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La farmacogenomica un

termine che tra poco


metteremo in soffitta, anche
se giovane, poich oggi si
inizia a parlare di medicina
di precisione.
Medicina di precisione un
termine pi vasto rispetto a
farmacogenomica.
Il concetto fondamentale
dal quale partiva la
farmacogenomica : dobbiamo ottimizzare il trattamento sul paziente, quindi ogni
paziente una storia a s, ed io dovrei dare il farmaco giusto al paziente giusto.
Questo si pensava di farlo prima con la genetica e poi con la genomica. Prima
puntualizzazione importante per quello che ci diremo quando incontreremo la
variabilit nella risposta ai farmaci: diremo che esistono degli studi che sono andati a
cercare i cosiddetti geni candidati .
Questo cosa significa?
Che io conosco la
fisiopatologia di una certa In contrast to candidate gene studies, which test
a priori hypotheses that variation in particular
malattia, so come
genes
influences a phenotype of interest, whole
funziona un farmaco e
genome
scans represent a fundamentally
vado a vedere se per caso
different, entirely data-driven approach to
i geni che sono correlati
identifying
novel pharmacogenetic loci and, as
alla risposta di questo
such, are unbiased by pre-existing knowledge
farmaco sono modificati.
regarding the location or
Questo un approccio di
genentica classica,
diciamo cos.
Invece da qualche
While GWA analyses provide an unbiased
anno si affermata la
opportunity to discover novel variants not
tecnologia del Gwas
previously implicated or suspected to influence BP
genome whole
responses, biologic mechanisms that may account
scanning ed
for the other identified SNP associations with BP
cambiato lapproccio. response to candesartan are not readily apparent.
Io non dico pi so che il farmaco X funziona perch gli serve il gene A, ma dico
qualcosaltro; so che su 10000 pazienti, 100 mi rispondono allora andiamo a vedere
facendo uno scan di tutti gli SNPs del genoma di questa persona, quali sono le
caratteristiche che differenziano chi risponde da chi non risponde.
Quindi identificher una serie di SNP candidati, dopo di che vedo allincontrario per
cercare quello che potrebbe essere il gene interessato.
Come si pu capire, questo un approccio stimolante, perch ci fa scoprire cose
nuove. Se io s che la risposta al farmaco X dipende dal gene A e vado a cercare
variazioni del gene A, come facevo con i geni candidati, non scoprir mai niente di
nuovo, perch gi so che quello coinvolto ed anche studiare questa parte della
farmacologia forse noioso; poich vediamo un elelnco di SNP , di cui dir quello me
laspettto, come si chiama tizio e caio, va bene ma chi se ne importa.
Invece se vado a fare il GWAS ho delle sorprese, posso anche non capire niente
allinizio, per una strada nuova, ovviamente non detto che quello che becco sia

effettivamente fisiolgicamente rilevante,


perch pu stare messo a centinaia di
basi da quello che il fattore coinvolto.
Perch non ci basta pi
farmacogenomica? Perch da un po di
anni si inizia a parlare di micrornoma,
proteoma, microbioma e variazione della
risposta ai farmaci.
Tutti questi oma omix possono a loro
volta coinvolgere la risposta ai farmaci.
Quindi a me non basta pi dire farmacogenomica.
In pi quello che si capito ch molto spesso non posso illudermi che la risposta ad
un farmaco X mi dipenda solo da un fattore, ma che in realt questo fattore ha senso
se viene messo vicino ad altri n fattori. Quindi si comincia a parlare anche in ambito
di risposta ai farmaci di interattoma. Come quindi si pu capire non ci basta pi il
vecchio termine farmacogenomica.
Questa era una precisazione doverosa da fare. Per vostra fortuna si cominciato a
lavorare su queste cose da pochissimo tempo per cui
non ci sono tanti esempi che vi potr far vedere in
questo corso, per per non farvi uscire dalla laurea
in biotecnologie con cose gi antiche, vi volevo
dare questo messaggio.
La domanda che nasce spontanea a questo punto :
Ma perch?
A questa domanda ci sono due risposte:
- la prima versione quella buona ed : i medici vogliono servire sempre
meglio i pazienti e questa anche lidea di base della medicina personalizzata.
- La seconda versione o altro versante della medaglia molto pi terra terra ed
ha a che fare con i soldi; perch si fanno sempre meno, nuovi farmaci, quindi
il numero di molecole nuove che arrivano sul mercato sempre di meno, ma
questo non significa che si cerchino sempre meno farmaci, significa che la
percentuale di insuccessi alta e fare un farmaco costa tanti soldi e quindi le
case farmaceutiche non vogliono nadare a fare uno studio clinico se non ha
una qualche prbabilit di successo. Quindi la logica che c dietro : io
identifico prima la popolazione nella quale il farmaco potrebbe funzionare,
dopo di che cerco di approvarlo per i responder, cos ho un farmaco che
funziona sicuramente ed ho risparmiato un sacco di denari.
Per venire alla pratica visto che parliamo di farmacologia, lobiettivo pi bello per chi
lavora in farmacologia o in medicina personalizzata quello di riuscire ad avere sul
foglietto illustrativo del farmaco, un paragrafetto dove c scritto che necessario il
genetic testing. Incontreremo qualche esempio, ma non ce ne sono tanti, invece ci
sono tanti esempi nei quali il label dice che ci pu essere variabilit genetica, ma ci
sono pochi esempi nei quali ci viene detto fai il test genetico prima di dare il farmaco.
Infatti queste sono cose interessanti, ma limpatto pratico ancora piccino.
Dopo tutte queste belle chiacchiere cominciamo il vero e proprio corso di
farmacologia.

