Iniciao

Psicofarmacologia

Prefcio (talvez seja o caso de atualizar)

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Antipsicticos

Os antipsicticos so as drogas utilizadas no tratamento da esquizofrenia e outros
transtornos psicticos. So citados, ainda que de maneira errnea e antiquada, como
tranquilizantes maiores, graas s suas propriedades sedativas e ansiolticas; entretanto,
com o advento dos Benzodiazepnicos, o uso de antipsicticos no tratamento dos transtornos
de ansiedade tornou-se injustificvel.
Os antipsicticos atuais englobam dois grandes grupos:

Antipsicticos Tpicos: so frmacos mais antigos, com eficcia comprovada no

tratamento das psicoses. Em funo de seus baixos preos, ainda so
largamente usados, apesar de apresentarem grande quantidade de efeitos
adversos. O termo neurolptico refere-se s suas aes neurolgicas, podendo
ser utilizado como sinnimo para os antipsicticos tpicos. Os medicamentos
includos nessa categoria atuam no bloqueio de receptores dopaminrgicos do
tipo D2 ps-sinpticos e centrais, tendo por base a hiptese dopaminrgica da
esquizofrenia, como ser visto adiante.
Antipsicticos Atpicos: representam os ltimos avanos da medicina no
combate s psicoses, possuindo aes bastante diversificadas. No so,
contudo, mais eficazes no tratamento da esquizofrenia do que os neurolpticos
(com possvel exceo feita clozapina), porm apresentam menores efeitos
colaterais descritos at o momento.


1. Esquizofrenia
O elemento essencial da chamada loucura a perda do juzo da realidade conjunto de
regras de entendimento cuja partilha permite a comunicao entre as pessoas. Esta condio
denominada psicose.
A esquizofrenia a mais importante das psicoses. Trata-se de um distrbio psiquitrico
de carter crnico e incapacitante, de natureza complexa, com manifestaes mltiplas e
quadros variados.
Histrico da Esquizofrenia
A humanidade tem encarado a loucura com misto de fascinao e temor. Em sua obra, A
Loucura e as pocas, Isaas Pessoti concluiu que trs perspectivas tm sido adotadas para explicar
a perda do controle da mente: (1) a mstico-religiosa, que atribui a loucura possesso por
espritos, ou influncia dos deuses ou demnios; (2) a passional v nas emoes intensas e
descontroladas a raiz da insanidade; e (3) a naturalstica, que busca nos desequilbrios do
organismo a causa das psicoses. Uma abordagem predomina sobre a outra, conforme a poca e o
local. A primeira est representada nas peas de squilo, onde a loucura vista como imposio
divina. A segunda adotada por Hiplito e Media, em que paixes avassaladoras determinam os
destinos dos personagens. A terceira adotada por Hipcrates, que propunha ser a loucura devida
a desequilbrios dos humores do corpo.
A histria dos psiquiatras e neurologistas que escreveram e teorizaram acerca da
esquizofrenia encontra paralelo na histria da prpria psiquiatria. Emil Kraepelin (1856-1926) e
Eugen Bleuler (1857-1939) so as duas figuras fundamentais na histria da esquizofrenia.
Emi Kraepelin latinizou o termo criado pelo psiquiatra francs Benedict A. Morel dmense
precoce, utilizado para descrever pacientes deteriorados, cujas doenas iniciavam na adolescncia,
para aprofundar-se na observao da dementia precox, diferenciando-a da paranoia e da psicose
manaco-depressiva. A demncia precoce era caracterizada como uma condio de curso
deteriorante em longo prazo e sintomas clnicos comuns de alucinaes e delrios.
O suo Eugen Bleuler criou o termo esquizofrenia (schizo, do grego, esprito humano), que
substituiu o termo demncia precoce na literatura. Bleuler conceitualizou o termo para indicar a
presena de um cisma entre pensamento, emoo e comportamento nos pacientes afetados, alm
de afirmar que o curso deteriorante da demncia precoce no era necessrio ao conceito da
patologia.
Epidemiologia: cerca de 1% da populao desenvolve esquizofrenia ao longo da vida, sendo a
incidncia semelhante em homens e mulheres. Entretanto, os dois sexos mostram diversas
diferenas no incio e curso da doena. Os homens tm um incio mais precoce da
esquizofrenia do que as mulheres. Mais de 50% dos pacientes esquizofrnicos do sexo
masculino, em contrapartida com apenas um tero das mulheres esquizofrnicas, tm sua
primeira baixa psiquitrica antes dos 25 anos. As idades de pico para o incio em homens so

de 15 a 15 anos, e de 25 a 35 anos. O incio da esquizofrenia antes dos 10 ou aps os 50 anos

extremamente raro.
Cerca de 25% dos pacientes tem apenas um episdio agudo e se recupera
integralmente. Outros 25% ficam permanentemente perturbados. Destes ltimos, 50%
requerem hospitalizao. Metade de todos os pacientes esquizofrnicos apresenta sucesso
de episdios agudos, ao longo de vrios anos, intercalados com fases de relativa normalidade.
Etiologia: A esquizofrenia provavelmente compreende um grupo de transtornos com causas
heterogneas e, decerto, abrange pacientes cujas apresentaes clnicas, respostas ao
tratamento e cursos da doena so variadas.

Modelos de Stress-Ditese: segundo essa teoria, o indivduo teria uma vulnerabilidade

especfica (ditese) que, quando influenciada por fatores ambientais estressantes,
permite o desenvolvimento de sintomas de esquizofrenia.
Fatores Biolgicos: a causa da esquizofrenia desconhecida. Nas ltimas dcadas,
contudo, uma quantidade crescente de pesquisas atribui um pape fisiopatolgico a
certas reas do crebro, incluindo sistema lmbico, crtex frontal e gnglios da base.
Hiptese Dopaminrgica: a esquizofrenia decorreria de uma atividade dopaminrgica
exacerbada. A teoria evolui a partir de duas observaes: (1) a eficcia e a potncia
dos neurolpticos esto relacionadas com as suas capacidades de agirem como
antagonistas dos receptores dopaminrgicos do tipo 2 (D2); (2) as drogas que
aumentam a atividade dopaminrgica (como anfetamina e cocana, por exemplo) so
psicotomimticas. Esta teoria, no entanto, no procura detalhar se a hiperatividade
dopaminrgica deve-se a um incremento na liberao de dopamina, a um aumento no
nmero de receptores de dopamina, a uma hipersensibilidade desses receptores, ou
combinao desses elementos.
Neurotransmisso Dopaminrgica

A dopamina (DA) uma catecolamina cuja sntese se inicia com a captao ativa do
aminocido L-tirosina. Esse aminocido transformado, ela ao da enzima tirosina-
hidroxilase, primeiro em L-DOPA e posteriormente, pela ao da L-DOPA-descarboxilase,
em DA. Esta armazenada em vesculas sinpticas.
Quando chega o impulso nervoso, a DA liberada por exocitose. Ps-sinpticamente,
ela pode atuar em receptores da famlia D1 (D1 e D5) ou D2 (D2, D 3 ou D 4). Existem ainda,
receptores pr-sinpticos inibitrios do tipo D2, que esto localizados tanto nos terminais
como nos corpos celulares. Todos esses receptores so ligados protena G.
O principal mecanismo de retirada de DA da fenda sinptica a receptao pelo
terminal nervoso. Sua degradao intraneuronal ocorre pela MAO B (Monoamina Oxidase)
e pela COMT (Catecol O-Metiltransferase).

As vias dopaminrgicas envolvidas na esquizofrenia so:

Via Mesolmbica: projeta-se do tronco enceflico s reas lmbicas do crebro.

Acredita-se que seja a via responsvel pelos comportamentos. A hiperatividade
dopaminrgica neste sistema a mais provvel causa dos sintomas positivos da
esquizofrenia e, por esse motivo, o bloqueio ps-sinptico por antipsicticos capaz
de reduzir esses efeitos.
Via Mesocortical: Une o mesencfalo a reas do crtex cerebral. Parece estar
relacionada aos sintomas negativos, visto que o bloqueio dos receptores
dopaminrgicos nesta via provoca a exacerbao destes. Portanto, os sintomas
negativos estariam associados a uma diminuda atividade nesta via.
Via Tbero-Infundibular: Liga o tber cinreo ao infundbulo da hipfise. A DA, por
essa via, o neurotransmissor responsvel pela inibio da secreo da prolactina. O
bloqueio destes receptores dopaminrgicos responsvel pelo aumento dos nveis
sricos desse hormnio, ocasionando aumento do tamanho e da sensibilidade dos
seios, diminuio da libido, galactorria e amenorreia.
Via Nigroestriatal: Liga os ncleos da base, e, portanto, relaciona-se ao controle dos
movimentos. Atravs dessa via, os neurnios dopaminrgicos causam inibio da
liberao de acetilcolina (neurotransmissor responsvel pela formao de potenciais
de ao na placa motora). O bloqueio de D2, nesta via, causa aumento dos nveis de
acetilcolina nas fendas sinpticas, ocasionando o surgimento dos sintomas
extrapiramidais (acatisia, distonia, tremores rigidez, bradicinesia).
Classificao dos Receptores de Dopamina

Com base em evidncias farmacolgicas e neuroqumicas, os receptores de DA foram

classificados em dois tipos: D1 e D2. Os primeiros ativam a Adenil ciclase, aumentando a
produo de cAMP, enquanto os segundos tm efeito oposto sobre a mesma enzima, via
protenas Gi, ativao de fosfatidil inositol, ativao de canais de K+ e inibio de canais de Ca+2.
Os receptores D3 e D4 possuem as mesmas caractersticas que D2. J o receptor D5,
assemelha-se mais ao receptor D1.

Manifestaes Clnicas: h dois grupos de sintomas da esquizofrenia, os sintomas positivos e
os sintomas negativos.
Sintomas Positivos

Sintomas Negativos

Alucinaes, principalmente auditivas.

Embotamento afetivo.

Delrios

Pobreza de linguagem

Pensamento incoerente

Dficit intelectual e de memria

Afeto Incongruente (expresso de emoes

que contrastam com o assunto que fala. Ex:
Incapacidade de sentir prazer
rir ao relatar algo triste).
Agitao Psicomotora
Isolamento social

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Os neurolpticos no so efetivos e podem at mesmo piorar os sintomas negativos da

esquizofrenia. Os antipsicticos atpicos atuam sobre os receptores de serotonina causando
melhora desses sintomas.
Caso Clnico: Emil Kraepelin
Observar no caso a descrio de sintomas positivos e negativos da esquizofrenia.
A viva de 35 anos, que agora lhes apresento, d informaes completas sobre a sua
vida em resposta s nossas perguntas, sabe onde est, consegue dizer a data e o ano e d
provas de um conhecimento escolar satisfatrio. Vale notar que ela no olha para o
entrevistador e fala em um tom baixo e peculiar, doce e afetado. Quando voc toca em sua
doena mostra-se reservada de incio, e diz que est bastante bem, mas logo comea a
expressar diversas ideias impressionantes de perseguio. Por muitos anos, tem ouvido vozes
que a insultam e lanam suspeitas sobre sua castidade. Essas vozes mencionam muitos
nomes de pessoas que ela conhece e dizem que ela ser despida e seviciada. As vozes so
muito distintas e, em sua opinio, devem ser carregadas por um telescpio ou alguma
mquina, desde sua casa at aqui. Seus pensamentos so ditados pelas vozes e ela
obrigada a t-los, ouvindo-os serem repetido aps lhe ocorrerem. Ela interrompida em seu
trabalho, e tem toda sorte de sensaes desconfortveis no seu corpo, ao qual algo feito.
Em particular, suas partes de me so viradas do avesso, e as pessoas enviam dor para as
suas costas, jogam gua gelada em seu corao, torcem seu pescoo, machucam sua
espinha, violam-na. Existem tambm as alucinaes visuais figuras negras e pessoas de
aparncia alterada mas essas so bem menos frequentes. Ela no sabe dizer quem
exatamente est por detrs de toda esta influncia ou com que objetivo isso ocorre. s vezes,
so as pessoas de sua casa e, s vezes, so os mdicos de um hospital onde esteve antes, que
tiraram algo de seu corpo. A paciente faz queixas extraordinrias, sem mostrar grande
emoo. Ela chora um pouco, mas logo volta a descrever suas experincias com secreta
satisfao e at mesmo com uma inclinao ertica. Ela exige a alta, mas facilmente
dissuadida e no se preocupa absolutamente com sua posio e seu futuro. O uso de
numerosos termos compostos e quase ininteligveis muito surpreendente. Ela tratada mal,
espancadamente, expressionadamente, terrormente; ela um quadro de dor na forma de
um anjo e uma me e dona-de-casa trapaceada em seu senso de ordem. Eles alteram sua
forma de emoo. Ela perseguida por um inseto secreto do Gabinete Distrital.
Sua histria prvia mostra que est doente h quase 10 anos. A doena tem um
desenvolvimento gradual. Cerca de um ano aps a morte de seu marido, de quem teve dois
filhos, ela tornou-se apreensiva, dormia mal, ouvia conversas em seu quarto noite e
pensou que estava sendo roubada de seus bens e processada por pessoas de Frankfurt,
onde anteriormente vivera. H quatro anos atrs, ela passou um ano em um hospital. Ela
pensou ter encontrado frankfurtenses l, notou veneno em sua comida, ouviu vozes e
sentiu influncias. Aps a sua alta, formulou acusaes contra os mdicos, dizendo que fora
mutilada por eles enquanto estivera hospitalizada. Ela agora considerava-os seus
perseguidores, e abusava abertamente das autoridades pblicas por no a protegerem, de
modo que teve que ser admitida neste hospital dois meses atrs. Aqui, ela fez as mesmas
queixas dia aps dia, sem mostrar muita excitao, e escreveu longas cartas cheias de abusos
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absurdos e invariveis sobre a perseguio que sofria aos seus conhecidos, aos mdicos do
hospital e s autoridades. Ela no se ocupava de modo algum, no interagia com os outros
pacientes e evitava qualquer tentativa para ser influenciada.
Subtipos
a) Tipo Paranoide: caracteriza-se por uma preocupao com um ou mais delrios ou
alucinaes auditivas frequentes e ausncia de outros comportamentos especficos
sugestivos do tipo desorganizado ou catatnico. Classicamente, o tipo paranoide
caracteriza-se, principalmente, pela presena de delrios de perseguio ou grandeza.
Esses pacientes so, em geral, mais velhos do que os esquizofrnicos catatnicos ou
desorganizados quando tm o primeiro episdio da doena. Os recursos egicos dos
pacientes paranoicos tendem a ser maiores do que os de pacientes catatnicos ou
desorganizados. Os esquizofrnicos paranoicos mostram menos regresso das suas
faculdades mentais, da resposta emocional e do comportamento que os outros tipos
de pacientes esquizofrnicos. So, comumente, tensos, desconfiados e reservados e,
frequentemente, hostis e agressivos.
b) Tipo Desorganizado: apresenta uma regresso acentuada a um comportamento
primitivo, desinibido e desorganizado na ausncia de sintomas que satisfaam os
critrios para o tipo catatnico. O incio d-se antes dos 25 anos, Os pacientes
desorganizados geralmente so ativos, mas de modo desprovido de propsito, no-
construtivo. H pronunciado transtorno do pensamento e o contato com a realidade
pobre. A aparncia pessoal e o comportamento social so dilapidados. O paciente
possui, frequentemente, afeto incongruente.
c) Tipo Catatnico: a caraterstica essencial deste tipo de esquizofrenia uma acentuada
agitao psicomotora, que pode envolver estupor, negativismo, rigidez, excitao ou
posturas. O mutismo particularmente comum.
d) Tipo Indiferenciado: so os pacientes que no so facilmente encaixados em outros
tipos.
e) Tipo Residual: caracterizado pela presena de evidncias contnuas de perturbao
esquizofrnica, na ausncia de um conjunto completo de sintomas ativos ou de
sintomas suficientes para a classificao como outro tipo de esquizofrenia. O
embotamento emocional, retraimento social, comportamento excntrico,
pensamento ilgico e leve afrouxamento das associaes so comuns. Os delrios ou
alucinaes, se presentes, no so proeminentes nem acompanhados por forte afeto.

