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I mediatori dellinfiammazione

Sono le molecole, generate in un


focolaio infiammatorio, capaci di
modulare il processo infiammatorio

I mediatori (endogeni)
I mediatori (endogeni) sono di origine plasmatica o di
origine cellulare:
I mediatori plasmatici sono presenti nel plasma in forma
di precursori che devono essere
attivati.
I mediatori cellulari sono sequestrati in granuli
intracellulari, oppure sono
sintetizzati ex novo.
Le cellule: piastrine, neutrofili, monociti/macrofagi, e
mastociti; anche cellule mesenchimali (endotelio, muscolo
liscio e fibroblasti) possono essere indotte ad sintetizzare
alcuni mediatori.

Propriet generali dei mediatori


in genere, si legano a recettori cellulari specifici; alcuni
hanno per attivit enzimatica diretta, o mediano un
danno ossidativo (proteasi, ROS)
possono stimolare il rilascio di altri mediatori, con effetti
di amplificazione o di regolazione negativa della risposta
hanno funzioni multiple: una o poche cellule bersaglio / pi
bersagli / effetti diversi, a seconda del tipo di cellula e
tessuto su cui agiscono
hanno in genere emivita breve, essendo rapidamente
inibiti da enzimi o da sistemi chimici
la loro azione pu causare effetti potenzialmente dannosi

Mediatori chimici dellinfiammazione


Mediatori

Fonte

Istamina
Stimoli di rilascio

a) agenti fisici (traumi, caldo, freddo)


b) reazioni immuni (IgE)
c) frammenti del complemento (C3a e C5a)
d) proteine provenienti da leucociti che
determinano il rilascio di istamina;
e) citochine (IL-1, IL-8).

Effetti
- Vasodilatazione (arteriolare)
- Aumento permeabilit (venulare)

Enzimi lisosomiali
Proteine cationiche
Proteasi neutre: degradano vari
componenti extracellulari
(collageno, MB, fibrina, elastina, e
cartilagine) e determinano un
danno tessutale. Inoltre, possono
attivare il complemento.
Proteasi acide: degradano batteri e
detriti allinterno dei fagolisosomi

Mediatori plasmatici

(tre sistemi proteici interdipendenti)

Sistema complemento
Sistema delle chinine
Sistema della coagulazionefibrinolisi

Complement activation pathways

Le funzioni biologiche del complemento


Le funzioni biologiche del complemento rientrano in
due categorie generali:

1) Lisi cellulare da parte

del complesso MAC

2) Effetti biologici dei frammenti proteolitici


(C3a, C5a, C3b: mediatori dellinfiammazione)

Frammenti del complemento come


mediatori dellinfiammazione
C3a, C5a: Aumentano la permeabilit vascolare e
provocano vasodilatazione, principalmente
facendo rilasciare istamina dai mastociti.

C5a:

attivazione e chemiotassi dei leucociti (avidit


delle integrine, attivazione del metabolismo dellac.
arachidonico nei neutrofili e nei monociti, rilascio di
ulteriori mediatori dellinfiammazione).

C3b: fagocitosi, si pu fissare sulla parete cellulare


batterica e agire come opsonina.

Correlazioni fra i sistemi dei mediatori plasmatici innescati dallattivazione


del fattore XII

*
VD, P

Xa

VD, vasodilatazione

P, permeabilit
C, chemiotassi

P, C

*
*

P, C

Interazioni fra i sistemi dei mediatori plasmatici


Considerazioni riassuntive:

Mediatori plasmatici pi importanti in vivo:

-Permeabilit vascolare: Bradichinina, C3a, e C5a


-Attivazione cellule endoteliali: trombina
-Chemiotassi: C5a

Meccanismi:
Attivazione del fattore XII, e innesco della via delle chinine,
coagulazione, fibrinolisi, e complemento.
Attivazione del complemento (via classica, via alternativa, via
della lectina, proteasi come plasmina e callicreina)

Metaboliti dellac. arachidonico:

Prostaglandine, leucotrieni e lipossine


Quando le cellule vengono attivate da stimoli
disparati, i loro lipidi di membrana vengono
rimodellati,
generando
mediatori
lipidici
biologicamente attivi; i metaboliti dellAA
influenzano molti processi biologici (infiammazione
ed emostasi).
Vengono formati
fosfolipasi A2)

rapidamente

(DAG,

Ca++,

Hanno effetto locale


Decadono spontaneamente (o per via enzimatica).

