Mecanismos moleculares

relacionados con la
Fisiopatologa de la diabetes
Mellitus en Adultos.
Diabetes Mellitus Tipo 2.
La resistencia a la insulina y la secrecin anormal de insulina son los
principales componentes de la DM2. Aunque el defecto primario es
susceptible a controversia, muchos de los estudios hacen soporte a
que el dficit de Insulina precede a un estado defectuoso en la
secrecin. Pero la diabetes solo se desarrolla cuando la secrecin es
inadecuada. (2)

Consideraciones Moleculares.
La diabetes tipo 2 tiene un componente gentico muy importante.
La concordancia entre gemelos Mono cigotos entre 70 y 90%. Los
individuos con un padre con Diabetes tipo 2 tiene un riesgo
incrementado, este alcanza el 40% cuando son ambos padres.
Como se ha demostrado, la resistencia a insulina est presente en
varios de los individuos no diabticos, pero con familiares de primer
grado con Diabetes Mellitus 2 ( DM2) (2)

Anormalidades Metablicas.
Metabolismo anormal de musculo grasa y metabolismo.
La resistencia de la insulina y el decremento en la habilidad de la
insulina para afectar los tejidos es un tipo prominente de diabetes
Mellitus

La resistencia a la insulina es relativa, siempre unos niveles

elevados de glucosa pueden ser controlados o normalizados con
cifras ms altas de insulina en el plasma. Esta resistencia de
insulina hace que la utilizacin de glucosa no sea a la par por los
tejidos ms sensibles y aumenta el catabolismo del glucgeno por el
hgado. Ambos efectos contribuyen a la hiperglucemia. (2)

Diabetes Mellitus tipo 2 con predominio de la

resistencia a la insulina (RI).
Recientemente se han caracterizado mutaciones en otros dos genes
que se asocian a RI. El gen AKT2 tambin conocido como PKBbeta,
codifica una serina/treonincinasa que se expresa en tejido muy
sensibles a insulina. Los pacientes portadores de mutaciones de
este gen presentan lipodistrofia. (4)
Otro gen que se ha encontrado mutado en los casos con RI es el
gen PPARG, que codifica la protena PPAR gamma ( Peroxisome
Proliferator Activated Receptor Gamma), un factor de transcripcin
que regula la expresin de otros genes y que es esencial para la
accin de la insulina y el mantenimiento de la homeostasis de la
glucosa. Los pacientes con mutaciones en este gen presentan
lipodistrofia, trastornos en el metabolismo lipdico, hipertensin y
esteatosis Hepatica. (5) La mutacin es un polimorfismo de Prol2Ala
del gen PPARG: el alelo prolina, es el ms frecuente, se asocia a un
incremento moderado del riesgo de desarrollar DM2 al asociarse a
una disminucin de la sensibilidad a la insulina.(7) Tambin se ha
asociado a un polimorfismo de la regin promotora del Gen HNF4A.
La variante E32K del gen KCJN11 que codifica la subunidad Kir 6.2
de un canal de potasio sensible al ATP, se ha asociado a una mayor
suceptibilidad; recientemente se han descrito mutaciones en este
gen en pacientes con DM2 de comienzo temprano. Un VNTR de la
regin promotora del gen de la insulina se ha asociado a una mayor
suceptibilidad a desarrollar DM2. (8)
Mas recientemente se ha asociado el gen TCF7L2, que codifica el
factor de transcripcin 7 like-2. Este gen localizado en el
cormosoma 10, codifica una protena que podra actuar a travs de
una protena GLP-I ( Glucagon Like Peptide-I), que desempea un
papel central en la homeostasis de la glucosa e interviene en la

regulacin de la secrecin de insulina por las clulas Beta. Hay otros

muchos genes que se han asociado al desarrollo de DM2. Pero los
resultados no han podido ser reproducidos en todas las poblaciones,
por lo que parece evidente, estos genes pueden ser diferentes
dependiendo de la raza y las circunstancias ambientales. (8)

GLP
Glucagon Like Peptide-1. Es una hormona con carcter de incretina,
que ayuda a regular la homeostasis de la glucosa, y que est siendo
considerada para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 por su
accin insulinotropica y tambin insulino mimetica. In vitro el GLP-1
tiene efectos anablicos sobre el metabiolismo heptico de una rata
normal y diabtica. Tambin estimunla el tejido adiposo de rata y
humano en el que el GLP-1 es adems, lpolitico y lipognico. En
estos tres tejidos extra pancreticos, el GLP-1 parece actiar a travs
de receptores especficos, de estructura y/o va de sealizacin
distinta del pancretico, y sobre los que se ha propuesto un inositol
fosfoglicano como posible segundo mensajero.
Por otro lado la respuesta secretora de la clula B al GLP-1,
modulada en condiciones normales por la concentracin extra
celular de glucosa, est alterada en la diabetes tipo 2, debido ,
posiblemente , a la imposibilidad de la clula para reconocer a la
hexosa; sin embargo, la presencia, tanto in vivo como in vitro de los
nutrientes no glucidicos, capaces de sortear los defectos especficos
de reconocimiento de la Celula b diabtica hacia la glucosa, como
son los steres de cidos dicarbxilicos- Succinico glutmico,
pirvico- Potencia o prolonga la accin insulinotropica del GLP-1.
(11)