Tratamento
A esquizofrenia um distrbio complexo, de maneira que qualquer enfoque teraputico
isolado raramente suficiente para uma abordagem satisfatria deste transtorno
multifacetado. Embora os medicamentos antipsicticos sejam o esteio do tratamento, as
pesquisas tm mostrado que intervenes psicossociais podem aumentara melhora clnica,
contanto que criteriosamente integrados teraputica farmacolgica.

No decorrer do tratamento com antipsicticos, a melhora inicial decorre da diminuio

da ansiedade e agitao. As alteraes do pensamento cedem lentamente, aps quatro a seis
semanas de tratamento.

1) Antipsicticos tpicos
Tambm ditos antipsicticos tradicionais, convencionais ou neurolpticos. So
antagonistas com alta afinidade pelos receptores dopaminrgicos do tipo 2 (D2).
Apesar do grande nmero de compostos pertencentes a esta categoria, estudos clnicos
controlados no indicam maior eficcia antipsictica de um em relao aos demais. Diferem,
contudo, quanto potncia, farmacocintica e perfil de efeitos adversos.
Embora teis para aliviar sintomas positivos, so poucos eficazes no alvio dos sintomas
negativos da esquizofrenia.
Tipos Qumicos: as drogas podem ser classificadas em vrios grupos.
a) Derivados Fenotiazdicos: so utilizadas atualmente 3 subfamlias de fenotiazinas,
baseadas principalmente na cadeia lateral da molcula. Os derivados Alifticos
(clorpromazina, por exemplo) e os derivados Piperidnicos (tioridazina, por
exemplo) so os de menor potncia. Os derivados Piperaznicos (flufenazina e
trifuoperazina) so mais potentes (mais eficazes em doses mais baixas).

Estrutura qumica da clorpromazina

b) Derivado Tioxantnicos: este grupo de drogas exemplificado principalmente pelo

tiotixeno. Em geral, tm potncia inferior de seus anlogos fenotiaznicos
c) Derivados Butirofennicos: este grupo, em que o haloperidol a droga mais
usada, tem uma estrutura muito diferente da dos outros grupos anteriores.
Apresentam alta potncia.

Estrutura qumica do Haloperidol

d) Indolona: representada pela molindona, droga de potncia intermedria entre a

clorpromazina e o haloperidol.
e) Difenilbutilpiperidinas: o pimozide antipsictico de alta potncia.

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Farmacocintica:

Absoro e Distribuio: a maioria das drogas absorvida pronta, mas

incompletamente aps a administrao oral, embora as preparaes lquidas sejam
absorvidas mais eficientemente que as demais apresentaes. Alm disso, esses
frmacos so submetidos a um metabolismo significativo em primeira passagem.
Assim, doses orais de clorpromazina e tioridazina tm biodisponibilidade sistmica de
25 a 35%, enquanto o haloperidol, que tende a ser menos metabolizado, tem
disponibilidade de 65%. Muitos desses medicamentos esto tambm disponveis em
formas parenterais que podem ser administradas IM, em situaes de emergncia,
resultando em obteno mais rpida e mais confivel de concentraes teraputicas
do que com a administrao oral. Concentraes plasmticas mximas so geralmente
obtidas 1 a 4 horas aps a administrao oral e 30 a 60 minutos aps administrao
parenteral. So altamente lipossolveis e ligados a protenas (90-99%). Tendem a ter
um grande volume de distribuio (geralmente > 7L/kg). Sua ao tem durao muito
maior que a sua meia-vida plasmtica, provavelmente por causa do sequestro nos
compartimentos lipdicos do corpo.
Metabolismo: muitos antipsicticos so metabolizados quase integralmente por
diversos processos. Embora alguns metablitos permaneam ativos, como por
exemplo, a 7-hidroxiclorpromazina e o haloperidol reduzido, estes no so
considerados importantes para a ao dessas drogas. A nica exceo a
mesoridazina, o principal metablito da tioridazina, que mais potente que o
composto original.
Excreo: uma quantidade muito pequena de qualquer dessas drogas excretada
inalterada, pois elas so quase totalmente metabolizadas em substncias mais polares.
A meia vida de eliminao dos antipsicticos varia de 10 a 20 horas.

Farmacodinmica: tanto os efeitos teraputicos quanto a maior parte dos colaterais podem
ser explicados pelo bloqueio produzido pelo bloqueio produzido sobre os receptores D2, nas
vias dopaminrgicas do crebro. Desse modo, os efeitos antipsicticos parecem derivar da
inibio da neurotransmisso na projeo dopaminrgica mesolmbica-cortical, enquanto os
efeitos adversos parksonianos so consequncias do bloqueio do trato nigro-estriatal. A
inibio do trato tbero-infundibular responsvel pelos efeitos endcrinos dos frmacos.
Alm disso, vrios antipsicticos tambm bloqueiam receptores noradrenrgicos (alfa1),
colinrgicos (muscarnicos) e histamnicos (H1), o que explica a variao dos efeitos adversos
entre os frmacos.

Indicaes
a) Transtornos Psicticos Primrios: os antipsicticos so efetivos no tratamento de curto
e longo prazo da esquizofrenia, do transtorno esquizofreniforme, do transtorno
esquizoafetivo, do transtorno delirante, do transtorno psictico breve, de episdios
manacos e do transtorno depressivo maior com aspectos psicticos. Eles reduzem os
sintomas agudos e previnem exacerbaes futuras. (tirando a esquizofrenia, os outros
transtornos so tratados em associao com outros medicamentos).
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b) Psicoses Secundrias: so sndromes psicticas associadas com uma causa orgnica

identificada, como um tumor cerebral, um transtorno demencial (como, por exemplo,
o Alzheimer) ou abuso de substncia. Nesses casos, os antagonistas dos receptores
dopaminrgicos so efetivos para os sintomas psicticos, mas no devem ser
empregados para tratar sintomas de abstinncia associados com a intoxicao por
lcool ou barbitricos, por causa do risco de provocar convulses de abstinncia. A
droga de escolha nesses pacientes geralmente um benzodiazepnico.
c) Agitao Severa e Comportamento Violento: Os neurolpticos so usados para tratar
pacientes severamente agitados e violentos, embora outras drogas, como os
benzodiazepnicos, tambm sejam efetivos para o controle imediato desse tipo de
comportamento. Os sintomas como a irritabilidade extrema, falta de controle dos
impulsos, hostilidade severa, hiperatividade e agitao macia respondem ao
tratamento de curto prazo com antagonistas de receptores dopaminrgicos. Crianas
mentalmente incapacitadas, especialmente as portadoras de retardo mental profundo
e transtorno autista, frequentemente tm episdios associados de violncia,
agressividade e agitao que respondem a tratamento com neurolpticos; entretanto,
a administrao repetida de antipsicticos para controlar o comportamento
perturbado em crianas discutvel. So preferveis as drogas de baixa potncia (mais
sedativas - ver efeitos adversos) s drogas de alta potncia.
d) Transtorno de Tourette: Os antipsicticos so eficazes no tratamento desse distrbio.
O haloperidol e o pimozide so as drogas mais frequentemente usadas com essa
finalidade. Muitos mdicos, contudo, preferem usar a clonidina para essa indicao,
devido ao risco mais baixo de efeitos colaterais neurolgicos.
e) Outras Indicaes: Alguns mdicos usam baixas doses de antipsicticos tpicos (0,5 mg
de haloperidol/dia) no tratamento da ansiedade severa. O risco de induzir efeitos
colaterais neurolgicos deve ser cuidadosamente pesado em relao aos potenciais
benefcios teraputicos nesses casos. Outras indicaes variadas para o uso de
antipsicticos incluem o tratamento de nusea, vmitos, soluos e pruridos
intratveis. Os transtornos neurolgicos balismo e hemibalismo tambm respondem
ao tratamento com neurolpticos.



Precaues e Reaes Adversas. Conforme mencionado anteriormente, alm do efeito
teraputico, o bloqueio dos receptores dopaminrgicos tambm responsvel por muitos dos
efeitos colaterais dos neurolpticos. Outros decorrem do bloqueio de receptores adrenrgicos
(alfa-1), colinrgicos (muscarnicos), histamnicos (H1).
Uma generalizao em relao aos efeitos adversos desses frmacos que as drogas de
baixa potncia causam mais efeitos adversos no-neurolgicos (salvo pelos efeitos
epileptognicos e pela sedao) e as de alta potncia possuem mais paraefeitos neurolgicos.






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Efeitos Adversos No-Neurolgicos

Efeitos Cardiacos: Os antagonistas dos receptores dopaminrgicos de baixa potncia
so mais cardiotxicos do que os de alta potncia. A clorpromazina causa
prolongamento dos intervalos QT e PR, achatamento da onda T e depresso do
segmento ST. A tioridazina, em particular, tem efeitos acentuados sobre a onda T e
est associada com arritmias malignas em altas doses.
Morte Sbita: H uma hiptese de que os efeitos cardacos dos antipsicticos tpicos
esto relacionados com morte sbita, mas esse um aspecto discutvel. Alguns
estudos no mostram alterao da incidncia de morte sbita com a introduo de
neurolpticos.
Hipotenso Ortosttica (Postural): mediada por bloqueio adrenrgico (de receptores
alfa-1) e mais comum com drogas de baixa potncia, particularmente clorpromazina,
tioridazina e clorprotixeno. Ela acontece mais frequentemente durante os primeiros
dias de tratamento, rapidamente ocorrendo tolerncia aos efeitos adversos. Os
principais perigos da hipotenso ortosttica so que as pessoas podem desmaiar, cair
e ferir-se, o que especialmente grave nos idosos. Ao usar neurolpticos de baixa
potncia por via IM, o mdico deveria medir a presso arterial do paciente (deitado e
de p) antes e aps a primeira dose e durante os primeiros dias de tratamento.
Quando apropriado, os pacientes devem ser advertidos da possibilidade de desmaio e
devem receber as instrues usuais de levantar-se da cama gradualmente, sentar-se
primeiro com as pernas pendentes, esperar um minuto e sentar-se ou deitar-se caso
sintam tonteiras. Os pacientes devem evitar cafena e lcool, devem ingerir pelo
menos dois litros de lquidos por dia.
Se ocorrer hipotenso em pacientes que estejam recebendo medicao, os
sintomas geralmente podem ser tratados fazendo-as deitar-se com os ps mais
elevados que a cabea, depois movimentar as pernas como se estivessem pedalando.
A administrao de adrenalina est contraindicada em casos de hipotenso induzida
por neurolpticos, visto desencadear uma hipotenso paradoxal, levando piora do
quadro. Agentes vasoconstritores alfa-drenrgicos seletivos e noradrenalina so as
drogas de escolha para o tratamento do transtorno.
Efeitos Hematolgicos: Uma leucopenia frequentemente transitria com uma
contagem de leuccitos de aproximadamente 3500 um problema comum e pouco
significativo. A agranulocitose (= quadro de origem controversa embora
componentes alrgicos sejam os mais possveis causadores -, que se caracteriza pela
reduo acentuada do nmero de neutrfilos, tornando o paciente suscetvel a
infeces), por sua vez, um problema potencialmente fatal, sendo mais incidente,
embora numericamente pouco expressivo (5 casos em 10.000), no emprego da
clorpromazina e tioridazina. Hemogramas completos so desnecessrios, exceto se o
paciente relata febre ou dor de garganta, quando se deve verificar a possibilidade
dessas complicaes. Caso se observem baixos ndices sanguneos de neutrfilos, o
uso de neurolpticos precisa ser interrompido imediatamente e o paciente deve ser
hospitalizado. Prpura trombocitopnica ou no-trombocitopnica, anemia hemoltica
e pancitopenia podem ocorrer raramente.
Efeitos Anticolinrgicos Perifricos: So comuns e consistem de mucosas secas, viso
borrada, constipao, reteno urinria e midrase, especialmente observados na
utilizao dos antipsicticos de baixa potncia.
Efeitos Endcrinos: O bloqueio dos receptores dopaminrgicos no trato tbero
infundibular resulta na liberao da secreo de prolactina, que pode causar
ingurgitamento mamrio, galactorria, impotncia masculina, amenorria e inibio
do orgasmo em mulheres.
Efeitos Adversos Sexuais: A incidncia de efeitos sexuais incmodos provocados por
neurolpticos pode estar sendo subestimada. Aproximadamente 50% dos homens que
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tomam antipsicticos relatam distrbios ejaculatrios e erteis. Tanto homens quanto

mulheres podem apresentar anorgasmia e reduo da libido. A tioridazina est
particularmente associada com a diminuio do desejo sexual e com a ocorrncia de
ejaculao retrgrada em homens. Priapismo e relatos de orgasmos dolorosos
tambm foram descritos, ambos possivelmente resultados de atividade antagonista de
receptores ai-adrenrgicos. O emprego de sildenafil (Viagra) ou o alprostadil (Muse,
Caverjet) pode ser efetivo no tratamento do transtorno da ereo.
Ganho de Peso: O ganho de peso, que pode ser significativo em alguns casos, comum
durante o tratamento, decorrendo do antagonismo aos receptores HI de histamina.
Esse efeito representa um srio risco no-aderncia teraputica.
Efeitos Dermatolgicos: Dermatites alrgicas e fotossensibilidade ocorrem em uma
pequena percentagem de pacientes, mais comumente naqueles que usam drogas de
baixa potncia. Foi descrita uma variedade de erupes cutneas -urticria, "erupes
mculo-papulares, petquias edematosas. As erupes ocorrem nas primeiras
semanas do tratamento e involuem espontaneamente.Uma reao de
fotossensibilidade semelhante a uma queimadura de sol tambm ocorre em alguns
pacientes por uso de clorpromazina. Os pacientes devem ser advertidos desse efeito
adverso, sendo aconselhados a no permanecerem sob exposio solar, por mais de
uma hora e a fazerem uso de protetores solares. A clorpromazina tambm est
associada com alguns casos de despigmentao azul-acinzentada de reas
tegumentares expostas ao sol.
Efeitos Oftalmolgicos: A tioridazina est associada com pigmentao irreversvel da
retina quando administradas em doses acima de 800 mg/dia. Um sintoma precoce
desse efeito colateral pode ser s vezes representado por confuso noite,
relacionada dificuldade com a viso noturna. Pode resultar em cegueira. A
clorpromazina, por sua vez, est associada com uma pigmentao mais benigna dos
olhos, caracterizada por depsitos granulares marrom-esbranquiados que se
concentram no cristalino anterior e na poro posterior da crnea. Nenhum dano
retineano observado, nesses casos. Os depsitos ocorrem apenas em pessoas que
ingeriram l a 3 kg de clorpromazina durante toda a vida.
Ictercia: Ictercia obstrutiva ou colesttica um parefeito raro no tratamento com
neurolpticos. Ela geralmente ocorre no primeiro ms e comea com sintomas de
epigastralgia, nuseas, vmitos, febre, erupes cutneas, sintomas gripais, eosinofilia,
bilirrubinria, elevao da bilirrubina srica, da fosfatase alcalina e das transaminases.
Ocorrendo a ictercia, deve-se suspender imediatamente a medicao.
Superdoses: Os sintomas de superdosagem incluem sintomas extrapiramidais,
midrase, diminuio dos reflexos tendinosos profundos, taquicardia, hipotenso. Com
exceo das superdoses de tioridazina e mesordazina (que podem levar ao bloqueio
cardaco e fibrilao ventricular, provocando a morte), a evoluo da superdose
geralmente favorvel, a menos que o indivduo tenha ingerido concomitantemente
outros depressores do SNC (lcool, benzodiazepnicos). Os sintomas severos de
superdose incluem delirium, coma, depresso respiratria e convulses. Ao
eletroencefalograma observam-se lentificao difusa e baixa voltagem. O haloperidol
parece ser o antipsicticos mais seguro em superdosagens. O tratamento deve incluir
o uso de carvo ativado, e se possvel, lavagem gstrica. O uso de emticos no
indicado, uma vez que as aes antiemticas dos antagonistas de receptores
dopaminrgicos inibem sua eficcia. As convulses podem ser tratadas com diazepam
ou fenitona, por via IV. A hipotenso deve ser cuidada com noradrenalina ou
dopamina, mas jamais com adrenalina.

