Zidovidina

Lavmiduvina
Nevirapin

Saquinavir, CONFORMACIN ESTRUCTURAL DEL VIH-1

La microscopia electrnica de alta resolucin ha revelado que el virin del VIH-1 es una
estructura icosahdrica que contiene 72 protrusiones (glicoprotenas) y que es
caractersticamente cubierta por una capa lipdica (Figura 1). 5 Cada partcula viral del
VIH-1 est compuesta de dos copias idnticas de RNA de una sola cadena, el cual se
encuentra empacado en una cubierta proteica o cpside (denominada en ingls
"core"). Esta cpside forma parte de un complejo proteico en el interior o centro de la
partcula viral, el cual est conformado por tres protenas estructurales mayores.
Dentro de la cpside encontramos todos los productos de otro gene estructural
denominado pol, los cuales son bsicos para los pasos tempranos del ciclo vital del
virus, as como para la conformacin final de las partculas virales antes de salir de la
clula husped. La cpside est rodeada de una cubierta lipdica que es derivada de la
membrana celular de la clula husped infectada, cubierta en la que estn embebidas
las glicoprotenas de membrana gp120 y gp41, que derivan del tercer gene estructural
o env y que se encuentran abundantemente glicosiladas, un factor que es de gran
importancia para el reconocimiento de los receptores de las clulas blanco. Como
consecuencia lgica de la adquisicin de la cubierta lipdica en ella protruyen varias
molculas de origen celular, incluyendo antgenos de histocompatibilidad clase I y clase
II. 6

La caracterstica que distingue a los lentivirus de otros retrovirus es la remarcable

complejidad de su genoma. Aparte de las tres regiones estructurales previamente
mencionadas, gag, pol y env, existen al menos seis genes adicionales, no estructurales
y que se encargan de regular la replicacin viral y la interaccin del genoma viral con el
genoma celular (Figura 2). Dentro de los genes no estructurales ms importantes se
encuentran los denominados vif, vpu, vpr, tat, rev y nef. Los productos de estos genes
pueden actuar como reguladores positivos o negativos de la transcripcin, algunos de
ellos incluso de ambas formas y se asocian a infectividad. En la actividad individual,
pero coordinada de estos genes se encuentran los mecanismos bsicos y profundos de
la patognesis de la infeccin por VIH-1. Por otra parte, esta complejidad genmica
podra constituirse en el tendn de Aquiles del virus, ya que puede ser blanco de
mltiples intervenciones teraputicas en el futuro

Estructura y genoma del VIH[editar]

Estructura[editar]

Estructura del VIH.

El VIH comparte con los retrovirus las caractersticas esenciales de esa

familia. El virin contiene informacin gentica bajo la forma de cido
ribonuclico (ARN), protegido por una envoltura de membrana. Los
retrovirus insertan su informacin gentica en las clulas hospedadora por
accin de la transcriptasa inversa.7
Un virin del VIH tiene una forma aproximadamente esfrica con un
dimetro de 80-100 nm. Est constituido por tres capas. La exterior es una
bicapa lipdica. Posee 72 prolongaciones formadas por

las glicoprotenas gp120 y gp41 que actan en el momento de la unin del

virus a la clula hospedadora. La capa intermedia est constituida por la
nucleocpside icosadrica. La capa interior tiene forma de un cono
truncado. Est constituida por el ARN viral y la nucleoprotena. La cadena
gentica del VIH est constituida por un ARN de cadena simple compuesto
por dos filamentos idnticos. El ARN contiene varios genes, cada uno de los
cuales codifica las diversas protenas que el VIH necesita para
reproducirse.8

Genoma y composicin[editar]

Genoma del VIH-1.