Otros Genes de Riesgo para DM2

Los genes candidatos de riesgo para tener Diabetes Mellitus 2
(DM2), el substrato del receptor de insulina 1 (IRS1), calpana 10
(CAPN10) y el receptor activado de proliferacin de los peroxisoma
gamma 2 (PPARG2), estn involucrados en disfuncin de la clula
pancretica productora de insulina y respuesta baja a la accin de

esta hormona en distintos rganos y tejidos, principalmente hgado

y msculo. (1)
IRS1 es polimrfico; la variante ms comn Gly972Arg, es la
prevalente en sujetos con resistencia a la insulina y con DM2 en
algunas poblaciones. Afecta el control glicmico y la regulacin de la
funcin de las clulas Beta. Adicionalmente, puede alterar la
secrecin de insulina en respuesta a sulfonilureas. La resistencia a
la insulina mejora con metformina, mediante la induccin de la
fosforilacin de la subunidad beta del receptor de insulina y de la
IRS, lo que apoya que variantes en el gen podran modular la
respuesta a metformina. (1)
Las calpanas estn involucradas en numerosas funciones celulares
que incluyen seales intracelulares, proliferacin y diferenciacin
celular, y particularmente, en la diferenciacin de adipositos y en la
regulacin del substrato 1 del receptor de la insulina. (12)
El gen CAPN10, ubicado en el cromosoma 2q37.3, (6)(13) codifica
una proteasa de cistena no lisosmica, que participa en la
fisiopatologa de la DM2.Presenta un polimorfismo SNP43 GA, est
asociado con DM2. El genotipo GG se asocia con disminucin del
RNAm en el msculo, resistencia a la insulina y disminucin de la
secrecin de insulina, aunque an est en controversia. No hay
evidencia de la repercusin de este polimorfismo, con la respuesta
al tratamiento con sulfonilureas y a metformina. Sin embargo, in
vitro la expresin disminuida del gen puede reducir la secrecin de
la insulina pancretica, adems de incrementar el nmero de
clulas apoptticas. (1) Esto debido a que se codifica una protena
que interviene en la degradacin de otras protenas modulando la
actividad de otras enzimas. (6)
PPARG2 es miembro de la familia de receptores nucleares ligados a
factores de actividad transcripcional. El polimorfismo Pro12Ala en el
gen, causa prdida parcial de su funcin por medio de disminuir el
RNAm, la afinidad de unin al ADN y la actividad transcripcional. El
alelo Ala se asocia con disminucin en el riesgo de padecer DT2 en
poblacin general. En pacientes con DM2 y el alelo Ala, se ha
detectado disminucin de la secrecin de la insulina en asociacin
con incremento de colesterol total, de glucosa en ayuno y de HbA1c
y por tanto, con severidad de la enfermedad. Las sulfonilureas
actan en el canal de K, y en la unin y activacin de PPARG2;

mejorando la sensibilidad de la insulina. As mismo, polimorfismos

en el gen, aumentan la posibilidad de influir en la respuesta al
tratamiento con sulfonilureas. (1)
Las Tiazolidinedionas son sensibilizadores potentes a insulina que
actan a travs de PPAR gamma y son medicamentos altamente
efectivos para diabetes tipo 2. Sus beneficios se ven opacados por
el riesgo de retencin de liquidos, aumento de peso y perdida de
masa osea, as como insuficiencia cardiaca congestiva. (14)
En las patologas producidas por interaccin gentico-ambiental
resulta complejo identificar los genes que desempean un factor
primordial para su manifestacin, en particular si se consideran los
diferentes procesos del curso de la enfermedad en los que puede
haber variacin debida a los genes participantes en cada paso, y las
variaciones originadas por combinaciones mltiples de los
polimorfismos de los diferentes genes. (1)
Las alteraciones funcionales descritas para el polimorfismo SNP43,
incluyen niveles alterados de expresin de la calpana. Se sabe que
la disminucin de los mensajeros para CAPN10 se relaciona con
estados de resistencia a la insulina y disminucin de la secrecin de
insulina en clulas Beta del pncreas y en algunos otros estudios se
trato de demostrar la relacin con la enfermedad coronaria sin
embargo est ultima no pudo ser demostrada a esta asociacin
(15). Adicionalmente, puede alterar la secrecin de insulina por
alteraciones en la fusin de membranas de los grnulos. Existe
controversia acerca de cul de los genotipos de este gen es de
riesgo para DM2, relacionado con la disminucin de ARNm
deCAPN10, se ha descrito como GG , GA o AA (1).
La interaccin de los polimorfismos Gly972Arg/SNP43/Pro12Ala
result significativa cuando incluy el genotipo mutante para SNP43
y silvestre para los otros polimorfismos; esto es, GG/AA/CC,
adems de obesidad.
En algunos estudios se encontr que la Diabetes Mellitus tipo 2
contribuye de una manera significativa a la progresin y a la
aparicin de Alzhaimer, de manera directa o como Cofactor. (3) (G
Mushtaq, 2014)