14

Receptores Bloqueados

DROGA

D1

D2

Efeitos Adversos

Anti-
Sedao
Distrbios
Hipotenso
- H1 Muscarnico 5-
HT2 emtico
extrapiramidais
adr

Clorpromazina ++ +++ +++ ++

++
+
+
++
++
Flufenazina
+ +++ ++ ++
++
+
+
+
+++
Trifluoperazina + ++ +++ -
++
++
-
++
+
Tioridazina
+ ++ +++ -
++
++
-
++
+
Haloperidol
+ +++ +/- +
+/-
+
+
-
+++
Flupentixol
++ +++ ++ -
-
+++
-
+
++
Pimozide
- +++ -
-
-
-
+
+
+

Efeitos Adversos Neurolgicos:
Parksonismo Induzido por Neurolpticos: Efeitos adversos do tipo parksonismo
ocorrem em aproximadamente 15 % de todos os pacientes, geralmente dentro de 5 a
90 dias aps o tratamento. Os sintomas incluem espasmos musculares, rigidez em
roda denteada, marcha festinante, postura curvada, sialorria. O tremor de "rolar de
plula" ou parksonismo idioptico raro, mas um tremor regular, grosseiro,
semelhante ao tremor essencial pode estar presente. O fcies parksoniano, a
bradicinesia e a acinesia da sndrome parksoniana so frequentemente diagnosticados
erroneamente como sendo parte do quadro de sintomas negativos da depresso. . As
mulheres so afetadas aproximadamente duas vezes mais do que os homens,
podendo a sndrome ocorrer em qualquer idade, embora seja mais frequente aps os
40 anos. Todos os antipsicticos causam os sintomas, especialmente os de alta
potncia e baixa ao anticolinrgica. O Parksonismo decorre do impedimento da
atividade da dopamina na via nigro-estriatal do crebro, o que desestabiliza o
equilbrio entre dopamina/acetil colina (visto ser a dopamina inibitria secreo de
acetilcolina nesta via; a ruptura dessa atividade dopaminrgica eleva os nveis de
acetilcolina, o que explica a maior ativao de receptores colinrgicos e o
desenvolvimento de sndrome extrapiramidal). . A sndrome parksoniana pode ser
tratada com agentes anticolinrgicos, como a amantadina (Mantidan), prometazina
(Fenergan, inibidor de receptores histamnicos, porm com marcante atividade
anticolinrgica), difenidramina (Benadryl), biperideno (Akineton). A levodopa,
usualmente empregada no tratamento do Parkinson, no funciona nesses pacientes e
parece exacerbar a psicose. Os anticolinrgicos devem ser retirados aps 4-6 semanas,
uma vez que o uso alm deste perodo eleva as chances de se desenvolver discinesia
tardia no paciente, condio grave e temida (ver adiante).
Distonia Aguda Induzida por Neurolpticos: Aproximadamente 10% dos pacientes
experimentam distonia como um efeito adverso dos antipsicticos tpicos, geralmente
nas primeiras horas ou dias do tratamento. mais comum em homens jovens (com
menos de 40 anos). Os movimentos distnicos resultam de uma contrao ou espasmo
muscular lento e sustentado, que pode resultar em um movimento involuntrio. A
distonia pode envolver o pescoo (torcicolo espasmdico ou "retrocollis"), a
mandbula (abertura forada resultando em deslocamento da mandbula ou trismo), a
lngua (protruses, tores) e o corpo inteiro (opisttono). O acometimento ocular
pode resultar em crise oculogrica, caracterizada por movimento ascendente e lateral
dos olhos. Ao contrrio dos outros tipos de distonia, a crise oculogrica pode se dar
mais tardiamente. Outras distonias incluem blefaroespasmos e distonia
glossofarngea, resultando em disartria, disfagia e at dispneia. As crianas so
particularmente propensas a manifestar opisttono, escoliose, lordose e movimentos
contorcionantes. A distonia pode ser dolorosa e assustadora e frequentemente resulta
15

++
+
++
++
+
+
-

em no-aderncia ao tratamento com antipsicticos. Nos casos de distonia aguda

deve-se mudar o antipsictico, dando-se preferncia a um atpico.
O mecanismo de ao parece consistir na hiperatividade dopaminrgica nos
ncleos da base, a qual ocorre quando os nveis do antagonista de receptores
dopaminrgicos no SNC comeam a cair entre uma dose e outra. O tratamento com
agentes anticolinrgicos via IM, quase sempre alivia os sintomas.
Acatisia Aguda Induzida por Neurolpticos: A acatisia consiste num sentimento
subjetivo de desconforto muscular que pode fazer com que a pessoa fique agitada,
caminhe incessantemente, sente-se para levantar-se em seguida e sinta-se
ligeiramente disfrica. Os sintomas so principalmente motores e fogem ao controle
voluntrio do indivduo. A acatisia pode aparecer em qualquer momento durante o
tratamento. O transtorno provavelmente subdiagnosticado porque os sintomas so
equivocadamente atribudos psicose. Uma vez que se identifique a acatisia, deve-se
reduzir a dose do antipsictico para um nvel mnimo efetivo ou trocar a medicao
por uma droga atpica, quando possvel. O tratamento da acatisia eficiente quando
efetuado com o uso de propranolol (30 a 120 mg/dia), benzodiazepnicos e clonidina.
Discinesia Tardia Induzida por Neurolpticos: um efeito tardio dos antipsicticos,
raramente ocorrendo antes de seis meses de tratamento. O transtorno consiste de
movimentos coreoatetides anormais, involuntrios e irregulares dos msculos da
cabea, dos membros e do tronco. A gravidade dos movimentos varia de mnima
(frequentemente no percebidos pelo paciente e seus familiares) at maciamente
incapacitante. Os movimentos periorais so os mais comuns e incluem movimentos
rpidos, tores, movimentos de protruso da lngua, mastigao e movimentos
laterais da mandbula, estalar de lbios, fazer caretas. Movimentos como torcer os
dedos e as mos so observados com frequncia. Torcicolo, retrocollis, toro de
tronco e arremesso da plvis so vistos em casos severos. Casos de discinesia
respiratria foram relatados. A discinesia exacerbada pelo stress e desaparece
durante o sono.
Todos os antagonistas de receptores dopaminrgicos foram associados com a
discinesia tardia. As mulheres tm maior probabilidade de serem afetadas do que os
homens, e os pacientes com mais de 50 anos, os portadores de leso cerebral, crianas
e pacientes com transtorno do humor tambm correm alto risco.
As trs abordagens bsicas da discinesia tardia consistem de preveno,
diagnstico e tratamento. A melhor preveno consiste em utilizar antipsicticos
apenas quando claramente indicado e nas doses mnimas efetivas. Procura-se ainda
evitar a associao de antipsicticos com agentes anticolinrgicos por perodos
prolongados. Os pacientes devem ser examinados regularmente quanto ao
aparecimento de movimentos anormais, usando-se a escala padronizada ATMS (ver
adiante). Quando movimentos anormais so detectados, um diagnstico diferencial
deve ser feito, conforme mostra o quadro que segue.

Diagnstico Diferencial de Discinesia Tardia

01) Comuns: Maneirismos ou esteretipos esquizofrnicos.

Problemas dentrios (exemplo: dentadura mal-encaixada)
Sndronie de Maige e outras discinesias senis.
02) Induzidos por Frmacos: Antidepressivos, anti-histaminicos, anti-malricos, metais pesados,
levodopa, fenitona, simpaticomimticos.
03) Comprometimento do SNC: Anxia, insuficincia heptica, doena de Huntington, hipoatividade
paratireoidiana, ps-encefalticos, gravidez (coreia gravdica), insuficincia renal, coreia de
Sydenhan, lpus eritematoso sistmico, hiperatividade tireoidiana, distonia de toro, tumores,
doena de Wilson.
16

Feito o diagnstico de discinesia tardia, deve-se realizar estadiamentos objetivos e

peridicos do transtorno dos movimentos. Embora a discinesia tardia frequentemente aparea
quando opaciente est tomando uma dose regular de medicao, ainda mais provvel que
ela aparea quando a dose est reduzida.Uma vez identificada a discinesia tardia, deve-se
operar a completa interrupo da medicao. O tratamento, por sua vez, no nico ou
simples. Os antipsicticos atpicos (principalmente a clozapina, a olanzapina e a quetiapina)
devem ser considerados, pois reduzem os movimentos anormais e tm baixssimo risco de
exacerbar essa condio. Em casos graves, todavia, deve-se optar por no introduzir um outro
antipsictico; nessas situaes, o ltio, a carbamazepina e os benzodiazepnicos podem ser
eficazes para reduzir tanto os sintomas da discinesia quanto os da psicose. A vitamina E em
altas doses tambm demonstrou algum benefcio na discinesia tardia.

Escala de Movimentos Involuntrios Anormais (AIMS)

Antes ou depois de completar o procedimento do exame, discretamente observe o paciente em
repouso (por exemplo, na sala de espera).
A cadeira a ser usada nesse exame deve ser dura, firme e sem braos.
Aps observar o paciente, classifique a gravidade dos sintomas em uma escala de O (nenhum), l
(mnimo), 2 (leve), 3 (moderado) e 4 (severo).
Pergunte ao paciente se ele tem alguma coisa na boca (i.e., goma de mascar, bala etc.) e, em caso
afirmativo, pea que retire.
Pergunte ao paciente sobre a condio atual de seus dentes. Pergunte se usa dentadura. Os dentes
ou prteses incomodam o paciente agora?
Pergunte ao paciente se nota algum movimento na boca, na face, nas mos ou nos ps. Em caso
firmativo, pea que descreva e indique em que grau o movimento incomoda ou interfere nas
atividades do paciente.

(0 1 2 3 4) Solicite ao paciente que se sente na cadeira com as mos sobre os joelhos, as pernas
ligeiramente afastadas e os ps apoiados no cho. (Observe o corpo inteiro com relao
presena de movimentos nessa posio)
(0 1 2 3 4) Solicite ao paciente que se sente com as mos pendentes sem apoio: se homem, entre
as pernas, se mulher e estiver usando vestido, pendendo por cima dos joelhos. (Observe as mos e
outras partes do corpo)
(0 1 2 3 4) Pea ao paciente que abra a boca. (Observe a lngua em repouso) Faa isso duas vezes.
(0 1 2 3 4) Pea ao paciente que mostre a lngua. (Observe anormalidades de movimentos da
lngua) Faa isso duas vezes.
(0 1 2 3 4) Pea ao paciente que toque cada um dos dedos com o polegar o mais rpido possvel,
por 10-15 segundos, separadamente com a mo direita, depois com a esquerda. (Observe
movimentos de face e de pernas)
(0 1 2 3 4) Flexione e estenda os braos do paciente, um de cada vez.
(0 1 2 3 4) * Pea ao paciente que estenda os braos frente com as palmas das mos voltadas
para baixo. (Observe tronco, pernas e boca).
(0 1 2 3 4) * Solicite ao paciente que d alguns passos, vire-se e retorne para a cadeira. (Observe as
mos e a marcha) faa isso duas vezes.

* Movimentos ativados

17

Sndrome Neurolptica Maligna: uma complicao potencialmente fatal que pode

ocorrer em qualquer momento durante o tratamento com antipsicticos tpicos. Os
sintomas motores e comportamentais incluem rigidez muscular e distonia, acinesia,
mutismo, obnubilao e agitao. Os sintomas autnomos incluem febre (at 41,5C),
sudorese e aumento da frequncia cardaca e da presso arterial. Os achados
laboratoriais incluem elevao da contagem de leuccitos, da creatinina fosfoquinase,
das enzimas hepticas, da mioglobina plasmtica e mioglobinria, ocasionalmente em
associao com insuficincia renal. Os sintomas geralmente evoluem em 24 a 72
horas, e a sndrome no tratada dura de 10 a 14 dias. O diagnstico frequentemente
no feito nos estgios iniciais, podendo o retraimento ou a agitao ser
equivocadamente considerados sintomas de exacerbao da psicose. Os homens so
afetados mais comumente do que as mulheres e os jovens so mais acometidos do
que os idosos. A taxa de mortalidade pode alcanar 20 a 30% ou mesmo mais quando
medicaes de depsito esto envolvidas.
O primeiro passo do tratamento envolve a descontinuao imediata dos antagonistas
de receptores dopaminrgicos, medidas de suporte clnico para resfriar o paciente;
controle de sinais finais, eletrlitos, equilbrio hidroeletroltico e funo renal e
tratamento sintomtico da febre. As medicaes antiparksonianas podem ser teis,
reduzindo um pouco a rigidez muscular. O miorrelaxante dantroleno (0,8 a 2,5 mg/kg a
cada 6 horas, at uma dosagem total de l O mg/dia) pode ser usado. A bromocriptilina
ou a amantadina podem ser acrescidas ao tratamento. A teraputica deve continuar,
em geral, por 5 a 10 dias. Ao reiniciar o tratamento psiquitrico, convm considerar a
mudana para uma droga de baixa potncia ou para antipsicticos atpicos.
Efeitos Epileptognicos: A administrao de antipsicticos tpicos est associada com
lentido e maior sincronizao do EEG. Esse efeito pode ser o mecanismo pelo qual
alguns antipsicticos - sobretudo os de baixa potncia - diminuem o limiar convulsivo.
A molindona parece ser o neurolptico com menor efeito epileptognico.
Sedao: A sedao resultado do bloqueio de receptores de histamina HI. A
clorpromazina o antipsictico tpico mais sedativo; os neurolpticos de alta potncia
tm menor efeito de sedao. Os pacientes que tomam antipsicticos devem ser
advertidos sobre dirigir e operar maquinarias. Dar a dose diria inteira antes de dormir
geralmente elimina quaisquer problemas de sedao; alm disso, frequentemente
ocorre o desenvolvimento de tolerncia a esse efeito adverso.

Preveno e Tratamento de Alguns Transtornos dos Movimentos Induzidos por

Neurolpticos

Diversos medicamentos podem ser usados para prevenir e tratar os transtornos do

movimento induzidos por medicamentos, particularmente o parksonismo e a distonia aguda
induzidos por neurolpticos. Essas drogas compem-se de anticolinrgicos, amantadina., anti-
histamnicos, benzodiazepnicos, beta-bloqueadores e clonidina. A maioria dos sintomas
agudos (embora, talvez, com exceo da acatisia) responde a essa conduta.
um procedimento discutvel fazer tratamento profiltico utilizando essas drogas ao
iniciar a administrao de antipsiclicos. Essa prtica costuma ser condenada pela enorme
maioria dos psiquiatras, visto que cerca de 30 a 50 % dos pacientes no necessitam dessas
drogas, e o emprego das mesmas pode aumentar a probabilidade de discinesia tardia, efeitos
colaterais autnomos, comprometimento cognitivo, febre e toxicidade anticolinrgica. Muitas
das drogas usadas para tratar sintomas parksonianos tambm tm algum potencial de abuso e
podem produzir alteraes nas concentraes plasmticas de antipsicticos.

18


Uma vez que os pacientes comecem a tomar medicamentos para tratar um transtorno
de movimentos, eles devem cumprir 4 a 6 semanas de tratamento. Passado esse perodo, deve-
se tentar reduzir e interromper a medicao ao longo de um ms.

Interaes Medicamentosas. Devido a seus efeitos nos receptores e devido ao

metabolismo heptico da maioria dos receptores dopaminrgicos, muitas interaes
farmacocinticas e farmacodinmicas esto associadas com esses medicamentos.

