCR en 27 cepas de Listeria monocytogenes
obtenidas de muestras clnicas y 37 cepas
obtenidas de cultivos de laboratorio (18).
En general, aquellas cepas obtenidas de
muestras clnicas mostraron una menor

capacidad invasiva, una menor produccin
de IL-8 y niveles de expresin gnica ms
bajas que sus controles de laboratorio.
Esta expresin diferente de los factores
de virulencia entre cepas obtenidas de
pacientes enfermos y cepas aisladas desde
alimentos ha sido confirmada por otros
estudios (19,20) y permite concluir que la
virulencia de Listeria monocytogenes es variable.
Esta virulencia variable pudiese explicar
adems el diferente comportamiento
clnico que muestran las distintas cepas de
Listeria monocytogenes.
En un estudio epidemiolgico reciente se
analiz la expresin de las internalinas en
300 cepas de Listeria monocytogenes obtenidas
de pacientes enfermos, de las cuales 61 (20%)
correspondan a pacientes embarazadas
y las compararon con 150 cepas aisladas
desde diferentes alimentos (21). El 96% de
las cepas obtenidas a partir de pacientes
enfermos expresaban internalina en su
forma completa y funcional, mientras
que esto slo ocurra en el 65% de las
cepas obtenidas de alimentos. Las cepas
obtenidas de alimentos se asociaron
significativamente ms a la expresin de
una forma truncada y no funcional de
internalina, en comparacin con las cepas
obtenidas de muestras clnicas (OR 12.73
95% Intervalo de Confianza (IC) [6.2726.34]). Estos resultados concuerdan
con los de otros estudios, poniendo en
evidencia que el rol de la internalinas en
la patognesis de la listeriosis humana es
crtico (21,22).
Los receptores naturales de las InlA e InlB
son E-caderina y Met, respectivamente
(23,24). E-caderina es una glicoprotena
transmembrana, dependiente de Ca+2 e
involucrada en la adhesin celular. Met es
un receptor tirosina kinasa cuyo ligando
natural es el factor de crecimiento derivado
de los hepatocitos (HGF). Se ha demostrado
que, an por separado, cualquiera de estas
protenas es suficiente para permitir la
invasin celular (25,26). En condiciones
fisiolgicas la E-caderina y Met se localizan
en la matriz extracelular en estrecha

relacin con las uniones intercelulares,
manteniendo las clulas pegadas entre s.
Se ha descubierto que la interaccin InlAE-caderina es especie-especfica, InlA tiene
alta afinidad por la E-caderina humana
y no es capaz de interactuar con la Ecaderina de ratones, aunque slo difieran
en un aminocido (27). Recientemente,
esta interaccin especie-especfica tambin
ha sido descrita para InlB (28).
Una vez que Listeria monocytogenes se ha
unido a sus receptores (va E-caderina
o va Met), se produce la fosforilacin
y activacin de una serie de protenas
intermedias en la clula del hospedero (
y cateninas, Gab1, Cb1, PI3-Kinasa)
capaces de interactuar y reorganizar los
filamentos de actina del citoesqueleto de la
clula blanco (29-31).
Existe evidencia molecular de que otras
protenas como la miosina VIIA y su
ligando, la vezatina son necesarias para
la internalizacin (32,33). Mediante la
reorganizacin del citoesqueleto y la
interaccin miosina VIIA-vezatina se
facilita la captacin de la bacteria por
la clula del hospedero (endocitosis) y
disgregacin del epitelio. Se postula adems
que la reorganizacin del citoesqueleto
y la formacin del complejo miosina
VIIA-vezatina pudiesen tener una accin
sinrgica en la invasin celular (34,35).
b) Escape del fagolisosoma:
Listeriolisina O y Fosfolipasas C
Al traspasar la membrana plasmtica
Listeria monocytogenes queda incluida en
vesculas fagocticas (vacuola primaria).
Esta vacuola se fusiona con los lisosomas,
que contienen enzimas proteolticas y un
pH cido, para formar los fagolisosomas
(vacuola secundaria). En condiciones
normales las bacterias y sus productos
son degradados en los fagolisosomas. Las
condiciones adversas en el interior del
fagolisosoma no permiten la multiplicacin
de Listeria monocytogenes, pero inducen
la secrecin de listeriolisina O.
Listeriolisina O es una toxina dependiente

de colesterol, codificada por el gen hly,
perteneciente a una gran familia de toxinas
formadoras de poros, las citolisinas, propias
de las bacterias gram-positivas (36). Al ser
secretada por la bacteria, listeriolisina O
permite el escape del fagolisosoma (y en
menor proporcin de la vacuola primaria)
a travs de la formacin de poros, evitando
la destruccin bacteriana y permitiendo el
crecimiento y desarrollo microbiano en el
citosol de la clula infectada. Listeriolisina
O es uno de los factores de virulencia de
Listeria monocytogenes mejor estudiados.
Se sabe que esta toxina se encuentra en
forma monomrica y que para formar
poros y favorecer la lisis de la membrana
lisosomal requiere que estos monmeros
se fijen al colesterol de la membrana y
se polimerizen (37). A diferencia otras
citolisinas, listeriolisina O tiene mayor
actividad a pH cido, denaturndose
a pH neutro (38-40). Una vez que
listeriolisina O perfora la membrana del
lisosoma es rpidamente ubiquitinizada y
degradada por los proteasomas (lisosomas
proteolticos), antes de que pueda daar
la membrana plasmtica (41,42). Existe
evidencia de que en ausencia de actividad
de listeriolisina O, la bacteria disminuye
notablemente su capacidad invasiva y es
no es capaz de reproducirse, al no poder
escapar del fagosoma (43).
Adems de listeriolisina O, Listeria
monocytogenes secreta 2 fosfolipasas C (PLC),
que contribuyen al escape de los lisosomas:
La fosfolipasa C fosfatidilinositolespecfica (PI-PLC) y la fosfolipasa C
fosfatidilcolina-especfica (PC-PLC).
Estas protenas son codificadas por los
genes plcA y plcB, respectivamente.
Las cepas bacterianas con mutacin de
plcA son menos eficientes en escapar de
la vacuola primaria en comparacin con
cepas nativas, demostrando la participacin
de PI-PLC en esta funcin (44). En cambio,
la mutacin de plcB se traduce en una
acumulacin de bacterias en las vacuolas
secundarias, sin alterar el escape de las
vacuolas primarias (fagocticas), sugiriendo

que PC-PLC tiene mayor rol en el escape
de la vacuola secundaria y diseminacin
a clulas vecinas. Existe un aumento de
250-500 veces en la cantidad de bacterias
necesarias para destruir el 50% de las
clulas del cultivo (dosis letal50), cuando
ambos genes son inactivados, aportando
evidencia experimental de que ambas
fosfolipasas C tienen funciones importantes
en la virulencia de este germen (45).
El mecanismo exacto mediante el
cual listeriolisina O y el sistema de las
fosfolipasas C comandan el escape del
fagosoma es actualmente motivo de
extensa investigacin. Se sabe que depende
de vas metablicas complejas que incluyen
la traslocacin de las PLC e hidrlisis de
fosfolpidos, generacin de diacilglicerol
(DAG), activacin de la protena kinasa C
(PKC) y flujo de Ca+2 intracelular como
segundo mensajero (46,47).
c) Traspaso de clula a clula en base
a actina: Rol de ActA
ActA es una protena localizada en la
superficie de la bacteria, que permite
a la Listeria monocytogenes desplazarse
eficientemente a travs del citosol de la
clula del hospedero para invadir clulas
vecinas que an no han sido infectadas.
ActA es codificada por el gen actA. Se
ha observado que las cepas bacterianas
deficientes en ActA presentan una menor
capacidad de invadir clulas vecinas
(traspaso de clula a clula). Estudios
utilizando fragmentos de clulas cubiertos
con ActA han demostrando que la sola
presencia de ActA es factor suficiente
para que estos fragmentos sean capaces
de desplazarse sobre extractos celulares
(48). El mecanismo exacto mediante el
cual ActA comanda el movimiento celular
es objeto de investigacin; se sabe que
depende de la interaccin de ActA con
otras protenas como VASP y WASP, y
que involucra la polimerizacin de los
filamentos de actina del citosol de la clula
blanco (29). Listeria monocytogenes es capaz de
23
moverse rpidamente sobre la plataforma

de actina y presionar contra la membrana
plasmtica, creando una prolongacin
citoplasmtica llamada filopodio que
incluye al microorganismo. Este filopodio,
al tomar contacto con la clula vecina es
fagocitado, quedando la bacteria incluida
en los fagosomas de la clula vecina y lista
para reiniciar un nuevo ciclo infeccioso (49)
(Figura 1).
Adems, la expresin de ActA es suficiente
para promover la entrada de Listeria
innocua (una especie no virulenta) en
clulas epiteliales, por lo que se piensa que
ActA tendra adems un rol en la invasin
celular (50).
II. CRECIMIENTO Y DESARROLLO
EN EL CITOSOL DE LA CLULA
DEL HOSPEDERO
Los patgenos intracelulares pueden
dividirse en aquellos que son capaces de
vivir en el interior de los lisosomas de la
clula blanco y aquellos que deben escapar
del fagolisosoma y desarrollarse en el citosol,
como Listeria monocytogenes (51). La estrategia
bsica de los patgenos intracelulares
para poder sobrevivir el mayor tiempo
posible en la clula infectada se basa en
no extraer de la clula hospedera una
cantidad excesiva de nutrientes esenciales
para su metabolismo, de lo contrario, la
clula hospedera se quedara sin nutrientes
y morira, haciendo que las bacterias
perdieran su nicho de crecimiento. Ms
an, las bacterias intracelulares han
desarrollado mecanismos para utilizar
productos de desecho o no indispensables
en el metabolismo de la clula hospedera
para su desarrollo.
Aunque muchos de los pasos intracelulares
claves de Listeria monocytogenes han sido bien
caracterizados, el conocimiento sobre los
factores necesarios para la proliferacin
citoslica es an limitado. Con el uso
de DNA- microarrays y PCR se ha
estudiado el perfil transcripcional de la
fase intracelular de Listeria monocytogenes. Se
demostr una mayor expresin de genes que
24
VOL. 33 N1 2008
codificaban para protenas transportadoras

esenciales en la captacin de carbono y
nitrgeno, protenas de stress, reguladores
de transcripcin y otras protenas con
funcin hasta ahora desconocida (52).
Posteriormente se demostr, mediante
el desarrollo de cepas mutantes, que
Listeria monocytogenes es capaz de utilizar
fuentes de carbono alternativas (ej:
glucosa fosforilada), como tambin fuentes
alternativas de nitrgeno (ej: etanolamina),
durante su replicacin en clulas epiteliales
y que la va de las pentosas y no la glicolisis
es la va predominante para metabolizar los
azcares en los tejidos del hospedero (52).
III. TRASPASO DE LISTERIA
MONOCYTOGENES A TRAVS DE
LAS BARRERAS DEL HOSPEDERO
Nuestro entorno contiene una enorme
variedad de agentes infecciosos, por lo que
los seres humanos estamos en contacto
permanente con una gran cantidad de
grmenes. La mayora de los agentes
infecciosos a los que se ve expuesto un
individuo no consiguen penetrar en su
organismo, sino que son detenidos por una
serie de barreras fsicas como la barrera
intestinal, la barrera placentaria y la
barrera hematoenceflica. Sin embargo
algunos microorganismos como Listeria
monocytogenes han desarrollado diferentes
mecanismos que les permiten vulnerar
estas barreras.
a) Traspaso de la barrera intestinal:
el rol de E-caderina
En 1981, la investigacin de un brote de
listeriosis en Nova Scotia, Canad, puso en
evidencia por primera vez la transmisin de
Listeria monocytogenes a travs de los alimentos
(53). Actualmente se sabe que la puerta de
entrada es el tracto digestivo, de modo que
la capacidad de Listeria monocytogenes de
producir una infeccin sistmica depende
directamente de su capacidad de atravesar
el epitelio intestinal. En un elegante modelo
murino de listeriosis Lecuit y cols utilizando
ratones transgnicos, que expresaban E-
caderina humana, demostraron que Listeria

monocytogenes lograba traspasar la barrera
epitelial del intestino gracias a su interaccin
con la E-caderina de los enterocitos. Esta
interaccin llevaba a internalizacin y
multiplicacin de la bacteria en la lamina
propria del intestino delgado y diseminacin
hacia los linfonodos mesentricos, hgado
y bazo (54).
Estudios recientes, utilizando sondas
marcadas fluorescentes, han demostrado
varias interacciones entre las clulas
intestinales y Listeria monocytogenes. Los
investigadores han demostrado que la
bacteria es capaz de invadir las clulas
slo en aquellos lugares en los cuales el
epitelio est eliminando clulas muertas,
un fenmeno constante en la mucosa
intestinal. En este proceso, las clulas
remanentes pierden transitoriamente las
uniones intercelulares con sus vecinas.
Esta brecha transitoria en la barrera
epitelial expone la E-caderina permitiendo
la fijacin de la bacteria y el traspaso del
epitelio intestinal (17,55).
Una vez en el torrente sanguneo el
hgado es el primer rgano blanco. En el
hgado, despus de atravesar el epitelio
intestinal, Listeria monocytogenes invade los
hepatocitos a travs de la interaccin de
InlB y Met (49,56,57). En los hepatocitos
Listeria monocytogenes se replica activamente
hasta que la infeccin es controlada por la
respuesta inmune celular (17,49). Esta etapa
es subclnica y se cree que es un fenmeno
frecuente dada la amplia distribucin de
Listeria monocytogenes en la naturaleza. En
individuos normales, la exposicin continua
a antgenos listeriales, probablemente,
determina el mantenimiento de linfocitos
T de memoria anti-listeria; sin embargo,
en pacientes en los que la inmunidad
celular est deteriorada o es ms permisiva,
como en las embarazadas, la proliferacin
bacteriana
descontrolada
determina
bacteremias prolongadas, permitiendo
la invasin de los rganos blancos
como cerebro o unidad fetoplacentaria
(6,49,58).
b) Traspaso de la barrera placentaria,

transmisin vertical e infeccin
intrauterina
La barrera placentaria se encuentra
anatmicamente a nivel de las vellosidades
placentarias, especficamente en el
sincitiotrofoblasto. El sincitiotrofoblasto
es un tipo de epitelio especializado,
compuesto por clulas multinucleadas,
que se encuentra en contacto directo
con la sangre materna que circula por el
espacio intervelloso. En una capa celular
subyacente, las clulas del citotrofoblasto
(mononucleadas) se dividen y fusionan
renovando la poblacin celular del
sincitiotrofoblasto. Una delgada membrana
basal separa las clulas trofoblsticas del
tejido conectivo que contiene los vasos
fetales por lo que se cree que la invasin
del trofoblasto es un paso crtico para el
desarrollo de infeccin fetal (59).
La similitud existente entre la placenta
de los roedores y los seres humanos (tipo
hemocorial) ha contribuido a que gran
parte de nuestro conocimiento sobre la
fisiopatologa de la infeccin intrauterina
por Listeria monocytogenes provenga de
modelos murinos. Recientemente se evalu
los mecanismos implicados en la transmisin
vertical de Listeria monocytogenes utilizando
hembras de cobayos embarazadas (60). Los
autores demostraron que la invasin de las
clulas del sincitiotrofoblasto por Listeria
monocytogenes era dependiente de InlA y
que la capacidad de invadir las clulas
trofoblsticas in vitro era 100 veces menor
en cepas mutantes de Listeria monocytogenes
con delecin de InlA (60). Curiosamente,
los autores no encontraron diferencias
significativas en el crecimiento y desarrollo
bacteriano en las placentas, fetos y rganos
maternos, al comparar las cepas de Listeria
monocytogenes nativas y las con delecin
del InlA (60), por lo que postulan que
probablemente exista otro mecanismo,
independiente de InlA, involucrado en la
transmisin vertical de Listeria monocytogenes
in vivo (60).
Actualmente se ha demostrado la expresin

de E-caderina en la superficie apical de
las clulas del trofoblasto del espacio
intervelloso, en estrecha relacin con la
sangre materna, por lo que es altamente
probable que la interaccin entre E-caderina
y InlA sea el mecanismo involucrado en el
traspaso de Listeria monocytogenes a travs
de la barrera placentaria (61,62). En un
interesante estudio, se estudi el rol del
complejo InlA- E-caderina en este proceso.
Utilizando tejidos placentarios frescos
obtenidos de embarazos fisiolgicos, los
investigadores observaron que las cepas
de Listeria monocytogenes que expresaban
InlA (cepa nativa) invadan sin problema
el interior de las clulas trofoblsticas,
sobre todo en los espacios intervellosos,
donde las circulaciones materna y fetal
estn en estrecha cercana. La evaluacin
cuantitativa de la invasin bacteriana
demostr que la capacidad de las cepas
mutantes de Listeria monocytogenes (con
inactivacin de InlA) para invadir los tejidos
placentarios era 10 veces menor que la cepa
nativa. Ms an, la invasin bacteriana
de los tejidos placentarios reprodujo
exactamente las lesiones histolgicas que
se observan en las vellosidades coriales de
las pacientes con listeriosis en las que ha
ocurrido infeccin fetal (62).
Adems se demostr que el 100% de las
cepas de Listeria monocytogenes extradas
de pacientes embarazadas con listeriosis
expresan InlA en su forma completa y
funcional (21).
Tomados en conjunto, estos estudios ex
vivo demuestran que la afinidad de Listeria
monocytogenes por la placenta y la capacidad
de infectar al feto se debe a la interaccin
ligando-receptor de InlA con E-caderina
de las clulas trofoblsticas.
No se sabe cual es la funcin que
desempea E-caderina en la superficie del
sincitiotrofoblasto. Se ha postulado que su
presencia se deba slo a remanentes de
membrana que han quedado despus de
la fusin de las clulas del citotrofoblasto
durante la diferenciacin de las vellosidades
coriales (63,64). El sincitiotrofoblasto es
el nico epitelio sincitial en humanos

y posee caractersticas nicas, como la
ausencia de membranas laterales entre sus
clulas y su contacto directo con la sangre
materna en el espacio intervelloso. Estas
propiedades otorgan al sincitiotrofoblasto
las caractersticas de un endotelio
especializado. Actualmente existe evidencia
de que adems de formar una barrera
fsica entre la circulacin materna y fetal, el
trofoblasto tiene actividad fagoctica y un rol
inmunomodulador a travs de la secrecin
de citoquinas (65-68), permitiendo an
el desarrollo de Listeria innocua y cepas
de Listeria monocytogenes mutantes, menos
virulentas (58,69).
La InlB no parece tener rol en el traspaso
de la barrera placentaria. Se sabe que la
invasin por Listeria monocytogenes es mediada
por InlB en varios tipos celulares y que los
receptores de InlB se hallan ampliamente
distribuidos en casi todos los tejidos (70).
Sin embargo, la infeccin transplacentaria
no ocurre en especies animales en las que la
invasin celular por Listeria monocytogenes es
mediada nicamente por la va de la InlB,
como tampoco en aquellas en las que la
interaccin InlA- E-caderina no es posible,
como ocurre en ratones (70).
Sin embargo, la interaccin InlA- Ecaderina parece no ser el nico factor
determinante en la infeccin trofoblstica y
(60). En placentas hemocoriales, la
barrera placentaria consiste tan slo en 2
capas celulares de trofoblasto y las clulas
endoteliales de los vasos fetales (71), por lo
que diferentes estudios han propuesto que la
diseminacin clula a clula tiene tambin
un rol en el traspaso de Listeria monocytogenes
a travs de la barrera placentaria (58,71). Se
demostr que si bien la diseminacin clula
a clula no es indispensable en la infeccin
placentaria, al menos facilitara este proceso
al evidenciar una menor concentracin
bacteriana en fetos de cobayos si se comparan
cepas mutantes de Listeria monocytogenes
incapaces de expresar ActA, con aquellas
que expresan la protena (58).
25
En un estudio reciente utilizando hembras