Mecanismos de dao tisular.

La hiperglucemia crnica provoca complicaciones en distintos
rganos. En esta condicin aumentan las especies reactivas de
oxigeno como resultado de su autooxidacin, por lo que su
metabolismo propicia la acumulacin de metabolitos como la
fructosa, el sorbitol y las triosas fosfato. Estos ltimos generan alfa
oxoaldehidos reactivos con alta capacidad de unirse a protenas y
generar estrs oxidativo. Adems, hay aumento de la sintess de
diacilgliceroles a partir de triosas fosfato, las cales activan a la
protena Cinasa C. Por otra parte, la alteracin de la proporcin
normal entre los nucletidos de niacidamida reducidos con respeto a
los oxidados conduce a una baja eficiencia de los sistemas
antioxidantes. Finalmente, estas desregulaciones metablicas
causan altearcin en la transduccin de l aseal, en la expresin
anormal de genes, adems de dao tisular, lo que propicia
complicaciones en los pacientes con diabetes. (16)
Entre los principales mecanismos relacionados con el dao tisular
inducido por la hiperglicemia en los pacientes diabticos se
encuentran los siguientes (9)
1. Activacin de la protein quinasa C PKC) por el
diacilglicerol DAG)
2. Formacin de los productos finales de la glicosilacin
avanzada AGE)
3. Cambios redox y de la actividad de la aldosa reductasa
4. Incremento de la va de la hexosamina
5. Estrs oxidativo
La ruta de la hexosamina interviene en la activacin de la PKC, la
RI y la liberacin de citoquinas inflamatorias, es menos conocida y
no ser desarrollada en este trabajo. Por otra parte, la generacin
de especies reactivas de oxgeno ROS) parece ser el vnculo entre
la hiperglicemia y la activacin de todas estas rutas metablicas.
(9)
La formacin de ROS ha recibido mucha atencin en la patogenia
la microangiopata diabtica. Sin embargo, la naturaleza exacta
las fuentes de ROS que inician la disfuncin celular en la DM, no
conocen bien. Durante la DM se sobrecargan las vas metablicas

de
de
se
de

la glucosa que llevan a la produccin de ROS y al estrs oxidativo

(16). Las protenas daadas por el estrs oxidativo reducen su
actividad biolgica, lo que lleva a prdida del metabolismo
energtico, la sealizacin celular, el transporte de sustancias e
iones y en ltima instancia la muerte celular; tambin se afectan los
lpidos que sufren peroxidacin. (9)
Entre los ROS se encuentran radicales, que son tomos o grupos de
tomos que presentan electrones no apareados, como el radical
superxido , el radical hidroxilo y el perxido de hidrgeno. Los
ROS son tan reactivos que en grandes cantidades pueden daar
seriamente las clulas. Estos Radicales libres pueden daar los
lpidos, las protenas y los acidos Desoxirribonucleicos. (17)
La principal fuente de ROS es la cadena respiratoria CR)
mitocondrial y en menor proporcin otras enzimas como la xantina
oxidasa, aunque pueden formarse tambin por mecanismos no
enzimticos como la exposicin a la luz ultravioleta y a las
radiaciones ionizantes. (9)
El primer ROS formado durante la reduccin del O 2 es el radical
superxido, capaz de producir graves daos a los fosfolpidos de
membrana.El radical hidroxilo, muy reactivo, difunde a corta
distancia antes de reaccionar con cualquier molcula que choque
con l. Estos radicales son peligrosos porque pueden iniciar una
reaccin en cadena autocataltica.
La hiperglicemia y los AGE incrementan la formacin de ROS, que
tambin pueden daar los cidos nucleicos por ruptura de la doble
cadena y por cambios en la estructura de bases del ADN. (9)
El cuerpo cuenta con sistemas de defensa antioxidante como
Superoxido dismutasa, Catalasas, Peroxidadsa, Vitamina C,
Vitamina E, Betacarotenos, Ubiquinol -10. Ceruloplasmina,
Lactoferinas entre otras. (17)

ACTIVACIN DE LA PKC.