Anticidos. Os anticidos e a cimetidina, tomados duas horas aps a administrao de

antipsicticos, podem reduzir a absoro desses medicamentos.
Anticolinrgicos. Podem diminuir a absoro de antagonistas de receptores
dopaminrgicos. A atividade anticolinrgica cumulativa pode causar toxicidade.
Anticonvulsivantes. As fenotiazinas, especialmente a tioridazina, podem diminuir o
metabolismo e produzir concentraes txicas de fenitona. Os barbitricos podem
acelerar o metabolismo dos neurolpticos, os quais, por sua vez, podem baixar o limiar
convulsivo do indivduo.
Antidepressivos. Os antidepressivos tricclicos e os antipsicticos tpicos podem
diminuir o metabolismo mutuamente, resultando em concentraes plasmticas
aumentadas das drogas. Os efeitos anicolinrgicos, sedativos e hipotensores desses
frmacos tambm podem ser cumulativos.
Anti-hipertensivos. Os antipsicticos tpicos podem inibir os efeitos hipotensores da
alfa-metildopa. Inversamente, os neurolpticos podem ter um efeito cumulativo sobre
algumas drogas hipotensoras. As drogas antipsicticas tm um efeito varivel sobre os
efeitos da clonidina. A administrao conjunta de propranolol aumenta as
concentraes sanguneas de ambos.
Depressores do SNC. Os antipsicticos tradicionais potencializam os efeitos
depressores do SNC de sedativos, anti-histamnicos, opiceos e lcool etlico,
particularmente em pessoas com problemas respiratrios.
Outras Substncias. A nicotina pode diminuir os nveis plasmticos dos neurolpticos.
A adrenalina tem um efeito hipotensor paradoxal em pacientes que tomam
antipsicicos tpicos. Essas drogas podem diminuir a concentrao sangunea de
warfarina, reduzindo o tempo de sangria. Fenotiazinas, tioridazina e pimozide no
devem ser administrados junto com outros agentes que prolonguem o intervalo QT. A
tioridazina contra-indicada em pacientes que tomam frmacos que inibem a
isoenzima citocromo P450 (CYP) 2D6 ou em pacientes com nveis reduzidos de CYP
2D6.

Interferncias Laboratoriais. H relatos de que os antipsicticos convencionais interferem em
alguns exames de laboratrio. Por exemplo, que a clorpromazina e a perfenazina causam
resultados falso-positivos e falso-negativos em testes imunolgicos de gravidez e valores
falsamente elevados de bilirrubinas (feitos com fitas reagentes) e urobilinognio (no teste com
reagente Ehrlich). Essas drogas tambm foram associadas com anormalidades nos resultados
de teste de tolerncia glicose, embora essas possam refletir os efeitos dos antipsicticos
sobre o sistema regulador da glicose. H relatos de interferncia dos fenotiaznicos nas
mediaes de 17-cetosterides e 17-hidroxicorticosterides.



19

Contra-Indicaes. Os antagonistas de receptores dopaminrgicos so notavelmente seguros

no uso de curto prazo. Entretanto, existem algumas contra-indicaes, que incluem.
1) histria de resposta alrgica
2) possvel ingesto de uma substncia que interagir com o antipsictico, induzindo
depresso do SNC ou delirium anticolinrgico.
3) presena de uma anormalidade cardaca severa
4) alto risco de convulses de causa orgnica ou idioptica
5) presena de glaucoma de ngulo fechado ou hipertrofia prosttica benigna
6) presena ou histrico de discinesia tardia

Avaliao Pr-Tratamento. Deve incluir um hemograma completo com contagem diferencial
de leuccitos, testes de funo heptica e um eletrocardiograma, especialmente em mulheres
com mais de 40 anos e homens com mais de 30 anos. importante ressaltar que os idosos e os
jovens (menores do que 16 anos) so mais sensveis aos efeitos colaterais do que os adultos, e
portanto, as doses devem ser ajustadas de acordo.

Escolha do Frmaco. Baseia-se, sobretudo, nos perfis dos efeitos adversos e na preferncia do
psiquiatra. Embora os antipsicticos de alta potncia estejam associados com mais efeitos
colaterais neurolgicos, a prtica clnica mostra-se imensamente favorvel a eles, devido
maior incidncia de outros efeitos nocivos (cardacos, hipotensores, epileptognicos, sexuais e
alrgicos) com as drogas de baixa potncia.

Dose. Diferentes pacientes podem responder a doses amplamente diferentes de
antipsicticos. Portanto, no h uma dose fixa para qualquer droga antipsictica.
aconselhvel comear com uma dose baixa e aument-la quando necessrio. importante
lembrar que os efeitos mximos de uma determinada dose podem no se manifestar antes de
4 a 6 semanas.

Principais Antipsicticos Tpicos.

Clorpromazina (Amplictil). A clorpromazina bem absorvida tanto por via oral quanto
parenteral. As formas parenterais so absorvidas mais rapidamente, atingindo picos
plasmticos em meia a uma hora. Dentre as formas por via oral, as lquidas so mais
rapidamente absorvidas que os comprimidos. Os picos plasmticos ocorrem l a 4 horas aps a
administrao VO. Fatores como alimento, caf, cigarro e anticidos podem interferir na
absoro gastrointestinal. Possui uma forte ligao a protenas plasmticas (95-98%). Distribui-
se por todos os tecidos e possui metabolismo heptico complexo (possui mais de 100
metablitos, alguns tendo significante atividade farmacolgica).
As doses mdias variam de 400-800 mg/dia, e as doses teraputicas de 50 a 1200
mg/dia. O aumento da dosagem deve ser gradativo, at o controle da sintomatologia psictica.
Embora seja difcil determinar a dose tima, e embora frequentemente os pacientes
encontrem-se muito agitados nas fases agudas da doena, sugere-se no usar doses maiores
que 400 mg/dia nas primeiras semanas de tratamento. Essa sugesto dada porque pacientes
esquizofrnicos
respondem lentamente aos antipsicticos e necessrio aguardar de 4 a 6 semanas
para se observar um efeito teraputico maior. A posologia diria deve ser fracionada em 2 a 3
doses, no incio do tratamento, para atenuar os possveis efeitos colaterais. Aps, a sua meia-
vida longa permite o uso de uma dose nica.
Na esquizofrenia, a terapia de manuteno depois de um surto reduz acenuadamente
os riscos de recada nos 12 meses seguintes. Este beneficio pode ser obiido com doses de 300
a 600 mg/dia, e em 50% dos pacientes com doses maiores do que 300 mg/dia.
20

Quando for possvel, a descontinuao da droga em pacientes esquizofrnicos deve ser

feita gradualmente. A retirada abrupta relaciona-se com um alto ndice de recidivas de surtos
psicticos agudos.
um antipsictico tpico de baixa potncia.

Tioridazina (Melleril). Possui dois metablitos: mesoridazina (com meia-vida de 9 a 12
horas) e sulforidazina (meia-vida de 10 horas). Suspeita-se que a mesoridazina seja em parte
responsvel pelos efeitos da droga. A concentrao plasmtica mxima atingida em duas
horas aps a ingesto e a meia-vida de 7 a 9 horas.
A dose deve ser ajustada individualmente conforme for necessrio para o controle da
sintomatologia. A dose mdia no episdio agudo varia de 300 a 600 mg, podendo chegar a
uma dose mxima de 1000 a 1200 mg. Para uso crnico, usar ao redor de 800 mg (com doses
maiores h risco de retinopatia pigmentar). Em crianas, pode ser usado l a 4 mg/kg de
peso/dia.
Na fase aguda, aumentar gradativamente, podendo fracionar em 2 a 4 tomadas dirias.
Em pacientes com baixo peso, doena renal ou heptica, recomenda-se iniciar com doses
dirias menores.

Flufenazina (Anatensol). A meia-vida em torno de 24 horas, levando 2 a 5 dias para
atingir o equilbrio plasmtico.
A forma depot (de depsito) absorvida continuamente entre o intervalo durante as
injees, levando de 3 a 6 meses para atingir um equilbrio plasmtico, sendo detectada no
sangue vrios meses depois de interrompida a medicao.
A dose mdia inicial na crise de 2,5 a 10 mg/dia, podendo chegar a 20 mg ou mais. A
dose de manuteno deve ser a menor possvel, geralmente em torno de 5 mg. A dose usual
de depot uma ampola (25 mg) a cada 15 dias.
E um antipsictico de alta potncia.

Trifluoperazina (Stelazine, Stelapar). bem absorvida por via oral. A dose mdia inicial na
crise de 2 a 6 mg/dia. As doses usuais so de 5 a 20 mg, e no mximo de 30 mg/dia. A dose
de manuteno deve ser a menor possvel. Em crianas na faixa de 6 a 12 anos, pode-se usar
de l a 15 mg/dia e, depois desta idade, at 30 mg/dia, como em adultos.

Haloperidol (Haldol). Possui meia-vida superior a 24 horas e c plateau de concentrao
plasmtica atingido em torno de 3 a 5 dias. Os picos de concentrao plasmtica ocorrem em
l a 4 horas aps a ingesto via oral, e meia hora depois da ingesto IM.
A dose mdia de haloperidol, na crise, de 10 a 15 mg/dia, e a dose de manuteno
de 5 a 10 mg/dia. Em crianas e idosos, deve-se iniciar com doses mnimas (0,5 mg/dia), devido
ao lento metabolismo.
Pacientes esquizofrnicos que tiveram o primeiro episdio psictico devem receber
terapia de manuteno por l ou 2 anos. Pacientes com vrios surtos devem receber o
tratamento por, pelo menos, 5 anos. Para pacientes com tentativas de suicdio, ou muito
violentos, o tratamento de manuteno pode ser considerado por um tempo indefinido.
Em condies de rotina, o medicamento sob forma depo geralmente assegura melhor
adeso ao tratamento. A dose mdia de 150-200 mg/ms.
Aceita-se que 2 mg de haloperidol VO equivalem a 100 mg de clorpromazina.

Pimozide (Orap). Possui um incio de ao lento, com baixos nveis de absoro e
eliminao. A sua meia-vida longa (500-200 horas) - maior que a do haloperidol - o que
possibilita uma dosagem nica diria ou at mesmo em dias alternados. Foi demonstrado
ainda sua efetividade com ingesto 4 vezes por semana.
21

 um frmaco muito lipossolvel, distribuindo-se extensamente entre os tecidos. A

liberao lenta dos depsitos teciduais retarda a sua eliminao, que feita pela
metabolizao heptica e excreo renal de seus metablitos.
As doses variam de 2 a 10 mg/dia, sendo que, na Europa, utilizam-se doses de at 20
mg/dia.

2) ANTIPSICTICOS ATPICOS.

Apesar de ao longo de vrios anos ter-se identificado elevado nmero de substncias
com atividade antipsictica, at meados da dcada de 1980, o progresso na teraputica com
essas drogas deveu-se, principalmente, ao melhor conhecimento da farmacocintica e da
farmacodinmica das substncias, permitindo uso mais racional. No entanto, a alta frequncia
de efeitos colaterais neurolgicos e o fato dos sintomas negativos no se alterarem com o uso
de antipsicticos convencionais so aspectos limitantes dessas drogas. Alm disso, uma
percentagem de esquizofrnicos responde pouco ou nada aos neurolpticos.
A prova de drogas que superassem estes limites permitiu identificar um grupo reduzido
de antipsicticos, que contornavam alguns desses aspectos limitantes. Este grupo de drogas
recebeu a denominao genrica de antipsicticos atpicos. Os autores divergem quanto ao
conceito de antipsicticos atpicos, questionando mesmo se essas drogas constituem um
grupo independente. No entanto, uma conceituao simples e plenamente aceitvel utiliza um
critrio para incluir um frmaco nessa categoria: produzir efeito antipsictico na maioria dos
pacientes, em doses que no causam efeitos extrapiramidais importantes.
Um outro conceito diz respeito reduo dos sintomas negativos da esquizofrenia por
essas drogas. Em tais casos, os sintomas negativos so secundrios, e o efeito antipsictico em
reduzir tais sintomas pode resultar da ao da droga sobre a condio primria.
Alm dos dois critrios de antipsicticos atpicos, comentados anteriormente, existe um
terceiro, bem mais estrito, que inclui o fato de serem eficazes em pacientes resistentes aos
antipsicticos tpicos. Em um estudo clssico, realizado por Kane et ai., comprovou-se uma
melhora de 30% dos pacientes refratrios s drogas tradicionais, pelo uso da clozapina.
Todos esses agentes so considerados de primeira linha, com exceo justamente da
clozapina, pois esta causa efeitos hematolgicos adversos que requerem monitorao
constante (ver adiante).

Qumica. A clozapina um dibenzodiazepnico. A risperidona um benzisoxzico. A
olanzapina um tienobenzodiazepnico, derivado da clozapina A zipradona um
benzisotiazolil piperaznico.

Aes Farmacolgicas. Alguns desses frmacos so tambm denominados antagonistas
serotonrgico-dopaminrgico, uma vez que bloqueiam no s os receptores para dopamina,
da mesma forma que os antipsicticos tpicos, como tambm bloqueiam os receptores de
serotonina. As drogas possuem uma diversidade de combinaes de afinidades pelos
receptores, e a contribuio relativa de cada interao com os receptores para a produo dos
efeitos clnicos desconhecida.

Indicaes.

a) Transtornos Psicticos. Os antipsicticos atpicos so to bons quanto os antagonistas dos
receptores dopaminrgicos no tratamento dos sintomas positivos da esquizofrenia e
claramente superiores em relao a estes no tratamento dos sintomas negativos. Visto que a
clozapina tem efeitos colaterais potencialmente fatais, ela

22

agora adequada apenas para pacientes com esquizofrenia refratria a todos os neurolpticos.
Outras indicaes da clozapina incluem o tratamento de pacientes com discinesia tardia e
pacientes com baixo limiar para sintomas extrapiramidais.
b) Transtornos do Humor. Os antipsicticos atpicos so teis para o controle inicial da
agitao durante um episdio manaco, porm so menos eficazes do que o ltio, o valproato e
a carbamazepina para o controle de longo prazo do transtorno bipolar. Alm disso, os
antipsicticos tpicos e os benzodiazepnicos, na mania, exercem efeitos mais rapidamente do
que os antipsicticos atpicos.
c) Outras Indicaes. Os antagonistas serotonrgicos-dopaminrgicos so eficazes no
tratamento da demncia decorrente da SIDA, dos transtornos do espectro autista, da psicose
relacionada demncia, do transtorno de Tourette, da doena de Huntington e da sndrome
de Lesch-Nylhan. A risperidona e a olanzapina. tm sido utilizadas para controlar a
agressividade e o comportamento auto-destrutivo em crianas. Esses frmacos, quando
associados a simpaticomimticos, como a ritalina ou a dextroanfetamina, so efetivos no
tratamento do dficit de ateno/ hiperatividade em comorbidade com transtorno desafiador
de oposio ou transtorno de conduta. O emprego de antipsicticos atpicos diminui o risco de
suicdio e intoxicao hdrica em pacientes com esquizofrenia, ao se comparar com os
resultados obtidos com o haloperidol. Alguns pacientes com transtorno de personalidade
borderline podem melhorar com o uso desses frmacos.

Efeitos Adversos
Efeitos
Neurolpticos Clozapina Risperidona Olanzapina Quetiapina Ziprasidona
Extrapiramidais
Discinesia
Tardia
Convulses
Sedao
Sndrome
Neurolptica
Maligna
Hipotenso
Ortosttica
QT Prolongado
Aumento das
Transaminases
Anticolinrgicos
Agranulocitose
Aumento de
Prolactina
Reduo
do
Volume
Ejaculatrio
Ganho de peso
Congesto
Nasal

0 a ++
+++

0
0

0
+

0 a +
?

