Familias estructurales de citocinas.

? Citocinas de tipo I: IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-12, I
L-13, IL-15 y
varios factores de crecimiento hematopoytico.
? Citocinas de tipo II: IFN (a, , ?), IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-28, I
L-29.
? Familia de TNF: FNT.
? Miembros de la superfamilia de inmunoglobulinas: IL
1 y quimiocinas.
Clasificacin segn el Patrn de Secrecin.
? Citoquinas de la respuesta inmune innata.
? Citoquinas de la respuesta inmune especifica.
? Factores de crecimiento hematopoytico.
? Quimiocinas.
PRINCIPALES ACTIVIDADES BIOLGICAS DE LAS CITOQUINAS
Las citoquinas participan principalmente en la respuesta inmune innata, reaccin
inflamatoria, en la respuesta inmune especfica o adquirida y en la hematopoyesis.
Estas actividades se manifiestan en la proliferacin y diferenciacin celular, la in
duccin
de la sntesis de protenas o de mRNA, su participacin en la activacin celular, su pap
el
como factores quimiotcticos y tambin su participacin en fenmenos como la apoptosis.
1. Inmunidad innata
Un organismo puede ser infectado por numerosos tipos de patgenos, para lo cual se
dequiere de diferentes medios para su eliminacin, adems de diversos mecanismos
efectores. Las clulas implicadas en la inmunidad innata o natural son capaces de
desarrollar diferentes funciones y de discriminar en funcin del patgeno qu tipo de
funcin efectora debe ser activada.
Estas seales son inducidas por el patgeno sobre las clulas efectoras de la inmunida
d
natural. Cada tipo de clula efectora una vez activada producir diferentes citoquin
as
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dependiendo de la naturaleza del patgeno.
Estas citoquinas producidas tempranamente
en la infeccin, determinan finalmente el
tipo de respuesta del sistema inmune
especfico. Por lo tanto la inmunidad innata
y especfica, estn integradas en la
respuesta inmune.
Fig.6. Clulas Productoras y Efectos de INFa/
1.1. Inmunidad antiviral
Existen dos tipos de respuestas a la infeccin por un virus. En primer lugar se es
timula la
produccin de interferones de tipo I, es decir INF-a o IFN-, los cuales tienen como
funcin inhibir la replicacin viral.
Por otra parte, la infeccin viral provoca la activacin de las clulas NK las cuales
son capaces de matar una amplia variedad de clulas infectadas por virus.
Los IFNs de tipo I aumentan adems la actividad ltica de las clulas NK, las cuales
pueden matar en forma ms eficaz las clulas infectadas.
Los macrfagos son las mejores clulas productoras de IFN-a y por esto se lo llama
interfern leucocitario (Fig.6). El IFN- consiste de un nico producto gnico, localiza
do en
la misma regin cromosmica del IFN-a. Estos dos tipos de interferones presentan muy
poca homologa estructural, sin embargo se unen al mismo receptor celular.
.
Los interferones inducen diversos efectos sobre las clulas (Fig.7)
? Inhiben la replicacin del RNA o DNA viral mediante la sntesis de varias enzimas.
Esta accin de los interferones es paracrina, es decir, su accin se lleva a cabo en
las clulas vecinas que no han sido infectadas.
Este efecto es conocido como la induccin del estado antiviral en el cual la

proliferacin celular es inhibida.

