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1. Depresin
Segn Mitjans y Arias (2012) el trastorno depresivo mayor forma parte del
grupo de enfermedades denominadas enfermedades genticas complejas en
cuya base se encuentran involucrados una serie de genes de efecto menor o
de susceptibilidad cuya expresin podra estar modulada por factores
ambientales.
Pacheco, Bernardo y Arnguiz (2011), afirman que en la depresin, est
involucrada la delicada qumica del cerebro, especficamente las sustancias
qumicas llamadas neurotransmisores. Estas sustancias contribuyen a la
transmisin de mensajes entre las clulas nerviosas del cerebro, regulando el
estado de nimo. Cuando no estn disponibles en las cantidades necesarias,
el resultado es la aparicin de los estados depresivos en pacientes. La
respuesta del cerebro a los acontecimientos estresantes como los
mencionados arriba puede alterar el equilibrio de los neurotransmisores y
provocar la depresin.
De all, se interpreta que la depresin posee un carcter gentico complejo,
donde intervienen sustancias qumicas llamadas neurotransmisoras las cuales
contribuyen a la transmisin de mensajes entre las clulas nerviosas del
cerebro regulando el estado de nimo. Cuando stas, no estn disponibles en
las cantidades necesarias, aparecen los estados depresivos en pacientes. Esta
patologa, es reconocida altamente prevalente.
1.1 Gentica
La gentica humana describe el estudio de las bases de la variabilidad y
herencia biolgicas en la especie humana. Entretanto, la gentica mdica,
busca las posibles aplicaciones que permitan mejorar la salud de las personas,
destacando la aplicacin directa de los fundamentos y mtodos de la gentica
en el diagnstico y tratamiento de las enfermedades.
Desde esta perspectiva, los estados depresivos en pacientes son estudiados
desde el componente gentico de estas enfermedades identificadas a partir de
estudios de familia, de gemelos o de adopcin. Una de las enfermedades
complejas, como es la depresin aunque tienen una base gentica, no siguen
el patrn clsico de herencia mendeliana. Esta es considerada desde el modelo
del umbral de susceptibilidad, que sera uno de los que mejor explicaran la
transmisin de la enfermedad.
Este modelo presentado por Mitjans y Arias (2012), asume que la variable
susceptibilidad para desarrollar la enfermedad se distribuye de forma continua
en la poblacin, de tal manera que slo aquellos individuos que sobrepasen un
determinado umbral manifestarn el trastorno. Aqu, se toma la hiptesis, que
en la base de esta herencia compleja estaran involucrados una serie de genes
de efecto menor cuya expresin podra estar modulada por un gran nmero de
factores ambientales.
As pues, estos investigadores parten de la hiptesis de que, para un trastorno
hereditario determinado, la prevalencia de la enfermedad ser ms elevada
entre los familiares de los afectados que en la poblacin general y que cuanto
mayor sea el porcentaje de genes compartidos con la persona afectada mayor
ser el riesgo para desarrollar el trastorno.
De aqu se deriva, que este tipo de estudios han confirmado que entre los familiares de primer grado de un paciente con depresin mayor (padres y
hermanos, 50% de genes compartidos) existe un aumento importante de la
prevalencia de esta patologa (15%) respecto a la observada entre la poblacin
general (5,4%).
Por lo tanto, puede concluirse que la gentica juega un rol muy importante en la
depresin ya que ciertos genes afectan de manera muy directa a la depresin
mayor.
.
Genes
prevalencia que del mismo entre los miembros, lo cual permitir calcular el
riesgo familiar a el trastorno sealado.
Segn Mitjans y Arias (2012) Estos genes mostraron una asociacin
estadsticamente significativa con la depresin mayor (APOE, GNB3, MTHFR,
SLC6A). Segn el ligamiento normalmente se utilizan genealogas en las que
la enfermedad se presenta en diferentes familiares y en las que se observa un
patrn de herencia mendeliano, aqu se estudia si existe dependencia entre la
transmisin de la enfermedad y los diferentes alelos, en caso de que se
transmitan conjuntamente, se sugiere la existencia de un gen para la
enfermedad.
En esta investigacin se observa que los investigadores se centran en 5 genes
especfico pero el que ms atencin le presta es el Gen SLC6A4 ya que este
codifica la protena que es diana teraputica de los frmacos selectivos de la
inhibicin de la receptacin de serotonina.