Los genomas del VIH-1 y VIH-2 son muy similares. Ambos estn
compuestos por los tres genes bsicos de la familia de los retrovirus. Se
trata de los genes gag, pol y env. Cada uno de estos genes
codifica protenas que ayudan a la reproduccin del virus. El genoma del
VIH posee otros seis genes adicionales: tat, rev, vpu (vpx en el caso del
VIH-2), vif y nef.9
Genes estructurales[editar]

Las protenas estructurales son codificadas por los genes gag, pol y env, y
su secuencia cubre la mayor parte del genoma viral, quedando slo una
parte menor para el resto de los genes.
El gen gag es traducido a una protena precursora, la p55, que luego se
asocia, durante la gemacin por la que se liberan nuevas partculas vricas
desde de la clula infectada, a dos copias del ARN viral, para el que
presenta una regin afn, y a otras protenas virales y celulares.
Una proteasa, producto del gen pol corta durante la maduracin del virin la
p55 en cuatro protenas que se incorporan a sus lugares respectivos:

La protena p24 forma la cpside.

La protena p18 constituye la matriz, situada bajo la envoltura, a la

que estabiliza. Una parte de las protenas se unen al complejo molecular
que acompaa al ADN viral al interior del ncleo. En la superficie de la
protena existe una regin carioflica (literalmente afn al ncleo) que es
reconocida por la maquinaria molecular de importacin nuclear. ste es
el mecanismo que permite al VIH infectar clulas diferenciadas, no
destinadas a dividirse, algo que no ocurre en ningn otro retrovirus.

Las protenas p6 y p7 ( p9) forman la nucleocpside. La regin de la

p55 correspondiente al polipptido p6 es responsable de la incorporacin
de la protena accesoria Vpr (producto de la traduccin del gen vpr) al
virin en formacin y de la interaccin con la membrana de la clula que
hace posible la gemacin. La p7 (p9) es responsable del reconocimiento
y la incorporacin del ARN al virin y adems interviene en la
transcripcin inversa facilitndola.

Dentro de la cpside, adems de las dos copias idnticas del ARN viral hay
ejemplares de tres enzimas necesarias para la multiplicacin del virus: una
transcriptasa inversa, una integrasa y una proteasa. Estas enzimas, as
como una ARNasa se producen a partir de la protena Pol, despus del
corte de una protena precursora mixta derivada de la cotraduccin, una de

cada 20 veces, de los genes gag y pol. La propia proteasa vrica rompe la
protena anterior, con una eficiencia limitada, para obtener las protenas Gag
(p55) y Pol. Luego la protena precursora Pol es cortada a su vez para
formar las cuatro protenas funcionales citadas:

La proteasa (p10). Se trata de una aspartil-proteasa cuya forma

funcional es un dmero del que se conoce la estructura tridimensional.
Acta cortando las piezas de las protenas Gag, Pol y de la Gag-Pol.
Una parte de los frmacos empleados contra el VIH son inhibidores de
su funcin.

La transcriptasa inversa (p50) cuya funcin es la sntesis del ADN

de doble cadena del provirus usando como patrn la cadena singular del
ARN viral. Es una ADN-polimerasa que puede actuar como dependiente
del ADN tanto como del ARN. Una vez formada la primera cadena de
ADN, complementaria del ARN viral, la ARNasa lo separa de l, lo que
permite a la transcriptasa inversa ejecutar la sntesis de la segunda
cadena de ADN tomando como molde la primera que se form. As pues,
para la sntesis de la primera cadena la actividad de la transcriptasa
inversa es ARN-dependiente, pero para la de la segunda es ADNdependiente. Tambin existen mltiples frmacos contra la actividad de
la transcriptasa inversa.

La ARNasa (p15), que como se ha dicho separa las cadenas de ARN

de las de la ADN durante la transcripcin inversa.

La integrasa (p31) realiza la insercin del ADN proviral en el genoma

de la clula husped. No se requiere ATP para su actividad y debe
cumplir sucesivamente tres funciones:

Con una actividad exonucleasa corta dos ncletidos del

extremo 3' de cada una de las dos cadenas del ADN proviral.