Lacido arachidonico, e i suoi metaboliti


(via delle ciclossigenasi)

In un processo a due fasi, COX converte lac. arachidonico in PGH2, a


sua volta convertito da altri enzimi in PGI2 (prostaciclina), PGD2, PGE2,
PGF2, e TxA2. Gli enzimi hanno concentrazioni varie nei diversi tessuti
(EC, PGI2; piastrine, TxA2; PGE2, vasodilatazione, e dolore).

Lacido arachidonico, e i suoi metaboliti

Azioni infiammatorie degli eicosanoidi


Trombossano A2
Leucotrieni C4, E4, D4

Vasocostrizione

PGI2, PGE1, PGE2, PGD2

Vasodilatazione

Leucotrieni C4, E4, D4

Permeabilit

Leucotriene B4
HETE
Lipossine

Chemiotassi, adesione

PAF: Fattore attivante le piastrine


Mediatore derivato dai fosfolipidi di molti tipi cellulari
(piastrine,
basofili,
mastociti,
neutrofili,
monociti/macrofagi, cellule endoteliali), sia come prodotto
secreto che cellulo-legato.
Oltre che stimolare le piastrine, PAF determina:
-vasodilatazione e aumento di permeabilit venulare;
-aumento delladesione leucocitaria;
-chemiotassi, degranulazione e burst ossidativo;
-stimola anche la sintesi di eicosanoidi.
Nel complesso, ha un forte potere infiammatorio.

CITOCHINE E CHEMOCHINE
Le citochine sono PROTEINE prodotte da
molti tipi cellulari, principalmente macrofagi e
linfociti attivati, ma anche cellule endoteliali,
epiteliali, e del tessuto connettivo, CAPACI DI
MODULARE LA FUNZIONE DI ALTRI TIPI
CELLULARI.
ruoli
nella
risposta
immunitaria cellulo-mediata, nellinfiammazione
acuta e nellinfiammazione cronica.
Hanno

importanti

Classi funzionali delle citochine


Citochine che regolano la funzione dei linfociti. IL-1 e IL-4, che
favoriscono la crescita, e anche IL-10 e TGF-, che sono
regolatori negativi delle risposte immuni.

Citochine coinvolte nellimmunit naturale. Questo gruppo comprende


due importanti citochine infiammatorie, TNF- e IL-1;
comprende anche gli interferoni di tipo I (IFN- e IFN-), e
IL-6.

Citochine che attivano cellule dellinfiammazione. Attivano i macrofagi

durante le risposte immuni cellulo-mediate, e comprendono IFN, TNF-, TNF- (linfotossina), IL-5, IL-10 e IL-12.

Chemochine. Citochine con attivit chemiotattica per vari leucociti.


Citochine che stimolano lemopoiesi. Mediano la proliferazione e la

differenziazione dei leucociti immaturi: IL-3, IL-7, ligando ckit, CFS granulocitico-macrofagico, CFS macrofagico, CFS
granulocitico, SCF (stem cell factor).

IL-1 - TNF
IL-1 e TNF ( e ) sono le principali citochine che
mediano linfiammazione
IL-1 e TNF sono prodotte dai macrofagi attivati
TNF prodotto dai linfociti T attivati
IL-1 e TNF possono avere effetto autocrino,
paracrino, o endocrino.
Le pi importanti azioni sullinfiammazione sono date
dagli effetti sullendotelio, fibroblasti, e leucociti;
sono anche responsabili delle reazioni (sistemiche)
della fase acuta.

Effetti sullendotelio
Attivazione endoteliale: sintesi di
molecole di adesione, di mediatori chimici
(altre citochine, chemochine, GFs,
eicosanoidi, NO), MMP; aumentano la
trombogenicit della superficie
endoteliale.
Il TNF causa anche aggregazione e
priming dei neutrofili, e rilascio di enzimi
proteolitici da cellule mesenchimali.

Reazioni della fase acuta


IL-1 e TNF (ma anche IL-6) inducono le
risposte della fase acuta (febbre,
inappetenza, sonno a onde lente, rilascio
di neutrofili in circolo, rilascio di ACTH e
corticosteroidi).
TNF genera gli effetti emodinamici dello
shock settico (ipotensione, diminuita
resistenza vascolare, aumento della
frequenza cardiaca, diminuzione del pH
ematico).

Le CHEMOCHINE
Famiglia di piccole proteine capaci di attivare e attrarre
specifici leucociti. Sono classificate in quattro classi, con
attivit biologiche relativamente distinte.