de cobayo embarazadas se report
que la expresin de internalinas A y B
no era necesaria para el desarrollo de
infeccin placentaria concluyendo que la
era completamente dependiente de
la expresin y funcionalidad de ActA,
permitiendo a la bacteria pasar fcilmente
a travs del trofoblasto y endotelio para
alcanzar la circulacin fetal (69).
En suma, el mecanismo mediante el
cual Listeria monocytogenes cruza la barrera
placentaria e infecta al feto no ha sido
aclarado en su totalidad, siendo probable
que exista ms de un mecanismo
involucrado. Los modelos murinos
actualmente disponibles slo han permitido
establecer que la presencia de factores de
virulencia es necesaria en este proceso, sin
embargo, la importancia relativa de cada
uno de estos factores en la fisiopatologa del
paso placentario es an desconocida.
c) Traspaso de la barrera hematoenceflica
La barrera hematoenceflica es la
separacin anatmica y funcional entre el
sistema nervioso central y el compartimiento
vascular. El endotelio microvascular es
la estructura ms extensa de la barrera
hematoenceflica y se caracteriza por
poseer uniones estrechas entre sus clulas
(72,73). Datos experimentales sugieren
que Listeria monocytogenes utiliza diferentes
mecanismos en el traspaso de la barrera
hematoenceflica e infeccin del sistema
nervioso central.
Algunos estudios en animales han
sugerido que desde el torrente sanguneo
Listeria monocytogenes puede alcanzar el
parnquima cerebral a partir de invasin
directa del endotelio microvascular o
invadiendo las clulas epiteliales de los
plexos corodeos a travs de un proceso
mediado por la interaccin de InlB y Met
(24,74-77). Recientemente se demostr
que la capacidad del complejo InlB-Met
de invadir las clulas endoteliales de la
microvasculatura cerebral era inhibida
26
VOL. 33 N1 2008
en la presencia de inmunoglobulinas del

suero de pacientes adultos (sobre todo
Inmunoglobulina G), y que esta inhibicin
exista, pero era 50 veces menor si se usaba
suero de recin nacidos (78).
Se ha demostrado la presencia de
anticuerpos contra protenas de superficie
de Listeria monocytogenes en el suero de
pacientes sanos (79). Estas observaciones
son interesantes pues in vivo, las clulas
endoteliales y las bacterias libres en la
sangre se encuentran en constante contacto
con las protenas del suero, por lo que puede
dudarse del real rol de InlB en la patogenia
de la infeccin del sistema nervioso central
en adultos. Estos hallazgos pudiesen sin
embargo explicar el mecanismo implicado
en la infeccin del sistema nervioso central
por Listeria monocytogenes en recin nacidos
pues, como comentbamos previamente, el
rol inhibidor de las protenas sricas es 50
veces menor en el suero de recin nacidos
en comparacin con el de los adultos
sanos (78). La causa de esta diferencia
en la capacidad de inhibir la invasin de
Listeria monocytogenes entre el suero de recin
nacidos y adultos no ha sido aclarada,
pues la IgG traspasa libremente la barrera
placentaria y alcanza sin problemas la
circulacin fetal. Se ha postulado que
otras clases de inmunoglobulinas, como
la inmunoglobulina A, pudiesen estar
involucradas en determinar esta inhibicin
de la invasin bacteriana. Otro mecanismo
que pudiese explicar esta diferencia entre
el suero de adultos y recin nacidos es la
selectividad que existe en el transporte
placentario de las diferentes clases de
inmunoglobulina G (80). Es posible que
los anticuerpos anti-InlB pertenezcan a
un subtipo de anticuerpos que no alcance
niveles adecuados en la circulacin neonatal
como para inhibir la invasin de Listeria
monocytogenes al endotelio de la barrera
hematoenceflica. Esta observacin es de la
mayor relevancia pues otorga un probable
rol a la inmunidad humoral en la infeccin
del sistema nervioso central.
Por el contrario, el rol del complejo InlA-
E-caderina en el traspaso de la barrera

hematoenceflica no ha sido demostrado,
pese a haberse demostrado la expresin de
E-caderina en el endotelio microvascular y
el epitelio de los plexos corodeos (81).
El anlisis de un caso fatal de
meningoencefalitis por Listeria monocytogenes
demostr la presencia de Listeria
monocytogenes en el interior de las clulas
endoteliales y en la superficie luminal de
los vasos sanguneos (82), otorgando un rol
a la invasin de las clulas endoteliales en
el traspaso de la barrera hematoenceflica.
Adems, en un estudio de la dcada del
60 se evidenciaron signos de infeccin
endotelial en la vena umbilical de en un
feto de 28 semanas con corioamnionitis por
Listeria monocytogenes (83). Estos hallazgos
son interesantes, pues no slo demuestran
que la invasin de las clulas endoteliales
humanas es posible in vivo, sino que adems
otorgan un probable rol a la invasin de las
clulas endoteliales en la fisiopatologa del
traspaso de Listeria monocytogenes a travs de
a barrera placentaria.
Estudios ms recientes sugieren que Listeria
monocytogenes logra alcanzar el sistema
nervioso central a travs de un mecanismo
llamado caballo de Troya. Este mecanismo
involucra el transporte de la bacteria desde
el torrente sanguneo hacia el tejido neural,
en el interior de los macrfagos (84). Una
vez que Listeria monocytogenes ha activado
la respuesta inmune celular se produce
un reclutamiento masivo de clulas del
sistema monocito-macrfago desde el
torrente sanguneo hacia el foco infeccioso.
Los macrfagos fagocitan y eliminan las
bacterias extracelulares, sin embargo se
infectan con Listeria monocytogenes a travs del
traspaso clula a clula desde las mismas
clulas del tejido blanco. Estos fagocitos
infectados reingresan al torrente sanguneo
y transportan a Listeria monocytogenes a
travs de la barrera hematoenceflica.
La infeccin puede entonces propagarse
a travs del sistema nervioso central,
por diseminacin clula a clula hacia el
endotelio microvascular o por la propia
migracin de los fagocitos infectados hacia

las neuronas y microgla (76,84,85).
Una tercera ruta por la cual Listeria
monocytogenes puede alcanzar el parnquima
cerebral es a travs del transporte neural.
Segn este modelo, Listeria monocytogenes llega
al sistema nervioso central por va axonal
ascendente desde terminaciones nerviosas
perifricas (86,87). Existen estudios que
apoyan que el mecanismo por el cual Listeria
monocytogenes llega a estas terminaciones
nerviosas sera la diseminacin clula a
clula a partir de macrfagos infectados en
un proceso dependiente de ActA (87,88).
Actualmente se ha documentado el papel
de la va neural ascendente en modelos
animales de listeriosis, sin embargo el rol
de la va transneural en la fisiopatologa
de la listeriosis humana no ha sido
demostrado (86).
En suma, los resultados de los diferentes
estudios en animales y observaciones en
humanos, entregan una visin parcial de
elementos involucrados en la llegada de
Listeria monocytogenes al sistema nervioso
central. Es probable que en la neuroinvasin
se conjuguen diversos mecanismos y que
una vez que Listeria monocytogenes traspasa la
barrera hematoenceflica, la diseminacin
a travs del tejido neural y glial sea a travs
de la diseminacin clula a clula (88). En
nuestra perspectiva es interesante notar
como la barrera hematoenceflica es ms
permeable en el recin nacido, explicando
el rol perinatal adverso en la infeccin por
CONCLUSIONES
La infeccin es un proceso complejo en
el que interactuan diversos factores de
la bacteria y del hospedero. La Listeria
monocytogenes es un bacilo gram positivo
ampliamente distribuido en la naturaleza
cuyo mecanismo de contagio ms frecuente
es la ingestin de agua o alimentos
contaminados.
Este
enteropatgeno
afecta principalmente a pacientes
inmunosuprimidos y embarazadas;
en estas ltimas tiene especial
capacidad para producir infeccin fetal

determinando cuadros severos y de alta
mortalidad perinatal.
Durante los ltima dcada se ha
logrado conocer con bastante detalle los
mecanismos celulares y moleculares que
permiten a Listeria monocytogenes alcanzar
el torrente sanguneo e infectar al feto por
va hematgena. Esto pues a diferencia de
otros microorganismos Listeria monocytogenes
ha desarrollado la increble capacidad de
traspasar 3 importantes barreras: intestinal,
hematoenceflica y fetoplacentaria.
Listeria monocytogenes puede infectar las clulas
del hospedero mediante invasin directa o
por diseminacin directa de clula a clula.
Este proceso de invasin y diseminacin
requiere de la presencia de diversos factores
de virulencia que le permiten a la bacteria:
invadir la clula blanco (internalinas),
escapar del fagolisosoma (listeriolisina O)
y traspasarse directamente de clula a
clula (ActA).
La revisin de la literatura sugiere que
Listeria monocytogenes utiliza una estrategia
comn en el traspaso de las barreras
intestinal y placentaria, por lo que es
planteable que el tropismo placentario
de esta bacteria sea slo consecuencia del
mismo mecanismo utilizado por Listeria
monocytogenes en el traspaso de la barrera
intestinal. Sin embargo en la fisiopatologa
de la infeccin fetal parecen haber otros
mecanismos involucrados, como la
diseminacin clula a clula mediada
por ActA.
El traspaso de Listeria monocytogenes a
travs de la barrera hematoenceflica y
la infeccin del sistema nervioso central
parece ser un fenmeno ms complejo que
involucra la diseminacin clula a clula,
la presencia de Listeria monocytogenes en el
interior de los fagocitos y la diseminacin
bacteriana transneural, aunque este ltimo
mecanismo parece menos probable en
humanos.
El conocimiento actual de los mecanismos
moleculares
involucrados
en
la
fisiopatologa de la listeriosis es parcial. En
los prximos aos con los nuevos avances y

tecnologas disponibles en el campo de la
gentica, biologa molecular e inmunologa
se lograrn descifrar las complejas
interacciones entre Listeria monocytogenes
y su entorno permitiendo crear nuevas
estrategias de diagnstico, prevencin y
tratamiento de las infecciones por
AGRADECIMIENTOS
Los autores agradecen al Sr. Hernn
Ahumada Poblete y a la Sra. Carmen Gloria
Sandoval Tillera, asistentes de biblioteca
de la Pontificia Universidad Catlica de
Chile, por su buena disposicin y asistencia
en la recoleccin del material utilizado en
la elaboracin de este manuscrito.
REFERENCIAS
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VOL. 33 N1 2008
SNDROME CORONARIO AGUDO

LO QUE DEBE SABER EL MDICO NO ESPECIALISTA
Dr. Alejandro Fajuri N. (1)
El trmino Sndrome Coronario Agudo

(SCA) implica una constelacin de
sntomas atribuibles a una isquemia
aguda del miocardio. Se incluyen bajo
esta denominacin los infartos del
miocardio con supradesnivel del segmento
ST, los infartos no Q y las anginas
inestables.(figura 1) (1)
Los SCA deben diferenciarse de otras

causas de dolor torcico en base a una
correcta evaluacin clnica. Existen ciertos
datos de la historia, as como informacin
del examen fsico y hallazgos del laboratorio
y ECG que aumentan la probabilidad de
que un sujeto con dolor torcico tenga
como origen de ste un SCA.(Tabla 1)
Una oportuna y temprana estratificacin

de riesgo es esencial. Para ello se han
diseado algorritmos y scores de riesgo que
son de gran utilidad para el mejor manejo
de estos pacientes (4-5).
Figura 1: Clasificacin de los Sndromes Coronarios Agudos (SCA)
Tabla 1: Caractersticas clnicas que incrementan la posibilidad de un Sndrome Coronario Agudo
Historia
Examen
Exmenes
Angina tpica
Edad >70 aos
Sexo masculino
Diabetes Mellitus
Edema pulmonar
Hipotensin arterial
Enfermedad vascular
Ondas Q patolgicas
Segmento ST anormal
Inversin de T 0.02mV
Biomarcadores cardacos aumentados
(1) Profesor Titular, Departamento de Enfermedades Cardiovasculares

Correspondencia: afajuri@uc.cl
Fax: 638 0227
El ECG es esencial en la evaluacin de

pacientes con un SCA. Aquellos que se
presentan sin supradesnivel del segmento
ST pueden corresponder a infartos no Q o
angina inestable. Ambas entidades tienen
un sustrato fisiopatolgico similar(2). Los
pacientes con supradesnivel del segmento
ST tienen habitualmente una obstruccin
de una arteria coronaria epicrdica lo
que determina una isquemia transmural
y generalmente necrosis con onda Q.(3).
Una pequea proporcin de casos sin
supradesnivel del ST pueden evolucionar
hacia un infarto Q. Por otro lado una
terapia de reperfusin muy precoz puede
hacer que un sujeto con supradesnivel
del ST evolucione hacia un Infarto no
Q. As las cosas debiramos considerar
a los SCA como un espectro continuo de
enfermedades causantes de isquemia aguda
del miocardio(2).
Aquellos pacientes que se presentan con

sntomas sugerentes de un SCA deben ser
evaluados inmediatamente en un Servicio
de Urgencia y aquellos que tienen elevacin
del segmento ST recibir lo antes posible
una terapia de reperfusin. Aquellos
31
enfermos que no tienen supra desnivel del

ST deben , idealmente, ser admitidos en
una Unidad de Dolor Torcico en donde
se podr enviar a domicilio a aquellos con
bajo riesgo, mantener en observacin a
aquellos de riesgo intermedio y hospitalizar
en Unidad Coronaria a aquellos de riesgo
alto (figura 2)
LA ANGINA INESTABLE E
INFARTO NO Q
Ambas entidades se caracterizan por un
desbalance entre aporte y consumo de
oxgeno por parte del miocardio. Esto
puede se causado por un aumento en la
demanda de O2 en presencia de una
lesin crtica fija o por cada en el aporte
de O2 por un trombo intracoronario no
oclusivo secundario a una ruptura de una
placa ateroesclertica. A estos elementos se
pueden superponer espasmos coronarios
que acentan la cada en el aporte de
dicho elemento (6).
VOL. 33 N1 2008
Todos los pacientes diagnosticados como

SCA sin elevacin del ST deben quedar
monitorizados y recibir terapia destinada
a corregir este desbalance entre aporte y
demanda de O2. Las drogas de eleccin
para disminuir el consumo de O2 son los
Beta bloqueadores y salvo contraindicacin,
constituyen una herramienta teraputica
de primer orden en esta entidad clnica(7).
Los agentes antiplaquetarios, tales como la
aspirina, deben administrarse de inmediato
ya que disminuye el riesgo de progresin
de la trombosis intracoronaria(7). Los
antitrombnicos como la heparina
persiguen el mismo objetivo e igualmente
deben administrarse a todos los pacientes,
salvo contraindicacin(7). Se ha utilizado
tradicionalmente
la
heparina
no
fraccionada en infusin continua y en
los ltimos aos ha ganado aceptacin
creciente, especialmente en los pacientes
de riesgo mayor el uso de heparinas de
bajo peso molecular administradas por
va subcutnea(7).
Los agentes bloqueadores de la glicoprotena

IIb/IIIa se recomiendan en los casos
de mas alto riesgo y especialmente si se
consideran candidatos a angioplasta(7). El
uso de Clopidogrel es obligatorio en caso
de implantes de Stents intracoronarios.
La angina inestable se diferencia de los
infartos no Q por la ausencia de elevacin
enzimtica significativa. En el momento
actual la medicin de troponinas T e I que
tienen alta cardioespecificidad han venido
a reemplazar la medicin de CK MB. El
hallazgo de elevacin enzimtica en SCA
sin supradesnivel del ST implica un mayor
riesgo. Otros determinantes de mayor
riesgo estn sealados en la tabla 2.
Tabla 2. Caractersticas que implican alto riesgo
en pacientes con Sndrome Coronario Agudo
sin elevacin del segmento ST
Edad mayor de 75 aos

Dolor torcico de reposo prolongado
reciente
Recurrencia del dolor torcico durante
la observacin
Hipotensin arterial
Fraccin de eyeccin disminuida
(<40%)
Edema pulmonar
Arritmia grave
Depresin del ST >0.05mV
Biomarcadores aumentados
Desde hace varios aos se utiliza un score

conocido como TIMI RISK SCORE el
que toma en consideracin variables simples
derivadas de la historia y presentacin
clnica y que se ha mostrado muy til para
estratificar riesgo (figura 3).
Figura 2. Algoritmo de manejo de pacientes con SCA
32
Existen dos estrategias posibles para el

manejo ulterior de estos pacientes. La
estrategia agresiva implica el hacer
precozmente (primeras 48 horas) una
coronariografa a todos los pacientes
y proceder a revascularizar todos los
territorios amenazados. La estrategia
conservadora
persigue
estabilizar
SNDROME CORONARIO AGUDO. LO QUE DEBE SABER EL MDICO NO ESPECIALISTA - DR. ALEJANDRO FAJURI N.
las Unidades Coronarias que permitieron

el oportuno tratamiento de arritmias
ventriculares letales se dio un gran salto
en la mejora del pronstico inmediato.
Mas adelante con la incorporacin de los
Beta bloqueadores y luego con las terapias
de reperfusin precoz la mortalidad
intrahospitalaria actual no suele ir mas
all del 10% (10). Sin embargo debemos
recordar que una alta proporcin de
pacientes fallece antes de llegar al Hospital.
Estas muertes muy precoces, generalmente
se deben a fibrilacin ventricular (11),
arritmia perfectamente tratable si el
paciente es desfibrilado oportunamente. De
ah la necesidad de instruir a la poblacin de
consultar de inmediato frente a la aparicin
de un dolor torcico caracterstico.
Figura 3.
a los enfermos bajo terapia mdica y

slo someter a una coronariografa a
aquellos que presentan nuevos episodios
de angina o cursan con disfuncin
ventricular y falla cardiaca o presentan
arritmias amenazantes. Igualmente se les
efectuar una coronariografa si en tests
de provocacin de isquemia a realizarse
en los das posteriores a la estabilizacin
se demuestra que hay extensas zonas del
miocardio amenazadas. Ambas estrategias
son vlidas prefirindose la estrategia
agresiva en aquellos de riesgo mayor (7).
urgencia de desobstruir lo antes posible la

arteria culpable con el objeto de salvar
miocardio y mejorar la sobrevida. Al igual
que en los casos de SCA sin supradesnivel
del ST se ha diseado un score de riesgo en
base a datos de la historia, examen fsico y
forma de presentacin (figura 4)
En las ltimas dcadas hemos asistido
a una reduccin muy significativa de la
mortalidad intrahospitalaria por Infarto
del Miocardio. Con el advenimiento de
PRESENTACIN CLNICA Y
DIAGNSTICO
El sntoma predominante es el dolor torcico
retroesternal generalmente opresivo con
o sin irradiacin a brazos y mandbulas.
Es prolongado y no se modifica con la
respiracin ni con los cambios posturales.
Cabe recordar, sin embargo, que una
proporcin no baja ( 25%) pueden cursar
EL INFARTO DEL MIOCARDIO