Con una actividad endonucleasa (de doble cadena) corta el

ADN del husped en el punto de integracin. No hay un lugar fijo en
el genoma para que esto se realice, sino que ocurre en cualquier

regin muy accesible de la cromatina, lo que se supone que favorece

la expresin del provirus, al coincidir esas regiones del genoma con
las ms transcritas.

Por ltimo, con una actividad ligasa el ADN proviral es soldado,

mediante slo un enlace covalente en cada extremo, en el ADN
celular.
En la actualidad existe un frmaco comercializado contra la actividad
de la integrasa, el raltegravir.

La envoltura se basa en una bicapa lipdica, lo mismo que cualquier

membrana biolgica, y sus componentes estructurales bsicos proceden
de la membrana plasmtica de la clula parasitada. Pero la envoltura
porta adems regularmente espaciadas 72 espculas, que son complejos
proteicos integrados en la membrana formados por protenas virales
codificadas por el gen env. Cada espcula est formada por una pieza
de la protena gp41, integral en la membrana, y una cabeza externa
formada por la protena gp120, esencial para el acoplamiento con el
exterior de ciertas clulas previo a su invasin. Entre los dos
componentes de las espculas existe una unin no covalente. Las
protenas gp41 y gp120 se sintetizan como una sola poliprotena, gp160,
con la informacin del gen env antes de que sea cortada por una
proteasa de la clula. La protena Env existe como trmero en la
superficie de los viriones y las clulas infectadas.
Los frmacos inhibidores de la fusin funcionan contra la protena gp41,
para evitar su unin a los linfocitos.

Protenas reguladoras[editar]
Tat[editar]
La protena Tat existe en dos formas, una larga, de 101 restos
aminocidos de longitud, y otra ms corta, de slo 72. La segunda se

produce cuando en fase temprana se produce una edicin completa del

ARNm viral, la primera cuando en una fase ms tarda slo se realiza
una edicin parcial. La protena Tat (por transactivator) es imprescindible
para la produccin de nuevos viriones, que promueve activamente. La
protena se une a una regin de 59 nucletidos situada en el extremo 5'
del ARN viral llamada TAR (Transactivator Active Region) y acta como
un transactivador, algo excepcional, puesto que stos suelen unirse al
ADN, no al ARN. En cuanto este extremo inicial del genoma viral ha sido
transcrito desde el ADN proviral, la protena Tat se une a l y promueve
su elongacin favoreciendo la transcripcin del resto de la cadena.
Rev[editar]
La protena rev regula la expresin del ARN viral controlando el ritmo de
exportacin del ARNm.10
Tat y Rev: accin conjunta[editar]
La accin sinergstica de Tat y Rev fuertemente incrementa la expresin
de protenas virales. Los papeles que Tat y Rev desempean en la
regulacin transcripcional del VIH-1 y en la expresin de protenas
estructurales, respectivamente, hacen Tat y Rev esenciales para el ciclo
de vida del VIH. Sus funciones facilitan la expresin de protenas virales
en dos etapas. Despus de la integracin del ADN proviral y de su
transcripcin en un nivel basal, solamente los RNAms de 2 KB se
transportan al citoplasma. Esto permite la sntesis de Tat, Rev y de Nef.
Tat y Rev entonces son transportadas al ncleo, donde actan para
aumentar la transcripcin del ADN del provirus (Tat) y del transporte de
todos los RNAms virales al citoplasma (Rev). La expresin de protenas
codificada por las clases de RNAm de 9 KB y 4 KB (Gag, Gag-Pol, Env,
Vpr, Vif, y de Vpu) puede entonces ocurrir. Estudios donde se han
mutado genes virales han determinado que Vif, Vpr, Vpu y Nef no son

esenciales para la produccin de partculas infecciosas en cultivos

celulares "in-vitro". Sin embargo, la conservacin de dichas protenas
accesorias en el genoma del VIH sugiere que todas desempean
papeles importantes durante el ciclo infeccioso en el husped. Los roles
de estas protenas sern descritos a continuacin.