La fosforilacin reversible de las protenas es un mecanismo

modulador de una gran cantidad de las funciones celulares y
virtualmente de todos los seres vivos. El roceso es llevado a cabo
conjuntamente por la accin de protenas cinasas y fosfatasas que
mantienen los niveles de fosforilacin de las protenas blanco.Las
protenas cinasas se definen como aquellas que tienen la capacidad
de transferir el fosfato gamma
del ATP a un residuo de un
aminocido que son sustrato de accin de las protenas cinasas. Las
cuales son Ser, Tre, Tir, His en sus grupos hidroxilo e imidazol,
respectivamente. (18)
La PK ms relacionada con el dao microvascular de la DM es la
Proten quinasa C (PKC), en especial la isoforma beta (18). La
activacin de la PKC, a travs del DAG procedente de intermediarios
de la va glicoltica, es una etapa crtica en la ruta que lleva a las
complicaciones a largo plazo de los sujetos diabticos. La PKC
activada en la DM incrementa la sntesis de matriz extracelular y
citoquinas, favorece la contractilidad, la permeabilidad y la
proliferacin de clulas en los vasos, induce la activacin de la
Fosfolipasa A-2 en el citosol e inhibe a la ATPasa Na +-K+, eventos
frecuentemente vistos en pacientes diabticos y en el estrs
oxidativo. (9)
La unin de un agonista, como hormonas y factores de crecimiento,
a su receptor de membrana activa a la protena G, que a su vez
activa a la Fosfolipasa C. Esta enzima, tambin localizada en la
membrana celular, escinde el fosfatidilinositol 4,5 bisfosfato (PIP2)
en dos mensajeros intracelulares: DAG e inositol 1,4,5 trifosfato
(IP3). El DAG activa a la PKC, que utiliza calcio (Ca+2) liberado
desde el retculo endoplasmtico (RE) por accin del IP3. El
incremento de la actividad de la PKC incide en la fosforilacin de
diversas protenas diana y provoca una respuesta celular. (9)

ENDOTELIO Y DISFUNCIN ENDOTELIAL.

El endotelio es la capa interna de los vasos sanguneos que controla
las funciones de los vasos y elabora sustancias como el ON, la
prostaciclina y el factor hiperpolarizante derivado del endotelio
(EDHF), que intervienen en la vasodilatacin, antagonizan la
trombosis, inhiben la proliferacin y migracin del msculo liso

vascular y presentan propiedades antinflamatorias. Es considerado

como un rgano neuroendocrino. (19)
Sin embargo, muchos factores de riesgo de enfermedad
macrovascular y microvascular producen disfuncin o activacin
endotelial, primera fase del proceso de aterosclerosis.
En el estado disfuncional, el endotelio elabora sustancias como la
angiotensina II, la endotelina y el tromboxano A-2, que participan
en la vasoconstriccin, agravan la trombosis, activan las plaquetas,
producen inflamacin y promueven el crecimiento de las fibras
musculares lisas de los vasos. (9) En pocas palabras es la perdida
de la capacidad del endotelio de modular las funciones fisiolgicas
del lecho vascular. (19)
La disfuncin endotelial de la DM se produce, de forma
independiente, por la hiperglicemia, la resistencia a la insulina (RI),
el incremento de los PAGE ( productos de la glucosilasin avanzada
tambipen AGE) y la dislipidemia.(9)(19). Aunado a una
hiperactividad del complego aldosa reducasa-protein qunasa C, lo
cual provoca por mecanismos complejos el amento del estrs
oxidativo, fenmeno que est ntimamente ligado a la aparicin de
DE en los individuos que padecen DM. (19)
Existen Evidencias de que los marcadores de DE esten elevados en
los pacientes DM2 aos antes de que la enfermedad se manifieste
clnicamente. En la DM2 se sabe que, adems de la hiperglucemia,
tambin influyen en la aparicin de DE, la resitencia a Insulina y el
hiperinsulinismo resultante. (19)
Algunos marcadores son la Endotelina 1, trombomodulinas, VEGF,
Lipoproteina asociada con la fosfolipasa A2, la mieloperoxidasa as
como marcadores de inflamacin como la protena C reactiva. Entre
otros. (19)

XIDO NTRICO.