CON SUPRADESNIVEL DEL
SEGMENTO ST
El mecanismo involucrado en esta patologa,
involucra la obstruccin de una arteria
epicrdica coronaria secundaria a una
ruptura de una placa ateroesclertica con
trombosis in situ(8). La necrosis miocrdica
se inicia en el subendocardio a partir de los
primeros minutos de la obstruccin y se va
extendiendo progresivamente en las horas
siguientes al epicardio(9). En ausencia
de circulacin colateral entre las primeras
6-12 horas toda el rea perfundida por el
vaso comprometido termina por necrosarse
(infarto transmural completado). De ah la
Figura 4.
33
sin el dolor caracterstico. Esto se ve con

frecuencia en diabticos y tambin en
pacientes aosos(12).
Las medidas generales de manejo deben
incluir reposo en Unidad Coronaria y
sedacin. La morfina es especialmente
til para controlar el dolor adems de
su accin sedante y venodilatadora con
la consiguiente disminucin del retorno
venoso. Obviamente no debe utilizarse en
caso de hipotensin. El O2 se indica en
las primeras horas. Su uso ulterior no se
justifica salvo que haya hipoxemia.
La aspirina tiene un rol de gran
importancia en el manejo del infarto.
Reduce la mortalidad tanto en pacientes
reperfundidos como en aquellos que por
distintos motivos no son sometidos a terapia
de reperfusin (12).
El uso de heparina (no fraccionada o de
bajo peso molecular) es obligatoria en casos
de reperfusin mecnica (angioplasta
primaria ) y despus de terapia tromboltica
para disminuir el riesgo de reoclusin (12).
Es altamente recomendable en pacientes de
alto riesgo como son aquellos con infartos
extensos no reperfundidos, en presencia
de fibrilacin auricular, o trombos
intraventriculares detectados mediante
ecocardiografa, etc. La heparina, como es
de todos conocido, previene la aparicin de
trombosis venosa observada especialmente
en pacientes con infartos extensos no
reperfundidos.
La nitroglicerina IV es til en pacientes que
cursan con Insuficiencia Cardiaca o angina
recurrente. No debe utilizarse en infartos
de Ventrculo derecho o en presencia de
hipotensin arterial (12).
Los Beta Bloqueadores estn indicados,
salvo contraindicacin, tanto en la fase
reciente como en el perodo alejado. En la
fase reciente tienden a limitar el tamao
del infarto y en la fase alejada contribuyen
a disminuir la mortalidad (13).
34
VOL. 33 N1 2008
Los inhibidores de la enzima convertidora

de angiotensina (ECA) han sido evaluados
en numerosos estudios de pacientes con
infarto del miocardio(14,15). Se ha visto
que estos frmacos tienden a prevenir el
remodelamiento observado especialmente
en infartos extensos de pared anterior y
su uso, salvo en hipotensin arterial es
altamente aconsejable. Los bloqueadores
del receptor de angiotensina son una
alternativa en pacientes que manifiestan
efectos adversos al uso de inhibidores
de la enzima convertidora(12).
La
administracin de bloqueadores de la
aldosterona se recomienda en pacientes
que cursan con Insuficiencia Cardiaca a
pesar de estar bajo inhibidores de la ECA
y siempre que no presenten Insuficiencia
Renal o hiperkalemia (12).
TERAPIA DE REPERFUSIN
Sin lugar a dudas las terapias de
reperfusin precoz mediante trombolticos
o angioplasta primaria han significado un
gran avance en el manejo de los pacientes
con infarto y supradesnivel del segmento
ST (12,13). Su implementacin se ha
traducido en una notable reduccin de la
mortalidad intrahospitalaria como alejada.
Ha quedado demostrado que mientras
antes se repermeabilice el vaso obstruido
menor ser la magnitud de la necrosis y
mayor la sobrevida. La trombolisis suele
ser menos efectiva que la angioplasta en
la restauracin del flujo coronario(12);
sin embargo tiene la ventaja de una
mayor disponibilidad y rapidez en su
implementacin. En aquellos centros
que disponen de laboratorios y personal
entrenado para hacer intervenciones en
forma eficiente y expedita se utiliza la
angioplasta como el mtodo de eleccin
para permeabilizar el vaso obstruido. La
trombolisis tiene algunas contraindicaciones
las que se muestran en la tabla 3.
EVALUACIN ALEJADA
Los determinantes pronsticos luego
del alta hospitalaria son la funcin
ventricular residual, la presencia de
isquemia y el grado de estabilidad
elctrica ventricular (11,12).
La correccin de los factores de riesgo juega
un rol muy importante en el manejo alejado
de estos pacientes (12). Esto debe incluir
el tratamiento agresivo de la dislipidemia
e hipertensin arterial. Obviamente el
tabaco debe combatirse activamente y es
altamente aconsejable incorporar a estos
pacientes a un programa de rehabilitacin
y acondicionamiento fsico.
Los Beta bloqueadores deben recomendarse
a todos los pacientes ,salvo contraindicacin,
por evidencias objetivas de una mejora en
la sobrevida (12,13) al igual que la aspirina
(12). Los inhibidores de la ECA estarn
especialmente indicados en aquellos
pacientes con infartos extensos con miras
a prevenir la expansin y remodelamiento
post infarto (12).
Es recomendable realizar coronariografa
en todos aquellos pacientes con evidencias
de isquemia miocrdica espontnea o
provocada, al igual que en aquellos que
exhiben inestabilidad hemodinmica o
severo compromiso de la funcin ventricular.
Esto se justifica por las evidencias que
muestran que la revascularizacin en
estos casos mejora el pronstico a largo
plazo (12,13).
Las drogas antiarrtmicas no tienen un
rol despus de un infarto del miocardio.
Algunas de ellas aumentan la mortalidad
en pacientes post infarto con severo
compromiso de la funcin ventricular(40).
En ellos existen, en cambio, evidencias de
una mejora pronostica con el implante de
un desfibrilador (41).
SNDROME CORONARIO AGUDO. LO QUE DEBE SABER EL MDICO NO ESPECIALISTA - DR. ALEJANDRO FAJURI N.
Tabla 3. Contraindicaciones y precauciones de la trombolisis en el Infarto del Miocardio con

elevacin de ST
Absolutas
Cualquier tipo de hemorragia intracraneana previa

Lesin vascular intracraneana conocida
Neoplasia maligna intracraneana conocida
AVE isqumico en ltimos 3 meses, excepto AVE isqumico agudo
dentro de ltimas 3 hrs.
Sospecha de Diseccin artica
Sangramiento activo o ditesis hemorrgica (excluye menstruaciones)
TEC cerrado o trauma facial significativo durante los ltimos 3 meses
Relativas
Historia de hipertensin crnica severa, mal controlada

Hipertensin severa no controlada al ingreso (PAS>180 mmHg o
PAD>110 mmHg)*
Historia de AVE isqumico ms de 3 meses previo al ingreso,
demencia o patologa intracraneana no incluida en las
contraindicaciones absolutas
Resucitacin CP traumtica o prolongada(>10min) o ciruga mayor
en ltimas 3 semanas
Sangramiento interno en ltimas 2 a 4 semanas
Punciones vasculares que no pueden comprimirse
Exposicin previa (ms de 5 das atrs) o alergia previa a tromboltico
a utilizar
Embarazo
Ulcera pptica activa
Uso actual de anticoagulantes (a mayor nivel de INR mayor riesgo de
sangramiento)
* podra ser una contraindicacin absoluta en pacientes con infarto del miocardio con elevacin de ST de bajo riesgo.
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VOL. 33 N1 2008
LA INTERVENCIN CORONARIA PERCUTNEA

EN DIABTICOS. (UNA REVISIN BIBLIOGRFICA)
Dr. Alejandro Martnez S. (1)
INTRODUCCIN
La diabetes mellitus, con una prevalencia
mundial creciente, se ha transformado en
uno de los problemas ms importantes de
salud pblica. Entre otras complicaciones,
estos pacientes tienen un alto riesgo de
enfermedad coronaria, lo que determina
ms de la mitad de su mortalidad
(1). Particularmente grave es en ellos
esta enfermedad porque junto a los
trastornos metablicos ocasionados por la
hiperglicemia y la resistencia a la insulina,
se favorece una forma de ateroesclerosis
ms extensa y de peor pronstico que en
los no diabticos. Al mismo tiempo, aunque
en general ha habido una considerable
mejora en el manejo de los pacientes con
enfermedad coronaria, en los diabticos
sometidos a revascularizacin percutnea o
quirrgica, persiste una alta incidencia de
eventos desfavorables (2). En esta revisin
se discuten los mecanismos biolgicos y
metablicos adversos, y los resultados de los
estudios clnicos sobre las distintas opciones
de intervencin coronaria percutnea en
estos pacientes.
MECANISMOS BIOLGICOS
ADVERSOS
En los pacientes diabticos se han
identificado
varios
mecanismos
biolgicos que predisponen a una
especial vulnerabilidad vascular y
riesgo de peor evolucin posterior a
la revascularizacin. Entre ellos, los
ms importantes son las alteraciones
hemostticas, la disfuncin endotelial y
una exagerada proliferacn celular.
calcio (5 ,6). Adems, en estos pacientes

se ha encontrado elevacin de los niveles
plasmticos de fibringeno y de los factores
de la coagulacin VII y von Willebrandt,
junto con un aumento de la actividad de
trombina (7-10) Al mismo tiempo en los
diabticos se ha reportado mayores niveles
del inhibidor tipo 1 del activador del
plasmingeno y reduccin del activador
del pIasmingeno tipo urokinasa (11).
DISFUNCIN ENDOTELIAL
ALTERACIONES HEMOSTTICAS
Los pacientes con diabetes tienen un
aumento del estado trombtico y una
disminucin de la trombolisis, lo que
juega un rol importante en aumentar la
aterognesis y reestenosis post angioplasta.
Las plaquetas son ms grandes, con mayor
nmero de receptores de glicoprotenas lb
y lIb-IIIa, y tienen mayor agregabilidad (3,
4). Estas alteraciones se pueden relacionar
con la activacin de la protena kinasa C,
reduccin del xido ntrico, aumento de
radicales libres y metabolismo anormal del
(1) Profesor Adjunto, Departamento de Enfermedades Cardiovasculares

Correspondencia: amartine@med.puc.cl
Fax: 638 0227
En los pacientes diabticos se ha demostrado

disminucin de la vasodilatacin mediada
por xido ntrico endotelial (NO) (12),
reduccin de la produccin de protaciclina
(13) y aumento de la liberacin de
endotelina (14). La hiperglicemia inhibe
la activacin de la xido ntrico sintetasa
y aumenta el estrs oxidativo por la
generacin de radicales libres (15). Adems
genera productos de glicolizacin avanzada
que alteran la funcin endotelial (17). De lo
anterior resulta una baja en la produccin
de NO y disminucin de la capacidad
regenerativa del endotelio (18).
37
EXAGERADA PROLIFERACIN
CELULAR
En la diabetes mellitus estn aumentada la
proliferacin y migracin de clulas, y la
produccin de sustancia fundamental, en la
pared vascular injuriada18. La hiperglicemia
aumenta los factores de crecimiento como
el fibroblstico y transformador- (19)
y tambin la sntesis de substancias de la
matriz fundamental como colgeno tipo
IV y fibronectina (20). La resistencia a la
insulina tambin se ha identificado como
un factor que promueve la hiperplasia
intimal y la reestenosis post angioplasta
(21). Adems, las alteraciones lipdicas
propias de la diabetes, como la elevacin de
las lipoprotenas de muy baja densidad, y
los productos de glicolizacin avanzada y el
estrs oxidativo, aumentan la expresin del
factor-k nuclear, molculas de adhesin
intercelular y factor de necrosis tumoral-,
promoviendo inflamacin, proliferacin y
aterosclerosis (22).
RESULTADOS DE LA
INTERVENCIN CORONARIA EN
LOS DIABTICOS
LA ANGIOPLASTA CON BALN

Tanto los eventos adversos inmediatos,
como la mortalidad a largo plazo y la
necesidad de nuevos procedimientos
de revascularizacin son ms altos en
los diabticos sometidos a angioplasta
con baln, si los comparamos con los
no-diabticos (23, 24). Las mayores
diferencias se registran en los primeros
seis meses despus de la intervencin,
por una alta incidencia de reestenosis. En
un estudio de 377 pacientes diabticos
sometidos a angioplasta con baln, la
reestenosis angiogrfica alcanz 62% (25),
lo que es considerablemente mayor que la
reestenosis contempornea de 30%. Ms
destacado an, en ese estudio se comprob
una obstruccin total en 12,6% de los
38
VOL. 33 N1 2008
pacientes en el seguimiento. Esta forma

de reestenosis era inusual en el resto de
los pacientes y se asocia a deterioro de la
funcin ventricular. Por otra parte se ha
documentado que en los diabticos ms
frecuentemente aparecen nuevas lesiones,
particularmente en el vaso que ha sido
tratado en forma percutnea (26). Esto
sugiere que la progresin de la enfermedad
de s acelerada en los diabticos, se acenta
an ms en el vaso intervenido.
LA ANGIOPLASTA CON STENT

El uso de stent coronario mejora el
pronstico de la angioplasta en los
diabticos pero el riesgo de reestenosis en
este grupo contina siendo mayor. As, en
pacientes con lesiones en promedio ptimas
para angioplasta, Van Belle compar en
314 pacientes diabticos la intervencin con
baln con un grupo del todo similar tratado
con stent, y la reestenosis angiogrfica a los
seis meses (62% versus 27%, p <0,0001)
y la incidencia de obstruccin total (13%
versus 4%, p <0,005), fueron menores en
el grupo tratado con stent. Asimismo, en
el seguimiento alejado (cuatro aos), los
eventos clnicos combinados de muerte
cardiaca e infarto no fatal (14,8% versus
26%. p =0,02), y la necesidad de nueva
intervencin (35.4% versus 52,1%; p =
0,001) (27), tuvieron menor incidencia
en este grupo. Esta misma tendencia se
haba observado previamente en anlisis
de subgrupo de estudios randomizados a
baln o stent. As los 92 pacientes diabticos
incluidos en los estudios STRESS I-II tenan
menor reestenosis cuando se trataban con
stent que con baln (24% versus 60%) (28).
Sin embargo, el stent no es la solucin de
la reestenosis en los diabticos. Como se
aprecia en el estudio de Van Belle, apenas
las lesiones se salan del promedio ptimo,
sea porque tenan una extensin mayor
a 8 mm o en vasos menores de 3 mm, la
reestenosis, particularmente en su forma
oclusiva, era mucho mayor. Asimismo,
desde cinco estudios (29-33), que incluyen
cerca de 5.000 pacientes, y que evalan con

seguimiento angiogrfico el resultado de la
angioplasta con stent, en un amplia gama
de lesiones, se advierte que en los diabticos
la reestenosis es significativamente
mayor (36,8% versus 26,3%), y similar
a lo que ocurre con baln, el riesgo de
obstruccin total es ms alto. Tambin se
ha demostrado una evolucin clnica ms
desfavorable en los diabticos sometidos
a angioplasta con stent. En un pool de
alrededor de 11.000 pacientes, obtenidos de
cuatro estudios (32, 34, 36), los eventos de
muerte, infarto o nueva revascularizacin,
en el ao despus de la intervencin,
alcanzaron 21.1% en los diabticos y 15%
en los no-diabticos (p <0,001).
LA ANGIOPLASTA VERSUS
CIRUGA CORONARIA
En enfermedad coronaria de mltiples
vasos, la angioplasta coronaria con baln
ha sido comparada con la ciruga en varios
estudios (37, 40). Los resultados globales
muestran que los eventos mayores, como
mortalidad e infarto no fatal, son similares
con ambas intervenciones, pero los pacientes
sometidos a angioplasta tienen una mayor
necesidad de reintervenciones, en el primer
ao (en promedio 33,7% versus 3,3) y, en
menor medida, tambin despus del primer
ao (4,5% ao versus 1,8% ao). Entre los
pacientes diabticos, sin embargo, no slo
la necesidad de nueva revascularizacin
sino que tambin la mortalidad fue
consistentemente ms elevada cuando
se trataron con angioplasta. En ellos,
tomados en conjunto los cuatro estudios, la
mortalidad entre 1 y 8 aos fue de 33,7%
en los tratados con angioplasta y de 18,9%
en los que se sometieron a ciruga. Tambin
se ha comparado la angioplasta con stent
versus la ciruga coronaria, en varios
estudios, siendo el ms importante de ellos
el ARTS (41). Como se esperaba, en este
estudio globalmente se redujo la diferencia
entre la necesidad de revascularizacin,
que alcanz el primer ao 21% en el
LA INTERVENCIN CORONARIA PERCUTNEA EN DIABTICOS (UNA REVISIN BIBLIOGRFICA) - DR. ALEJANDRO MARTNEZ S.
grupo tratado con angioplasta con stent y

de 3,8% en los operados. Se mantuvo, sin
embargo, la diferencia que exista con el
baln en nuevas intervenciones despus del
primer ao (4,5% ao versus 1,8% ao).
En los pacientes diabticos tratados con
angioplasta y stent, incluidos en este estudio,
otra vez, no slo la necesidad de nueva
intervencin fue ms alta, sino que tambin
la mortalidad al ao fue significativamente
mayor (6,3% versus 1,6%).
El peor pronstico de los diabticos se
manifiesta tambin entre los pacientes
operados, pero claramente los resultados
son peores con la angioplasta con baln
o stent. Esto se ha atribuido no slo a
la mayor incidencia de reestenosis post
angioplasta en los diabticos, sino que
tambin a que en ellos se expresa con ms
frecuencia su forma oclusiva y se postula
mayor progresin de la enfermedad en
lesiones no intervenidas, con angioplasta
que con ciruga. En un meta-anlisis
reciente que analiza el seguimiento
alejado de 1228 pacientes sometidos a
angioplasta con stent (42) se observa que
los eventos despus del ao de intervencin
habitualmente corresponden a progresin
de lesiones no intervenidas inicialmente,
siendo significativamente ms frecuente en
los diabticos.
LA ANGIOPLASTA CON STENTS
LIBERADORES DE DROGAS: LA
ERA MODERNA
Aunque hasta aqu, de acuerdo a la
informacin descrita, la ciruga coronaria
se recomienda como la mejor forma
de revascularizacin en los diabticos
con enfermedad de mltiples vasos, la
introduccin de los stents liberadores de
medicamentos que producen inhibicin
de la proliferacin celular, ha renovado el
inters por la angioplasta en estos pacientes.
Estos stents con drogas, como sirolimus y
paclitaxel, que han demostrado un potente
efecto en la reduccin de reestenosis,
parecen especialmente atractivos en los
diabticos. As, hay datos favorables desde

estudios randomizados que incluyeron
una amplia gama de pacientes, como de
estudios especialmente diseados para los
pacientes diabticos .
ESTUDIOS RANDOMIZADOS NO
DEDICADOS PARA DIABTICOS
En el estudio RAVEL (43), realizado
en pacientes con lesiones muy simples,
de un total de 238 pacientes, 44 eran
diabticos. Diecinueve de ellos fueron
tratados con stent con sirolimus y 25 con
stent sin sirolimus. La reestenosis fue de
0% y 42%, respectivamente. En el estudio
SIRIUS (44), que incluy 1.053 pacientes
con lesiones de una gama mayor, 279
pacientes tenan diabetes. Entre ellos la
reestenosis, aunque fue mayor que la
que tuvieron los no diabticos, se redujo
desde 50.5% con stent sin medicamentos
a 17,6% con stent con sirolimus. El efecto
del stent con medicamentos, sin embargo,
fue distinto segn la diabetes fuera tipo 1
o 2. As, mientras en los diabticos tipo 2,
la reestenosis con y sin stent con frmaco
alcanz 12,3% y 50%, en los diabticos
tipo 1 fue de 35% y 50%. En el estudio
ms grande que ha evaluado el stent
liberador de paclitaxel, el TAXUS IV (45),
de un total de 1 .314 pacientes incluidos,
318 tenan diabetes (105 tipo 1 y 213 tipo
2). La reestenosis angiogrfica, con y sin
paclitaxel, alcanz 8.5% versus 24,4% en
los no diabticos, 6,4% versus 34.% en los
diabticos tipo 2, y 7,7% verses 42,9% en
los diabticos tipo 1. Sin embargo, como
en estos estudios los pacientes con diabetes
representan subgrupos, ninguno tiene
suficiente poder para demostrar claro
beneficio clnico de los stents con drogas
en estos pacientes. En un meta-anlisis,
que incluy la mayora de los estudios
randomizados no dedicados a diabticos,
se demuestra con una alta significacin,
que los stents con drogas en estos pacientes
reducen la reestenosis angiogrfica de
42% a 5,9% (p<0,001) y la necesidad
de nueva revascularizacin de 22,9% a