? Los interferones de tipo I aumentan la expresin de las molculas de
histocompatibilidad de clase I (MHC clase I) e inhiben la expresin de las
molculas MHC clase II. Ya que los linfocitos citotxicos (LTc) reconocen los
antgenos en funcin de las molculas MHC clase I, la accin de este tipo de
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interfern favorece el desarrollo de una respuesta inmune especfica celular de
tipo Th1.
Fig. 7. IFN Tipo I ( IFN a, IFN ). Sus acciones protegen al organismo de las infe
cciones vricas
y favorecen la inmunidad celular frente a microorganismos intracelulares.
Fuente: Nature Reviews/Immunology.
1.2. Citoquinas e inflamacin.
La inflamacin es una respuesta fisiolgica normal al dao, ya sea mecnico o infeccioso
.
En las primeras etapas se encuentra localizada, pero luego puede desarrollarse u
na
respuesta sistmica.
Las principales alteraciones observadas son: coagulacin, exudacin plasmtica,
activacin del sistema del complemento, diapdesis y migracin leucocitaria, activacin
de
clulas mononucleares y polimorfonucleares y produccin de mediadores solubles, entr
e
ellos citoquinas.
Todos los procesos inflamatorios, ya sean de origen inmune u otro, llevan consig
o la
activacin de macrfagos residentes y la infiltracin de leucocitos desde la sangre. L
a
activacin induce cambios en las clulas entre los cuales se incluyen la produccin de
citoquinas. Determinadas citoquinas originan directa o indirectamente la cascada
de
eventos que genera otros mediadores esenciales en la respuesta inflamatoria.
De las numerosas citoquinas presentes en el sitio de la inflamacin, dos de ellas,
IL-1 y
TNF-a, juegan un papel fundamental. Algunas de sus acciones sobre diversos tipos
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celulares son: la produccin de mediadores lipdicos, enzimas proteolticas y radicale
s
libres, todos elementos involucrados en el dao observado.
IL-1 y TNF-a ejercen su actividad citotxica sobre tejidos como el endotelio vascu
lar, el
cartlago, los huesos, msculos y las clulas de los islotes de langerhans.
Otras citoquinas, tales como el IFN-?, IL-3 o GM-CSF, que pueden ser producidas
por
otras clulas presentes o atradas al sitio de la inflamacin, las cuales actan amplifi
cando
la respuesta inflamatoria y aumentando la produccin de IL-1 y TNF-a por los macrfa
gos.
Las citoquinas producidas en el sitio de la inflamacin participan directamente en
el
reclutamiento de leucocitos en el foco inflamatorio (ver ms adelante). Este efect
o es
mediado por la produccin de quimioquinas, tales como IL-8 y MCP-1 ( Monocyte
Chemoattractant Protein ).
Adems, en clulas endoteliales, IL-1, TNF-a e IFN-?, inducen la expresin de molculas
de adhesin tales como ICAM-1 ( Intercellular Adhesion Molecule 1 ) y VCAM ( Vascular
Cell Adhesion Molecule ) participando de esta manera directamente en la adherencia
de
clulas sanguneas.
Por otra parte, IL-1, TNF- a e IL-8 alteran la permeabilidad vascular y permiten

una
extravasacin de protenas plasmticas.
La IL-6, muy abundante en los procesos inflamatorios, induce la produccin de las
protenas de fase aguda en los hepatocitos y la respuesta febril junto a IL-1 y TN
F-a.
Lo mismo ocurre con IL-11 y LIF.
La reaccin inflamatoria es inhibida por varias citoquinas antiinflamatorias, entr
e las
cuales se encuentran TGF ( Transforming Growth Factor beta ), IL-4 e IL-10 que inhib
en
la produccin de IL-1 y de TNF-a.
Los glucocorticoides tienen igualmente esta capacidad y son producidos por una c
ascada
de eventos iniciada por IL-1, TNF-a e IL-6 a travs del sistema o eje neuro-endocr
ino.
Las prostaglandinas inducidas por IL-1 (Fig.8) y TNF-a causan muchos de los efec
tos
observados en la inflamacin.
La produccin de radicales libres, principalmente xido ntrico (NO), es altamente efi
ciente
en la eliminacin de microorganismos.
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Sin embargo, el estrs oxidativo provocado por los radicales libres, daa numerosas
clulas. La produccin de NO es inducida fuertemente a travs de IL-1 y TNF-a en clulas
endoteliales, monocitos/macrfagos y fibroblastos.
Fig.
2. Citoquinas y respuesta inmune Adaptativa.
Las citoquinas regulan una gran variedad de respuestas inmunes, estimulando o
inhibiendo el crecimiento y la diferenciacin de las clulas que componen el sistema
inmune.
Las citoquinas seleccionan el tipo de respuesta inmune y tambin los mecanismos
efectores.