El xido ntrico cumple una serie de funciones relacionadas con la

homeostasis del sistema vascular como la regulacin del tono de los
vasos, inhibicin de la agregacin plaquetaria, inhibicin de la
adhesin y trasmigracin leucocitaria, as como la ordenacin de la
proliferacin y migracin de las clulas musculares lisas, entre
otras. De ello se deduce que la reduccin de la actividad de esta
molcula constituye uno de los elementos claves en todos los
procesos fisiopatolgicos que culminan en las enfermedades
cardiovasculares (20)

El ON derivado del endotelio tambin tiene propiedades protectoras

(9):
1. Produce vasodilatacin, lo que aumenta el flujo de sangre y
mejora la elasticidad de los vasos sanguneos.
2. Tiene
un
efecto
antinflamatorio:
a. Disminuye la actividad del factor de transcripcin NFkappa-beta y la subsiguiente expresin de molculas de
adhesin
(accin
antiatergena).
b. Reduce la expresin de mediadores proinflamatorios como
la protena quimotctica de monocitos (MCP), la interleuquina
6 (IL-6), la IL-8 y el factor estimulante de colonias de
macrfagos (MCSF).
3. Previene la trombosis al reducir la adhesin y agregacin
plaquetarias.
4. Interviene en la detoxificacin de ROS.

Diferentes estmulos como la insulina provocan el traslado de calcio

al interior de la clula y su unin con la calmodulina. Esto activa a la
enzima xido ntrico sintetasa endotelial (eNOS), que convierte a la
arginina en citrulina y ON. El ON es un radical libre(20) que difunde
desde la clula endotelial a la clula muscular lisa del vaso, donde
incrementa la actividad de otra enzima la guanilato ciclasa,
encargada de formar guanosn monofosfato cclico (GMPc). El GMPc
es un mensajero intracelular que produce la relajacin de la fibra
muscular lisa, lo que explica la vasodilatacin dependiente del ON.
(9)

Reduccin de la Produccin de NO
La enzima eNOS produce pequeas cantidades de anin superxido
en condiciones normales, pero en estados hiperglicmicos como se
ve en la DM cambia su actividad cataltica y en vez de sintetizar el
ON, produce preferentemente superxido, radical tambin
producido en grandes cantidades por la CR(9) Ello gracias a la
disminucin de Arginina o BH4 (20)
Adems, el superxido reacciona con el ON, en una de las
reacciones ms rpidas que ocurren en los vasos sanguneos, para
formar peroxinitrito (OONO), un radical que reduce los efectos
beneficiosos del ON y que produce graves daos a las clulas como
la obtencin de ATP en la CR y la actividad de la SOD. Por tanto, la
hiperglicemia conlleva a un desbalance entre el ON y el superxido
y a la subsiguiente activacin de la PKC.(9)

HIPERGLICEMIA Y PKC.
En la hiperglicemia se elevan los niveles celulares de ROS, que
inhiben a la enzima gliceraldehdo 3 fosfato deshidrogenasa
(GAPDH). Esto provoca un incremento de los metabolitos
precedentes al bloqueo metablico como el 3 fosfogliceraldehdo y
el desplazamiento del equilibrio hacia
formacin de la
fosfodihidroxiacetona, que es convertida en L- glicerofosfato por
accin de la enzima glicerofosfato deshidrogenasa y posteriormente
transformado en DAG, cuyos niveles altos activan la PKC. Este
mecanismo parece implicado tambin en el incremento de la
actividad de otras vas metablicas favorecidas en el dao
microvascular de la DM. (9)(21)
Las altearciones celulares y funcionales atribuidas a la activacin de
la PKC son muy variadas y dependen de la funcin de esta enzima
en los mecanismos de trasnduccin de seales y en su participacin
de la expresin de diversos genes. (21)

FORMACIN DE AGE.

Los niveles crnicamente elevados de glicemia pueden contribuir al

desarrollo de las complicaciones microvasculares de la DM a travs
de la formacin acelerada de los AGE..Este mecanismo propone la
glicacin o glicosilacin no enzimtica de grupos amino de las
protenas en el tejido vascular y suero, que altera la estrutura y la
funcin de estas protenas, un proceso lento asociado con el
desarrollo de enfermedad crnica.(22)(9)
En la DM la sntesis acelerada y la deposicin tisular de los AGE
puede producir toxicidad directa de la vasculatura al fijarse a
proteoglucanos de la superficie de las clulas endoteliales y
estimular una respuesta inflamatoria, incrementar la permeabilidad
vascular, promover la entrada de los monocitos y estimular la
proliferacin celular en las paredes de los vasos, modificar la
estructura de las cidos nucleicos, producir dao oxidativo con la
liberacin de ROS, modificar la composicin de las LDL, lo que las
hace menos susceptibles a ser eliminadas por sus receptores e
influir en el estado redox de las clulas endoteliales(9)
La glicosilacin no se limita exclusivamente a las protenas y afecta
otras molculas como los cidos nucleicos y los lpidos. Este dao
ocurre ms frecuente mente en donde la entrada de la glucosa no
esta regulada por la insulina, tal es el caso del rion, retina y
endotelio vascular. (22)
Los altos niveles de glucosa promueven la glicosilacin no
enzimtica de molculas de protenas, un proceso conocido como
reaccin de Maillard, en honor del qumico francs que la descubri
en 1912. Esta reaccin se inicia cuando un grupo aldehdo o
cetnico de un azcar se condensa con un grupo amino libre en una
biomolcula para formar una base de Schiff. La base de Schiff se
transforma en una cetomina estable denominada producto de
Amadori, que libera compuestos con carbonilos reactivos. Estos
ltimos reaccionan con grupos amino libres y aminos de las cadenas
laterales de protenas vecinas para formar complejos irreversibles
de agregados y protenas entrecruzadas, que tienden a acumularse
por ser menos susceptibles a los mecanismos de eliminacin(9) La
qumica de la glicosilacin in vivo ha sido ampliamente estudiada
utilizando como modelo la hemoglobina humana. (22)