7,5% (p<0,001)
ESTUDIOS RANDOMIZADOS
DEDICADOS PARA DIABTICOS
Tanto el DIABETES trial (46) como
el estudio Scorpius (47) evaluaron en
pacientes diabticos el valor de los stents
con sirolimus. Ambos demostraron clara
ventaja del stent con esta droga en estos
pacientes. En el DIABETES trial, que
incluy 160 pacientes, la necesidad de
nueva intervencin fue de 7,3% en el grupo
de stent con droga, mientras que alcanz a
un 31,3% cuando se trataron con stent sin
droga. Asimismo, en el estudio Scorpius,
que incluy a 200 pacientes, tanto la
necesidad de nueva intervencin (3% vs
25%), como la reestenosis angiogrfica
(8,8% vs 42,1%) y la prdida luminal
(0,170,45 mm versus 0,750,59 mm),
fueron significativamente menores cuando
se us stent con sirolimus.
Sin embargo, estos resultados obtenidos en
estudios randomizados, que representan
un ptimo escenario clnico en trminos de
seleccin y seguimiento, no necesariamente
son reproducibles en el mundo real. As, en
el registro RESEARCH (48), que incluy
a pacientes ms complejos que en los
estudios randomizados, el beneficio del
stent con sirolimus no alcanza significacin
estadstica en los diabticos. En otro
subanlisis observacional de 708 pacientes
diabticos (RESEARCH & T_SEARCH)
(49), ni los stents con sirolimus ni con
pacliitaxel fueron mejores que los stents sin
drogas en relacin a la necesidad de nuevas
intervenciones en esta poblacin. Asimismo
en el registro italiano, REAL (50), entre
1648 pacientes con diabetes, aunque se
redujo la necesidad de nueva intervencin
en un 33%, esta reduccin fue mucho
menor que la que haba sido reportada en
los estudios randomizados, y los eventos
totales a los dos aos de seguimiento no
fueron significativamente menores entre
39
los que se trataron con stents con drogas

comparados con los que recibieron stents
sin drogas (23% versus 28%, p=0,07). En
este estudio tampoco se demostr efecto
de los stents con drogas sobre mortalidad o
infarto del miocardio.
Esta discrepancia entre los estudios

randomizados y los registros hace dudar
la posibilidad de generalizar los resultados
obtenidos en los primeros. Si bien el uso de
stents con drogas representa un progreso
importante en estos pacientes, debemos
aceptar que cuando la enfermedad es muy
compleja no son una ptima solucin.
Probablemente, en estos casos, el beneficio
en trminos de reestenosis es menor y por
otro lado el riesgo asociado a su uso puede
ser ms elevado. As, en diferentes estudios,
la diabetes mellitus se ha reconocido como
un independiente predictor de trombosis
tarda post implante de stents con drogas
(51, 52). Por otro lado, en un reciente anlisis
de riesgo de 4 estudios randomizados,
comparando stent con drogas versus sin
drogas, entre los diabticos se observ
menor sobrevida cuando se trataron con
stents con drogas (53).
Frente a la incapacidad de los stents con
drogas en reducir los riesgos en la amplia
gama de pacientes diabticos, nuevamente
nos preguntamos cul ser la mejor opcin
de revascularizacin en estos pacientes. No
hay en el momento actual comparaciones
directas entre stents con drogas versus
ciruga coronaria. Estn en curso tres
estudios especialmente diseados para
definir este punto. Se trata de los estudios
FREDOM, SINTAX y CARDia. Por
ahora, slo disponemos de registros
comparativos como el Coreano (54) que
incluyendo pacientes con enfermedad
de mltiples vasos demuestran que en los
diabticos ambas intervenciones se asocian
a igual sobrevida a tres aos, con una
mayor necesidad de nuevas intervenciones
entre los sometidos a angioplasta.
40
VOL. 33 N1 2008
Por el momento, en la decisin individual

debemos considerar las caractersticas
anatmicas de cada caso y actuar de
acuerdo al juicio clnico. Tanto en el
registro BARI (55) como en el MASS (56)
los resultados fueron mejores cuando fue el
juicio clnico y no la randomizacin lo que
determin la tcnica de revascularizacin.
EL CONTROL DE LA
HIPERGLICEMIA Y OTROS
FACTORES DE RIESGO
Llama la atencin que an cuando varios
de los mecanismos descritos que favorecen
tanto la reestenosis como la progresin de
la enfermedad en los diabticos dependen
de la hiperglicemia y de la coexistencia de
otros factores de riesgo, no se ha estudiado
a fondo su control en la evolucin
posterior a la angioplastia. Algunos datos,
sin embargo, sugieren que pueden tener
influencia. Recientemente (57) se observ
en 179 pacientes diabticos sometidos
a angioplastia coronaria (la mayora
con stent), que la necesidad de nueva
intervencin, en un ao de seguimiento, era
significativamente menor en los que tenan
buen control de la glicemia en el momento
de la intervencin, que los que no lo tenan.
Por lo tanto, es posible que el control de
la glicemia tenga algn rol en reestenosis,
pero importante informacin apoya su
participacin en la evolucin alejada de
la enfermedad. En este sentido, se ha
demostrado que el control de la glicemia
en los diabticos se asocia a disminucin
del riesgo de muerte cardaca (58) y el
uso de metformina result favorable en
la prevencin de infarto del miocardio
en el estudio UKPDS (59). Por otro lado
el control del hiperinsulinismo tambin
podra ser favorable. Se ha observado
que las tiazolidonas, que disminuyen la
hiperglicemia y el hiperinsulinismo en
los diabticos tipo 2, pueden reducir la
hiperplasia intimal posterior al implante
de stents (60). El estudio BARI2D
enrolar 2.600 pacientes con diabetes
tipo 2 y evaluar el efecto del control de

la glicemia con distintas opciones, sobre
el resultado de la revascularizacin. Por
otro lado, el control adecuado de los otros
factores de riesgo influir en la evolucin
alejada de los diabticos sometidos a
intervenciones coronarias. El mencionado
estudio UKPDS (59) demostr el mejor
pronstico de los pacientes diabticos
con mejor control de la presin arterial y
varios estudios de intervencin sobre los
lpidos, como el 4S (61), demuestran que
el uso de estatinas disminuyen los eventos
cardacos en estos pacientes.
En conclusin, los pacientes diabticos
tienen peores resultados frente a las
intervenciones coronarias porque en ellos
varios mecanismos biolgicos anormales
predisponen a una mayor incidencia de
reestenosis posterior a la angioplastia y
a una progresin ms acelerada de la
enfermedad ateroesclertica. Aunque en el
momento actual no se ha resuelto cul es el
mejor mtodo de revascularizacin en estos
pacientes, los datos disponibles sugieren que
el uso de stents liberadores de medicamentos
disminuir significativamente la reestenosis
y que el mejor control metablico y de
los factores de riesgo contribuir en una
mejor prevencin de la evolucin alejada
de la enfermedad.
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43
VOL. 33 N1 2008
LAS NEUROIMGENES EN EL ACCIDENTE

VASCULAR ENCEFLICO AGUDO
Dr. Jorge Tapia I.(1), Hctor Miranda (2), Isidro Huete L. (3)
Los Accidentes Vasculares Enceflicos

(AVE) son uno de los principales problemas
de salud a nivel mundial. Su incidencia es
de 140 a 350/100.000 habitantes en las
diferentes poblaciones, son la segunda
causa de muerte en el mundo y una de
las principales causas de invalidez del
adulto (1-3). En Chile causan el 10% de
las muertes.
Los AVE se definen como una disfuncin
neurolgica focal o global, de inicio sbito,
no convulsivo, que es consecuencia de
una alteracin vascular y que dura ms
de 24 horas (o en los casos de menor
tiempo de evolucin, que se encuentre
una lesin vascular enceflica aguda en
las neuroimgenes que explique el cuadro
clnico) (4,5).
Las principales alteraciones que le pueden
ocurrir a un vaso sanguneo son dos:
que se obstruya, pudiendo determinar
una isquemia distal, o que se rompa,
44
produciendo una hemorragia. De aqu

surge la clasificacin de los AVE en dos
tipos: isqumicos y hemorrgicos (6). Los
isqumicos constituyen aproximadamente
el 85% de los casos y se subdividen a su vez
segn su mecanismo en: aterotrombtico
(20%), lacunar (20%), cardioemblico
(20%), causa no precisada (20%) y otras
(5%), mientras que los hemorrgicos
corresponden a aproximadamente el
15% de los casos y se subdividen segn
su localizacin en: intraparenquimatosos
(HIP) y subaracnoideos (HSA) (7).
Los AVE constituyen un grupo heterogneo
de patologas vasculares, con diferentes
mecanismos, causas y consecuencias sobre
el encfalo, y a su vez tienen diferentes
formas de estudio, tratamiento, factores de
riesgo, formas de prevencin y pronstico.
Otras enfermedades neurolgicas tambin
pueden producir una disfuncin neurolgica
focal igual al del AVE, que si bien en
(1) Profesor Titular, Departamento de Neurologa, Ponticia Universidad Catlica de Chile.

Correspondencia: jftapia@med.puc.cl
Fax: 632 6221
(2) Departamento de Neurologa, Ponticia Universidad Catlica de Chile.
(3) Departamento de Radiologa, Ponticia Universidad Catlica de Chile.
algunas como los procesos expansivos el

dficit es caractersticamente de instalacin
ms lento, en sta y otras patologas puede
ser de inicio sbito, a la manera vascular,
por lo que se llaman imitadores de
AVE y deben considerrseles dentro del
diagnstico diferencial (tabla 1) (8).
Tabla 1
Entidades que pueden

simular un AVE
Proceso expansivo
(tumor, hematoma subdural, etc).
Jaqueca.
Alteraciones metablicas
(glicemia, sodio)
Convulsiones con parlisis de Todd.
Trastornos conversivos.
Sndrome de hiperperfusin.
Vrtigo perifrico.
Encefalitis, meningitis.
LAS NEUROIMGENES EN EL ACCIDENTE VASCULAR ENCFALICO AGUDO - DR. JORGE TAPIA I.
Por lo tanto, el puro cuadro clnico no

permite establecer con certeza el diagnstico
de AVE, ni su tipo, subtipo, mecanismo y
causa. Esta informacin es fundamental
para poder implementar en forma
oportuna una serie de medidas teraputicas
efectivas en disminuir la morbi-mortalidad
del AVE. De modo que para poder hacer
un diagnstico correcto de un AVE y antes
de realizar cualquier terapia especfica
como
tromblisis,
anticoagulacin,
ciruga etc., necesariamente deben
practicarse neuroimgenes, ya sea una
Tomografa Computarizada de cerebro
(TC) o Resonancia Magntica de cerebro
(RM). Estas se deben practicar con suma
urgencia dado que algunas terapias como
los trombolticos tienen una estrecha
ventana temporal teraputica, y requieren
de un diagnstico seguro por el riesgo que
implica su empleo en forma inadecuada.
La TC y RM permitirn:
a. diferenciar un AVE de otras patologas
que se presentan a la manera vascular.
b. establecer el tipo de AVE: hemorrgico
o isqumico.
c. establecer el subtipo de hemorragia:
intraparenquimatosa o subaracnoidea,
y subtipo de infarto: no lacunar
(aterotrombtico, emblico y otros) o
lacunar.
d. en algunos casos establecer la causa del
AVE.
durante el embarazo (9). Respecto a la

RM, tiene las ventajas de disponibilidad
en la mayora de los centros y durante las
24 horas, costo, rapidez (demora pocos
minutos contra los 25 a 30 minutos de
la RM), puede hacerse en pacientes
inquietos, con claustrofobia y portadores
de marcapasos e implantes metlicos. La
TC permite identificar en la mayora de
los casos los simuladores de AVE como
tumores, hematomas subdurales, etc. El
uso de medio de contraste puede dificultar
la interpretacin de la presencia de sangre,
especialmente en la HSA, por lo que
se recomienda inicialmente hacer este
examen sin contraste. Los infartos tardan
ms en verse en la TC que en la RM, pero
la ausencia de hemorragia u otra patologa
que explique el cuadro neurolgico del
paciente, orientan a que se trata de una
isquemia. Adicionalmente la TC puede
mostrar infartos antiguos, lo que es de
ayuda diagnstica, ya que la recurrencia
de los infartos en un 70% son por el
mismo subtipo (10).
AVE ISQUMICO
En la TC el infarto se muestra como un rea
hipodensa (disminucin de los coeficientes
de atenuacin (unidades Houndsfield)),
progresiva en el tiempo, y probablemente
producida por edema del tejido isqumico
(figura 1). La morfologa, localizacin y
tamao del infarto, depender de la causa de

la isquemia y tipo del vaso comprometido.
En el caso de oclusiones arteriales, la
topografa del infarto corresponde al
territorio de irrigacin de una arteria,
lo que es requisito para el diagnstico de
infarto arterial. En el caso de las isquemias
secundarias a hipoperfusin, ya sea
enceflica global, o local por obstruccin de
una arteria mayor proximal, la topografa
del infarto corresponder a los territorios
arteriales ms distales (llamados limtrofes),
ya no comprometiendo un territorio
arterial especfico. En los casos en que la
isquemia se debe a una trombosis venosa
enceflica (TVE), la topografa del infarto
tampoco corresponder a un territorio
de irrigacin arterial especfico. Estos
infartos son clsicamente de predominio
en sustancia blanca subcortical, y su
localizacin depender del seno venoso o
vena comprometida: frontales-parietales
en oclusiones del seno sagital superior,
temporales basales en oclusin del seno
transverso y ncleos grises centrales en
oclusin del seno recto. Adicionalmente, la
TC sin medio de contraste, puede mostrar
el seno trombosado hiperdenso, y con
contraste, la zona de trombosis aparece
como un defecto de llene dentro del seno
(signo del delta vaco) (figura 2).
La sensibilidad de la TC para detectar un
infarto en las primeras horas de evolucin
es variable, dependiendo de la duracin
e. en base a las caractersticas de las

lesiones: tamao, localizacin, efectos
sobre el parnquima (compresin,
desplazamiento lnea media, hidrocefalia,
etc), seleccionar los pacientes para ciertas
medidas teraputicas especficas.
TOMOGRAFA COMPUTARIZADA
EN EL ESTUDIO DEL AVE AGUDO
La TC es la imagen estndar para el estudio
del AVE agudo. Expone al paciente a una
baja radiacin, por lo que puede practicarse
Figura 1. TC cerebral sin contraste que muestra evolucin de las imgenes de un infarto reciente
del territorio superficial de arteria cerebral media derecha. A. < 24 horas muestra borramiento
de los lmites de la corteza insular (Flecha). B. 48 horas, ya se define claramente el territorio del
infarto con hipodensidad y borramiento de las estructuras, con bordes mal definidos. C. 1 semana
de evolucin mayor hipodensidad y lmites precisos de los bordes del infarto.
45
VOL. 33 N1 2008
Figura 2. A. TC cerebral con uso de medio de contraste muestra defecto de llene en seno sagital superior,
que corresponde al signo del delta vaco (flecha). B. TC cerebral sin contraste que muestra hiperdensidad
espontnea en seno transverso derecho sugerente de trombosis de seno venoso (flecha).
e intensidad de la isquemia, tamao y

localizacin del infarto. En las etapas
iniciales, en los infartos de tamao pequeo,
no hay edema en cuanta suficiente para ser
visible en la TC. Es as como en los infartos de
troncoencfalo y lacunares, con frecuencia
la TC es normal en las etapas agudas. La
TC puede detectar en un 30 a 50% de los
infartos signos iniciales de isquemia en las
primeras 3 horas (11), llegando a un 80%
en los infartos no lacunares del territorio
Figura 3. TC cerebral que muestra signos precoces

de isquemia en territorio de ACM con borramiento
de surcos (flechas negras) y de ncleo lenticular
(flecha blanca) en hemisferio derecho.
46
carotdeo a las 6 horas de evolucin (12).