FARMACI CARDIOVASCOLARI
Dei farmaci cardiovascolari la prima classe che tratteremo quella dei:

FARMACI ANTIPERTENSIVI
I farmaci antipertensivi sono quelli per la pressione
alta.
Esistono delle definizioni di pressione alta, queste
definizioni sono codificate da documenti
internazionali. Un documento chiave c stato dato
dalle raccomandazioni della Joint National
Committee 7 (JNC 7), un organo americano che
distingue differenti soglie per la pressione sistolica e
per la pressione diastolica e diversi gradi di
ipertensione.
(vedi la tabella: sono cose a imparare a memoria)

Quando si parla di farmaci antipertensivi, si parla in genere di farmaci per


lipertensione essenziale, quindi la distinzione che dobbiamo fare tra:
- IPERTENSIONE ESSENZIALE
Non c una causa nota
- IPERTENSIONE SECONDARIA
Riconosciamo delle cause note. Ad esempio se si ha un tumore della midollare
del surrene, che mi fa tanta noradrenalina, la mia pressione sale.
Tra le Secondarie ci sono tante fortme di ipertensione da farmaci. (che per ora
non ci interessano.)

Perch trattiamo lipertensione?


Trattiamo lipertensione per ridurre
la mortalit cardiovascolare.
I farmaci antipertensivi sono tra i
pochi esmpi di farmaci che noi
diamo profilatticamente, il che
significa che probabile che se ad
una persona chiedete che hai?
Nulla, ogni tanto ti viene mal di
testa? Vai a misurarti la presssione
e trova la pressione a lta, quindi se
questa persona non fosse andata dal
medico non lavrebbe nemmeno
saputo e nonostante ci li trattiamo
per tanti anni.
Centra o non centra la genetica?
Centra sicuramente, con i Gwas hanno confrontato ipertesi contro non ipertesi, ed
hanno identificato pi di 40 loci associati allipertensione; in realt se andiamao a
vedere il peso specifico di questi loci nellipertensione essenziale, ci accorgiamo che
la loro predittivit non cos alta. Quindi noi non possiamo dire tu chai lo SNP tot e
sicuramnete diventi iperteso, questo il senso della storia.
Quindi questa gi una chiave di lettura per capire perch non troveremo la
variabilit genentica che ci dice il 100% della risposta ad un farmaco.
Se parliamo di farmaci antipertensivi nellambito di un corso di farmacogenomica
anche perch esiste una grossa variabilit nella risposta. Quindi noi non ci possiamo
aspettare che diamo il farmaco antipertensivo al paziente e la pressione scenda per
forza. Quindi esistono tanti farmaci ipertensivi e possiamo anche dire che se il

paziente A risponde alla classe tot potrebbe non rispondere ad unaltra classe e
viceversa.
Tra laltro secondo concetto importante: succede molto spesso, che se do un solo
farmaco ipertensivo la pressione non scende se ne do due scende; se poi non scende
con due, allora ne do tre.
Quindi questa cosa per i farmacologi molto carina, nel senso che quando mettiamo
insieme i farmaci in genenre lo facciamo secondo una logica.
Nella farmacologia del triennio avete studiato:
Sinergismi Farmacodinamici e Sinergismi Farmacocinetici.
Quindi quando io metto insieme due farmaci, possono potenziarsi e va da se che
anache qui come per lipertensione prevenire meglio che curare.
Questo fatto che ci siano alcuni farmaci che si aiutano gli uni con gli altri, richiama
immediatamente le domandine desame, che allesame a noi farmacologi piace tanto
dire: secondo te perch metto il farmaco A insieme al farmaco B e non ci metto il
farmaco C .
A questo punto vi ho detto prima, ci sono tanti farmaci antipertensivi, come li
classifichiamo? Come li studiamo?
Siamo in un corso di biotecnologie, quindi il modo migliore per lassificarli e studiarli
quello di andare dritti al meccanismo dazione, perch non che voi l dovete
somministrare ai pazienti.
P er capire come si classificano in base al meccanismo dazione dobbiamo ricordare
molto semplicisticamente perch c la pressione alta.
Allora io per farvi capire quali sono i meccanismi dellipertensione ho riportato
questo disegnino:

Cosa ci fa vedere questo disegno? Questo disegno ci fa vedere innanzitutto un tubo,


una cannola dellacqua di un giardino, poi c un giardiniere malaccorto che andato
a finire con il piede sulla cannola dellacqua e quindi visto che il rubinetto aperto, il
tubo prima del piede del giardiniere si gonfia;

Quindi che cos la pressione arteriosa?


La PRESSIONE ARTERIOSA la pressiona che viene esercitata sulle pareti di questa
cannola; che cos questa cannola? rappresentata dai grandi vasi arteriosi o dai vasi
di medio calibro, quelli dove andiamo a misurare la pressione arteriosa in periferia.
Da che cosa dipender quanta pressione c?
La quanta pressione c dipende da quanto liquido c qui dentro. Quanto liquido c
qui dentro dipende da due fattori fondamentali:
- da quanto ne entra, cio se la pressione dellacqua a livello del rubinetto
molto alta
- da quanto ne esce, cio di quanto schiacciato il tubo
A che serve questo disegnino?
Questo disegnino ci fa capire i meccanismi che posssono essere toccati per far
scendere la pressione arteriosa.
I meccanismi che possono essere toccati per far scendere la pressione arteriosa, sono
fondamentalmente rappresentati a questo punto da:
- quanto liquido c nel tubo; se per esempio il giardiniere andato a
schiacciare la cannola un giorno in cui lacquedotto aveva tolto lacqua non
succede nulla. Quindi variazione del volume plasmatico.
- La seconda possibilit di intervento data dalla resistenza vasale.
- La terza possibilit di intervento data dalla quantit di liquido, che viene
immessa nel sistema. Chi che immette il liquido nel sistema? Il cuore.
Per essere pi sistematici noi avremo la possibilit di intervenire andando a diminuire
la gittata cardiaca. Quindi i primi farmaci antipertensivi come se regolassero il
rubinetto, fanno cambiare la quantit di acqua che entra; quindi farmaci che
modificano la gittata cardiaca.
Poi seconda possibilit, farmaci che modificano la resistenza periferica.
E poi avremo farmaci che fanno sia luna che laltra cosa.
Che fine hanno fatto i farmaci che modificano il volume? A questo punto bisogna fare
un passo indietro.
Ripetiamo: Abbiamo identificato i fattori sui quali possiamo intervenire, che sono:
- Volume del liquido
- Gittata cardiaca (quindi la
quantit di liquido che entra nel
sistema)
- Resistenza (quindi quanto esce)
Nella tabella (quella in alto) gi
scendevamo pi nel concreto dei farmaci
e abbiamo visto: - farmaci che
modificano la gittata
- farmaci che modificano la
resistenza
- farmaci che modificano sia la
gittata che la resistenza.
Sorpresa non c la categoria dei farmaci
che modificano la quantit di liquido; Come
mai? Per capire come mai non c dobbiamo
fare un passso indietro.
Il passo indietro : Ma da che cosa dipende
la gittata cardiaca?

La GITTATA CARDIACA dipende fondamentalmente da due fattori.


I due fattori da cui dipende sono:
- FREQUENZA
- VOLUME DI EIEZIONE
Che cos il volume di eiezione?
la quantit di liquido che viene pompato in una contrazione.
Quindi la gittata cardiaca la quantit di liquido che esce in 1 minuto.
E come si calcola? Moltiplicando quello che esce in una contrazione per il
numero di contrazioni al minuto. (elementaristico)
Da che dipende la frequenza cardiaca?
Dipende dal Sistema Nervoso Autonomo (SNA) ricorda sistema ortosimpatico
e sistema parasimpatico. Quindi avremo il piacere infinito di ritrovare in
questo capitolo della farmacologia le neurotrasmissioni.
Poi il secondo fattore il volume di eiezione, quindi la quantit di liquido che
viene buttato furori con una sistole.
Da che dipende questo secondo voi? Da quanto forte si contrae il cuore, quindi
dal
suo

INOTROPISMO.
Da che cosa dipende linotropismo cardiaco?
Linotropismo cardiaco dipende per lo meno, in realt se ci sentissero i
cardiologi si arrabbierebbero, per noi dobbiamo essere semplici, dipende per
lo meno da due fattori, ancora una volta:
- Da quanto il cuore stimolato dal sistema nervoso autonomo
- In secondo luogo dal famoso PRE-CARICO o PRELOAD

Che cos il precarico?