Protenas accesorias[editar]
Vif: incremento en infectividad y proteccin del genoma viral[editar]
Vif es una protena de 193 aminocidos que est presente en bajos
niveles adentro de los viriones, e interacta con en RNA genmico viral.
La divisin de esta protena reduce la infectividad del VIH-1 en cultivos
celulares y en modelos animales de patognesis. No obstante, el
mecanismo de accin de Vif se ha empezado a entender recientemente.
La ausencia de Vif en partculas infecciosas no puede ser compensada
con la expresin de Vif en las clulas infectadas. Estudios recientes han
demostrado que Vif es requerida para eliminar la accin del factor
ApoBEC3G, la cual es una deaminasa de citidinas, que convierte la
citosina en uracilo, y emplea como sustrato el ADN de cadena sencilla.
Adems, esta enzima posiblemente acta durante el ciclo de la
transcriptasa inversa, modificando as la cadena negativa del DNA,
porque esta es la fase en la cual el ADN de cadena sencilla est
disponible. ApoBEC3G es selectivamente incorporada dentro de las
partculas de VIH, resultando en un alto nivel de mutaciones en el
genoma viral. Dado que estos altos niveles de mutacin son
perjudiciales para la viabilidad del virus, VIH ha evolucionado una
estrategia para abolir esta poderosa barrera. Sin embargo, estudios
recientes sugieren que ApoBEC3G no requiere su accin enzimtica
para tener efecto. Estudios ms recientes han implicado que ApoBEC3G
tiene un rol en la inhibicin de ciertas fases en el ciclo de la transcriptasa
inversa.

Vpu: facilita el desprendimiento de viriones en clulas infectadas[editar]

Vpu es una protena de 81 aminocidos que es insertada en membranas
va su terminal nitrogenado. Vpu se acumula en el aparato de Golgi y en
endosomas celulares. Vpu es nica en HIV-1 y no hay homlogos en
lentivirus relacionados como el VIH-2 y el VIS. A Vpu se le han atribuido
dos actividades.
Degradacin de la protena CD4[editar]
En la ausencia de Vpu, la protena CD4 interacta con la protena viral
gp160 recin sintetizada para formar un complejo insoluble, el cual
retiene gp120 dentro de la clula. La regin citoplsmica de Vpu se
puede unir con CD4 y con la protena -TrCP. Esto induce la
ubiquitinizacion de CD4 y su subsiguiente degradacin por
el proteasoma, incrementando as la expresin de gp120 en la superficie
celular.
Realza en el desprendimiento de viriones de la membrana celular[editar]
Esta actividad depende de la regin transmembranal de Vpu. En la
ausencia de Vpu, los viriones se acumulan en la superficie celular en un
estado parcialmente desprendido. Expresin de Vpu resulta en la
liberacin facilitada de viriones de la membrana celular.
Remarcablemente, este efecto no est restringido solamente al VIH-1;
Vpu tambin facilita el desprendimiento de otros virus no relacionados.
El mecanismo por la cual esto ocurre es desconocido. Se ha sugerido
que Vpu facilita la fluidez de la membrana celular por medio de un canal
de cationes. Tambin se ha sugerido que Vpu causa disrupcin de
interacciones entre protenas del VIH y de la superficie celular; esto
previene la endocitosis de viriones recientemente desprendidos de la
clula...