Del mismo modo, se hace especial mencin al estudio de Chen y cols. (1998)
en el que se realiz la clonacin y localizacin de SERT en intestino de cobaya,
mostrando adems por hibridacin in situ e inmunohistoqumica la expresin de
SERT en las neuronas entricas y en el epitelio que reviste toda la longitud de
la vellosidad intestinal, desde la cripta.Tambin se ha realizado la clonacin y
estudiado la expresin de SERT en bvidos y los resultados han mostrado que
SERT se expresa en placenta, cerebro, mdula sea, rin, corazn, glndula
adrenal, hgado, glndula paratioridea, tiroides, intestino delgado y pncreas de
bvido (Mortensen y cols. 1999).
Por tanto, parece que la expresin del transportador SERT presenta una amplia
distribucin, si bien la actividad del mismo ha sido fundamentalmente estudiada
en el sistema nervioso central y el tracto gastrointestinal.
Del mismo modo, Caruncho y Rivera-Baltans (2010) en su trabajo titulado:
Ensayos de unin en membranas de distintas reas cerebrales tambin han
demostrado alteraciones diferentes en la expresin de los transportadores de
serotonina y noradrenalina entre la depresin unipolar y bipolar. En esta
investigacin se hace nfasis, como mediante ensayos se ha demostrado la
alteracin de los transportadores de serotonina y noradrenalina influyen en la
depresin unipolar y bipolar.
Segn Daz y Gonzlez (2012) El transportador de serotonina (5-HTT) juega
un rol importante en la neurotransmisin serotoninrgica por la facilitacin de la
recaptura de serotonina de la hendidura sinptica.
Segn Pablo R. Moya (2013) SERT es una protena clave del sistema 5HTrgico que regula la disponibilidad del neuromodulador en la sinapsis. SERT
tiles en estas patologas.Estos frmacos no diferencian entre los receptores 5HT1B y 5-HT1D por lo que pueden constituir una diana teraputica en el
tratamiento de las migraas.
El receptor 5-HT1D se corresponde al subtipo B encontrado en los animales.
Se encuentra en terminales de neuronas donde al ser estimulados inhiben la
liberacin de serotonina, concretamente en hipocampo, striatum y amigdala.
Tamben han sido detectados en vasos sanguneos intracraneanos, sobre todo
en el sistema de la cartida interna, en los ganglios del trigmino y en el
corazon humano donde modula la liberacin de 5-HT (Hou y cols, 2001).
El receptor 5-HT1E fu definido inicialmente en corteza y striatum. Exhibe una
homologa de secuencia con los receptores subtipo 1D (64%) aunque su papel
fisiolgico es desconocido en la actualidad (Hoyer y cols, 2002). El receptor 5HT1F comparte el 70% de la informacin gentica con el subtipo 1E. Se ha
encontrado en SNC (corteza, hipocampo, estriado, tlamo, rafe dorsal), en
mesenterio y en el ovario. No se dispone de radioligandos selectivos para este
receptor, circunstancia que dificulta el conocimiento de su fisiologa.
El receptor 5-HT2 es postinptico y se asocia con fibras motoras finas en las
capas medias del cortex, especialmente en las reas motoras. Por esta
circunstancia se ha considerado que esta familia de receptores pueden estar
implicados en los efectos motores de la 5-HT. El receptor 5-HT2 presenta tres
subtipos, A-C (Peroutka, 1997). Los mejor estudiados son los receptores 5-HT
2 cuyo ARNm es ms abundante en la corteza. Se distribuye ampliamente,
tanto en tejidos perifricos como centrales. Se encuentra principalmente en las
Este hecho hace que la 5-HT sea una sustancia hidroflica y, como tal, no
traspasa la barrera hematoenceflica fcilmente. Su descubrimiento en el
cerebro en 1953 indic que esta molcula era sintetizada en este rgano.
La serotonina est presente en la mayora de las especies animales y
vegetales. En el caso de los mamferos, se distribuye mayoritariamente en el
tracto gastrointestinal (95%), y especialmente en las clulas enterocromafines
(86%). En menor proporcin, la serotonina se localiza en las neuronas del
sistema nervioso entrico (9%), y el resto se acumula en plaquetas y neuronas
triptaminrgicas del SNC y del sistema nervioso entrico (Wade y cols., 1994;
Gershon, 2004).
Adems, la serotonina tambin es sintetizada en los receptores de la retina, en
la glndula pineal, en los cuerpos neuroepiteliales de los pulmones y en las
clulas parafoliculares del tiroides (Gaspar y cols., 2003).