Los signos precoces de infartos han sido
descritos principalmente en el territorio
de la arteria cerebral media (ACM) (figura
3). Se clasifican en directos, por alteracin
del parnquima enceflico e indirecto
por oclusin arterial. Los directos son
cualitativos, sutiles, difciles de identificar
la mayora de las veces, y ausentes
habitualmente en las primeras 2 horas
de evolucin. Son secundarios al edema
citotxico por la isquemia y corresponden a:
1- difuminacin o borramiento del lmite
entre la corteza y sustancia blanca;
2- difuminacin de los lmites de los ncleos
grises centrales;
3- borramiento de los surcos y compresin
ventricular.
El empleo de distintos intervalos de
ventana en los monitores de las estaciones
de trabajo de la TC, pueden ayudar a
identificar estas alteraciones, al acentuar
el contraste entre el tejido isqumico
y el normal. En los infartos de tronco
enceflico no se dispone de patrones
establecidos de signos precoces. No slo es
importante detectar estos signos incipientes
de infarto, sino tambin la extensin de esa
alteracin, dado que hay terapias como los
trombolticos, que no son recomendables

cuando la extensin de la lesin es mayor a un
30% del territorio de irrigacin de la ACM,
considerando que el territorio profundo,
superficial anterior y superficial posterior,
corresponden respectivamente a un tercio
de su territorio (12). Los signos indirectos
corresponden a arterias espontneamente
hiperdensas por ocupacin de su lumen
por material tromboemblico. En un 5
% de los AVE isqumicos, de menos de
3 horas de evolucin, puede verse una
hiperdensidad (signo de la cuerda) del
tronco de la arteria cerebral media (M1), lo
que tiene una alta especificidad, pero baja
sensibilidad (de hasta un 47% en pacientes
con demostracin posterior de oclusin
de M1 por angiografa) (13). En las ramas
de la ACM (M2 y M3 en la cisura de
Silvio), pueden verse una o ms imgenes
hiperdensas circulares (signo del punto
de la ACM o dot sign(signo del punto))
hasta en un 16% de los AVE isqumicos de
menos de 3 horas de evolucin en algunas
series (14-16) (figura 4 A,B). Las placas de
ateroma, especialmente calcificadas, que
pueden comprometer vasos intracraneanos
de mayor calibre, como la arteria cartida,
tronco de ACM y arteria basilar, tambin
pueden producir hiperdensidad de ellos
(14). Sin embargo la ateroesclerosis rara
vez compromete las ramas M2 y M3,
por lo que si bien este signo tiene una
sensibilidad de un 38%, su especificidad es
cercana a 100% para predecir la presencia
de oclusin arterial de M2 y M3 mediante
angiografa (16). Tambin es posible
observar hiperdensidad de la arteria basilar
en casos de trombosis de este vaso.B
Para la terapia aguda del infarto enceflico,
no slo interesa identificar la zona de
necrosis, sino tambin si hay tejido isqumico
perifrico en riesgo de necrosis, lo que
corresponde al rea de penumbra. Con
los actuales equipos de TC de tecnologa
multicorte, y empleando como marcador
no difusible medio de contraste yodado,
se pueden medir los siguientes parmetros:
de 2 a 15 mm de eje mayor. La TC tiene

una baja sensibilidad para detectarlos en
el periodo agudo, llegando a evidenciar
tardamente un 50% de los casos, y hasta
un 70% de aquellos de localizacin
supratentorial, por lo que no es el examen
de eleccin cuando se sospecha esta
patologa (17).
Figura 4. A. TC cerebral sin contraste que muestra el signo de la ACM hiperdensa. B. TC cerebral sin
contraste que muestra el signo del punto de la ACM (flecha).
a.- volumen sanguneo cerebral (CBV), que

corresponde al volumen total de sangre en
una unidad de volumen de cerebro dada,
y es un buen indicador del volumen inicial
del infarto. b.- flujo sanguneo cerebral
(CBF), que es el volumen de que fluye en
una unidad de volumen de cerebro por
unidad de tiempo, y que es predictor del
tejido en riesgo de infartarse. c.- tiempos de
trnsito medio y mximo (MTT y TTP),
que estima en segundos el tiempo que
demora en llegar el medio de contraste al
sistema venoso enceflico, y que tambin
identifica el tejido en penumbra. Con la
medicin de estos parmetros, y empleando
programas computacionales especiales, se

pueden obtener mapas de la perfusin del
encfalo. El problema es que esta medicin
no es global, sino slo de los hemisferios
cerebrales a diferentes niveles, que deben
ser seleccionados por el mdico. Adems,
la realizacin de estas tcnicas requiere de
personal capacitado y no esta disponible en
la mayora de los centros, por lo que no se
practica rutinariamente.
Los infartos lacunares, que constituyen
aproximadamente el 20% de los AVE,
corresponden a infartos de territorios
profundos subcorticales y troncoencfalo,
Los infartos enceflicos pueden sufrir

espontneamente una transformacin
hemorrgica, la que es visible en la TC
(figura 5 A). Esta corresponde, en los casos
de infartos arteriales, a focos hemorrgicos
puntiformes en las estructuras grises
(corteza y ncleos grises centrales), que
ocasionalmente pueden ser de mayor
cuanta e incluso confluir formando un
hematoma. La transformacin hemorrgica
se ve en aproximadamente un 20% de los
infartos arteriales, especialmente en los por
mecanismo emblico, y el 75% de ellas
ocurre antes de los 4 das de evolucin (18).
Los infartos venosos caractersticamente
presentan
una
transformacin
hemorrgica, que a diferencia de los
arteriales, es de predominio en la sustancia
blanca, pudiendo igualmente llegar a
confluir y formar un hematoma que puede
confundirse con una HIP (figura 5 B).
La imagen del infarto enceflico va
evolucionando en el tiempo y con el
Figura 5. A. TC cerebral que muestra infarto con transformacin hemorrgica. B. TC cerebral que muestra hematoma cerebral en paciente con TVE.
C. TC cerebral que muestra infarto antiguo con dilatacin del ventrculo lateral de ese lado.
47
transcurso de los das se va haciendo

cada vez ms hipodensa, sus lmites
mejor definidos y su tumefaccin (con la
consiguiente compresin de las estructuras
vecinas) llega a un mximo al 3er o 5to da.
Hacia la segunda semana es posible que
no se vea el infarto, pues puede hacerse
isodenso con el parnquima normal (efecto
niebla), producto del tejido de reparacin,
angiognesis y alteracin de la barrera
hematoenceflica. Esta alteracin de la
barrera explica el reforzamiento con el
uso de medio de contraste que se observa
en los infartos a partir del quinto da de
evolucin. Hacia el segundo mes el infarto
se cavita, con retraccin del parnquima
vecino, lo que se traduce en dilatacin de los
surcos y cavidades ventriculares adyacentes
(figura 5 C).
En el estudio de los pacientes con AVE
isqumico agudo, es importante obtener
informacin tambin de los vasos cervicales
e intracraneanos, de modo de identificar
lesiones estenosantes u oclusivas, lo que ser
no solamente til en cuanto al diagnstico
etiolgico, sino tambin para implementar
diferentes medidas teraputicas. La
angiografa
mediante
tomografa
computarizada (AngioTC), es una tcnica
muy til para evaluar los vasos en forma
VOL. 33 N1 2008
no invasiva, pero requiere la inyeccin de

medio de contraste yodado intravenoso, lo
que hace necesario conocer el estado de la
funcin renal del paciente, y obliga a no
sobrepasar una dosis mxima. Permite ver
muy bien las grandes arterias de cuello e
intracraneanas, con un 90% de correlacin
con la angiografa convencional en casos
de estenosis de la cartida interna a nivel
cervical. Con equipo de TC multicorte,
el examen demora menos de 15 minutos.
Tambin es posible hacer una venografa
por TC que permite visualizar la oclusin
de senos venosos en los casos de TVE.
AVE HEMORRGICO
INTRAPARENQUIMATOSO
La TC es el examen de eleccin para el
diagnstico de la HIP aguda (figura 6 A). Los
coeficientes de atenuacin del hematoma
estn en el rango de 50 a 100 unidades
Hounsfield, que son sustancialmente ms
elevados que los valores del parnquima
enceflico normal, permitiendo identificar
fcilmente la presencia de sangre. La
protena de la molcula de hemoglobina
es el principal factor asociado al aumento
de este coeficiente, por lo que en general
la densidad del hematoma se relaciona
Figura 6. A. TC cerebral sin contraste que muestra hiperdensidad en ncleo lenticular derecho
correspondiente a hematoma. B. TC cerebral sin contraste que muestra hiperdensidad en espacio
subaracnoideo consistente con HSA, que predomina a nivel de la bifurcacin carotidea derecha,
secundaria a ruptura de un aneurisma cartido oftlmico de ese lado.
48
con el hematocrito y se ve hiperdenso

(brillante). En raras ocasiones, en relacin
a hematocritos inferiores a 15%, el
hematoma puede verse isodenso con el
parnquima enceflico. Con tcnicas de
multicorte se obtiene un examen completo
en pocos minutos (incluso segundos),
con suficiente informacin volumtrica,
que puede ser reconstruida en cualquier
plano, permitiendo precisar la localizacin
y volumen del hematoma, y sus efectos
sobre el parnquima enceflico vecino.
Con el paso de los das el hematoma va
disminuyendo su hiperdensidad, y as en
los hematomas subagudos o crnicos la TC
es menos precisa. En estos casos es la RM
la que permite definir con mayor certeza la
edad del hematoma.
AVE HEMORRGICO
SUBARACNOIDEO
La TC es el examen de eleccin para el
diagnstico de la HSA aguda, detectando
entre un 92 a 95% de ellas (figura 6 B). En
los casos con clnica de HSA, y que la TC
es negativa, la puncin lumbar es un buen
examen diagnstico de HSA. Pasadas las
primeras 24 horas, la sangre extravasada
en la HSA va sufriendo hemlisis, dilucin
y reabsorcin, por lo que es cada vez
ms difcil su identificacin mediante la
TC. As, al segundo da de evolucin un
80%, al quinto da un 70%, a la semana
un 50% y a las 2 semanas un 30% de los
pacientes mostrar sangre en el espacio
subaracnoideo en la TC de cerebro.
Aproximadamente un 80% de los casos
HSA espontnea se deben a la ruptura de
un aneurisma congnito intracraneano.
La TC puede ayudar a identificar la
localizacin del aneurisma roto, dado que
la mayor cantidad de sangre subaracnoidea
se localiza alrededor de ste (figura 6
B). Adems permite evaluar el riesgo
de vasoespasmo, ya que se correlaciona
directamente con el espesor de la sangre
en el espacio subaracnoideo, de acuerdo
Figura 7. A. Angio TC cerebral que muestra aneurisma de arteria comunicante anterior (flecha). B. Angio TC cerebral que muestra aneurisma de
arteria cerebelosa pstero-inferior (flecha)
a la escala de Fisher. Por otra parte, la

TC permite diagnosticar si existe un
hematoma en relacin al aneurisma,
as como hidrocefalia que complica a
aproximadamente al 10% y 25% de las
HSA respectivamente.
La Angio TC, utilizando equipos helicoidales
con reconstrucciones 3D, permite
visualizar los aneurismas, e incluso en casos
seleccionados, ser mejor que la angiografa
digital en demostrar su orientacin espacial,
as como la distribucin de las ramas
arteriales a su alrededor, informacin
anatmica fundamental para su adecuado
tratamiento. Ms an, hay experiencias
publicadas en que la ciruga fue realizada

basada solamente en los hallazgos de la
Angio TC. Sin embargo, la Angio TC
tiene limitaciones, principalmente por la
falta de resolucin para visualizar vasos
de menos de 0.5 mm, lo que impide ver
las arterias perforantes, incluyendo las
lentculos estriadas y coroidea anterior.
Adems no permite precisar bien el tipo de
flujo sanguneo dentro de los aneurismas
grandes, lo que es importante en el
tratamiento endovascular. No obstante,
algunos han propuesto el uso de la Angio
TC 3D en casos de HSA espontnea
cuando la angiografa convencional no
demuestra aneurisma (figura 7).
RESONANCIA MAGNTICA EN EL
ESTUDIO DEL AVE AGUDO.
La RM tiene claras ventajas comparativas
respecto a la TC en el estudio del
AVE isqumico y en algunas entidades
especficas como la diseccin arterial y
trombosis venosa como veremos ms
adelante. La RM cerebral no utiliza rayos
x, sino campos magnticos, por lo que se
puede practicar durante el embarazo, si
bien algunos recomiendan por riesgos
tericos, evitarla durante el primer
trimestre (9,19). En la RM se emplean
diferentes secuencias o ponderaciones, que
permiten mostrar diferentes caractersticas
de las lesiones. La RM cerebral es de
utilidad en la valoracin inicial tanto del
AVE isqumico como hemorrgico, debido
principalmente a su gran sensibilidad a los
cambios en el contenido de agua de los
tejidos evaluados (20-22).
AVE ISQUMICO
Figura 8. A. RM cerebral que muestra en secuencia de difusin hiperintensidad en territorio

de ACM izquierda compatible con infarto. B. RM cerebral que muestra en secuencia de mapaADC hipointensidad en territorio de ACM izquierda que se correlaciona con alteracin de
seal de la difusin.
La RM en secuencias de difusin, permite

ver precozmente (a los 39 minutos), (23)
como una imagen hiperintensa las lesiones
isqumicas (figura 8). Tiene una sensibilidad
de 88% a 100%, y una especificidad de
un 95% a 100%, para detectar focos
isqumicos en las primeras 6 horas (12, 24),
pudiendo no identificarse especialmente
49
VOL. 33 N1 2008
Figura 9. RM cerebral en TVE. A. Secuencia T1 sagital que muestra hiperintensidad espontnea de seno sagital superior (flechas). B. Secuencia eco-gradiente
que muestra hipointensidad en seno transverso izquierdo (flecha). C. ARM venosa que muestra ausencia de seal de seno sagital superior (flechas).
los focos pequeos y los de troncoencfalo

(25). Adicionalmente, esta secuencia slo
detecta lesiones isqumicas de menos de
2 semanas de evolucin, lo que permite
diferenciar las lesiones agudas de las
ms antiguas (26). La secuencia de ADC
(apparent difusion coefficient) muestra la
zona isqumica como una hipointensidad
que se correlaciona con el foco de isquemia
demostrada por la difusin, permitiendo
excluir el efecto T2 (T2 shine through),
fenmeno en el cual alteraciones de seal
en T2 pueden provocar hiperintensidad en
la secuencia difusin, simulando isquemia
(27). En la secuencia FLAIR se puede
observar precozmente hiperintensidad en
el rea de infarto, siendo ms sensible luego
de aproximadamente 6 horas de evolucin
(27). Las secuencias de perfusin, permite
ver la zona de disminucin del flujo
sanguneo enceflico. Se puede comparar
si el tamao de la zona con alteracin de la
perfusin, con respecto a la con alteracin
de la difusin, es igual (congruente) o mayor
(zona de alteracin perfusin > 1.2 veces la
de difusin (incongruente o mismatch)).
La incongruencia nos seala que existe una
zona de penumbra isquemica y permite
estimar su magnitud, en base a lo cual se
puede considerar ofrecer terapias como la
tromblisis fuera de la ventana teraputica
establecida. Es as como en un estudio
de AVE isqumico de 3 a 6 horas de
50
Figura 10. A. ARM de vasos cervicales que muestra disminucin de calibre y luego ausencia de seal
de arteria cartida interna sugerente de diseccin arterial (flecha). B. RM cerebral con signo de la
medialuna en cortes axiales de secuencia T1 con saturacin grasa (flecha).
evolucin fuera de ventana de trombolisis

iv., la presencia de incongruencia difusinperfusin y recanalizacin precoz se asoci
a mejor evolucin en el seguimiento (28).
La RM tambin es superior a la TC
para identificar los infartos lacunares,
detectando en secuencia de difusin
un 95% en las primeras 24 horas (29).
Adems es el examen de eleccin para el
diagnstico de TVE y diseccin arterial.
En la TVE, debido a que la TC puede ser
normal hasta en un 30% de los casos,
la RM es considerada el gold standard
en el diagnstico de esta patologa, incluso
por sobre la angiografa convencional
(30). La RM puede mostrar los senos
venosos trombosados por aumento de
seal en imgenes ponderadas en T1 y T2,

seal que vara de acuerdo al tiempo de
evolucin de la TVE (30). Adems muestra
las lesiones parenquimatosas en forma
de edema cerebral localizado o difuso,
infartos venosos o hemorragias (31). La
secuencia T2 gradiente, en la que la sangre
se ve hipointensa (negra), puede ser til
en etapas precoces de la TVE, cuando las
alteraciones de seal de senos venosos en
secuencias T1 o T2 pueden ser dudosas,
mostrando hipointensidad de los senos y
venas trombosadas, adems de identificar
aquellos pacientes con oclusin de venas
corticales cerebrales (figura 9) (31). La
venografa por RM puede ser til en etapas
muy precoces (< 5 das) o tardas (> 6
semanas), donde existen los falsos negativos

o no se observan signos categricos de TVE
(figura 9 C) (31). La RM tambin es til en
el diagnstico de las disecciones de vasos
cervicales, desplazando cada vez ms a la
angiografa convencional como mtodo
diagnstico. Tiene la ventaja por sobre la
angiografa, que muestra no slo el lumen
vascular, sino que en cortes axiales de cuello
con tcnica de supresin grasa, puede
mostrar el hematoma en la pared arterial
en forma de semiluna especialmente en
disecciones de arteria cartida interna,
imagen que es especfica de la diseccin
arterial (figura 10) (32,34).
(12,29). La ARM tiende a sobrestimar el

porcentaje de estenosis comparada con la
angiografa convencional. Sin embargo
los equipos de RM de 3 tesla de ltima
generacin, permiten visualizar el encfalo
y los vasos sanguneos en 3D y logran una
excelente definicin vascular. Adems el
uso de contraste paramagntico (gadolinio)
permite disminuir la probabilidad de
sobreestimar el grado de estenosis de vasos
intra y extracraneanos (33).
Establecido el diagnstico de una ECV

isqumica, la angioresonancia (ARM)
permite detectar en forma no invasiva,
obstrucciones arteriales, ya sean los
vasos de cuello o de las grandes arterias
intracraneanas, informacin que no slo es
til para establecer el mecanismo del AVE,
sino tambin indispensable de establecer
antes de realizar tromblisis intra-arterial
(IA). Comparada con la angiografa
convencional, la ARM tiene una sensibilidad
de 85% a 96% para detectar y establecer
el grado de obstruccin arterial del origen
de la cartida interna, y de 80% a 100%
para las grandes arterias intracraneanas
La RM muestra precozmente la HIP con

igual sensibilidad que la TC (Figura 11)
(24,26). La apariencia de la HIP en la
RM cerebral depende de las propiedades
paramagnticas de los productos de
degradacin de la hemoglobina, por lo
que va cambiando en el tiempo (21). Las
mayores dificultades en la interpretacin
de la RM en la HIP se presentan
principalmente durante las primeras
horas de evolucin (21). Basndose en los
cambios bioqumicos de la hemoglobina y
sus productos de degradacin, es posible
distinguir diferentes fases en la evolucin
de una HIP (20-22):
AVE HEMORRGICO
INTRAPARENQUIMATOSO:
Fase hiperaguda (0-12 horas): alto

contenido de oxihemoglobina en glbulos
rojos intactos, se ve leve hipo-isointenso
en T1 y leve hiperintenso (brillante) en
densidad protnica y T2.
Fase aguda (12 horas-2 das): disminuye
la oxihemoglobina y aumenta la
deoxihemoglobina, se ve hipo-isointenso en
T1 y densidad protnica, y marcadamente
hipointenso (negro) en T2.
Fase subaguda (2-14 das): ocurren
2 procesos importantes: formacin de
metahemoglobina (2-7 das), y lisis de
eritrocitos con salida de metahemoglobina
al espacio extracelular (7-14 das). En
el perodo inicial de esta fase, se ve
hiperintenso en T1 y densidad protnica,
e hipointenso en T2. En la segunda
semana se ve hiperintenso en T1, densidad
protnica y en T2.
Fase crnica (mayor a 2 semanas):
por presencia de hemosiderina en los
macrfagos, hipointenso en la periferia,
lo que persiste indefinidamente, mientras
que por la metahemoglobina central que
persiste, se ve hiperintensos en T1 y T2.
La secuencia eco-gradiente es altamente
sensible a la deoxihemoglobina y
hemosiderina, por lo que es til en la
Figura 11. A. TC cerebral sin contraste que muestra lesin hiperdensa en hemisferio cerebeloso derecho compatible con HIP. B. RM cerebral que
muestra en secuencia de eco-gradiente hipointensidad en hemisferio cerebeloso derecho compatible con HIP. C. RM cerebral en secuencia de
eco-gradiente con mltiples hipointensidades crtico-subcorticales en sustancia blanca compatibles con microhemorragias.
51
evaluacin de la HIP mediante RM,

tanto en el perodo agudo como crnico,
desde el primer da de evolucin, con una
sensibilidad de 100 % y especificidad de
95% (21,35). La RM adems nos puede
entregar informacin acerca de la etiologa
de la HIP, tanto por su ubicacin (sitios
tpicos de hemorragia hipertensiva),
presencia
de
lesiones
subyacentes
(malformaciones vasculares, neoplasias)
y su nmero. Siendo habitualmente la
HIP una lesin nica, en casos de lesiones
mltiples debe sospecharse un trastorno
de la coagulacin, presencia de metstasis
enceflicas mltiples, angiopata amiloidea,
vasculitis o una trombosis venosa enceflica
(22,36).
AVE HEMORRGICO
SUBARACNOIDEO
La RM en la HSA ofrece menor utilidad
en la evaluacin del cuadro agudo
que la TC, debido a la dificultad en su
interpretacin en las primeras horas
de evolucin. Sin embargo, dado la
disminucin de la sensibilidad de la TC
en el perodo subagudo, la RM tiene un
rol en el estudio de aquellos pacientes en
fases subaguda y crnica, en especial con
secuencias FLAIR y eco gradiente, debido
a que los productos de la degradacin
de la hemoglobina, en especial la
hemosiderina, pueden ser reconocidos
incluso despus de aos de ocurrido el
evento (siderosis superficial) (22).
La ARM permite adems identificar
lesiones vasculares asociadas a la HSA,
como la presencia de aneurismas. La
ARM es capaz de detectar aneurismas de
> 3-4 mm con una sensibilidad cercana
al 90% y con 100% de especificidad. Sin
embargo tiene limitaciones en aquellos
aneurismas < 2 mm, o puede subestimar
aquellos aneurismas con flujo lento o
turbulento (l0). Por lo tanto la ARM en
la etapa aguda de la HSA no permite
descartar la presencia de un aneurisma
52
VOL. 33 N1 2008
roto, y su utilidad es mas bien en el

estudio de familiares de pacientes con
aneurisma cerebral.
ELECCIN DE NEUROIMGENES
EN EL AVE AGUDO
Depender del tiempo de evolucin, si
el paciente es candidato a tromblisis, la
sospecha diagnstica del tipo y etiologa
probable del AVE y de los recursos
teraputicos de que se disponga.
La TC es el examen de eleccin en los
pacientes con:
a) Sospecha de AVE, con menos de 3
horas de evolucin, y que califican para
tratamiento tromboltico. La tromblisis iv.
tiene una ventana de hasta 3 horas y solo
requiere que la TC no muestre otra lesin,
una hemorragia o una hipodensidad
extensa. Se debe realizar este examen
rpidamente, pues por cada 30 minutos de
retraso de los trombolticos en la ventana
de 3 horas, disminuye en un 10% las
probabilidades de buen resultado.
b) Sospecha de HSA.
La RM es el examen de eleccin en los
pacientes con:
a) Sospecha de AVE con 3 a 6 horas de
evolucin en el territorio anterior y 3 a
12 horas en el territorio posterior y que
califican para tratamiento tromboltico. La
tromblisis intraarterial tiene estas ventanas
teraputicas y slo se puede ofrecer en centros
debidamente capacitados. Se practica
una RM multimodal que incluye RM y
ARM, que debe mostrar una obstruccin
arterial susceptible de ser trombolisada.
Con el fin de acortar los tiempos, se puede
practicar slo las secuencias de difusin (1
minuto aproximado), FLAIR (3 minutos) y
ecogradiente (<2 minutos), con lo cual el
examen se demora entre 5 a 7 minutos.
b) Sospecha de AVE que ya sea est
fuera de la ventana teraputica de los
trombolticos o no califica para este
tratamiento, especialmente cuando se

sospeche un infarto lacunar, de tronco o
de cerebelo, o que el mecanismo sea una
diseccin arterial o una TVE.
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53
VOL. 33 N1 2008
EL ESTADO ACTUAL DE LA TERAPIA