Mecanismos de linfocitopenia CD4

La disminucin de linfocitos CD4 representa el marcador ms importante de la infeccin
por el VIH y no es debido nicamente a una destruccin de las clulas infectadas por el
virus, sino que es producido por distintos mecanismos que se discuten a continuacin y se
resumen en la Tabla 1.
Alteracin en la homeostasis de los linfocitos CD4Redistribucin linfocitaria
La acumulacin de partculas virales en los rganos linfoides, especialmente en las
prolongaciones interdigitantes de las clulas dendrticas origina un reclutamiento de
linfocitos en estas zonas. Por tanto, la linfopenia CD4 tiene un componente de
secuestro en los rganos linfoides que no representa un dao inmunolgico de la
infeccin sino una respuesta normal del sistema que se localiza preferentemente all
donde el virus se acumula. Este fenmeno se ha descrito en otras infecciones crnicas en
que existe una gran sobrecarga y estimulacin antignica, como las enfermedades por
parsitos. Tras el inicio del TARGA se produce un rpido descenso del virus extracelular
unido a la membrana de las clulas dendrticas ganglionares que se asocia con un
aumento en el nmero de linfocitos CD4 memoria en sangre11.
Bloqueo en la regeneracin linfocitaria
Una vez que se inicia la reconstitucin inmunolgica tras TARGA no slo se detiene la
destruccin de nuevos linfocitos CD4, sino que se produce un incremento en la cintica de
divisin linfocitaria. Esto sugiere que la replicacin viral activa provoca un bloqueo en la
generacin de nuevos linfocitos por los rganos inmunolgicos centrales como el timo y la
mdula sea aunque los mecanismos causantes de este fenmeno son mal
comprendidos12. El impacto de esta alteracin se producira fundamentalmente en el
compartimento de linfocitos CD4 naf que, al verse disminuido, empeorara la generacin
de nuevos clones linfocitarios, con lo que se dificultara la sustitucin de los clones
destruidos por el VIH.
Destruccin de CD4 por efecto citoptico directo
Dada la agresiva cintica de replicacin viral, la destruccin de los linfocitos infectados
desempea sin duda un papel muy importante en destruccin de los linfocitos CD413. Esta
destruccin se produce de manera preferente en linfocitos activados, que son
especialmente susceptibles a la infeccin y replicacin viral debido a las siguientes
caractersticas: presentan altos niveles del receptor CCR5 en superficie, disponen de
niveles elevados de nucletidos y ATP que permiten la retrotranscripcin completa del
genoma viral y su transporte al ncleo y tienen activados los factores de transcripcin que
el VIH necesita para su replicacin6. Por este motivo, la infeccin y destruccin de
linfocitos CD4 activados es muy superior a la de linfocitos no activados o en situacin de
reposo inmunolgico. Esto tiene dos consecuencias muy importantes en la patogenia de
la infeccin. Por una parte, la mayora de los linfocitos CD4 en el sistema GALT se
encuentran activados ya que el intestino delgado representa la interfase ms extensa de
interaccin con el mundo microbiano externo y se trata de un entorno sometido a una
enorme sobrecarga antignica. En el curso de la infeccin debido a su localizacin, pero

sobre todo al grado de activacin que presenta, el sistema GALT es masivamente

destruido14, 15. Esta destruccin se mantiene en todas las etapas de la infeccin16 y es
irreversible ya que, a diferencia de los niveles de CD4 en sangre, su recuperacin no se
produce durante el TARGA17, 18. Por otra parte, la mayor susceptibilidad a la infeccin de
las clulas activadas explica que el compartimento preferentemente infectado y destruido
sea el de linfocitos memoria, ya que estas clulas se generan en el proceso de
reconocimiento del antgeno a partir de clulas naif. La destruccin de linfocitos memoria
tiene como consecuencia una disminucin de las clulas ya especializadas en el
reconocimiento de antgenos extraos y agrava cualitativamente la inmunodeficiencia. El
grado extremo de esta situacin viene representado por la destruccin preferente de
linfocitos CD4 especficos frente al VIH19. Una vez que la respuesta inmunitaria es
activada, se produce el proceso de reconocimiento de los antgenos del VIH y la
generacin de linfocitos activados que reconocen de manera altamente eficaz y potente
las protenas virales y destruyen las clulas infectadas. Pero como este proceso de
generacin de linfocitos memoria implica la activacin de los mismos, las clulas
especializadas frente al VIH son masivamente destruidas al ser infectadas. De esta
manera, el virus depleciona de manera preferente los linfocitos memoria que le reconocen
especficamente y agrava el escape viral a la respuesta inmunitaria (Figura 5).