0
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0
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0 a +
+ a +++
+

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+
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+ a +++

0 a +++

0 a +++
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0 a +

0
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++ a +++

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0
0

0 a ++
0 a +

+++
0 a +

+
0 a +

+++
0 a +

+
0 a +

0
0

23

Principais Antipsicticos Atpicos

Risperidona (Risperdal). A risperidona rapidamente absorvida por via oral, atingindo o
pico plasmtico 0,8 a 1,4 hora aps a ingesto. extensamente metabolizada no fgado (CYP
450 IID6), tendo um metablito ativo - a 9-OH risperidona -, e ambas so excretadas
principalmente por via renal. Deve-se, portanto, ter cuidado ao administrar a droga em
pacientes com doena renal e/ou heptica. velozmente distribuda aos tecidos e liga-se
albumina do plasma. Atinge o equilbrio plasmtico em 1 a 7 dias. A meia-vida de eliminao
de 3 a 24 horas, ao passo que a 9-OH risperidona tem meia-vida de 20 a 23 horas.
A droga , no momento, o antipsictico de primeira escolha no tratamento das
psicoses. Bloqueia de modo eficaz receptores serotonrgicos do tipo 5HT2, que podem
(embora no haja consenso a esse respeito) estar envolvidos nos sintomas negativos da
esquizofrenia. Causa antagonismo de receptores dopaminrgicos do tipo D2, em menor grau
que o haloperidol e com menor eficcia em relao ao bloqueio de 5HT2, dando-se
preferencialmente na via mesolmbica. A risperidona bloqueia ainda outros receptores
dopaminrgicos (D4>D1>D3), os receptores adrenrgicos ai e ot2 e os receptores histamnicos
H1. O efeito teraputico d-se em 1-2 semanas aps o incio do uso.
As doses so geralmente usadas em duas tomadas dirias. Inicia-se a administrao
lentamente, com 1 mg duas vezes ao dia no primeiro dia, aumentando para 2 mg duas vezes
ao dia no segundo, e 3 mg duas vezes ao dia no terceiro, para evitar a hipotenso. A partir do
terceiro dia, deve-se observar o paciente e, se preciso, fazer aumentos ou redues semanais.
Doses maiores do que 10 mg/dia no se mostraram mais eficazes que doses menores, e
podem causar sndrome extrapiramidal. A retirada da risperidona deve ser lenta para evitar
sintomas de rebote.
Clozapina (Leponex). Est disponvel apenas como preparao oral. Sua absoro no
afetada pela ingesto de alimentos. Possui uma meia-vida de eliminao de 10 a 17 horas. O
pico plasmtico atingido em 1 a 3 horas. Pode levar mais que 10 dias para atingir a
estabilizao de nveis sricos. Liga-se em 92 a 95% s protenas plasmticas. metabolizada
no fgado, provavelmente pelo 2D6 e 3A4, em norclozapina, a qual possivelmente tem alguma
afinidade por receptores 5HT1, 5HT2 e D2. Seu volume de distribuio tecidual menor que o
de outras drogas antipsicticas. Possui extenso metabolismo de primeira passagem no fgado e
no intestino. Seus dois principais metablitos tm baixas atividades farmacolgicas. A excreo
operada via renal.
A clozapina a nica droga antipsictica que visivelmente possui maior eficcia no
controle dos sintomas das psicoses quando comparada aos demais frmacos usados para esse
fim, o que se observa tanto em pacientes resistentes quanto no-resistentes aos antipsicticos
convencionais. No produz efeitos extrapiramidais significativos, visto possuir baixa afinidade
por receptores D2 (ocupa-os somente 40-50%), o que resulta em um aumento na razo do
bloqueio D1/D2. Causa bloqueio em outros receptores, tais como D1, D3, D4, receptores
colinrgicos, serotonrgicos (5HT2A e 5HT2C), demonstrando um perfil de ao diferente dos
demais antipsicticos. Parece no aumentar a secreo de prolactina.
As doses efetivas variam de 200 a 500 mg/dia (mdia de 300 mg/dia), sendo que se
pode atingir um valor mximo de 900 mg/dia. Mesmo assim, doses acima de 450 mg/dia
aumentam o risco de convulses. Poucos pacientes tm necessidade de doses acima de 650
mg/dia.
A dose inicial de meio a um comprimido de 25 mg no primeiro dia. Adicionar 25
mg/dia a cada dois dias, em mdia, at alcanar a dose teraputica, fracionada em 2 a 3
administraes dirias, para minimizar a sedao e a hipotenso. Pode-se dividi-la
desigualmente, administrando a maior parte noite.
Embora muitos pacientes respondam bem clozapina logo nas primeiras semanas,
vrios estudos indicam que, em alguns, o controle mximo dos sintomas obtido somente
aps 3 meses no mnimo, e s vezes, 2 anos de tratamento (em 15 a 30% dos pacientes). Em
24

geral, recomenda-se uma tentativa de pelo menos 6 a 9 meses de uso. Se o resultado for
positivo, pode-se continuar indefinidamente.
A possibilidade de ocorrncia de leucopenia e agranulocitose demanda que se realizem
hemograma e contagem de plaquetas como rotina, j que tais alteraes podem ser fatais. O
hemograma deve ser solicitado semanalmente nas 18 semanas iniciais do tratamento. Aps,
pode-se realiz-lo mensalmente. A droga jamais deve ser iniciada quando a leucometria total
for inferior a 3500/mm3, e deve ser suspensa quando observar-se uma queda acentuada na
mesma, ainda que se mantenha acima de 3500/mm3. Deve-se tambm ser periodicamente
monitorada a funo heptica.

Olanzapina (Zyprexa). A olanzapina bem absorvida aps a ingesto por via oral, atingindo
pico de concentrao plasmtica dentro de 5 a 8 horas. Os alimentos no interferem em sua
absoro. Possui metabolismo heptico (primeiramente pelo citocromo P450 isoenzima 1A2),
e seus metablitos so pouco ativos. Liga-se fortemente s protenas plasmticas e
excretada por via renal. A meia-vida bastante varivel.
Possui ao bloqueadora dopaminrgica no seletiva, bloqueando receptores D1 a D4,
sendo bem menos potente do que o haloperidol em termos de antagonismo a D2. Parece ter
uma seletividade para bloqueio de receptores localizados na regio mesolmbica. Alm disso,
bloqueia tambm receptores serotonrgicos, muscarnicos, alfa-adrenrgicos e histaminicos.
Pode possuir ainda um mecanismo de ao sobre receptores para glutamato. O bloqueio
serotonrgico maior do que o bloqueio dopaminrgico.
A dose mdia usual de 10 mg/dia, VO, administrada em dose nica. Em geral, no
preciso ajuste da dose. Entretanto, pode-se comear com 5 mg/dia e aumentar gradualmente
at 20 mg/dia. Doses maiores no so recomendadas.

Quetiapina (Seroquel). A quetiapina possui absoro rpida e completa aps administrao
oral, atingindo o pico de concentrao srica entre 1,2 e 1,8 hora. A biodisponibilidade no
afetada pela ingesto de alimentos. E metabolizada pelo sistema citocromo P450, ao mesmo
tempo em que apresenta metablitos que o inibe fracamente. A meia-vida de eliminao de
aproximadamente 7 horas. Menos de 5% da dose administrada VO so excretados inalterados.
A excreo 73% via renal e 21% via fecal.
um antipsictico com alta afinidade pelos receptores 5HT2A e uma afinidade
relativamente menor por receptores D1 e D2. Liga-se com afinidade reduzida a receptores
muscarnicos. O bloqueio de receptores D2, alm de ser menor que o produzido por outros
antipsicticos, tem uma meia-vida de ocupao de 10 horas. J o bloqueio de 5HT2A, verificado
em nvel de crtex frontal, tem uma meia-vida de ocupao de 27 horas. A quetiapina
apresenta seletividade pelo sistema lmbico.
A droga efetiva e bem tolerada quando administrada duas vezes ao dia. As doses
mdias dirias so de 200 a 400 mg/dia, embora se possa empregar at 800 mg/dia.

Sulpirida (Dogmatil, Equilid, Sulpan - este = sulpirida 25 mg + bromazepam l mg). Sua
absoro ocorre em 4-5 horas. A biodisponibilidade da droga 25 a 35%, com variaes
individuais importantes. Suas concentraes plasmticas so proporcionais s doses
administradas, ocorrendo baixa difuso para o SNC. A taxa de ligao proteica de 40% e a sua
meiavida plasmtica de 7 horas. A eliminao da droga sobretudo renal, e 92% da mesma
pode chegar a ser excretada inalterada na urina.
A sulpirida possui baixa afinidade por receptores D2, o que explica o seu baixo ndice de
paraefeitos extrapiramidais. Demonstra um mecanismo de ao dose-dependente, pois em
altas doses tem uma ao neurolptica e em baixas doses apresenta atividade desinibitria.
Este ltimo mecanismo deve-se provavelmente ao bloqueio preferencial de receptores D2 pr-
sinpticos, resultando em uma ao dopaminrgica, uma vez que aumenta o turnover
dopaminrgico. Com doses maiores, bloqueia os receptores ps-sinpticos. Possui baixa
25

afinidade por receptores alfa-adrenrgicos, histamnicos, muscarnicos e 5HT2. Pode causar

bloqueio dopaminrgico na via tberoinfundibular, gerando aumento da prolactina.
As doses necessrias para combater sintomas psicticos produtivos variam entre 400-
1800 mg/dia, administradas em duas tomadas. Em doses menores (50-150 mg/dia), tem sido
usada como antidepressivo e no tratamento de sintomas negativos de esquizofrenia.

Ziprasidona (Zeldox). Concentraes plasmticas mximas de ziprazidona so alcanadas
em 2 a 6 horas. A meia-vida no estado de equilbrio dinmico de 5 a 10 horas alcanada por
volta do terceiro dia, sendo necessrio tomar o medicamento duas vezes ao dia.
A ziprazidona um antagonista dos receptores 5HT2A, SHTjp, 5HT2C, Dj, DS e D4, ai e
HI. Ela possui baixa afinidade com os receptores DI, Mi e 0.2 A ziprasidona tambm tem
atividade agonista de receptores 5HTiA. Ela um inibidor da recaptao de serotonina e de
noradrenalina, o que sugere que poderia possuir efeitos antidepressivos.
A dosagem da droga deve ser iniciada em 40 mg/dia, dividida em duas tomadas dirias.
Estudos tm demonstrado eficcia na faixa de 80-160 mg/dia

Interaes Medicamentosas
Depressores do SNC, lcool ou antidepressivos tricclicos administrados juntamente
com antipsicticos atpicos podem aumentar o risco de convulses, sedao e efeitos
cardacos. As medicaes anti-hipertensivas podem potencializar a hipotenso ortosttica, A
administrao conjunta de benzodiazepnicos e antipsicticos pode estar associada com uma
incidncia aumentada de ortostase, sncope e depresso respiratria. Risperidona, olanzapina,
quetiapina e ziprasidona podem antagonizar os efeitos os efeitos da levodopa e dos agonistas
dopaminrgicos. O uso prolongado desses frmacos junto com drogas que induzem isoenzimas
CYP, como a carbamazepina, os barbitricos, o omeprazol, a rifampicina ou os glicocorticides
pode aumentar a depurao dos antipsicticos em 50% ou mais.

a) Risperidona. O uso simultneo de risperidona e fenitona ou SSRIs pode produzir
sintomas extrapiramidais. O uso de risperidona por dependentes de opiides pode
precipitar sintomas de abstinncia de opiides. O acrscimo de risperidona ao
tratamento de um paciente que est tomando clozapina pode elevar as concentraes
plasmticas desta em 75%.
b) Olanzapina. A fluvoxamina aumenta as concentraes sricas da olanzapina.
c) Quetiapina. A fenitona aumenta a depurao da quetiapina em cinco vezes, e a
tioridazina, em 65%. A cimetidina reduz a depurao de quetiapina em 20%. A
quetiapina reduz ainda a depurao do lorazepam em 20%.
d) Clozapina. A clozapina no deve ser usada junto com qualquer droga que esteja
associada com o desenvolvimento de agranulocitose ou supresso da medula ssea.
Essas drogas incluem a carbamazepina, a fenitona, a dipirona, o propiltiouracil, as
sulfonamidas e o captopril. O acrscimo de paroxetina pode precipitar neutropenia,
associada com clozapina. A combinao de ltio com clozapina pode aumentar o risco de
convulses, confuso e transtornos de movimento. Risperidona, fluoxetina, paroxetina e
fluvoxamina aumentam as
concentraes sricas da clozapina.
e) Ziprasidona. Parece no possuir interaes importantes com outras drogas
f) Sulpirida. A sulpirida, quando associada ao uso de lcool, pode exacerbar os efeitos
depressores do SNC deste. A absoro da sulpirida pode estar reduzida por anticidos
que contm alumnio ou sucralfato.

26

4) EMPREGO DE ANTIPSICTICOS E ESQUEMAS TERAPUTICOS NO TRATAMENTO DA

ESQUIZOFRENIA.
Neste perodo de uso de antipsicticos, acumularam-se experincia clnica e resultados
de estudos, tendo como consequncia a proposio de uma sequncia lgica de passos e o
tratamento farmacolgico da esquizofrenia, que so expostos a seguir:
I) Monoterapia com antipsicticos tpicos ou atpicos;
II) Aumento da dose;
III) Troca do antipsictico;
IV) Clozapina;
V) Combinao com outras drogas;
VI) Eletroconvulsoterapia.

Conforme j foi dito, com possvel exceo da clozapina, todos os antipsicticos
equivalem-se em eficcia, de forma que no considerada equivocada a escolha de qualquer
uma das drogas antipsicticas, no tratamento inicial do paciente esquizofrnico (muito
embora as ltimas pesquisas e os bons resultados clnicos venham apontando a risperidona -
descrita adiante, em Antipsicticos Atpicos - como a droga de primeira escolha). Por um outro
lado, a similaridade dos resultados teraputicos torna no justificvel o emprego de mais de
um frmaco antipsictico em um mesmo paciente, visto que isto apenas produz o somatrio
dos efeitos colaterais desses medicamentos.
Alguns critrios de preferncia propostos, para a escolha de um determinado
antipsictico so listados abaixo.

- Resposta prvia (melhor preditor de resposta);
- Perfil de efeitos colaterais (Ex.. usar drogas mais sedativas em pacientes mais
agitados);
- Preferncia do paciente;
- Grau de adeso ao tratamento;
- Intolerncia a paraefeitos extrapiramidais (preferir os Antipsicticos atpicos);
- Doenas fsicas associadas, como a epilepsia;
- Em mulheres com alteraes na durao do ciclo menstrual ou amenorria deve-se
evitar o uso de antipsicticos de baixa potncia e de risperidona;
- Em idosos, evitar frmacos com muitos efeitos extrapiramidais;
- Pacientes com cardiopatias: ter cautela no uso de antipsicticos de baixa potncia ou
clozapina;
- Na gravidez: evita-se o emprego de antipsiciicos no primeiro trimestre, mas se for
necessrio, recomenda-se o uso do haloperidol ou trifluoperazina.

Quando ocorre uma resposta parcial a um antipsictico aps o uso por 3 a 8 semanas
em doses mdias, pode-se tentar elevar a sua dose at os nveis mximos permitidos e mante-
la por mais duas semanas, reavaliando-a depois deste perodo. Alguns pacientes podero
responder a esta estratgia, que depender tambm da aceitao e da tolerncia aos efeitos
colaterais.
Se no ocorre qualquer melhora aps mais de duas semanas com doses elevadas, ou se
o paciente no aceitar ou no tolerar esta estratgia em funo da ocorrncia de efeitos
colaterais muito intensos, pode-se considerar a alternativa de substituio por um
antipsictico de classe diferente.
Nos casos de ausncia de resposta a dois antipsicticos diferentes, usados em doses e
tempos adequados, est indicado o uso da clozapina.

27

Caso ocorra uma intolerncia ao uso de clozapina (por efeitos colaterais ou riscos
hematolgicos) ou uma resposta insatisfatria, tem-se ainda a opo de se associar os
antipsicticos com outros frmacos, tais como ltio, carbamazepina, valproato, clonidina,
reserpina ou beta-bloqueador. No h um consenso de preferncia por algumas destas ou
outras associaes farmacolgicas. A clozapina, contudo, no pode ser associada ao valproato
ou carbamazepina, em funo do aumento do risco para o desenvolvimento de
agranulocitose.
A eletroconvulsoterapia (ECT) o ltimo recurso a ser considerado, aps a falha de
todas as demais medidas na teraputica da esquizofrenia. Pode, todavia, ser a primeira
escolha em casos de pacientes catatnicos e com componente de humor importante
(geralmente depresso).

5) REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS.
ARTAUD, Antonn. Os Escritos de Antonn Araitd 1a edio, L&PM. Porto Alegre, 1983.
CARROL, Lewis. Alice No Pas das Maravilhas. 1a edio, L&PM. Porto Alegre, 2001.
CORDIOLI, AV et cols. Psicofrmacos - Consulta Rpida. T edio, ArtMed. Porto Alegre, 2000.
GRAEFF, FG; GUIMARES, FS. Fundamentos de Psicofarmacologia. 1 edio, Atheneu. So
Paulo, 1999.
KAPLAN, Hl; SADOCK, BJ; GREBB, J. Compndio de Psiquiatria. 7a edio, ArtMed. Porto
Alegre, 1997
SADOCK, BJ; SADOCK, VA. Manual de Farmacologia Psiquitrica de Kaplan e Sadock. 3a
edio, ArtMed. Porto Alegre, 2002.






