ENDOVASCULAR DE ANEURISMAS CEREBRALES
Dr. Jos Tevah C. (1)
INTRODUCCIN
La embolizacin de una malformacin
arterio-venosa intracerebral fue descrita
por primera vez en los aos 1960 por
Luessenhop y Spence, con la inyeccin
de esferas de la Silastic dirigidas por
flujo dentro del nido arterio-venoso. En
1970 Boulos y colaboradores reportan
una tcnica similar usando esferas de
Tefln en la embolizacin efectuada
bajo visin radiolgica. No es hasta
los aos 70 en los cuales Serbinenko
en Mosc y el mismo ao Picard en
Nancy (Francia) son tratados aneurismas
gigantes intracerebrales con el uso de
balones, y comienza la verdadera era de
la neurorradiologa intervencional (NRI).
La neurorradiologa intervencional puede
definirse como una especialidad mdicoquirrgica que requiere de competencia
clnica que utiliza tcnicas radiolgicas
mnimamente invasivas, comnmente
percutneo o endovascular, para tratar
cierto nmero de afecciones en la esfera
crneo enceflica y /o mdulo raqudea.
Los gestos de la NRI constituyen
un nmero relativamente vasto de
54
procedimiento incluyendo tcnicas de

abordaje endovascular, como tambin,
otras modalidades de intervencin
esencialmente percutneas.
Es una subespecialidad con una formacin
definida y establecida principalmente por
la Federacin Mundial de Neuroradiologa
Intervencional (WFNIT) en trminos
de requisitos, formacin, prctica,
investigacin y tiempos adaptada a nuestro
pas por la Sociedad de Neuroradiologa
de Chile.
GENERALIDADES
La neuroradiologa intervencional como
ya hemos dicho est basada en el acceso
remoto a estructuras neurovasculares y su
intervencin est basada en la liberaccin
de agentes en este compartimento.
Hoy en da los procedimientos dentro de
esta nueva lnea del intervencionismo son
numerosos pero podemos agruparlos en:
a) Procedimientos concernientes a
la oclusin de un cierto nmero de
malformaciones
intra-cerebrales
e
(1) Profesor Asistente, Jefe Unidad de Angiografa y Terapia Endovascular, Departamento de Radiologa.
Correspondencia: jtevah@med.puc.cl
Fax: 633 6762
intra-medulares tales como aneurismas,

fstulas y malformaciones arteriovenosas.
Similares procedimientos con el fin de
ocluir cierto nmero de vasos arteriales
extracerebrales como por ejemplo en
tumores hipervascularizados con el fin de
reducir su vascularizacin para facilitar un
eventual gesto operatorio.
b) Ciertas intervenciones que tienen
como finalidad el desobstruir estructuras
vasculares como por ejemplo en la
fibrinolisis intracerebral hiperselectiva en
el manejo agudo del accidente vascular
cerebral, angioplasta ya sea de troncos
supra-articos o vasos intracerebrales,
colocacin de stents con esta finalidad, etc.
En efecto, la revolucin que ha sufrido
esta nueva especialidad se debe a la
existencia hoy en da de nuevos materiales
de cateterismo que han permitido el
desarrollo de tcnicas hiperselectivas,
nuevos elementos de embolizacin y
finalmente nuevos equipos radiolgicos
los cuales entregan mejor visualizacin
en tiempo real, mejor sustraccin digital,
imgenes trididmensionales, etc., gracias
al avance en el terreno de la computacin.
EL ESTADO ACTUAL DE LA TERAPIA ENDOVASCULAR DE ANEURISMAS CEREBRALES - DR. JOS TEVAH C.
Esta explosin tecnolgica se debe en

gran medida al esfuerzo compartido tanto
de
neurorradilogos
intervencionistas
que han conformado equipos de manejo
multidiciplinario
con
neurlogos,
neurocirujanos e intensivistas, los cuales
han buscado nuevas soluciones a patologas
cerebro-vasculares y medulares complejas
con cifras de complicaciones y secuelas altas.
NECESIDADES EN UNA
SALA DE PROCEDIMIENTOS
NEUROINTERVENCIONALES
a) Equipo Radiolgico:
Idealmente debe contarce con arco
biplano que nos entregue sustraccin
digital en tiempo real, Roadmapping
en biplano simultneo, que consisten en
la memorizacin en radioscopa de la
imagen vascular previamente opacificada,
e intensificador de alta resolucin espacial,
reconstruccin tridimensional, diversos
elementos de proteccin radiolgica y
monitores que nos entreguen informacin
radioscopa con y sin sustraccin
simultnea.
b) Sala de Procedimientos:
La sala debe ser amplia de manera tal
que el neuroanestesista con su diferente
equipamiento tales como cnulas,
amb,
laringoscopios,
ventilador
mecnico, diferentes drogas de uso
anestsico y anticoagulacin puedan,
circular sin problemas. El pabelln de
neurointervencionismo debiera estar
cercano a un servicio de tratamiento
intensivo y recuperacin.
c) Equipo de Trabajo:
El equipo de trabajo debe contar con
neuroradilogos intervencionistas que
tengan una dedicacin exclusiva a esta
especialidad, con una formacin adecuada
y certificada de acuerdo a los estndares
actuales de la Joint Comission. El
anestesilogo debe tener una experiencia
adecuada en este tipo de intervenciones

y formar parte activa de este equipo
multidisciplinario.
El rol de la enfermera y del tecnlogo
mdico son vitales, as como el de la
arsenalera, quin debe conocer al detalle
los diferentes materiales a utilizar.
NEURORRADIOLOGA
INTERVENCIONAL Y ANESTESIA
La participacin anestsica tiene un rol
incuestionable en el manejo y la prevencin
de la morbilidad y la mortalidad durante
y posterior a los procedimientos neurointervencionales.
En general, la mayor parte de los
procedimientos son efectuados bajo
anestesia general y las razones de esta
eleccin son por una lado la necesidad
de inmovilidad completa ya que la
imagenologa por sustraccin y cateterismo
hiperselectivo necesita una inmovilidad
absoluta y permanente del paciente. Los
pacientes reciben antes del procedimiento
explicaciones sobre su patologa y los riesgos,
lo cul provoca un alto grado de ansiedad
que puede alterar el buen desarrollo de la
intervencin. Las sesiones de embolizacin
son comnmente muy largas, en promedio
3 horas y finalmente las complicaciones
tromboemblicas y hemorrgicas pueden
presentarse durante el procedimiento y el
uso del respirador y monitoreo facilita el
manejo de estas complicaciones.
Con el fin de caracterizar algunos de estos
procedimientos enumeramos las diferentes
etapas de un aneurisma intracerebral y
luego la embolizacin de una malformacin
arteriovenosa o angioma intracerebral.
TERAPIA ENDOVASCULAR DEL

ANEURISMA CEREBRAL
La va de abordaje endovascular ms
comnmente utilizada es la va femoral.
Esta va nos permite un acceso fcil a todos
los vasos cerebrales con una excelente

radioproteccin del operador lo cul no
debe ser olvidado. Cuando el cateterismo
por va baja es imposible la puncin directa
de una arteria cartida a nivel de cuello
sigue constituyendo un mtodo posible.
Luego de la ubicacin de un introductor
femoral, una sonda llamada catter gua, la
cul generalmente es del tipo 6F, es ubicada
en el vaso aferente a la lesin : Arteria
Cartida Interna o Arteria Vertebral. Es
por intermedio de este catter gua que
luego ser montado el micro-cateter, cuya
extremidad va ha ser ubicada con la ayuda
de micro-guas dentro del saco aneurismal.
Esta ubicacin muchas veces fcil puede
llegar a ser muy difcil o imposible. Una
vez que la extremidad del micro-cateter
es ubicado en la cavidad aneurismal y
luego de su verificacin con diferentes
proyecciones, se introduce el primer
micro-coil, el cul ha sido elegido en
base a su dimetro y longitud en funcin de
la angio-arquitectura del saco aneurismal.
El dimetro del cuello aneurismtico es
particularmente importante y constituye un
parmetro en la eleccin del material. Una
vez que el coil permanece estable dentro
del aneurisma y despus de un control
angiogrfico este ser largado o liberado
elctricamente o mecnicamente. Existen
mltiples tipos de coils diseados por
varias empresas (EV3, Boston Scientific,
Cordis, Cook, Micrus, etc)
Si es necesario otros coils sern
introducidos a la lesin aneurismtica
de manera de obtener un packing,
lo ms completo posible del saco. La
finalidad consiste en ocluir la totalidad
del saco sin dejar permeable el cuello. La
intervencin finaliza cuando el aneurisma
est totalmente obstruido o ya no es posible
introducir un nuevo coil.
En algunas oportunidades la relacin cuellodomus aneurismtico es poco adecuada
para esta tcnica. En estos casos se utiliza
una tcnica de remodelaje del cuello con un
baln especialmente diseado para esto, el
55
cual se infla al posicionar el coil. Con esta

tcnica es posible solucionar gran parte de
los aneurismas de cuello ancho. Adems
se pueden utilizar un stent o malla en el
vaso portador y as crear un cuello para
luego posicionar los coils y por ltimo es
posible utilizar un polmero (ONYX 500,
EV3 Irvine, USA), el cual es til sobretodo
en aneurismas laterales y grandes y/o
gigantes con cifras de repermealizacin
notoriamente menores que la utilizacin
de coils en aneurismas de este tamao.
OTRAS TCNICAS
ENDOVASCULARES
En un cierto nmero de casos la oclusin
endovascular no es posible, en particular
cuando se trata de una aneurisma gigante
o un aneurisma disecante o un aneurisma
fusiforme. En esto casos, el tratamiento
puede consistir en la oclusin del vaso
portador frente al cuello de la lesin o una
oclusin bajo el aneurisma de manera de
provocar una inversin de flujo capaz de
inducir la oclusin aneurismtica. Esta
ltima tcnica es utilizada generalmente
en el tratamiento de aneurismas fusiformes
o gigantes del territorio vertebro-basilar
con oclusin de ambas arterias vertebrales.
Estas oclusiones son realizadas gracias
a balones liberables permitiendo la
realizacin de diferentes tests de oclusin
funcionales indispensables.
La anticoagulacin
sistmica es
indispensable pues la complicacin tromboembolica sigue siendo el mayor riesgo
en todas las maniobras endovasculares
las cuales son muchas veces complejas
y prolongadas. Esta coagulacin debe
obtener una heparinizacin sistemtica an
en el paciente con hemorragia meningea
en estado agudo. En general usamos un
bolo de 3 mil unidades internacionales
de heparina y continuamos con 30 a
40 unidades internacionales por kilo por
hora de heparina con el fin de lograr 2
ACT basales.
56
VOL. 33 N1 2008
Debe ser tenida en cuenta en estos pacientes,

que han sufrido una hemorragia meningea
reciente la prevencin y tratamiento del
vaso espasmo, el cual puede producir
complicaciones isqumicas graves. Existen
mtodos de tratamiento mdico pero el
seguimiento de estos pacientes debe ser
estrictos de forma tal de prevenir en el
momento preciso, vale decir, en el momento
de la aparicin del vasoespasmo clnico,
generalmente con doppler transcraneano
para as tomar una actitud agresiva frente a
esto. Sin en el manejo de esta complicacin
no es suficiente, nosotros contamos con
dos tcnicas medianamente agresivas
endovasculares in situ. Estas constituyen
la inyeccin selectiva e hiperselectiva
de papaverina, potente vaso dilatador
de la musculatura lisa y la angioplasta
percutnea hiperselectiva .
El manejo de estabilidad hemodinmica
constituye un problema mayor en ciertos
pacientes que presentan hipertensin
arterial secundaria a su hemorragia
meningea, lo cual consiste en un mecanismo
de compensacin para asegurar la perfusin
cerebral suficiente. Una de las ventajas del
manejo endovascular de estos pacientes es
que este permite un tratamiento precoz.,
incluso en el perodo de vasos espasmo del
aneurisma intracerebral, lo cual facilita el
tratamiento secundario del vaso espasmo
(hipertensin hipervolemia e hemodilusin)
el cual no puede ser aplicado en su
totalidad mientras el aneurisma no haya
sido obstruido. La hipotensin arterial
intencional no es necesaria en el curso del
tratamiento endovascular , contrariamente
a lo cual podra ser necesario en ciertos
clipajes neuroquirrgicos difciles.
CONCLUSIONES
Es necesario recalcar que si bien esta
subespecialidad es dependiente de alta
tecnologa
es necesario contar con
una formacin adecuada y slida que
contemple elementos clnicos y de manejo
de situaciones altamente estresantes, como

por ejemplo complicaciones derivadas
de los diferentes procedimientos neuroendovasculares, complicaciones derivadas
de la historia natural y el diferente
arsenal teraputico tanto endovascular y
neuroquirrgico para as ofrecer el manejo
tipo de tratamiento o la mejor combinacin
de tratamientos al paciente para su final
mejora. Es vital contar con una ptima
relacin mdico-paciente-familia ya que
la confianza en el equipo mdico es el
pilar fundamental.
Todo esto no es posible ms que con
una estrecha relacin de trabajo entre
el equipo neuro-endovascular, neuroanestsico, de neurlogos y finalmente
neuroquirrgicos. Es en el seno de este
equipo multidisciplinario que las diferentes
indicaciones teraputicas deben ser
discutidas, como tambin, el manejo de las
diferentes complicaciones.
Esta nueva especialidad que constituye
la neurorradiologa intervencional debe
ser efectuada por un equipo de trabajo
cohesionado que dedique todo su tiempo
ya sea a procedimientos teraputicos neuroendovasculares como a procedimientos
diagnsticos neurorradiolgicos con un
manejo de todas las tcnicas de imgenes
con las cuales contamos (Tomografa Axial
Computada, Resonancia Nuclear Magntica
y Angiografa Digital), de tal forma de
extraer la mayor informacin de cada
mtodo y tambin manejar todas las vas de
acceso percutneas de forma tal de acceder
por distintas vas a las diferentes patologas
neurovasculares a tratar. Todas estas lneas de
acceso son cada da ms fiables en trminos
de seguridad para el paciente y junto a esto
las diferentes indicaciones de tratamiento
endovascular en patologas intracerebrales
y medulares parecen aumentar da a da,
a pesar de esto es necesario notar que
existen ciertos pacientes, generalmente con
su rbol vascular deteriorado, en los cuales
es imposible acceder al tratamiento neuroendovascular.
ALGUNOS CASOS DE TERAPIA ENDOVASCULAR DE ANEURISMAS CEREBRALES
Caso 1 - Figura 1. Tomografa axial computada

que muestra HSA en cisternas basales y cisuras
silvianas.
Caso 1 - Figura 2a. Angiografa Digital sin

sustraccin de la ACI con aneurisma del sifn
carotideo, variante comunicante posterior.
Caso 1 - Figura 2b. muestra angiografa digital

con ampliacin.
Caso 1 - Figura 3. Angiografa Digital de la ACI

que muestra aneurisma ocluido con coils.
Ntese que la comunicante posterior se ha
respetado opacificndose normalmente.
Caso 2 - Figura 1. RNM con secuencia T2 coronal

que muestra aneurisma grande dependiente de
la ACI derecha, parcialmente trombosado.
Caso 2 - Figura 2. Angiografa Digital de la ACI

derecha en proyeccin frontal que confirma
aneurisma del sifn derecho.
Caso 2 - Figura 3. Test de oclusin con baln en

sifn derecho. Control EEG y angiogrfico con
paciente despierto.
Caso 2 - Figura 4. Control angiogrfico a los 6

meses con inyeccin contralateral.
Caso 2 - Figura 5. Angio TAC a los 6 meses que

muestra reabsorcin completa del aneurisma
con normal llene arterial distal.
57
VOL. 33 N1 2008
CASO 3
Caso 3 - Figura 1. Aneurisma ACI derecha frontal y lateral. Aneurisma grande del sifn carotideo
supraclinoideo.
Caso 3 - Figura 3 a,b,c,d. Embolizacin de Aneurisma ACI derecha. Llenado progresivo del
aneurisma con ONYX 500, hasta llegar a su oclusin completa. Se observa microcateter que
permite la inyeccin con el polmero y el baln que se infla durante cada ciclo de llenado.
58
Caso 3 - Figura 2. ACI der. Proyeccin oblicua.
Caso 3 - Figura 4 a, b. Proyeccin frontal y

lateral. Control angiogrfico post intervencin.
Oclusin completa.
LECTURAS RECOMENDADAS
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59
VOL. 33 N1 2008
LOS CONFLICTOS DE INTERS Y LA BUENA

PRCTICA MDICA: LA INTERACCIN CON
LAS COMPAAS FARMACUTICAS
Jorge Gonzlez-Hernndez (1), Domingo Arriagada M. (2), Rommy Von Bernhardi M. (3)
INTRODUCCIN
Hablamos de conflictos de inters en
la buena prctica mdica cuando los
intereses del mdico (o potencialmente de
otro profesional de la salud que indique
medidas teraputicas) no se alinean
adecuadamente con el legtimo inters
del paciente y a su vez con el fin principal
de la medicina, que es aliviar a nuestros
enfermos de manera eficiente.
Estos conflictos son ubicuos en la medicina
y han existido desde sus inicios, pudiendo
encontrar incluso entre los escritos
hipocrticos una serie de recomendaciones
para prevenir algunos de ellos (1), como
por ejemplo, A cualesquier casa que entre, ir
por el beneficio de los enfermos, abstenindome de
todo error voluntario y corrupcin, y de lascivia con
las mujeres u hombres libres o esclavos y Obtener
la curacin de la parte enferma es lo que en medicina
prevalece sobre lo dems; pero si se puede alcanzar
este fin de varias maneras, hay que escoger la que
comporta menos ostentacin: esta es la regla propia
del honor y del arte para quien no aspire a una
vulgar falsificacin.
60
La preocupacin por estos temas no es

slo de tipo tica, romntica o filosfica.
Tambin tienen implicancia prctica, ya
sealada por los mdicos de la antigua
Grecia: el prestigio del mdico y la
medicina; e incluso el compromiso de
la efectividad del acto mdico, como
consecuencia de la prdida de la confianza
del paciente. En la medida que la sociedad
perciba que nuestros intereses se estn
desviando de los fines primarios de la
medicina, iremos perdiendo credibilidad
y se buscarn probablemente formas
alternativas de tratamientos. Ms grave an,
si los conflictos de inters son sistmicos e
institucionalizados, estos no slo generan
riesgos para pacientes individuales, sino
que tambin podran resultar en decisiones
de poltica de salud inadecuadas, las que
pueden perjudicar a numerosas personas.
En sociedades de libre mercado, como
la nuestra, muchos de estos conflictos se
relacionan a intereses econmicos, como
el cobro excesivo por prestaciones, la
realizacin de exmenes o intervenciones
innecesarias, la preferencia de un
(1) Profesor Auxiliar Asociado, UDA HUAP/Departamento de Neurologa.