Figura 5. Mecanismos de destruccin de CD4.

Mecanismos indirectos de destruccin de CD4
Los mecanismos de destruccin indirecta pueden clasificarse en aquellos mediados por la
propia respuesta inmunitaria del paciente, y los que son debidos al efecto txico de
protenas virales que alteran las vas de transduccin linfocitaria y llevan a la muerte
celular (Figura 5).
Destruccin mediante mecanismos inmunitarios
Los linfocitos CD4 infectados se transforman en dianas del sistema inmunitario y, al
expresar pptidos virales en sus molculas HLA de clase 1, son susceptibles al
reconocimiento y destruccin por linfocitos citotxicos. En modelos animales se ha
demostrado que la infusin de linfocitos CD4 activados frente al VIH origina una
disminucin en el nmero de CD4 infectados. En pacientes con infeccin, reciente existe
una correlacin entre el descenso de CD4 y la expansin de clones CD8 antivirales, lo
cual sugiere que este mecanismo puede contribuir a la destruccin de CD420.
Destruccin secundaria a la accin de protenas txicas del virus. Apoptosis
La apoptosis o muerte celular programada constituye un mecanismo fisiolgico mediante
el cual la clula se suicida de forma controlada21. Los mecanismos de apoptosis son
naturales e incluso ejercen un efecto protector frente al crecimiento celular incontrolado, y
cumplen un papel muy importante en todos los sistemas de desarrollo: embriognesis,