Chemochine : IL-8, secreta dai macrofagi attivati (da

IL-1 e TNF ), e da cellule endoteliali, attiva e attrae


neutrofili.

Chemochine : MCP-1 (monocyte chemoattractant

protein-1), la eotaxin, la MIP-1 (macrophage inflammatory


protein), e RANTES (regulated and normal T cell expressed
and secreted).

Chemochine : specifiche per i linfociti.


CX3C chemochine: monociti e cellule T.

Ossido nitrico, NO

azione paracrina sulle cellule bersaglio

Mediatori pi rilevanti in vivo


Permeabilit vascolare: istamina, C3a, C5a, chinine, leucotrieni
C, D, E, PAF.

Chemiotassi: C5a, LTB4, e chemochine


Vasodilatazione: Prostaglandine (+ dolore, febbre), NO
Interazioni endotelio-leucocitarie, e reazioni della fase
acuta: IL-1, TNF
Distruzione tessutale: Prodotti lisosomiali, ROS
Citotossicit: NO, ROS

Essudato infiammatorio

Classificazione degli essudati infiammatori


Sieroso: dominano i fenomeni vascolari, ricco in
mucopolisaccaridi, scarso in cellule (cavit sierose).
Catarrale: ricco in mucopolisaccaridi e cellule (albero
respiratorio, app. digerente, app. genitale femminile).
Fibrinoso: gravi forme infiammatorie (pleura, pericardio,
faringe, trachea, app. digerente) con danno vascolare
accentuato e formazione di fibrina.
Purulento: di origine batterica, ricco di cellule e detriti
cellulari; ascesso (raccolta in cavit neoformata),
empiema (raccolta in cavit preformata), flemmone
(raccolta diffusa), foruncolo (follicolo pilifero).
Emorragico: danno vascolare particolarmente grave.

Esiti del processo infiammatorio

- Risoluzione completa (restitutio ad integrum)


- Cicatrizzazione con fibrosi
- Progressione verso linfiammazione cronica

Risoluzione completa
Esito usuale quando:
- loffesa limitata nel tempo,
- c scarsa distruzione tessutale,
- c rigenerazione delle cellule parenchimali.
Eventi:
- i mediatori chimici vengono neutralizzati (o degradano
spontaneamente);
- la permeabilit vascolare torna alla norma;
- cessa linfiltrazione leucocitaria, e i neutrofili muoiono (in
gran parte per apoptosi);
- tutto il materiale infiammatorio (edema, detriti) viene
rimosso (macrofagi e rete linfatica).

La risoluzione
1. Ripristino della
normale
permeabilit
2. Drenaggio
linfatico
3. Pinocitosi
4. Fagocitosi di
PMN
5. Fagocitosi di
tessuto
necrotico

Cicatrizzazione con fibrosi


Esito usuale in presenza di:
- sostanziale distruzione tessutale,
- mancata rigenerazione delle cellule parenchimali,
- abbondante essudato di fibrina (la fibrina nei tessuti o
nelle cavit sierose non pu essere rimossa)
Eventi:
- nellarea dellessudato cresce tessuto connettivo che si
organizza.

Progressione verso la flogosi cronica


- lagente persiste e/o
- sono presenti interferenze coi normali processi
di guarigione
Esempi:
- ascesso polmonare cronico da polmonite non risolta;
- stimolo flogogeno persistente dellulcera peptica.

Infiammazione cronica
La flogosi cronica una infiammazione di lunga durata (settimane o mesi), in
cui si osserva contemporaneamente:
-fase attiva,
-fase di distruzione tessutale,
-riparazione.
Tali eventi si possono avere in occasione di:

1) Infezioni persistenti sostenute da alcuni microorganismi


(Kock, Treponema, alcuni funghi): questi microrganismi sono a bassa tossicit ed
evocano una risposta immune chiamata ipersensibilit ritardata; a volte la FC ha
un pattern specifico chiamato reazione granulomatosa.

2) Esposizione prolungata ad agenti potenzialmente tossici


(sia esogeni che endogeni): Silicosi ed aterosclerosi.
3) Autoimmunit: Autoantigeni evocano una reazione immune che si

automantiene (Artrite Reumatoide, Lupus Eritematoso Sistemico, ).