Correspondencia: joagonza@med.puc.cl
Fax: 665 0385
(2) UDA Hospital de Urgencia Asistencia Pblica.
(3) Departamento de Neurologa, Facultad de Medicina, Ponticia Universidad Catlica de Chile
tratamiento determinado con fines

gananciales personales, etc. De los conflictos
existentes, en este artculo nos referiremos
a los que pueden surgir de la relacin de los
mdicos con las compaas farmacuticas.
Si revisamos qu se ha publicado al respecto
en la literatura biomdica, encontraremos
cientos de artculos escritos desde pases
desarrollados y en vas de desarrollo de
todos los continentes, y con sistemas de
salud de tipo individual y social.
El conflicto potencial surge desde los
aspectos ms bsicos de la interaccin
del mdico con la empresa farmacutica.
El objetivo primario de la industria es
la obtencin de beneficios econmicos
producto de la venta de sus medicamentos,
de modo que sus ganancias se incrementan
en la medida que logran vender una mayor
cantidad de drogas y a un mayor precio.
En contraste, el objetivo primario del
mdico es ofrecer el mejor tratamiento
para el paciente, decisin compleja que
contempla mltiples aspectos mdicos,
econmicos, sociales, etc. Naturalmente,
el beneficio econmico es absolutamente
LOS CONFLICTOS DE INTERS Y LA BUENA PRCTICA MDICA: LA INTERACCIN CON LAS COMPAAS FARMACUTCAS - DR. JORGE GONZLEZ-HERNNDEZ
lcito en una economa de libre mercado.

Sin embargo, este objetivo frecuentemente
choca con el compromiso de altruismo
del mdico, segn el cual se espera que
el inters del paciente est primero, as
como tambin la integridad cientfica y
la ausencia de preferencias injustas en la
toma de decisin mdica. Todos elementos
del profesionalismo mdico (2).
Entre las actividades que desarrolla la
industria, que ms conflictos potenciales
involucran, estn aquellas asociadas a
la investigacin (escritores fantasmas,
contratos de consultora e investigacin) y
a la promocin de productos farmacuticos
(regalos y muestras gratis, financiamiento
de actividades acadmicas, fondos para viaje
y contratacin como conferencistas) (3).
POTENCIALES CONFLICTOS DE
INTERS RELACIONADOS A LA
INVESTIGACIN
El desarrollo de nuevas drogas requiere
necesariamente de su investigacin en
seres humanos, lo que si bien se prest
para situaciones claramente faltas de tica
e incluso a flagrantes atentados contra
los derechos humanos en el pasado, ha
llevado al desarrollo de cdigos de tica
universalmente aceptados; los cuales en
general resguardan la integridad de los
pacientes que participan en este tipo de
estudios. La mayor parte de estos estudios
clnicos son financiados por las compaas
farmacuticas, las cuales contratan mdicos
para desarrollar y aplicar los protocolos de
experimentacin (4).
En nuestra regin ha aumentado
exponencialmente
el
nmero
de
investigaciones, probablemente en relacin
a los menores costos y restricciones en
nuestros pases, en comparacin a los pases
desarrollados (5). En la mayora de los casos,
los mdicos locales se limitan a aplicar los
protocolos, con escasa o nula participacin
en su diseo o en el anlisis posterior de los
resultados. Su labor se restringe a reclutar
pacientes que cumplan con los requisitos y

aplicar una pauta prediseada, a cambio
de lo cual reciben una suma de dinero por
cada enfermo enrolado al estudio.
El conflicto potencial radica en la
posibilidad que, por encima del inters
genuino de beneficiar al paciente, primara
el inters econmico, incorporando a
pacientes en protocolos con escasas
posibilidades de xito, informando a los
enfermos las alternativas o la existencia de
grupos placebo en forma inapropiada o
no ofrecindoles las medidas de resguardo
necesarias en caso de ocurrir un evento
adverso (4).
Aunque gran parte de estos problemas
se han subsanado con el establecimiento
de comits de tica en los distintos
centros, muchas veces los profesionales
que los constituyen tambin son parte
en estos conflictos de inters, como se ha
demostrado, por ejemplo, en consultores
de la Food and Drugs Administration
(FDA) en los EEUU (6). Comentario
aparte merecen algunos estudios de fase
IV, es decir, posterior a la autorizacin
del medicamento por los organismos
sanitarios, que no son ms que sutiles
esquemas promocionales disfrazados, para
favorecer el uso de algn nuevo producto
(4). Los mdicos no debiramos participar
en ellos.
Reconociendo que la investigacin
biomdica es necesaria y que se intenta
llevar a cabo con elevadas exigencias
ticas, ningn sistema es infalible y es
necesario generar conciencia entre los
mdicos de la existencia de este tipo de
conflictos. Las posibilidades de beneficiar
a los pacientes y ciertamente el evitar
perjudicarlos deben ser tomadas en
cuenta cuando se decide participar en uno
de estos protocolos clnicos.
Otro aspecto de parcialidad involucrado
es la forma de analizar y presentar los
resultados. Existe evidencia que sugiere
que las investigaciones financiadas por
la industria farmacutica suelen ser

ms positivas respecto a sus productos
que aquellas efectuadas en forma
independiente (7).
POTENCIALES CONFLICTOS
DE INTERS RELACIONADOS
A LA PROMOCIN DE LOS
MEDICAMENTOS
Las compaas farmacuticas invierten
millonarias sumas de dinero en promover
sus productos. La mayora de esa inversin
est orientada a los mdicos, con estrategias
que incluyen las visitas por representantes
mdicos, la entrega de regalos, folletos,
muestras mdicas y el financiamiento de
cursos, congresos, viajes y comidas, por
mencionar algunos (4,2).
Ha sido demostrado por mltiples estudios,
que estas estrategias efectivamente logran
influir la conducta del mdico frente al
paciente, a favor de la droga promocionada.
Curiosamente, las encuestas revelan que
los mdicos frecuentemente negamos que
nuestra conducta al prescribir pueda estar
influida por los regalos o beneficios de las
compaas. Sin duda un arcano mecanismo
de defensa psicolgico (4). Sin embargo,
parece ser natural en la psicologa humana,
tratar de corresponder positivamente
con quien nos beneficia (8). Es necesario
destacar, que no se incluye en este anlisis,
la indicacin de un tratamiento por la
bsqueda exclusiva del beneficio personal,
a expensas de negarle al paciente un
tratamiento que sera ms beneficioso, lo
cual claramente se constituye en una mala
prctica de la profesin.
Por otra parte, las drogas que se
promocionan son las ms nuevas y caras,
y muchas veces no proporcionan ventajas
objetivas frente a las antiguas, ms
econmicas (4,2). Lo anterior, no hace ms
que subrayar nuestra responsabilidad en
mantener una preparacin profesional que
nos permita entender, analizar y evaluar en
forma crtica la informacin que recibimos,
61
de manera que la decisin teraputica sea

efectivamente de nosotros como mdicos
y no del visitador mdico ms exitoso en
conseguir nuestra atencin.
Por ltimo, incluso la entrega de
muestras mdicas gratuitas, lo que podra
considerarse a priori como un beneficio
hacia los pacientes, parece no estar carente
de efectos negativos asociados. Hay
estudios que muestran que slo un pequeo
porcentaje de ellas llegan finalmente a los
pacientes, y que los usuarios de muestras
mdicas presentan una menor tasa de
cumplimiento que aquellos tratados con
medicamentos de libre eleccin (4,2).
En suma, la mayora de los consensos
ticos presentados en pases desarrollados
as como el preparado en nuestro pas por
el Colegio Mdico de Chile, recomiendan
no aceptar regalos, viajes, subsidios, o
servicios por parte de la industria y limitar
las visitas de los representantes mdicos
(4,9). Esto, lejos de ser una recomendacin,
se est convirtiendo en una prohibicin
sujeta a normativas legales en algunos
pases desarrollados, la cual se espera
sea promovida en primer lugar por las
instituciones acadmicas responsables de la
formacin de los mdicos (10,11).
CONFLICTOS DE INTERS
RELACIONADOS CON LOS
INGRESOS POR CONFERENCIAS
O ESCRITOS FINANCIADOS POR
LA INDUSTRIA.
A menudo las compaas farmacuticas
contratan mdicos lderes de opinin,
ofrecindoles honorarios por conferencias
o artculos de difusin, relacionados
directa o indirectamente a algunos de sus
productos. Evidentemente la industria
preferir a aquellos profesionales que
hagan declaraciones o recomendaciones
favorables a sus intereses (4). Ms grave
an, se ha hecho progresivamente ms
frecuente que mdicos e investigadores
del rea biomdica sean contratados
62
VOL. 33 N1 2008
para aparecer como autores de trabajos

cientficos, una de las formas que adquiere
el trmino escritores fantasmas (10).
Poca o nada ha sido la participacin de
estos investigadores en el artculo al que
ofrecen su autora, sin embargo aportan la
credibilidad de su prestigio intelectual.
Es recomendable que el mdico se proteja
de cualquier conflicto en este sentido,
manteniendo el control de los contenidos
que subscribe y declarando pblicamente
sus potenciales conflictos de inters (4).
El colegio mdico de Chile recomienda
a las compaas farmacuticas, que estas
actividades educativas sean canalizadas
a travs de las universidades o sociedades
cientficas (9). Efectivamente, tanto
las instituciones acadmicas, como las
asociaciones profesionales y cientficas
pueden cumplir un papel orientador y
regulador de la mayor importancia para
disminuir estos tipos de conflicto.
EPLOGO
Los conflictos de inters con la industria
farmacutica son un tema de primordial
importancia para la tica mdica
contempornea, cuya discusin y puesta
en evidencia deber ser prioritaria para
las universidades, sociedades cientficas,
agrupaciones de pacientes, colegios
mdicos y gobiernos.
Este artculo no pretende agotar el tema,
ya que los potenciales conflictos de inters
con las compaas farmacuticas incluyen
muchos otros tpicos, como su influencia en
las publicaciones mdicas, en la educacin
mdica, en las sociedades cientficas, en las
sociedades de enfermos y en los medios de
comunicacin, por mencionar algunos (12).
Se ha querido enfatizar en los aspectos ms
urgentes y generar la inquietud respecto
a un tema que siendo evidente, parece
a menudo ignorado. Cualquier solucin
necesariamente pasa por nuestra capacidad
de tomar conciencia de la influencia que
tiene nuestro compromiso con la industria
en dar forma a nuestras acciones mdicas.

Aunque la tica de la medicina y la tica
de los negocios presentan naturales
divergencias, ambas son legtimas, y
potencialmente capaces de generar una
plataforma de colaboracin con una sana
dosis de altruismo por parte de ambos
participantes. Una colaboracin adecuada
entre los mdicos y la industria farmacutica
debera redundar en beneficios en la
formacin del cuerpo mdico, en un mejor
cuidado de nuestros pacientes e incluso
en el acceso a tratamiento de personas de
menores recursos.
ticamente, el apoyo de la industria
farmacutica de actividades formativas y
campaas pblicas no es inherentemente
inaceptable. Existe de manera natural un
beneficio mutuo entre la prctica clnica y
la industria farmacutica (13). Dicho apoyo
se hace problemtico en la medida que se
moldee la accin del mdico de manera
que sta beneficie a la industria por encima
de los pacientes. Con frecuencia se culpa
exclusivamente a la industria farmacutica
por los incentivos perversos con los que
trabaja, pero el comportamiento de los
mdicos constituye gran parte del problema,
por lo que somos los primeros llamados
a resolver esta crisis. La responsabilidad
moral ltima, siempre ser nuestra.
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63
VOL. 33 N1 2008
CASO CLNICO:
CNCER DE MAMA Y EMBARAZO
Dr. Cristin Corts V. (1), Nicols Belmar N. (2), Dr. Francisco Domnguez C. (3),
Dr. Manuel lvarez Z. (4). Dr. David Oddo B. (5). Enrique Oyarzn E. (6)
INTRODUCCIN
El Cncer de mama es la segunda
enfermedad maligna ms frecuente en
mujeres embarazadas. Existe, sin embargo,
escasa experiencia en el tratamiento con
quimioterapia en estas pacientes, y las
recomendaciones se basan en estudios
no randomizados. La evaluacin y
tratamiento de ellas debe ser realizada por
un equipo multidisciplinario, con cercana
colaboracin, para lograr los mejores
resultados posibles. (1)
Se discutir y revisar el tema, a propsito
de una paciente que present esta
situacin clnica:
PRESENTACIN DEL CASO
Mujer de 30 aos, sin antecedentes
mrbidos de importancia, multpara de
1. Cursando embarazo de 27 semanas, se
palpa ndulo en la unin de cuadrantes
superiores (UCS) en mama izquierda.
Al examen fsico se constata ndulo
en la UCS mama izquierda, duro, de
aproximadamente 4 cm. No se palpan
adenopatas axilares.
Se realiza ecografa mamaria que muestra
tumor de 3 cm. de aspecto maligno en la
UCS mama izquierda y tumor de aspecto
64
benigno en CII (cuadrante inferior

interno) ipsilateral.
Se hace biopsia por aspiracin con aguja
fina, cuya citologa muestra carcinoma
lobulillar infiltrante.
Se decide realizar mastectoma parcial
(MP) ms linfonodo centinela (LNC)
por linfocintigrafa. Se le practica
evaluacin obsttrica previa a la ciruga,
la cual es normal.
Cursando 31 semanas de gestacin se
programa ciruga, se realiza marcacin
de LNC solo con radioistopo Tc99m.
Se resecan varios linfonodos con seal
radioactiva y otros palpables. Se realiza
la MP con tumor de aproximadamente 4
cm. con mrgenes macroscpicos de tejido
sano, se enva a biopsia rpida que muestra
bordes superior y medial positivos para
tumor, los que se amplan. Se reseca fascia
pectoral y se marca el lecho tumoral con
clips de titanio, para radioterapia posterior.
La biopsia rpida informa presencia de
carcinoma en los linfonodos centinelas
enviados, por lo que se completa diseccin
axilar izquierda.
La biopsia definitiva (19/dic/2007)
informa extensas metstasis intra y
perinodales de carcinoma en 5 de los 9
linfonodos centinela, tumor de 4,9 x 4,2
x 4,1 cm. correspondiente a carcinoma

ductal invasor poco diferenciado en
tejido mamario resecado. Ampliacin de
mrgenes negativo para tumor y axila
izquierda con 17 linfonodos, sin evidencia
de clulas malignas.
Tumor positivo (70%) para receptores
nucleares de estrgeno (REN), positivo
(50%) para receptores nucleares de
progesterona (RPG), c-erbB-2 negativo
(Herceptest)
Se realiza instalacin de catter reservorio
para quimioterapia en regin subclavia
derecha, 14 das despus de la primera
ciruga.
Se discuti realizar quimioterapia
postparto, pero en evaluacin obsttrica y
oncolgica se decidi mantener embarazo
hasta trmino e iniciar quimioterapia
adyuvante precoz, previa al trmino del
embarazo.
Se inici quimioterapia con AC
(ciclofosfamida + doxorrubicina), se
completaron 3 ciclos y se indujo el
parto, a las 38 semanas de gestacin, sin
complicaciones materno fetales.
La paciente actualmente se mantiene con
quimioterapia, reportndose solo como
complicacin, la aparicin de mucositis G2,
la que se ha tratado en forma satisfactoria.
(1) Residente Ciruga Oncolgica. PUC.