Receptores AGE ( RAGE)

Los AGE formados fuera de las clulas se unen a sus receptores
(RAGE) en diversas clulas como clulas del msculo liso,
hepatocitos, macrfagos y endotelio y provocan una respuesta
inflamatoria, que favorece el proceso de aterosclerosis(9)
Los Ages de pueden Inhibir desde su formacin. Varios compuestos
se encuentran en estudio como la Aminoguanidina y Amadorinas.
(22)

VA DE LA ALDOSA REDUCTASA.
La aldolasa es una anzima citosolica que cataliza la reduccin de las
hexosas como la glucosa a sorbitol. Esta enzima est presente en
el ojo ( epitelio corneal, cristalino, y pericitos retinales) el Rion y
los nervios perifricos. (23)

Los pacientes diabticos pueden sufrir dao vascular como

consecuencia del incremento de la va del sorbitol por efecto de la
glicemia. En algunas clulas que no requieren de la insulina para
captar la glucosa de la sangre como las clulas de Schwann de los
nervios perifricos y las clulas epiteliales de los cristalinos, la
hexosa entra por transporte facilitado de acuerdo con su gradiente
de concentracin; lo que significa a mayor glicemia mayor entrada
de glucosa.
La glucosa dentro de las clulas se convierte en sorbitol, que
posteriormente se metaboliza a fructosa. Ni la fructosa ni el sorbitol
salen de la clula con la misma facilidad con que lo hace la glucosa,
por lo que tienden a acumularse, en especial en sorbitol. (9)
La aldosa reductasa interviene en el ptimer paso o primera reaccin
de las via de los polioles y es la enzima limitante de esta va. (23)
Se cree que la acumulacin del sorbitol y los cambios redox
causados por la oxidacin del poliol se asocian a las modificaciones

patolgicas de los pacientes diabticos . La acumulacin del sorbitol

dentro de las clulas eleva la osmolaridad y disminuye el mioinositol
intracelular, lo que puede interferir con el metabolismo(23) En los
cristalinos, donde hay un dficit de sorbitol deshidrogenasa, se
acumula el sorbitol, crendose un gradiente osmtico con aumento
de agua, inflamacin de los cristalinos y precipitacin de protenas,
que llevan a la formacin de cataratas. (9)
En la primera reaccin, catalizada por la aldosa reductasa, la
glucosa se transforma en sorbitol con consumo de NADPH y la
acumulacin de NADP. Luego la enzima sorbitol deshidrogenasa
convierte el sorbitol en fructosa, con la generacin de grandes
cantidades de NADH. Esto conlleva a un desbalance en la relacin
NADH/NADPH, a favor del primero. Los altos niveles de NADH
incrementan la formacin de ROS por la CR mitocondrial y el dficit
de NADPH puede afectar vas reductoras como la sntesis de GSH.
Esta teora de la reduccin de aldosas como causa de dao vascular
en sujetos diabticos se apoya en experimentos con animales,
donde la interrupcin de esta va mejora las velocidades de
conduccin, induce la regeneracin de los axones en los nervios
perifricos, disminuye la microalbuminuria (signo de dao renal) y
corrige los trastornos en la reactividad microvascular. El uso de
inhibidores de la aldosa reductasa en seres humanos no ha tenido
los resultados esperados, quizs por la toxicidad de los frmacos
empleados.
Actualmente se estn ensayando nuevos medicamentos, diseados
para bloquear algunas rutas metablicas, con mejores resultados
como los inhibidores de la PKC.
En resumen, las complicaciones vasculares de la DM son causas
importantes de morbilidad, discapacidad y muerte en los pacientes,
siendo la hiperglicemia el principal factor patgeno implicado en la
microangiopata diabtica, por lo que es importante un buen control
de la glicemia para demorar estas complicaciones.
Los mecanismos moleculares propuestos en la afectacin de la
microcirculacin de los sujetos diabticos son la activacin de la
PKC, la formacin de los AGE, el incremento de la va de la aldosa
reductasa, la va de la hexosamina y el estrs oxidativo. El

conocimiento de los aspectos metablicos de la microangiopata

diabtica est permitiendo el diseo de nuevos frmacos dirigidos
especficamente contra los mecanismos probables de dao,
conocidos como terapia diana. (9)