28

BENZODIAZEPNICOS

Os benzodiazepnicos pertencem classe dos medicamentos ditos ansiolticos, ou ainda,
hipnticos-sedativos. A descoberta dessas drogas, ocorrida nos anos 60, um marco
importante na Psicofarmacologia. Na poca de sua introduo no mercado, celebrou-se o fim
da era dos perigosos barbitricos no tratamento dos transtornos de ansiedade.
Acreditava-e que os novos frmacos apresentavam grandes vantagens e menores riscos
de vida em relao aos antigos, e por essa razo, tornaram-se logo as drogas mais prescritas
nos EUA. Nos ltimos 20 anos, no entanto, foram descritos alguns efeitos indesejveis
ocasionados pelo uso dos benzodiazepnicos, o que acabou por gerar o declnio na utilizao
desses medicamentos. O aumento na conscientizao sobre os perigos da dependncia fsica e
as maiores exigncias de regulamentao limitaram a prescrio. Apesar disso, so ainda o
prottipo dos frmacos ansiolticos, sendo empregados em altssima escala, em todo o mundo.

1) ANSIEDADE NORMAL E PATOLGICA.
A sensao de ansiedade uma vivncia comum de virtualmente qualquer ser humano.
Caracteriza-se por um sentimento difuso, desagradvel e vago de apreenso, frequentemente
acompanhado por sintomas autonmicos (diarreia, tonturas, hiperidrose, palpitaes,
midrase, sncope, taquicardia, parestesia de extremidades, desconforto abdominal,
frequncia/reteno /urgncia urinria). Distingue-se do medo por ser uma resposta a uma
ameaa desconhecida, interna, vaga ou de origem conflituosa.
No plano cognitivo, a ansiedade manifesta-se por pensamentos de que alguma coisa
ruim vai acontecer, designados como preocupao. Esta pode ser to intensa que interfere na
capacidade de concentrao e no desempenho de tarefas intelectuais. O nvel de vigilncia
est aumentado, dificultando a conciliao do sono, que se toma agitado e entrecortado por
perodos de despertar.
A ansiedade tem valor adaptativo, na medida em que leva o indivduo a evitar o dano
fsico ao organismo ou prejuzos psicolgicos. Estudos clssicos, realizados no incio do sculo
passado, mostraram que h relao direta entre o nvel de ansiedade e eficincia no
desempenho de tarefas intelectuais. Contudo, a partir de certa intensidade, o aumento da
ansiedade passa a prejudicar o rendimento do indivduo. Pode-se, pois, falar de ansiedade
normal e patolgica, sendo esta considerada uma resposta inadequada a determinado
estmulo.

29

TRANSTORNOS DA ANSIEDADE DSM-IV

Transtorno de Pnico / Agorafobia

Fobia Especfica e Fobia Social

Transtorno Obsessivo-Compulsivo

Transtorno de Estresse Ps-Traumtico

Transtorno de Estresse Agudo

Transtorno de Ansiedade Generalizada

Tricclicos / IMAO / Benzodiazepnicos (alta

potncia) / SSRI

IMAO, Benzodiazepnicos / SSRI (?)

Clomipramina (mais estudado) / todos os
antidepressivos.
Benzodiazepnicos
(associados a uma das drogas citadas
anteriormente, no incio do tratamento)

Tricclicos

Benzodiazepnicos

Benzodiazepnicos / Antidepressivo

TABELA 1 - TRANSTORNOS DE ANSIEDADE E TRATAMENTO

Uma obsesso definida como um pensamento, sentimento, ideia ou sensao intrusiva e de
carter recorrente. percebida como irracional pelo indivduo e causadora de ansiedade, que pode
ser francamente incapacitante. O transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) o terceiro diagnstico
mais comum em psiquiatria, estimando-se uma incidncia de 3 a 4% na populao geral.
Dentre os escritores que se debruaram sobre essa temtica, simultaneamente rica em
possibilidades dramticas e repleta de angstia implcita, destaca-se o nome de Franz Kafka que, em
1923, comps a novela "A Construo", na qual um animal enterra-se em uma toca para viver a
iluso momentnea de um abrigo inviolvel, mas que se torna presa, entre as paredes firmes de sua
construo, da sua obsesso.
"Por fora visvel apenas um buraco, mas na realidade ele no leva a parte alguma, depois de
poucos passos j se bate em firme rocha natural. (...) A uns mil passos de distncia desta cavidade,
localiza-se, coberta por uma camada removvel de musgo, a verdadeira entrada da construo, ela
est to segura quanto algo no mundo pode ser seguro, certamente algum pode pisar no musgo ou
empurr-lo para dentro, nesse caso a construo fica aberta, e quem tiver vontade (...) pode invadi-la
e destruir tudo para sempre. Estou bem ciente disso, e mesmo agora, no auge da vida no tenho uma
hora de tranquilidade, pois naquele ponto escuro do musgo eu sou mortal e nos meus sonhos muitas
vezes ali fareja, sem parar, um focinho lbrico. (...) Vivo empas no mais recndito da minha casa, e
enquanto isso, o adversrio, vindo de algum lugar, perfura lento e silencioso seu caminho at mim.
(...) Estou envelhecendo, existem muitos (inimigos) que so mais fortes do que eu e meus adversrios
so incontveis, poderia acontecer que,fingindo de um inimigo, eu casse nas garras de outro. (...) E
no so apenas os inimigos externos que me ameaam. Existem tambm os que vivem dentro do
cho. Nunca os vi ainda, mas as lendas falam a seu respeito e eu creio firmemente nelas. (...) At
quem foi vitima deles mal pde enxerg-los; eles chegam, ouve-se o arranhar das suas garras logo
embaixo de si na terra, que seu elemento, e j se est perdido".

QUADRO 1 - "A CONSTRUO", DE FRANZ KAFKA

30

2) TRATAMENTO DA ANSIEDADE
A droga ansioltica mais antiga e popular o lcool etlico ou etanol, componente de
numerosas bebidas de consumo popular. O perfil de aes farmacolgicas do etanol muito
semelhante ao dos benzodiazepnicos. Porm, o uso do etanol se d num contexto recreativo,
raramente como medicamento.
O tratamento medicamentoso da ansiedade patolgica iniciou-se no sculo XIX, com a
introduo dos sais de bromo. Os brometos tinham efeito sedativo moderado, alm de
diversos efeitos colaterais e txicos, que caracterizam uma condio conhecida como
bromismo. No incio do sculo XX, foram descobertos os derivados da maloniluria,
conhecidos como barbitricos. Esses compostos so muito potentes e, conforme o aumento
da dose, causam sedao, hipnose, anestesia geral, coma e morte. Possuem tambm
importante atividade anticonvulsivante. O fenobarbital foi largamente usado no tratamento
das neuroses, como ento se denominavam os transtornos de ansiedade, por ter meia-vida
longa e relao relativamente alta entre dose ansioltica e hipntica. Em termos de eficcia, o
fenobarbital nada fica a dever aos benzodiazepnicos; porm, causa mais sonolncia, tem
maior potencial de determinar dependncia e sobretudo apresenta maior risco de suicdio
ou de acidentes letais por superdoses. Na dcada de 50, houve uma tentativa mal sucedida de
substituir o fenobarbital por um derivado do propanodiol, o meprobamato. Alm de menos
eficaz, o composto apresentava toxicidade comparvel aos barbitricos e o tratamento era
mais dispendioso.
Finalmente, no princpio da dcada de 60, o qumico farmacutico Sternbach sintetizou
o primeiro benzodiazepnico, nos laboratrios da Companhia Roche, em Basileia(Sua) - o
clordiazepxido. Este frmaco despertou a ateno dos cientistas em uma experincia
utilizando macacos Cynomolgus, que se tornavam dceis sob o efeito da droga. Comprovadas
as propriedades ansiolticas do clordiazepxido em animais de laboratrio, estes
medicamentos foram ensaiados em pacientes ansiosos, revelando-se eficazes. Os
benzodiazepnicos eram considerados vantajosos em relao aos barbitricos, em trs
aspectos: efeito ansioltico superior, segurana em superdosagens e ausncia de potencial para
induzir dependncia. Com o passar dos tempos e com o emprego desses frmacos por
milhares de pacientes ao redor do mundo, descobriu-se que no se tratavam de substncias
to incuas, conforme se pensara no princpio; a possibilidade, inicialmente descartada, de
utilizao de benzodiazepnicos como drogas de abuso mostrou-se especialmente equivocada.

3) PROPRIEDADES FARMACOLGICAS
Como atuam pelo mesmo mecanismo de ao, os diversos derivados benzodiazepnicos
tm os mesmos efeitos farmacolgicos. Contudo, diferenas estruturais e farmacocinticas
influenciam a potncia, o incio e adurao do efeito teraputico, o tipo e a frequncia dos
efeitos colaterais, bem como a magnitude dos sinais de retirada.
Evidncias experimentais sugeriram que os efeitos dos benzodiazepnicos assemelham-
se muito aos do etanol. Assim, diminuiriam a aversividade do estmulo punitivo e
provocariam a desinibio comportamental generalizada. Ainda, poderiam tornar os
pacientes mais impulsivos, com o estmulo agresso ofensiva(originalmente inibida pelo
medo), embora a agresso defensiva(motivada pelo medo) seja atenuada. Esses efeitos
devem-se ao aumento da atividade da neurotransmisso pelo GABA no sistema lmbico,
incluindo amgdala e tronco cerebral.
Os benzodiazepnicos diminuem a atividade motora e, em doses altas, produzem
sonolncia e encorajam o incio e a manuteno de um estado de sono muito semelhante
ao estado de sono natural(efeito hipntico). Os efeitos hipnticos envolvem uma
depresso mais profunda do SNC que a sedao(sedao = reduo da ansiedade diurna e
da excitao excessiva. Drogas sedativas acalmam o paciente), sendo, pois, necessrias
doses elevadas da droga para obt-la. Os efeitos dos frmacos sedativo-hipnticos sobre
a arquitetura do sono ainda so objetos de exaustivos estudos. As alteraes do padro
31

do sono j esclarecidas, at o presente momento, so as seguintes: (1) diminuio da

latncia (tempo at adormecer) at o incio do sono; (2) aumento da durao do estgio 2
do sono REM; (3) reduo da durao do sono REM; (4) diminuio da durao do sono
de ondas lentas. Diferente do que ocorre muitas vezes com o uso de barbituratos ou
lcool etlico, o sono produzido pelos benzodiazepnicos produz sensao repousante. Nas
primeiras administraes, efeitos sedativos podem ser verificados com as mesmas doses
que produzem efeitos ansiolticos. Com o uso repetido, no entanto, o efeito sedativo
desaparece gradualmente, tomando mais aparente o efeito ansioltico. Essa tolerncia
diferencial encontra paralelo na clnica, onde a sonolncia desaparece em poucos dias de
tratamento continuado. Por outro lado, o efeito hipntico dos benzodiazepnicos mais
potentes usado para o tratamento da insnia e, neste caso, a tolerncia rpida
inconveniente.
Os benzodiazepnicos so capazes ainda de aumentar os efeitos de depressores do SNC,
tais como os anestsicos gerais e o etanol. Na clnica, essa propriedade tem aplicao na
pr-anestesia, sendo benfico tanto por proporcionar alvio ansiedade antecipatria
quanto por permitir a reduo da dose de anestsico geral necessria ao grau de
depresso do SNC requerido pelo procedimento cirrgico. Isso vantajoso, pois
economiza anestsico, reduzindo a toxicidade associada s altas doses e facilitando a
reverso do sono anestsico, sobretudo quando o efeito potencializador do
benzodiazepnico removido pela administrao de um antagonista, como o flumazenil.
Em contrapartida, a propriedade de amplificar os efeitos de depressores do SNC
pode ser fortemente nociva, quando se considera que as bebidas alcolicas so
largamente consumidas em nosso meio. A combinao do benzodiazepnico com o etanol
resulta no aumento dos efeitos indesejveis desse ltimo, como a incoordenao motora,
impulsividade, diminuio do tempo de reao e da ateno, depresso respiratria
persistente. Consequenternente, o risco de conduzir veculos, operar mquinas perigosas
ou mesmo subir e descer escadas muito aumentado.Tambm, os efeitos txicos do
etanol esto aumentados.
Da mesma forma que o etanol, os benzodiazepnicos causam incoordenao motora.
Pacientes tratados com doses ansiolticas podem apresentar dificuldades de coordenao
de movimentos finos. Tambm pode estar aumentado o tempo de reao. Em doses
elevadas, surgem alteraes da marcha(ataxia), perda de equilbrio e fala desarticulada.
Embora no seja aceito por todos os autores, acredita-se que os benzodiazepnicos
possam determinar relaxamento muscular parcial(diferentemente do que ocorre com o
uso de agentes curarizantes, que levam paralisia total da musculatura estriada), por
atuarem na medula espinhal. Exercem efeitos inibitrios sobre reflexos polissinpticos e
sobre a transmisso por interneurnios, e em doses altas, podem deprimir a transmisso
na juno neuromuscular. Na clnica, esse efeito miorrelaxante central utilizado para
tratar espasmos musculares de vrias naturezas.
Os benzodiazepnicos so empregados no tratamento de estados convulsivos
persistentes, denominados mal epilptico. Esse efeito anticonvulsivante, decorrente da
inibio do SNC promovida pela ao GABArgica, til no tratamento crnico de alguns
tipos de epilepsia. A ao anticonvulsivante envolve neurnios corticais.
Verificou-se, por meio de experincias, que a administrao de benzodiazepnicos antes
do treino prejudica a memria. Este efeito amnsico dito antergrado, pois afeta a
informao assimilada aps a administrao da droga. Essa propriedade verificada
sobretudo com compostos potentes, como o midazolam e o triazolam, quando
administrados em altas doses.
Os benzodiazepnicos so drogas praticamente destitudas de efeitos perifricos sobre
os aparelhos cardiovascular, digestivo e urinrio. Tambm no afeta o sistema nervoso
autnomo. Tal fato, aliado baixa toxicidade e comprovada eficcia teraputica, fez dos
benzodiazepnicos medicamentos largamente empregados na clnica.
32

 Em alguns casos, observam-se sintomas fsicos importantes decorrentes da interrupo

do uso da droga(sndrome de abstinncia). Estes ocorrem, predominantemente, com o
clonazepam e lorazepam. Maiores detalhes a respeito da sndrome de abstinncia de
benzodiazepnicos sero descritos adiante.