Correspondencia: valdenegro1@yahoo.com
Fax: 639 6395
(2) Interno 7 ao Medicina. PUC. (3) Cirujano Onclogo. PUC. (4) Mdico Onclogo. PUC. (5) Anatomopatlogo. PUC. (6) Gineco-obstetra PUC.
CASO CLNICO: CNCER DE MAMA Y EMBARAZO - DR. CRISTIN CORTS V.
Figura 3 : Macroscopa de tumor mamario.
Figura 1 : Ecografa mamaria. Mama izquierda. Tumor en Unin de Cuadrantes Superiores
Figura 2 : Ecografa mamaria. Mama izquierda. Tumor en Unin de Cuadrantes Superiores
DISCUSIN
La incidencia de esta enfermedad flucta entre
1:3000 a 1:10000 mujeres embarazadas, con
consecuencias que pueden ser devastadoras
para el feto y para la madre. (1,2)
La postergacin de la maternidad sera un

factor de riesgo atribuible al aumento en la
incidencia de cncer de mama en mujeres
en edad frtil. (3)
CLNICA
El cncer de mama en embarazadas, se
presenta por lo general como una masa de
consistencia ptrea, no dolorosa, asociada
en ocasiones con telorragia. En mujeres en
perodo de lactancia se puede observar que
el lactante rechaza el pecho afectado por
el tumor .(4)
El diagnstico es por lo general retrasado,
dados la rareza de la entidad y los cambios
normales en el tamao y consistencia de la
mama, durante la gestacin. Se ha descrito
retraso entre 1 a 6 meses en el diagnstico del
cncer, incluso diagnsticos postparto (5).
DIAGNSTICO
Las posibilidades de diagnstico, incluyen
todo el arsenal imagenolgico disponible.
La mamografa tiende a disminuir su
sensibilidad dada la mayor densidad de
la mama durante el embarazo. (6); sin
embargo, sigue siendo un estudio til en el
diagnstico del cncer de mama durante el
embarazo
La dosis de radiacin que afectara al feto
durante un estudio mamogrfico se considera
segura y se ha calculado en el orden de
0,004 Gy (7), siendo la dosis teratognica o
inductora de abortos espontneos del orden
de los 0,05 0,1 Gy (8)
La ecografa mamaria, es segura y es la
primera opcin diagnstica a considerar
durante el embarazo. En varias series
publicadas, la sensibilidad de este examen
est en el rango del 97% a 100%. (9,10)
Respecto a la Resonancia Magntica
(RM) mamaria, no existen estudios de
65
su seguridad en mujeres embarazadas, a

pesar de ser un examen que no involucra
radiaciones ionizantes. Sin embargo, el
gadolinio que se utiliza como contraste
es clasificado como droga categora C en
el embarazo, siendo su uso recomendado
slo si su beneficio supera a los potenciales
riesgos (11).
BIOPSIA
El
diagnstico
histopatolgico
es
crucial en el manejo de esta entidad.
Tradicionalmente ha existido el temor a
puncionar una mama durante el embarazo
o la lactancia; sin embargo, la formacin
de fstulas lcteas parece ser menor de lo
sospechado. Se recomienda preparar la
mama con compresas fras y suspensin de
la lactancia al menos 1 semana antes del
procedimiento. Post puncin, ya sea con
aguja fina o biopsia core, se recomienda
una curacin compresiva, para evitar el
hematoma, dada la mayor vascularizacin
de la mama grvida o lactante (4).
La sensibilidad del estudio histopatolgico
en el embarazo no ha sido evaluada,
pero se ha estudiado la sensibilidad de la
puncin con aguja fina, la que demuestra
ser cercana al 100%, dependiendo, por
supuesto, de la experiencia del citopatlogo
que la informe. (12)
CARACTERSTICAS
PATOLGICAS
El cncer de mama en mujeres embarazadas
es, al igual que en mujeres no embarazadas,
mayoritariamente ductal (80%) (13).
En poblaciones de mujeres embarazadas
con cncer de mama, se ha sugerido
una mayor agresividad del cncer, con
mayor nmero de metstasis linfticas y a
distancia que en mujeres no embarazadas
(14). Sin embargo, existen otros estudios que
atribuyen estos hallazgos a la demora en el
diagnstico del cncer, ms que a una mayor
agresividad intrnseca del tumor. (15)
La expresin de receptores de estrgenos
en tumores de mujeres embarazadas,
tiende a ser mayor que en la poblacin no
66
VOL. 33 N1 2008
embarazada. (16)
La sobreexpresin del HER2/neu, no ha
sido evaluada en mujeres embarazadas,
slo hay descritas pequeas series de casos
de no ms de 12 pacientes reclutadas.
TRATAMIENTO
La ciruga es el tratamiento primario
del cncer de mama y esto no cambia
en las mujeres embarazadas. El riesgo de
abortos o partos prematuros en mujeres
que se someten a algn tipo de ciruga no
obsttrica, expresado en riesgo relativo
(RR), va de un 1,5 a 2, y se considera que
el riesgo es menor en el segundo trimestre
de la gestacin (17).
La ciruga mamaria en particular parece
ser ms segura an. Se postula que la
mastectoma total y diseccin axilar seran
las tcnicas estndar para el manejo del
cncer de mama en mujeres embarazadas
(10). La razn para esta recomendacin
sera la menor necesidad de radioterapia
adyuvante y la no claridad de la seguridad
del azul patente (clasificado como droga
tipo C) en la tcnica del linfonodo centinela
(2). Hay publicaciones que sugieren la
seguridad de utilizar solo linfocintigrafa
con Tc99m doblemente filtrado, lo que
dara una dosis de radiacin de 500 a
600uCi, pero esto no ha sido evaluado en
estudios prospectivos (5).
La posibilidad de hacer ciruga
conservadora de la mama y del uso de la
tcnica del linfonodo centinela depender
del trimestre de embarazo que se curse,
dado que la posibilidad teratognica, si
bien no est demostrada, se considera baja
en el 2 y 3 trimestre del embarazo.
Durante la ciruga se recomienda para
el manejo anestsico, tomar en cuenta la
menor capacidad vital pulmonar, la menor
actividad de la colinesterasa, la mayor
volemia, el vaciamiento gstrico retardado
y un gasto cardaco mayor, as como tener
la precaucin de colocar un cojn o resalte
bajo la cadera derecha, para evitar la
compresin de la vena cava inferior. (18)
La radioterapia convencional para el
cncer de mama entrega dosis de radiacin

del orden de los 50 Gy, con un posterior
boost de 15 Gy, lo que para el feto se
traduce en una irradiacin de alrededor
0,04 a 0,15 Gy en el 1 trimestre hasta 2
Gy en el tercer trimestre (19).
Existen publicaciones de casos, en que no
ha habido problemas con radioterapia
durante el embarazo, siempre y cuando se
utilicen bloques de proteccin adecuados
(20), pero esto dista mucho de ser una
recomendacin. Por esta razn se sugiere
esperar hasta despus del parto para iniciar
radioterapia adyuvante.
En cuanto a la quimioterapia, la que estara
indicada para pacientes con axila positiva
o con tumores mayores a 1 cm., se sabe
que todas las drogas quimioteraputicas,
son clase D; sin embargo, los casos de
teratognesis inducida por estas drogas
han ocurrido en el 1 trimestre. Con
posterioridad al primer trimestre los reportes
han sido sorprendentemente buenos, con
tasas de 1,3% de malformaciones en el tercer
trimestre asociado a quimioterapia (21).
De los quimioterpicos utilizados en cncer
de mama, el metrotrexato est claramente
contraindicado dado que los reportes de
abortos y malformaciones fetales estn
relacionados con el uso de sta droga. (22)
El resto de los quimioterpicos se consideran
seguros, tomando en cuenta que durante
el embarazo existe un mayor volumen
circulante, menor albuminemia, mayor
funcin hepatorenal y, dado que todos
atraviesan la barrera placentaria, el lquido
amnitico se comportara como un tercer
espacio. Todo esto supone un desafo a la
hora de dosificar las drogas a entregar. (21)
Todas las drogas quimioterpicas son
excretadas en la leche materna, por lo que
se contraindica la lactancia.
Por ltimo, la hormonoterapia con
tamoxifeno no est recomendada,
basado en los reportes de casos, en los
que se ha indicado tamoxifeno a mujeres
embarazadas, en las cuales la mayora
de sus hijos nacen con malformaciones
congnitas. (21) Adems, es probable que
CASO CLNICO: CNCER DE MAMA Y EMBARAZO - DR. CRISTIN CORTS V.
ste tipo de cncer de mama, sea REN (-),

por lo que la manipulacin hormonal no
otorgara beneficio.
Es muy importante destacar que la
recomendacin tradicional de interrumpir
el embarazo no encuentra apoyo en los
series de casos publicadas (23,24). Incluso
un estudio encuentra peor pronstico en
los casos en que se ha interrumpido la
gestacin (24).
En el caso de nuestra paciente, el
diagnstico se retras por las razones
expuestas en nuestra revisin; se trata de
un cncer de mama localmente avanzado
(pT2,pN2a, Mx), etapa IIIa, que recibi el
tratamiento ms adecuado posible, ceido
a las recomendaciones publicadas hasta el
momento, con buenos resultados hasta la
actualidad. Sin embargo permanece en
observacin estrecha, dado el pronstico
de su enfermedad, independientemente
de que haya sido diagnosticada durante su
embarazo.
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I N S T R U C C I O N E S PA R A A U T O R E S
Boletn de la Escuela de Medicina
Propsitos de esta publicacin

El Boletn de la Escuela de Medicina ha servido desde hace
ms de 20 aos a la educacin de pregrado y a la formacin
continua de postgrado.
Sus objetivos fundamentales son:
Servir como un medio para la educacin continua de
postgrado a los acadmicos de nuestra Facultad, a los becarios
y a los mdicos en general. Adems, el Boletn debe servir
como ayuda a la docencia de pregrado.
Comunicar a la comunidad mdica las grandes lneas de
investigacin y de trabajo de los acadmicos de la Facultad de
Medicina.
El propsito del Boletn es lograr que el lector conozca el
estado actual de los problemas de mayor trascendencia, por su
prevalencia o gravedad, al nivel de un mdico no especialista
en el tema. Aquellos aspectos que usualmente son manejados
por especialistas son tratados slo en sus lneas generales,
dando importancia a los criterios de derivacin. Los artculos
en torno a lneas de investigacin tambin estn concebidos
para ser estudiados por un mdico no especialista, aunque
deben necesariamente tratar con mayor profundidad su rea.
Cualquier acadmico de la Facultad de Medicina puede
enviar contribuciones, aunque es conveniente comunicarse
previamente con los editores, para convenir fecha probable de
publicacin, extensin y estilo, entre otros aspectos.
Instrucciones a los autores
Los trabajos enviados debern ajustarse a las instrucciones
establecidas por el International Committee of Medical
Journal Editors.Dichas instrucciones se encuentran en el sitio
WEB www.icmje.org.
1. El trabajo debe ser escrito en Wordy entregado en CD.
Las figuras que muestren imgenes (radiografas, histologa,
etc.) deben entregarse en formato JPG.
Se solicita que los Artculos de Investigacin no sobrepasen
2.500 palabras. Los Artculos de Revisin y los Especiales
pueden extenderse hasta 3.000 palabras. Los Casos Clnicos
no deben exceder 1.500 palabras, pudiendo agregrseles hasta
68
2 tablas y figuras y no ms de 20 referencias. Las Cartas

al Editor no deben exceder 1.000 palabras, pudiendo
agregrseles hasta 6 referencias y 1 tabla o figura.
2. Los Artculos de Investigacin deben dividirse en secciones
tituladas Introduccin, Material y mtodo, Resultados
y Discusin. Otros tipos de artculos, tales como los Casos
Clnicos y Artculos de Revisin, pueden acomodarse mejor
a otros formatos.
3. El ordenamiento de cada Artculo de Investigacin ser el
siguiente:
3.1. Pgina del ttulo
La primera pgina del manuscrito debe contener: 1) El ttulo
del trabajo, que debe ser conciso pero informativo sobre
el contenido central de la publicacin; 2) El o los autores,
identificndolos con su nombre de pila, apellido paterno
e inicial del materno. 3) Nombre de la o las secciones,
departamentos, servicios e instituciones a las que perteneci
dicho autor durante la ejecucin del trabajo; 4) Nombre y
direccin del autor con quien establecer correspondencia.
Debe incluir su nmero de fax y correo electrnico; 5)
Fuente de apoyo financiero, si lo hubo, en forma de subsidio
de investigacin (grants), equipos, drogas, o todos ellos.
3. 2. Resumen
La segunda pgina debe contener un resumen, de no ms
de 250 palabras, que describa los propsitos del estudio o
investigacin, el material y mtodos empleados, los resultados
principales y las conclusiones ms importantes.
3. 3. Introduccin
Resuma la racionalidad del estudio y exprese claramente su
propsito. Cuando sea pertinente, haga explcita la hiptesis
cuya validez pretendi analizar. No revise extensamente
el tema y cite slo las referencias bibliogrficas que sean
estrictamente atingentes a su propio estudio.
3. 4. Material y mtodo
Describa la seleccin de los sujetos estudiados: pacientes
o animales de experimentacin, rganos, tejidos, clulas,
etc., y sus respectivos controles. Identifique los mtodos,
instrumentos o aparatos y procedimientos empleados
Cuando se efectuaron experimentos en seres humanos,

explicite si los procedimientos respetaron normas ticas
concordantes con la Declaracin de Helsinki y si fueron
revisados y aprobados por un comit de tica de la institucin
en que se efectu el estudio.
Identifique los frmacos y compuestos qumicos empleados,
con su nombre genrico, sus dosis y vas de administracin.
Identifique a los pacientes mediante nmeros correlativos,
pero no use sus iniciales ni los nmeros de fichas clnicas.
Indique siempre el nmero de pacientes o de observaciones,
los mtodos estadsticos empleados y el nivel de significacin
elegido previamente para juzgar los resultados.
3. 5. Resultados
Presente sus resultados siguiendo una secuencia lgica y
concordante, en el texto, las tablas y figuras. Los datos se
pueden mostrar en tablas o figuras, pero no simultneamente
en ambas.
En el texto, destaque las observaciones importantes, sin
repetir todos los datos que se presentan en las tablas o
figuras. No mezcle la presentacin de los resultados con su
discusin, la cual debe incluirse en la seccin:
3. 6. Discusin
Se trata de una discusin de los resultados obtenidos en este
trabajo y no de una revisin del tema en general. Discuta
nicamente los aspectos nuevos e importantes que aporta su
trabajo y las conclusiones que Ud. propone a partir de ellos. No
repita detalladamente datos que aparecen en Resultados.
Haga explcitas las concordancias o discordancias de
sus hallazgos y sus limitaciones, comparndolas con
otros estudios relevantes, identificados mediante las citas
bibliogrficas respectivas. Conecte sus conclusiones con los
propsitos del estudio, que destac en la Introduccin.
Evite formular conclusiones que no estn respaldadas por
sus hallazgos, as como apoyarse en otros trabajos an no
terminados. Plantee nuevas hiptesis cuando le parezca
adecuado, pero califquelas claramente como tales. Cuando
sea apropiado, proponga sus recomendaciones.
3. 7. Agradecimientos
3.8. Referencias
Limite las referencias (citas bibliogrficas), idealmente a 40.
Prefiera las que correspondan a trabajos originales publicados
en revistas incluidas en el Index Medicus. Numere las
referencias en el orden en que se las menciona por primera
vez en el texto. Identifquelas mediante numerales arbigos,
colocados (entre parntesis) al final de la frase o prrafo
en que se las alude. Los resmenes de presentaciones a
congresos pueden ser citados como referencias slo cuando
fueron publicados en revistas de circulacin comn. Si se
publicaron en Libros de Resmenes, pueden citarse en
el texto (entre parntesis), al final del prrafo pertinente. Se
puede incluir como referencias a trabajos que estn aceptados
por una revista pero an en trmite de publicacin; en este
caso, se debe anotar la referencia completa, agregando a
continuacin del nombre abreviado de la revista la expresin
(en prensa). Los trabajos enviados a publicacin pero
todava no aceptados oficialmente pueden ser citados en el

texto (entre parntesis) como observaciones no publicadas
o sometidas a publicacin, pero no deben alistarse entre
las referencias.
3. 9. Tablas
Presente cada tabla en hojas aparte, separando sus celdas
con doble espacio (1,5 lneas). Numere las tablas en orden
consecutivo y asgneles un ttulo que explique su contenido
sin necesidad de buscarlo en el texto del manuscrito (Ttulo de
la Tabla). Sobre cada columna coloque un encabezamiento
corto o abreviado. Separe con lneas horizontales solamente
los encabezamientos de las columnas y los ttulos generales.
Las columnas de datos deben separarse por espacios y no
por lneas verticales. Cuando se requieran notas aclaratorias,
agrguelas al pie de la tabla. Use notas aclaratorias para
todas las abreviaturas no estndar. Cite cada tabla en su
orden consecutivo de mencin en el texto del trabajo.
3. 10. Figuras
Denomine figura a cualquier ilustracin que no sea tabla
(Ejs: grficos, radiografas, electrocardiogramas, ecografas,
etc.). Los grficos deben ser dibujados por un profesional,
o empleando un programa computacional adecuado.
anonimato.
La publicacin de figuras en colores debe ser consultada
con la revista.
3. 11. Leyendas para las Figuras
Presente los ttulos y leyendas de las figuras en una pgina
separada. Identifique y explique todo smbolo, flecha,
nmero o letra que haya empleado para sealar alguna parte
de las ilustraciones. En la reproduccin de preparaciones
microscpicas, explicite la ampliacin y los mtodos de
tincin empleados.
4. Declaracin de Conflictos de Intereses
El Comit Editorial del Boletn de la Escuela de Medicina
UC considera necesario incorporar en el proceso editorial
una declaracin de la existencia o inexistencia de conflicto
de intereses, aplicable a todos los autores que enven
manuscritos u otros documentos con la intencin de ser
publicados, basndose en las caractersticas descritas por la
Revista Mdica de Chile (Rev Md Chile 2003; 131: 7-9) Una
declaracin equivalente ser solicitada a los revisores de dichos
manuscritos o documentos. Cada uno de los autores deber
entregar, junto con el documento original, una declaracin
firmada que seale :
Conflicto de intereses: No existe un posible conflicto
de intereses en este manuscrito (ver Editorial y Artculo
Especial en Rev Md Chile, enero de 2003). Si existiera, ser
declarado en este documento y/o explicado en la pgina
del ttulo, al identificar las fuentes de financiamiento.
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Firma:
Fecha:
69

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Volumen 33 N1 Ao 2008

Dr. Jos Manuel Lpez A.

Registro de propiedad intelectual N 58.653

INSTRUCCIONES A LOS AUTORES

BOLETN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATLICA DE CHILE

Dr. Alejandro Fajuri

BOLETN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATLICA DE CHILE

En las ltimas dos dcadas se ha progresado

Las plaquetas son participantes esenciales

Finalmente, la demostracin de que

(1) Profesor Titular, Departamento de Hematologa y Oncologa.

durante 8 a 10 das, antes de su remocin

BOLETN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATLICA DE CHILE

de la membrana se encuentra tambin en

(8), la clonacin del gen de la escramblasa,

En resumen, la generacin y mantencin

de unin y ensamblaje de los complejos

Figura 2. Recuento de plaquetas y proporcin de plaquetas que expresan fosfatidilserina (FS)

(figura 2). Estos resultados demostraron

presentar este fenmeno pareca altamente

BOLETN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATLICA DE CHILE

especficos puedan ser los responsables

Figura 3. En A se observa el colapso del potencial de transmembrana mitocondrial (m) durante

Esta nueva informacin sobre los

En esa lnea, postulamos que en el LES

Tabla 1. Marcadores de apoptosis en plaquetas de pacientes portadores de lupus eritematoso

*Micropartculas cuantificadas en plasma mediante actividad procoagulante

sentido, una de las alteraciones celulares

ya que varias condiciones protrombticas

los pacientes (figura 5) y se correlacionaba

En el LES y otras enfermedades del

Figura 4. Enumeracin mediante citometria

BOLETN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATLICA DE CHILE

Figura 5. Potencial endgeno de trombina (ETP)

embargo, los mecanismos que participan en

EL PAPEL DE LAS PLAQUETAS EN

Figura 6. Correlacin entre la capacidad de

enfermedad cardiovascular prematura

Aparte de sus conocidas funciones en los

dependiente de la glicoprotena (GP) IIb/

LAS PLAQUETAS UNIDAS AL

de MCP-1, que juega un papel clave en

EL USO DE COCANA Y DAO

defectos regionales de perfusin cerebral.

celulares, humorales y la interaccin entre

BOLETN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATLICA DE CHILE

plaquetas lavadas con cocana aumentaba

asocia a una activacin de las plaquetas,

(70). La actividad procoagulante de las

por micropartculas de monocitos (97), en

BOLETN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATLICA DE CHILE

las plaquetas se acompa de sntesis de

Figura 11. Plaquetas con o sin pretratamiento con

El paradigma actual del sistema

de los complejos de la coagulacin sobre su

4. PEREIRA J, CRETNEY C, ASTER

practice. J.B. Lippincott Co., Philadelphia,

Molecular cloning of human plasma

BOLETN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATLICA DE CHILE

of membrane phospholipid asymmetry

20. HALE AJ, SMITH CA, et al. Apoptosis:

29. PEREIRA J, QUIROGA T,

37. MALLAT Z, BENAMER H, HUGEL

52. GAWAZ M. Platelets in the onset of