Caratteristiche differenziali
dellinfiammazione
Modificazioni
vascolari
Cellule
Modificazioni
stromali

ACUTA

CRONICA

Vasodilatazione e
aumento
permeabilit

Minime

PMN
No replicazione
Minime,
Separazione
per edema

Cellule
mononucleate
Replicazione
Proliferazione
cellulare,
angiogenesi, e
fibrosi

Caratteristiche della flogosi cronica


- reazione persistente verso lagente flogogeno
(sostenuta da macrofagi, linfociti, e
plasmacellule)
- distruzione tissutale
(sostenuta dalle cellule infiammatorie, in
particolare da macrofagi)
- processo di guarigione
(il tessuto danneggiato sostituito da
tessuto connettivo, caratterizzato da
fibrosi e angiogenesi.

Mononuclear Phagocyte System (MPS)


Midollo osseo Sangue

Tessuti

Attivazione

Cellule
staminali

Monoblasti

Monociti

Macrofagi
Differenziazione

Monociti circolanti (t1/2 = 24 h)

Macrofagi attivati
Cellule epitelioidi
Cellule di Giant
Microglia (SNC)
Cellule di Kupffer (fegato)
Cellule alveolari (polmoni)
Osteoclasti (ossa)

Macrofagi tessutali (t1/2 = mesi)

I macrofagi nellinfiammazione
i monociti circolanti iniziano a migrare relativamente
presto nellinfiammazione acuta, e a 48 h rappresentano il
tipo cellulare predominante.
Quando il monocita raggiunge il tessuto extravascolare si
trasforma in una cellula fagocitaria pi grande, il
macrofago che, oltre alla capacit di fagocitare, ha il
potenziale di essere attivato:
-aumenta di grandezza,
-ha un metabolismo pi attivo
-contiene pi enzimi lisosomiali
-ha in generale una pi grande capacit di fagocitare e
uccidere i microbi ingeriti.

I macrofagi nellinfiammazione
I segnali di attivazione pi importanti sono:
- citochine (p.e. IFN-) secrete da linfociti T
sensibilizzati,
- endotossine batteriche,
- altri mediatori chimici,
- proteine della matrice extracellulare come la
fibronectina.
Dopo lattivazione, il macrofago secerne un ampio
spettro di prodotti biologicamente attivi che, se non
contrastati, si rendono responsabili della distruzione
tessutale e della fibrosi associate allinfiammazione
cronica.

I macrofagi nellinfiammazione
Quando un processo infiammatorio acuto cessa, i macrofagi
scompaiono (muoiono, o prendono la strada linfatica)
Nel quadro dellinfiammazione cronica, laccumulo dei macrofagi persiste,
sostenuto da diversi possibili meccanismi:

-Reclutamento continuo: da espressione continua di molecole di adesione


e molecole chemiotattiche (C5a; citochine e chemochine;
frammenti di collagene e fibronectina; fibrinopeptidi).

-Proliferazione locale dei macrofagi: prima si pensava che fosse

inusuale, ora nota la sua importanza nelle placche ateromatose.

-Immobilizzazione dei macrofagi: alcune citochine (macrophage

immobilizing factor, MIF) e lipidi ossidati possono generare


questo effetto.

Ruolo dei
macrofagi attivati
nellinfiammazione
cronica

Altre cellule della flogosi cronica


Linfociti
I linfociti (T e B, sia attivati che cellule della memoria)
hanno relazioni molto strette con i macrofagi
nellinfiammazione cronica:
- i linfociti attivati producono linfochine (IFN-) capaci di
attivare i macrofagi
- a loro volta i macrofagi attivati producono monochine
(IL-1, TNF) capaci di attivare i linfociti
- i linfociti producono altri mediatori che determinano la
persistenza della risposta infiammatoria

Altre cellule della flogosi cronica


Mastociti
I recettori per Fc di IgE quando sono ingaggiati nella
reazione acuta determinano il rilascio di mediatori
(istamina e metaboliti AA)
Alcune specifiche tipologie di infezioni parassitarie
determinano un aumento sostenuto di IgE con attivazione
persistente dei mastociti che elaborando citochine
(TNF-)- aumentano linfiltrazione leucocitaria.

Altre cellule della flogosi cronica


Eosinofili
Caratteristici delle reazioni immuni IgE-mediate e
delle infezioni parassitarie.
I granuli degli eosinofili contengono la Proteina
basica principale, tossica per i parassiti ma capace di
determinare danno tessutale.

Altre cellule della flogosi cronica


Neutrofili
In molte forme di flogosi cronica possono essere
presenti neutrofili richiamati da mediatori prodotti da
macrofagi e/o dalla distruzione tessutale o da batteri
persistenti.
Casi clinici di rilievo:
Osteomielite batterica cronica = essudato con
neutrofili persistente anche per molti mesi.