Leptina y su relacin con la obesidad y la Diabetes

Mellitus tipo 2.
Desde hace poco ms de medio siglo se tiene conocimiento sobre la
existencia de diversos mecanismos gisiolgicos que intervienen en
la regulacin homeosttica del peso corporal. En la actualidad se
reconocde que el tejido adiposo, adems de servir para el
almacenamiento de grasa, participa en mltiples funciones celulares
importantes. El tejido Adiposo blanco, secreta varias molculas
llamadas adipocinas, primordiales en la homeostasis de diversos
procesos fisiolgicos, como la accin de la insulina, el metabolismo
de la glucosa, la regulacin energtica y la regulacin de la presin
sangunea. Dichas citosinas son factor de necrosis tumoral alfa.
( TNFalfa), adiponectina, resistina, interleucina (IL6) IL1B, IL8,
IL10, IL15, Leptina, angiotensinogeno y el inhibidor del activador
del plasminogeno o PAI-1 entre otras.
La leptina es una de las adipocinas sintetizada y secretada casi
exclusivamente por el tejido adiposo y la cantidad liberada es
directamente proporcional a la masa del tejido adiposo; algunas
clulas inmunocompetentes y endoteliales tambin secretan leptina,
aunque en menor proporcin. La laptina es un pptido que circula
en la sangre y acta en el sistema nervioso central, regulando parte
de la conducta alimenticia y el balance de energa. Se sabe que es
secretada como respuesta de la alimentacin para suprimir el
apetito a travs de una accin hipotlamica.
La obesidad en los humanos presenta un fenmeno conocido
resistencia a la Leptina, donde se pierde cierta sensibilidad
funciones ejercidas por la misma, agravando el padecimiento
obesidad y aumentando el riesgo para presentar
enfermedades metablicas.

como
a las
de la
otras

La expresin del gen de la leptina es regulado negativamente por el

receptor activado por proliferadores de peroxsisomas tipo Gamma
( PPAR Gamma) y positivamente por C/EBP alfa. Ambos actan
como factores de transcripcin que se encargan del control de la
diferenciacin del adipocito.

Funciones de la Leptina.
Una de las funciones ms estudiadas de la leptina es la regulacin
en el hipotlamo del peso corporal. Cuando las vas de la leptina
tienen una perfecta homeostasis el resultado es una disminucin de
los niveles de insulina, glucosa y lpidos. Aumento de la saciedad,
de la termognesis y de algunas hormonas como las tiroideas y las
reproductivas.
Estados metablicos alterados relacionados con la leptina.
La dministacin de leptina produce perdida de peso en los ratones,
lo cual represent un hecho sobresaliente en la industria
farmacutica para el desarrollo de terapias de control de peso por
medio de la administracin exgena de esta adipocina.
Desafortunadamente no se pudieron demostrar en personas ya que
la dministracin de leptina genera diferentes respuestas en los
individuos.
Participacin en la resistencia de Insulina de la Leptina.
Se sabe que entre la leptina y la insulina existe una perfecta
homeostasis ya que se regulan mutuamente.53,54 As, la leptina
inhibe la produccin de insulina en las clulas del pncreas,55
mientras que la insulina estimula la produccin de leptina en el
adiposito. Sin embargo, en un estado de resistencia a leptina
caracterizado por hiperleptinemia, se pierde la homeostasis entre
estas molculas, de tal manera que la leptina deja de inhibir la
produccin de insulina en el pncreas, conduciendo a una fase de
hiperinsulinemia y resistencia a esta hormona
Asimismo, se ha demostrado que la leptina puede ser capaz de
producir resistencia a la insulina en el hgado. En un estudio en
ratones obesos por dieta alta en grasa(animales con resistencia a la
leptina) se demostr que la

leptina altera la sealizacin ejercida por la insulina al unirse a su

receptor en el hgado, observando un efecto inhibitorio sobre la
gluconeognesis heptica. (10)

Funciones de la Adiponectina.
Participa en la regulacin de la sensibilidad a la insulina y mejora
esta a travs de dos mecanismos fundamentales; por un lado
disminuye la sntesis de cidos grasos libres y por toro, mejora la
captacin de la glucosa por los adipocitos y las clulas musculares,
adems tiene acciones antiinflamatorias y anti-aterogenias. (19)