4) FARMACOCINTICA. Todos os benzodiazepnicos apresentam igual eficcia.
Absoro. So drogas fracamente bsicas e absorvidas mais facilmente em pH elevado,
encontrado no duodeno. Com exceo do clorazepato (convertido em desmetildiazepam pelo
trato gastrointestinal), todos os benzodiazepnicos so completamente absorvidos de modo
inalterado pelo intestino. As taxas de absoro oral diferem, dependendo de vrios fatores,
incluindo a lipofilicidade, sendo que diazepam, lorazepam, alprazolam, triazolam e estazolam
so absorvidos mais velozmente. Embora diversos benzodiazepnicos estejam disponveis em
formas parenterais para administrao intramuscular, apenas o lorazepam tem uma absoro
rpida e confivel por essa rota.
Distribuio. A faixa de tempo para o nvel plasmtico mximo de uma a trs horas,
embora o prazepam possa levar at 6 horas. Tambm pode haver um pico plasmtico
secundrio em 6 a 10 horas, em vista da recirculao enteroheptica. Os benzodiazepnicos
ligam-se intensamente s protenas plasmticas. A ligao albumina do plasma, por exemplo,
varia de 60 a mais de 95%. Como apenas as molculas da droga livre (no ligada) tm acesso
ao SNC, o deslocamento do sedativo-hipntico dos locais de ligao por uma outra droga pode
modificar os seus efeitos e levar a interaes farmacolgicas com outros compostos. Cruzam
com facilidade as barreiras hematoenceflica e placentria.
Biotransformao. O metabolismo heptico responsvel pela depurao ou
eliminao de todos os benzodiazepnicos. Muitos sofrem oxidao microssmica (reaes de
fase I), incluindo a N-desaliquilao e a hidroxilao aliftica. Os metablitos so
subsequentemente conjugados (reaes de fase II) pelas glicuroniltransferases para formar
glicurondios (metablitos hidrossolveis) que so excretados pela urina. As excees so o
lorazepam e o oxazepam, que so logo conjugados com o cido glicurnico, sendo, portanto,
menos danosos ao organismo em casos de doenas hepticas ou das alteraes observadas no
envelhecimento. Somente traos dos benzodiazepnicos aparecem inalterados na urina.
Muitos dos metablitos da fase I dos benzodiazepnicos so ativos e tm meia-vida mais
longa que as drogas originais. Aqueles frmacos (ou metablitos ativos) de longas meias-vidas
tm maior probabilidade de causar efeitos cumulativos com o uso de doses mltiplas, como
sonolncia excessiva ou sedao diurna. Exemplos tpicos desse tipo de drogas so aqueles
que resultam no metablito ativo desmetildiazepam (ou nordiazepam), como o
clordiazepxido, o diazepam, o prazepam, o clorazepato e, especialmente, o sulnitrazepam.
Este metablito ativo tem meia-vida de pelo menos 72 horas (podendo atingir 140 horas), bem
maior do que o medicamento original (36 horas para o diazepam). Os benzodiazepnicos que o
geram so indicados para o tratamento de estados crnicos de ansiedade e podem ser
administrados poucas vezes ao dia.
Por outro lado, os triazolobenzodiazepnicos, como o alprazolam, midazolam e
triazolam, sofrem alfa-hidroxilao e os metablitos decorrentes disso parecem ter efeitos
farmacolgicos de curta durao, pois so rapidamente conjugados a glicurondios inativos.
Tm meias-vidas inferiores a 4 horas, sendo usados como hipnticos, pois deixam poucos
efeitos residuais aps o despertar. No entanto, precisam ser administrados vrias vezes ao dia.

33

FIGURA 2: AS PRINCIPAIS VIAS METABLICAS DOS BENZODIAZEPNICOS

Nos benzodiazepnicos de longa ao, mesmo com administrao diria, a quantidade

eliminada em 24 horas , de incio, menor do que a quantidade ingerida, havendo acmulo do
composto no organismo. Somente quando a concentrao plasmtica atinge nvel em que a
frao eliminada em 24 horas igual dose diria, a concentrao plasmtica fica
praticamente constante. No caso de compostos que produzem desmetildiazepam, este
perodo de algumas semanas. Portanto, necessrio aguardar este prazo para que os efeitos
teraputicos manifestem-se plenamente, antes de se modificar a dosagem. Outra
consequncia que os nveis plasmticos caem lentamente aps a suspenso da medicao.
Isso faz com que compostos de longa durao causem menos sinais de retirada do que os de
meia-vida curta.
Incio de Ao. importante salientar que o tempo necessrio para o incio do efeito
(latncia), bem como a durao deste, aps a administrao nica, nada tem a ver com a meia-
vida de eliminao, dependendo sobretudo da lipofilicidade. Assim, o efeito de dose nica de
um benzodiazepnico altamente lipossolvel, como o diazepam, inicia-se bem mais
rapidamente do que o de um composto moderadamente solvel em gordura, como o
oxazepam. A maior lipofilicidade do diazepam em relao ao oxazepam faz com que o primeiro
seja mais rapidamente absorvido no intestino e penetre mais rapidamente no SNC. Sua
concentrao no tecido nervoso logo atinge nveis bem maiores do que no plasma. Os
frmacos de menor latncia costumam ser indicados para os pacientes que no conseguem
iniciar o sono, enquanto os de ao mais lenta beneficiam mais intensamente aqueles que
sofrem de insnia no decorrer da noite ou insnia terminal. Gradualmente, o diazepam sofre
redistribuio no organismo, saindo do crebro para compartimentos menos perfundidos,
como musculatura estriada, vsceras, pele, ossos e, finalmente, tecido adiposo. Como a meia-
vida de redistribuio do diazepam de cerca de uma hora, o efeito central termina bem antes
que o diazepam e seus derivados ativos sejam eliminados do organismo. Dessa maneira, a
redistribuio da droga a outros tecidos que no o crebro pode ser to importante quanto a
biotransformao heptica para levar ao trmino dos efeitos sobre o SNC.
No incio do tratamento, portanto, antes que se verifique acmulo no organismo,
necessrio ministrar vrias doses de diazepam para tratar a ansiedade diurna. J o efeito inicial
de um composto moderadamente lipossolvel pode durar mais, pois a sua redistribuio pelos
compartimentos do organismo mais lenta.

5) MODO DE AO DOS BENZODIAZEPNICOS. Dois achados marcaram a descoberta do modo
de ao dos benzodiazepnicos: o primeiro foi a identificao de receptores para
benzodiazepnicos em neurnios do SNC, e o segundo, a verificao de que ansiolticos
benzodiazepnicos facilitam a ao do neurotransmissor inibitrio GABA.

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O GABA (cido gama-amino-butrico) talvez seja o neurotransmissor mais abundante no

SNC, pois cerca de 40% de todas as sinapses so GABArgicas. sintetizado a partir do
glutamato pela enzima limitante cido glutmico descarboxilase (GAD), que exige a piridoxina
(vitamina B6) como co-fator. No armazenado em vesculas. A maior parte dos neurnios
GABArgicos do tipo interneurnio. Uma vez liberado na fenda sinptica, o GABA levado ao
neurnio pr-sinptico ou glia adjacente, onde metabolizado pela GABA transaminase
(GABA-T) associada mitocndria. O GABA atua rapidamente, gerando efeitos inibitrios,
atravs da hiperpolarizao das membranas celulares, que leva a uma diminuio na taxa de
deflagrao de neurnios crticos em muitas reas do SNC. Esse neurotransmissor encontra-se
em elevadas concentraes no hipotlamo, hipocampo, ncleos da base, substncia gelatinosa
do corno dorsal da medula espinhal e retina; por conseguinte, regula inmeras funes
centrais. No de se espantar, por conseguinte, que module sistemas envolvidos na
ansiedade, tais como a via serotonrgica ascendente da rafe com projees septo-
hipocampais, a via que liga o locus ceruleus ao septo-hipocampo, a substncia cinzenta que
margeia o terceiro ventrculo e o aqueduto do mesencfalo. Essas reas, quando estimuladas,
liberam o comportamento punido e a motivao aversiva. A importncia do GABA para o
funcionamento cerebral demonstrada pelo fato de que seus antagonistas, como a bicuculina,
figuram entre os mais potentes convulsivantes. Os receptores de GABA subdividem-se em
GABAA (receptor associado a um canal de cloro) e GABAB (ligado a protena G).

FIGURA 3: SNTESE DO GABA PROMOVIDA PELA ENZIMA GAD

Os benzodiazepnicos ligam-se molcula do canal de cloro, que funciona como o
receptor GABAA, mas no ao local de ligao do GABA propriamente dito. As tcnicas de
obteno de clones moleculares mostram que o receptor GABAA uma glicoprotena
heterooligomrica que consiste em pelo menos trs subunidades diferentes (alfa, beta e
gama), numa estequiometria ainda no conhecida. J foram encontradas diversas subunidades
diferentes de cada tipo, isto , seis alfa, quatro beta e trs gama diferentes. O GABA pode
ligar-se a locais receptores nas subunidades alfa ou beta e esta interao d incio ao
mecanismo de comporta das correntes dos canais de cloro. O local receptor benzodiazepnico
encontra-se em uma subunidade gama-2.

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Estudos eletrofisiolgicos mostraram que os benzodiazepinicos potencializam a

neurotransmisso GABArgica em todos os nveis do neuroeixo, aumentando a eficincia da
inibio sinptica. Os benzodiazepnicos no substituem o GABA, mas parecem aumentar os
efeitos deste, sem ativao direta dos receptores GABA ou dos canais de cloro associados. O
aumento da condutncia do on cloro, induzido pela interao dos benzodiazepnicos com o
GABA, assume a forma de um aumento na frequncia dos eventos de abertura do canal. Este
efeito pode dever-se em parte maior afinidade pelo GABA.

O Zolpidem (Lioram , Stilnox ) uma droga indutora do sono no pertencente classe

dos benzodiazepnicos, mas que tambm atua sobre receptores GABAA, modulando a abertura
de canais de cloro. Entretanto, um agonista preferencial da subunidade w-1 (ao invs de 2),
recm-descoberta, e cuja funo na potencializao da neurotransmisso por GABA no pde
ser elucidada, at o presente. Em modelos animais, descobriu-se que a sua ao ocorre de
modo mais especfico para receptores centrais, o que explicaria certos efeitos, tais como a
ausncia de relaxamento muscular e a maior rapidez na induo da hipnose.

6) INDICAES TERAPUTICAS EM PSIQUIATRIA.
Ansiedade. Os transtornos de ansiedade generalizada, os transtornos de ajustamento
com ansiedade e o transtorno de estresse ps-traumtico so as principais aplicaes clnicas
para os benzodiazepnicos. A maioria dos pacientes deve ser tratada por um perodo pr-
determinado, especfico e relativamente breve. Alguns pacientes com transtorno de ansiedade
generalizada podem necessitar de tratamento de manuteno com benzodiazepnicos.
Insnia. Flurazepam, temazepam, midazolam, quazepam, estazolam e triazolam so os
benzodiazepnicos aprovados para uso como hipnticos. Os benzodiazepnicos hipnticos
diferem dos demais, especialmente em suas longas meias-vidas.
Depresso. Aceita-se que os benzodiazepnicos promovem a piora dos sintomas
depressivos. Alguns estudiosos, porm, defendem que o alprazolam possa ter ao
antidepressiva, sendo eficaz no tratamento da depresso leve. A dose inicial de alprazolam
para o tratamento da depresso leve deve ser de 1 a 1,5 mg/dia e deve ser aumentada em 0,5
mg/dia em intervalos de trs a quatro dias. A dosagem mxima de 4 a 5 mg/dia.
Transtorno de pnico e fobia social. Usam-se os dois benzodiazepnicos de alta
potncia: o alprazolam e o clonazepam.
Transtorno Bipolar I. O clonazepam efetivo no manejo de episdios manacos e como
coadjuvante na terapia com ltio e antipsicticos. Como coadjuvante do ltio, o emprego do
clonazepam pode resultar em um maior tempo entre os ciclos e episdios depressivos mais
escassos que o habitual. O outro benzodiazepnico de alta potncia, o alprazolam, pode ser to
eficaz quanto o clonazepam para esta indicao.
Acatisia. Estudos descobriram que os benzodiazepnicos tambm so efetivos no
tratamento de alguns casos de acatisia.
Outras indicaes psiquitricas. O clordiazepxido usado para o manejo dos sintomas
de abstinncia ao lcool. Os benzodiazepnicos (especialmente lorazepam IM) so usados para
o manejo da agitao induzida por substncias e psictica em sala de emergncia. Alguns
estudos relatam o uso de altas doses de benzodiazepnicos em pacientes com esquizofrenia
que no responderam aos antipsicticos ou eram incapazes de tomar as drogas tradicionais
em razo dos efeitos adversos.

7) PRECAUES E REAES ADVERSAS.
O efeito adverso mais comum a sonolncia, que ocorre em cerca de 10% de todos os
pacientes. Em funo disso, os pacientes devem ser aconselhados a evitar a direo de
veculos e a operao de mquinas potencialmente perigosas, enquanto utilizam esses
medicamentos. A sonolncia pode estar presente durante o dia, aps o uso de um
benzodiazepnico para a insnia na noite anterior, a que se d o nome de sedao diurna
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residual. Alguns pacientes tambm experimentam tonturas (menos de 1%) e ataxia (menos de
2%). Esses sintomas podem ocasionar quedas e fraturas de quadril, especialmente em idosos.
Os efeitos adversos mais srios ocorrem com o uso concomitante de outras A
substancias, tais como o lcool.
Dficits cognitivos leves podem prejudicar o desempenho intelectual.
A amnsia antergrada, conforme j foi dito, associa-se ao uso de benzodiazepnicos,
sobretudo os de alta potncia.
Reaes alrgicas so raras, mas alguns estudos relatam erupes mculo-papulares e
prurido generalizado.
Os sintomas de intoxicao com benzodiazepnicos incluem confuso, fala indistinta,
ataxia, sonolncia, dispneia e hiporreflexia.

Principais benzodiazepnicos em uso na clnica

Diazepam (Valium, Calmociteno, Compaz, Somaplus, entre outros). o prottipo dos
benzodiazepnicos. A absoro rpida no trato gastrointestinal, atingindo a concentrao
plasmtica mxima aps 30-90 minutos (15 a 30 minutos em crianas). biotransformado por
reaes oxidativas no fgado, produzindo substncias farmacologicamente ativas, como o
desmetildiazepam, hidrodiazepam e oxadiazepam. altamente lipossolvel e seus metablitos
ligam-se s protenas plasmticas (99%). Sua meia-vida de eliminao de 20-90 horas. As
doses dirias variam de 5 a 40 mg (dose mdia 20 mg/dia, em 2 a 4 tomadas dirias). Inicia-se
usualmente com 5 a 10 mg noite, aumentando-se progressivamente, se for necessrio. Em
geral, atinge-se o equilbrio dos nveis plasmticos em l ou 2 semanas, perodo aps o qual
pode-se avaliar se a dose deve ou no ser aumentada. Em 3 a 4 dias, em geral, estabelece-se
tolerncia aos efeitos sedativos, permanecendo os ansiolticos.

FIGURA 5- ESTRUTURA QUMICA DO DIAZEPAM

Lorazepam (Lorax, Lorium, Max-Pax e Mesrnerin). bem absorvido por via oral,
atingindo um pjco de concentrao plasmtica em 2 horas. O lorazepam bem menos
lipossolvel quando comparado aos outros benzodiazepnicos, e por esse motivo, sua absoro
no trato gastrointestinal e seu incio de ao so um pouco mais lentos. metabolizado no
fgado, exclusivamente por glicuronidao, no produzindo metablitos ativos. Sua meia-vida
de 8 a 16 horas. Esse tipo de metabolizao no diminui com o envelhecimento, logo pode ser
o benzodiazepnico de escolha para o uso em idosos. Pode ser usado por via IM. A dose inicial,
como ansioltico, pode ser de 2 a 3 mg/dia, sendo que a dose mxima de 10 mg/dia. As doses
usuais so: (a) insnia: l a 4 mg/dia, noite; (b) ansiedade: 2 a 3 mg/dia; (c) idosos ou
debilitados: l a 2 mg/dia; (d) como medicao pr-anestsica: 2 a 4 mg na noite anterior ou 1 a
2 horas antes do procedimento cirrgico. Alm dessas indicaes, o lorazepam vem sendo
empregado no tratamento da catatonia e da mania (2 mg IM).

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FIGURA 6 - ESTRUTURA QUMICA DO LORAZEPAM

Alprazolam (Frontal). Possui meia-vida curta (10-14 horas). A sua absoro por via oral
rpida, ligando-se a protenas plasmticas na ordem de 70 %, e sua biodisponibilidade de
92%. O incio da ao rpido, e o pico plasmtico atingido em 1 a 2 horas, aps a ingesto.
altamente lipossolvel. E metabolizada no fgado, gerando metablitos ativos. As doses
mdias utilizadas variam de 1,5 a 10 mg/dia. Recomenda-se iniciar com 0,5 a l mg,
aumentando a dosagem a cada 3 dias em 0,5 mg at 4-6 mg (transtorno de pnico); como
ansioltico, as doses variam de 0,75 a 1,5 mg/dia. Quando usados por perodos longos, devem
ser ingerido em 4 tomadas dirias. O uso no transtorno de pnico indicado por seu rpido
inicio de ao. eficaz na reduo da ansiedade antecipatria, alm de bloquear os ataques de
pnico. Alm do mecanismo de ao comum aos demais benzodiazepnicos, o alprazolam
tambm parece ter ao nos sistemas noradrenrgicos, com possveis efeitos antidepressivos.
Possuiria ainda a capacidade de reduzir a atividade de receptores adrenrgicos ps-sinpticos.
Ele reduziria a hipercortisolemia preexistente ao tratamento, em pacientes portadores de
transtorno de pnico, podendo ser este um de seus mecanismos de ao.