A pesar de que solo una pequea proporcin de serotonina es sintetizada en
las neuronas del sistema nervioso, se considera un neurotransmisor
monoamina muy importante ya que es responsable de la transduccin de la
seal neuroqumica entre las neuronas. La mayor parte de las neuronas que
producen serotonina se localizan en una zona restringida del encfalo, entre el
mesencfalo y el rombencfalo, donde se reagrupan en ncleos bien
conocidos: los ncleos del rafe; existiendo tambin una pequea poblacin de
estas neuronas a nivel del ncleo dorsomedial hipotalmico.
Aunque hay relativamente pocas neuronas serotoninrgicas en el cerebro,
estas neuronas inervan reas extensas del cerebro, tales como el cerebro
anterior, el hipocampo, el cerebelo y la mdula espinal (Haider y cols., 2006), y
que la serotonina sea previamente captada por las clulas para proceder a su
inactivacin (Fuller y Wong, 1990).
La disponibilidad de triptfano para la sntesis de serotonina es dependiente de
la cantidad de aminocidos libres, de aminocidos totales y del cociente
triptfano/LNAA (Monti, 1998). Por tanto, la concentracin de serotonina en el
cerebro es directamente proporcional a la concentracin de triptfano en
plasma y cerebro, directamente influenciadas por la ingesta diettica de
triptfano (Mateos y cols., 2009; Paredes y cols., 2009)
.
Recientes investigaciones neuroqumicas se han centrado en estudiar cmo
afecta la alimentacin a las concentraciones de triptfano y a la sntesis y
disponibilidad de serotonina en el cerebro. As, Zhang y colaboradores (2006)
han demostrado que la administracin de una dieta baja en triptfano ( 20%
con respecto a una dieta normal) en roedores de laboratorio se traduce tanto
en una disminucin en los niveles de serotonina cerebral (medidos en corteza
prefrontal, cuerpo estriado, hipocampo y tronco cerebral) como en desrdenes
comportamentales.
Mientras, las investigaciones farmacolgicas se han centrado en el control del
apetito por medio de medicamentos serotoninrgicos. As, se ha demostrado
que los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (SSRI) y los
agonistas del receptor 5-HT2C atenan la ganancia de peso corporal en
roedores, lo cual est estrechamente relacionado con una marcada hipofagia
(Halford y cols., 2007).
Hasta la fecha se han descrito numerosas reas que inervan el LC. Las
aferencias ms importantes descritas al propio ncleo del LC provienen del
ncleo paragigantocelular y del prepsito hipogloso, ambos localizados en la
Segn Tllez Vargas (2006) Los receptores noradrenrgicos son de dos clases:
alfa y beta. Los receptores alfa-1 son excitadores y estn localizados en el
cerebro, las fibras musculares lisas vasculares e intestinales, y el msculo
cardaco. Su estimulacin produce aumento del calcio intracelular y activacin
de los sistemas del fosfatidilinosi-tol y de la protein-kinasa C.
Los receptores alfa-2 son inhibidores y se encuentran en el cerebro, las fibras
musculares lisas vasculares e intestinales, la terminal nerviosa y las plaquetas,
donde parece estar relacionado con el fenmeno de agregacin plaquetaria. Su
accin origina disminucin de la ade-nilciclasa e inhibicin de los canales del
calcio. Este se corrporta como un autorreceptor, es decir, es el responsable de
la informacin de la retroalimentacin en la produccin de noradrenalina: su
excitacin produce disminucin de la liberacin del neurotransmisor, en tanto
que al ser bloqueado se produce mayor liberacin por parte de las neuronas
noradrenrgicas.
Este modelo de estrs crnico se emplea, por analoga, como modelo para la
enfermedad depresiva y permite evaluar los cambios en el sistema
noradrenrgico: reduccin de la densidad de los beta-adrenorreceptores,
aumento en la densidad de los receptores alfa-1 y alfa-2 y disminucin de la
respuesta del AMPc
.
Los cambios en los adrenoreceptores conforman una funcin adaptativa
(plasticidad neuronal) cuyo objetivo es disminuir el desarrollo de la enfermedad
depresiva, pero resultan insuficientes para impedir la aparicin de los sntomas
depresivos.
formadas por dos o tres potenciales de accin de baja latencia entre ellos,
seguidos de un perodo silente prolongado).