proliferacin y diferenciacin hematopoytica, control de la proliferacin tumoral y

regulacin de la activacin inmunolgica. La muerte celular inducida por apoptosis se
produce a travs de dos vas: la va extrnseca, que es activada mediante la unin en la
membrana plasmtica de citocinas de la familia del factor de necrosis tumoral alfa (TNF), receptores que activan vas bioqumicas de muerte celular, y la va intrnseca, que
alteran la permeabilidad mitocondrial por seales de estrs intracelular.
Numerosos datos experimentales apoyan la hiptesis de que el VIH puede inducir
apoptosis a travs de mecanismos muy diferentes: activacin crnica del sistema
inmunitario, interaccin entre los receptores y la envuelta viral, efecto txico de protenas
virales, aumento en la expresin de ligandos citotxicos y sntesis de citocinas por
linfocitos y macrfagos. Quizs la observacin ms importante es la que muestra que en
ganglios linfticos de pacientes infectados existe in vivo una mayora de clulas
apoptticas que no se encuentran infectadas y una minora de clulas que replican
activamente el virus y no presentan signos de apoptosis22. Estos datos, junto con
numerosos resultados obtenidos in vitro, sugieren que la apoptosis puede ser un
mecanismo indirecto complementario de la destruccin por efecto citoptico directo.
Distintas protenas virales son proapoptticas y actan por mecanismos diferentes21. Se
ha demostrado, que tanto el contacto de partculas virales, como de protena gp120 con
los linfocitos CD4, induce apoptosis sobre clulas no infectadas. Los mecanismos
moleculares que intervienen en la induccin de apoptosis a travs de la interaccin de la
envuelta con los receptores virales son mltiples e implican tanto la va extrnseca como la
intrnseca. Por una parte, la unin de gp120 a CD4 activa la va CD95-CD95L y aumenta
la susceptibilidad a la apoptosis mediada por Fas. Por otra parte, la induccin de
apoptosis se produce tambin por la interaccin entre la envuelta y el correceptor CXCR4
y durante el proceso de fusin. Adems de la gp120, se ha descrito que las protenas
reguladoras Vpr y Tat ejercen un efecto proapopttico. Vpr es una protena accesoria para
la replicacin del VIH en linfocitos pero indispensable en macrfagos. La induccin de
apoptosis por Vpr se produce a travs de la va endgena debido a su interaccin con la
protena translocadora de adenina en la membrana interna mitocondrial. Asimismo, la
protena Tat es una protena proapopttica, especialmente sobre clulas del sistema
nervioso central. Paradjicamente, Tat podra tener un papel antiapopttico en linfocitos
infectados, un mecanismo general en muchas infecciones virales. Ante la infeccin por
virus, nuestras clulas disponen de una serie de sensores intracelulares que
desencadenan la apoptosis como un mecanismo para evitar la replicacin y propagacin
de los virus. Muchas familias de virus antagonizan estos sensores para mantener la
clula viva el tiempo suficiente para permitir su propia replicacin. Distintos trabajos han
demostrado que la expresin intracelular de la protena Tat en linfocitos aumenta su
resistencia a la apoptosis y sta podra ser una de sus funciones.
Hiperactivacin y agotamiento del sistema inmunitario
En la fase crnica de la infeccin existe una activacin constante del sistema inmunitario,
que genera continuamente nuevas poblaciones linfoides con actividad antiviral (Figura 6).
Sin embargo, esta activacin no es completamente eficaz porque cuando se analiza el
sistema inmunitario en esta fase de la infeccin, se observa un mal funcionamiento de
ste, que se refleja en un trastorno en la diferenciacin final de linfocitos CD8 especficos
frente al VIH que carecen de la capacidad citoltica requerida1. El estudio de distintos
marcadores inmunolgicos muestra un desequilibrio en la generacin de clulas
efectoras, el compartimento de proliferacin y las clulas en diferenciacin final1, 23. Estos
datos sugieren que en la infeccin por el VIH existe un agotamiento o envejecimiento

precoz del sistema inmunitario debido a la sobrecarga antignica extrema que se produce
a lo largo de la infeccin24, 25. Durante aos hemos considerado que la viremia VIH era la
causa de esta activacin constante. Sin embargo, la activacin del sistema y su
senescencia persiste en pacientes con TARGA y carga viral indetectable lo que ha llevado
a proponer otras fuentes antignicas en los pacientes en tratamiento. Por una parte, un
aumento de la translocacin de productos bacterianos debido al dao del GALT producido
en la primoinfeccin26. Por otra parte, a la replicacin de virus endgenos, especialmente
herpesvirus, que contribuira a la activacin crnica del sistema y acelerara la progresin
a sida27.

Figura 6. Mecanismos patognicos en la fase crnica de la infeccin.

Probablemente, todos los mecanismos descritos participan en la disminucin de linfocitos
CD4, que representa el marcador esencial de la infeccin por VIH. Es probable que, en
los estadios iniciales de la infeccin, cuando todava no se ha generado una respuesta
inmunitaria, la elevada replicacin del VIH origine la destruccin directa o por mecanismos
de apoptosis de los linfocitos, especialmente los del sistema GALT. Una vez la respuesta
inmunitaria celular se establece, a estos mecanismos se aadira la destruccin
inmunomediada de los linfocitos infectados por los clones CD8 especficos y el proceso de
agotamiento inmunitario que sera predominante a medida que la infeccin progresa. El
secuestro en rganos linfoides y el bloqueo tmico se produciran preferentemente en las
fases de viremia elevada, ya que el control de la replicacin viral se asocia a una
redistribucin rpida de linfocitos memoria a sangre perifrica que se difiere en 4-12
semanas para linfocitos naves portadores de TREC, lo que indica su generacin reciente
por los rganos linfoides centrales28.

Respuesta inmunitaria frente a la infeccin por el virus de la