Clonazepam (Rivotril). um benzodiazepnico de alta potncia, usado primariamente como
anticonvulsivante. bem absorvido por via, oral. Os picos plasmticos so atingidos em 1 a 3
horas, e a meia-vida de 20-40 horas. A biodisponibilidade acima de 80%, ligando-se bem s
protenas plasmticas (86%). De 50 a 70% dos metablitos so excretados pela urina e 10-30%
pelas fezes. Como antimanaco, a dose mdia de 1,5 a 2 mg/dia, mas pode chegar a 16
mg/dia, divididos em 2 doses. O clonazepam pode ser considerado uma droga de primeira
linha no tratamento do pnico. Alm de ter incio de ao rpida, tambm atua sobre a
ansiedade em geral, presente em portadores do transtorno. Tanto no pnico quanto na fobia
social, utilizam-se doses que variam de l a 6 mg/dia. Pode-se iniciar com 0,5 mg, duas a trs
vezes ao dia, com aumentos de 0,5-1 mg a cada 3 dias. Devido sua meia-vida longa, pode ser
administrado em duas vezes ao dia. Uma dose de 0,25 mg de clonazepam equivale a 5 mg de
diazepam. Alm do mecanismo de ao comum aos demais benzodiazepnicos, supe-se que o
clonazepam atue ainda por intermdio da serotonina, regulando para mais os receptores 5HT1
e 5HT2 do crtex frontal, ao importante para o efeito antipnico.

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FIGURA 7 - ESTRUTURA QUMICA DO CLONAZEPAM
Flunitrazepam (Rohypnol, Fluserin). um benzodiazepnico de ao prolongada.
completamente absorvido via oral e sua concentrao plasmtica mxima atingida em 1 a 4
horas, ligando-se s protenas plasmticas (80%). Seus principais metablitos ativos so o
derivado N-desmetilado e o derivado 7- amino, cujas concentraes se estabilizam entre 4 e 24
horas aps administrao oral ou E V. Tem meia-vida de eliminao de aproximadamente 20
horas. Produz significativa diminuio do tempo de induo do sono, aumenta o tempo total
de sono e reduz o nmero de episdios de despertar durante a noite. As doses usuais so de
0,5 a l mg antes de se deitar. Quando a insnia severa, pode ser usado l a 2 mg/dia. Como
indutor anestsico, 1 a 2 mg IM ou EV.

KIGURA 8- ESTRUTURA QUMICA HO FLUNITRAZEPAM
Bomazepam (Lexotan, Bromopirin, Brozepax, Deptran, Somalium, Sulpan). um
benzodiazepnico de meia-vida intermediria, de 8 a 19 horas. Tem boa absoro por via oral.
O pico plasmtico ocorre 1-2 horas aps a administrao oral; entretanto, seus efeitos
comeam a ser percebidos ao redor de 20 minutos aps a ingesto. metabolizado no fgado.
Tem metablitos ativos, como o 3-hidroxi-bromazepam e 2-amino-5-bromo-3-
hidroxibenzoilpirida, que so excretados sob a forma conjugada pela urina (70% em 120
horas). Em mdia, 70% do bromazepam liga-se a proteinas plasmticas. usado em doses de
1,5 at 15 mg/dia, com doses mdias de 1,5 a 3 mg, at 3 vezes ao dia. O bromazepam
amplamente utilizado no Brasil; contudo, o seu uso nos EUA e na Europa consideravelmente
menor, o que explica a relativa carncia de estudos cientficos disponveis, sobre esse frmaco.

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 Flurazepam (Dalmadorm). Possui meia-vida longa (50 a 80 horas) e foi o primeiro

benzodiazepnico especificamente recomendado como hipntico, tendo sido lanado no
mercado norte-americano em 1971. rpida e quase totalmente absorvido no trato
gastrointestinal, tendo uma alta taxa de ligao proteica (97%). O incio de ao ocorre 15 a 45
minutos aps a ingesto e a eficcia mxima como hipntico atingida aps 2 a 3 dias. Possui
metablitos ativos, com meias-vidas de at 160 horas. Graas a eles, relaciona-se com
sonolncia residual diurna. A dose inicial de 15 mg/dia, podendo ser aumentada para 30
mg/dia.
Midazolam (Dormonid). um frmaco bastante lipossolvel, sendo, pois, rapidamente
absorvido pelo trato gastrointestinal. Na via parenteral, usado como pr-medicao em
procedimentos diagnsticos, cirrgicos e na manuteno da anestesia. O frmaco bem
absorvido via IM, tendo incio de ao aps 15 minutos da administrao. Por via EV, a ao
comea em 1 a 5 minutos do emprego. Provoca o adormecimento aps 15 a 20 minutos de
ingesto. Sua biodisponibilidade de mais de 90%, sendo metabolizado no fgado, j na
primeira passagem. A meia-vida est entre 90 e 150 minutos. Cerca de 60 a 70% da droga so
excretados via renal. A dose usual em adultos de 7,5 a 15 mg, administrado a qualquer hora
do dia. Pela via parenteral, largamente utilizado como pr-medicao em procedimentos
cirrgicos, devido ao seu potente efeito hipntico e amnsico de curta durao. Nestes casos,
emprega-se uma dose de 2,5 mg, 5 a 10 minutos antes da cirurgia.

FIGURA 9 ESTRUTURA QUMICA DO MIDAZOLAM
9) TOLERNCIA; DEPENDNCIA FSICA E PSICOLGICA.
A tolerncia consiste na diminuio da capacidade de resposta a determinada droga
aps a exposio continua, sendo uma caracterstica comum do uso dos sedativo-hipnticos.
Em alguns casos, ela pode levar necessidade de aumentar-se a dose para manter a melhora
sintomtica ou promover o sono. Os mecanismos do desenvolvimento de tolerncia ainda no
foram bem estabelecidos.
Embora a eficcia dos benzodiazepnicos como agentes indutores do sono na primeira
ou segunda semana de uso seja altamente documentada, pode-se desenvolver tolerncia ao
efeito sedativo-hipntico no uso prolongado desses compostos. Entretanto, o efeito ansioltico
no sofre modificaes, pelo emprego continuado.
observada ainda a tolerncia cruzada entre diferentes sedativo-hipnticos, incluindo o
etanol, o que pode levar a uma resposta teraputica insatisfatria ao serem usadas doses
padro de uma droga num paciente com histria recente de uso excessivo dessas substncias.
A dependncia fsica pode ser descrita como um estado fisiolgico alterado que torna
necessria a administrao contnua da droga para impedir o aparecimento da sndrome de
abstinncia. Um estado de dependncia fsica pode ocorrer com o uso crnico dos
benzodiazepnicos, especialmente se as doses forem aumentadas. Este estado pode evoluir em
um grau que encontra paralelos em poucos grupos de drogas, incluindo os opiceos e o etanol.
40

A abstinncia de um benzodiazepnico pode ter manifestaes graves e com risco de

vida para o paciente. Quando ocorre a sndrome de abstinncia ao benzodiazepnico, esta tem
incio cerca de 48 horas aps a interrupo da droga e os sintomas correspondem
exacerbao dos sintomas originais, tais como ansiedade acentuada, tremores, irritao,
disforia, sudorese, cefalia, perturbao do sono e sonhos desagradveis, anorexia, sncope,
viso turva, palpitaes, confuso mental e hipersensibilidade a estmulos externos. Um
quadro mais grave aquele em que, aps a suspenso da medicao, o paciente evolui com
agitao, depresso, pnico, parania, delrio, mialgia, tremores musculares e convulses. de
importncia, porm, enfatizar-se que nem todos os sintomas ocorridos aps a retirada de
benzodiazepnicos so decorrentes da sndrome de abstinncia. Quando o medicamento
suspenso, pode ser que haja ansiedade noespecfica ou os sintomas psiquitricos para os
quais se prescreveram os benzodiazepnicos. Alguns estudiosos fazem ainda a distino entre
"sintomas de rebote", que se constituem dos efeitos opostos queles promovidos pelos
benzodiazepnicos, como ansiedade, insnia, sintomas musculares, e a real sndrome de
abstinncia.
Indivduos que utilizam benzodiazepnicos pelo mesmo intervalo de tempo podem no
possuir riscos idnticos de tornarem-se dependentes ou experimentarem sintomas de
abstinncia. Os fatores que influenciam o aparecimento da dependncia foram revisados e
aqueles que apresentavam evidentes contribuies para o aumento do risco esto agrupados
na tabela, a seguir. Os fatores relacionados ao uso - altas doses, uso por longos perodos, uso
contnuo - so baseados em um nmero moderado de evidncias, mas mostram-se provveis
contribuintes para o aumento do risco de dependncia. Os fatores ligados personalidade dos
usurios so objetos de muitos estudos. Considerando-se o carter subjetivo da maioria dos
sintomas de abstinncia, no difcil relacion-los a uma prvia vulnerabilidade aumentada ao
estresse. Esses sintomas geralmente so mais intensos aps a suspenso de drogas de meia-
vida mais curta. Os efeitos so menos pronunciados com frmacos de ao mais longa, que
podem, parcialmente, realizar com xito a sua prpria suspenso em virtude de sua eliminao
lenta.
Fatores relacionados ao uso Fatores relacionados ao usurio
Fatores relacionados droga
Altas doses

Personalidade dependente

Meia-vida curta

Uso por longos perodos

Idade avanada

Alta potncia

Uso contnuo

Dependncia prvia de outras

drogas
TABELA 3 - FATORES QUE PODEM AUMENTAR O RISCO DE DEPENDNCIA DE
BENZODIAZEPNICOS.

O controle da sndrome de abstinncia pelo mdico deve constar de cinco elementos

principais, a saber:
Preparao. O tratamento da abstinncia deve ser precedido por esclarecimentos e
informaes ao paciente, a respeito do processo de retirada da droga e seus possveis efeitos.
H dois grupos de pacientes para os quais essa preparao particularmente indicada: (1) o
primeiro consiste nos indivduos que abster-se-o da medicao simplesmente com esse tipo
de abordagem. Pesquisas sucessivas indicaram que muitos usurios crnicos de
benzodiazepnicos desejam interromper o emprego desses frmacos e/ou j fizeram tentativas
recentes nesse sentido. Nesses casos, h fortes evidncias de que "intervenes mnimas",
consistindo de basicamente informaes, conselhos e oferecimento de apoio ao longo do
processo de abstinncia, podem produzir boas taxas de reduo ou parada do uso de
benzodiazepnicos. (2) O segundo grupo, que vem tornando-se a cada dia mais comum,
composto dos pacientes cujo tratamento mais difcil. Uma preparao adequada de
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primordial importncia nesses casos; caso contrrio, qualquer tentativa de retirada dos
benzodiazepnicos estaria fadada ao fracasso.
Para muitos usurios crnicos de benzodiazepnicos, a supresso da medicao uma
questo delicada, especialmente se tentativas anteriores falharam, por motivos diversos. Os
frmacos provavelmente ainda surtem algum efeito nesses pacientes, sobretudo atuando
como ansiolticos; por esse motivo, pacientes que apreciassem essa sensao, poderiam
querer continuar a tomar as drogas.
O aconselhamento para a reduo do emprego de benzodiazepnicos precisa ser
encarado realisticamente e realizado de maneira informativa e solidria.
Substituio da droga. Deve ser feita antes da reduo gradual das doses. O diazepam
utilizado na substituio de qualquer outro frmaco benzodiazepnico. O princpio evitar as
oscilaes excessivas dos nveis plasmticos dos benzodiazepnicos, ao longo do processo de
retirada. O diazepam apresenta ainda a vantagem de possuir longa meia-vida, a que se associa
um menor potencial de produzir sintomas de abstinncia.
Alguns usurios de drogas de curta meia-vida podem ser resistentes substituio da
medicao, queixando-se dos efeitos sedativos do diazepam. Se a sedao for realmente o
maior problema, deve-se informar ao paciente de que esse efeito desaparece, com poucos
dias de uso.
A substituio pode ser feita rapidamente ou de modo lento e gradual, com a utilizao
de algumas doses da droga original, o que pode ser mais complicado de se administrar, mas
certamente apresenta maior aceitao por parte dos pacientes. Caso a troca da medicao
pelo diazepam no seja aceita de forma alguma pelo indivduo, a reduo gradual da droga
original pode, em algumas situaes, ser utilizada.
Reduo gradual da dose. O processo de diminuio da dose do benzodiazepnico at a
retirada definitiva da droga no deve durar menos de seis semanas. Muitas so as maneiras
para se conduzir a reduo dos benzodiazepinicos. Alguns do preferncia a programas
escritos, e podem beneficiar-se com a manuteno de dirios com seus sintomas e mudanas
de humor. As alteraes nas dosagens devem ser marcadas ao longo da escala de tempo, por
meio de consenso entre mdico e paciente. Caso este deseje, pode-se interromper a reduo
da droga por um perodo limitado, porm, sob hiptese alguma, devem ser efetuados
aumentos nas doses.
Psicoterapia. Uma grande variedade de abordagens podem ser adotadas. Pacientes com
os sintomas de abstinncia mais severos podem encontrar-se aflitos, temendo estarem
sofrendo de alguma doena mental. Essas pessoas costumam encontrar grande ajuda na
terapia em grupo, cujos participantes sofrem com as mesmas experincias.
O principal objetivo o aprendizado de tcnicas psicolgicas que possam ser teis para
a superao dos sintomas de abstinncia e o controle da ansiedade aps a supresso da droga.
Farmacoterapia. A proposta de se usar um outro medicamento durante o processo de
retirada dos benzodiazepinicos costuma apresentar uma adeso pequena por parte dos
pacientes. Alguns indivduos podem ter sido tomados pela averso a medicamentos aps a
experincia com os benzodiazepinicos; outros, por sua vez, obtiveram efeitos satisfatrios com
o uso dos mesmos, de modo que preferem continuar a toma-los a troclos por, digamos, um
antidepressivo.
De fato, os antidepressivos precisam ser considerados durante a retirada de
benzodiazepinicos, por duas razes: (1) sintomas depressivos so observaes comuns na
abstinncia; (2) uma determinada proporo dos pacientes apresenta um quadro que
inicialmente assemelha-se com ansiedade, mas posteriormente mostra tratar-se de depresso.
O uso concomitante de carbamazepina (400-500 mg/dia) durante a descontinuao dos
benzodiazepinicos permite, conforme relatos, uma abstinncia mais rpida e melhor tolerada,
que apenas a diminuio gradual da dose.
A buspirona (Buspar) uma alternativa que pode ser considerada, embora demore
cerca de duas semanas para se obter o efeito ansioltico.
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10)INTERAES MEDICAMENTOSAS NOCIVAS.

Devido ao amplo uso dos benzodiazepinicos, os mdicos devem estar cientes das
possveis interaes entre benzodiazepinicos e outras drogas. A cimetidina, o dissulfiram, a
isoniazida e os estrgenos aumentam os nveis plasmticos do ciordiazepxido, diazepam,
prazepam, clorazepato, halazepam e flurazepam. Os anti-cidos e alimentos podem diminuir
os nveis plasmticos dos benzodiazepinicos, e o tabagismo pode aumentar o metabolismo
dessas drogas. Os benzodiazepinicos podem aumentar os nveis plasmticos de fenitona e da
digoxina. Todos os benzodiazepinicos tm efeitos potencializantes com outras drogas
sedativas sobre o SNC. Ataxia e disartria podem ocorrer com um combinao de ltio,
antipsicticos e clonazepam.

11) FONTES.
CORDIOLI, AV e cols. Psicofrmacos - Consulta Rpida. Artmed. 2a edio. Porto Alegre,
2000.
GRAEFF, FG; GUIMARES, FS. Fundamentos de Psicofarmacologia. Atheneu. So Paulo, 1999.
KAFKA, FRANZ. Um Artista da Fome / A Construo. Companhia das Letras. 1a edio. So
Paulo, 1999.
KAPLAN, Hl; SADOCK, BJ; GREBB, J. Compndio de Psiquiatria. Artmed, 7a edio. So
Paulo, 1997.
SADOCK, BJ; SADOCK, VA. Manual de Farmacologia Psiquitrica de Kaplan e Sadock. Artmed,
3a edio. Porto Alegre, 2002.

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