Bibliografa

1.- Garca-Escalante G, Surez-Sols V. Et Al. Efecto de los

polimorfismos Gly972 Arg del Gen IRS1, SNP43 del gen CAPN10 y
Pro12Ala del gen PPARG2 sobre la falla secundara a sulfonil ureas y
metformina en pacientes con diabetes tipo 2 de Yucatn, Mxico.
Inv Clin. V 50 Maracaibo Mar 2009.
2.- Powers C. A. Diabetes Mellitus. Harrison 2008, 17 ed. McGrawHill. Capitulo 338.
3.- Mushtaq G, Khan JA, Kamal MA, Biological Mechanisms linking
Alzheimers Disease and Type 2 Diabetes Mellitus. CNS Neurol
Disord Drug Targets 2014 Sept 17, Jeddah Saudi Arabia.
4.- George S, Rochford JJ,Wolfrum C, et al.A family with severe
insulin resistance and diabetes due to a mutation in AKT2. Science.
2004;304:1325-8.
5.- Barroso I, Grunell M, Crowley VE, et al. Dominant Negative
mutations in human PPAR gamma associated with severe insulin
resistance, diabetes Mellitus and hypertensin. Nature. 1994: 402:
880-3
6.- Horikawa Y, Oda N, Cox NJ, et al. Genetic variation in thegene
encoding calpain-10 is associated with type 2 diabetesmellitus. Nat
Genet. 2000;26:1637.- Altshuler D,Hirschhorn JN,Klannemark M,et al.The common
PPARgamma Pro12Ala polymorphism is associated with decreased
risk of type 2 diabetes. Nat Genet. 2000;26:76-80
8.- Gonzlez Sarmiento. Bases genticas de la Diabetes Mellitus tipo
2. Protocolos Diabetes Mellitus Tipo 2. Sociedad Espaola de
Medicina Interna. 2008. Cap IV. P67.
9.-Soca P, Bahr A, Nio E.

Meanismos moleculares del dao

microvascular de la diabetes mellitus. Correo Cientfico Mdico de

Holgun. 2004.

10.- Almanza Perez, Blancas Flores, Garca Macedo et al. Leptina y

su relacin con la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2. Gac Md
Mx. 2008, Vol 144. No 6.
11.- Valverde A. El GLP-1, incretina antidiabtica con potencial
teraputico. Av Diabetol 2001 Madrid;17:191-198
12.- Salamanca Gmez F. Un nuevo gen de predisposicin a la
diabetes tipo 2. Gac Md Mx 2001 Mxico Volumen 137. Numero
1.
13.- Paredes M, Lizaraso F, Lissn R. Et Al. Asociacin del SNP 19
del gen Calpaina 10 a Diabetes Mellitus tipo 2 y factores de riesgo
en poblacin peruana. Av Diabetol 2010 Espaa. 26(3);184-188
14.- Ahmadian M, Myoung J et al. PPAR Gamma signaling and
metabolism; the good the bad and the future. Nature Medicine
2013. 99; 557-566.
15.- Cuevas A, Zambrano T, Marques JL et al. Polimorfismo SNP-43
del gen de Calpana 10 en individuos con enfermedad coronaria y
controles. Rev Chil Cardiol 2010. Volumen 29.
16.- Daz Flores M, Baiza Gutman L, Ibaez-Hernandez. Et al.
Aspectos moleculares del dao tisular inducido por la hiperglucemia
crnica. 2004. Gac Md Mex Vol 140. No 4 Mexico.
17.- Venereo J, Dao oxidativo, radicales libres y antioxidantes. Rev
Cubana Med Milit 2002; 31(2) 125-33
18.- Flores Vieyra R. Raya Perex J, Torres Maruqez E. Proteinas
Cinasas dependientes de Ca2+. Caracteristicas y Activacin REB
UNAM. 2005 24(3,4) 74-80.
19.- Cruz Hernandez J, Licea Puig E, Hernandez Garca P. Disfuncin
Endotelial y diabetes Mellitus. Revista Cubana de Endocrinologa.
2012 Cuba. 23(2): 166-185.
20.- Mecanismos moleculares de la disfuncin endotelial: de la
sntesis a la accin del xido ntrico.

21.- Acosta A, Vermolen J, Andara C et al. Mecanismos moleculares

de la disfuncin endotelial: de la sisntesis a la accin del oxido
ntrico. AVFT Caracas. 2006 V25 n2.
22.-

Mendez.

Productos

Finales

de

glicacin

complicaciones crnicas de la diabetes Mellitus.

avanzada

Gac. Md Mex

2002. Vol 139 No 1.

23.-Cruz Hernandez, Licea Puig, Hernandez Garcia. Et al. Aldosa
reductasa y protena quinasa C en las complicaciones crnicas de la
Diabetes Mellitus. Rev Mex Patol Clin 2008 Col 58 Num 2. P 102-107