Il volume del cuore alla
fine della diastole;
quindi quanto sangue
c nel cuore prima he
si contragga, questo perch c una legge che si chiama legge di Starling.
L a legge di Starling dice: quanto pi cresce il volume del ventricolo tanto pi cresce
la forza di contrazione.
Attenzione fino a raggiungere un plateau, dopo di che la relazione si inverte e questa
la ragione per la quale persone che hanno lo scompenso cardiaco, come se avete la
fortuna di avere nonne di 80/90 anni, non hanno un cuore di dimensioni normali, ma
hanno un cuore molto pi largo, c tanto liquido e quindi non si contrae pi bene.
Quindi perch non abbiamo trovato i farmaci che modificano il volume, dentro le
categorie precedenti? Perch il loro meccanismo dazione fondamentalmente
correlato a variazioni della gittata, quindi diciamo un sottocapitolo dei farmaci che
modificano la gittata.
Ripetiamo rapidamente
Voglio classificare i farmaci che
agiscono sulla pressione in base al
meccanismo dazione. Questa
classificazione la faccio
ricordandomi quali sono i fattori che
determinano la pressione alta.
E tra i fattori che determinano la
pressione alta abbiamo:
- La resistenza vasale
- La gittata cardiaca
- Il volume di liquido del
sangue
Dopo di che abbiamo cercato di
dissezionare un po questi fattori e ci siamo accorti che la gittata dipende dalla
frequenza e dal volume di eiezione; Mentre il volume di eiezione dipende a sua volta
dallattivit del sistema nervoso autonomo e dal
pre-carico.
Fatte queste premesse, vi ho detto un secondo fa che i farmaci che agiscono sulla
pressione arteriosa possono agire a livello dei vasi di resistenza; e qui le cose si
complicano un attimo, perch i vasi di resistenza possono essere:
- VASI ARTERIOSI
- VASI VENOSI
Quindi i farmaci vasodilatatori possono essere:
-VASODILATATORI ARTERIOSI
-VASODILATATORI VENOSI

Oppure possono dilatare sia i vasi arteriosi che i vasi venosi.


Quindi ripetiamo, vi ho detto che una modalit di intervento sulla pressione quella
di dilatare i vasi. Perch li dilatiamo?
Perch c una muscolatura liscia, che determina quanta resistenza fa, un po come il
piede del giardiniere. Se io faccio sollevare il piedino, la resistenza diminuisce.
In realt il disegno del contadino era semplicistico, perch nel nostro corpo non
abbiamo solo le arterie, abbiamo le arterie e le vene e quindi io posso dilatare sia le
arterie che le
vene, che tutte e e
due, e quindi
i farmaci sui quali
possiamo
lavorare possono
essere:
Vasodilatatori
venosi
Vasodilatatori
arteriosi
Vasodilatatori sia
arteriosi che
venosi
Qual la
conseguenza di
dilatare il
comparto
arterioso?
Ovviamnete che
mi scende la
pressione. Perch
mi scende la
pressione? Perch
c meno resistenza a livello del comparto che sta a monte dei vasi di resistenza; e
questo chiaro non mi pone nessun problema, quello che mi pone i problemi a
imparare la farmacologia degli antipertensivi che cosa succede se dilato le vene?
Poich non cos ovvio, visto che stanno molto pi a valle, stanno dopo i capillari.
Allora perch se dilato le vene io posso ottenere un effetto antiipertensivo?
Perch nel nostro corpo abbiamo delle vene che si chiamano VENE DI
CAPACITANZA, che cosa sono queste vene? Sono un serbatoio venoso, che noi
abbiamo dove? Negli arti inferiori e nel piccolo bacino.
Quindi sono come un serbatoio, il quale serbatoio pu essere aperto o chiuso.
Quando io apro questo serbatoio, che succede? Succede che meno sangue torna al
cuore, quindi diminuisce il pre-carico e quindi diminuisce la gittata.

Allora saltiamo un po di cose, perch vi vedo gi piuttosto provati; e andiamo a come


ho deciso, perch la responsabilit mia, di organizzare il discorso.
Ed ho deciso di organizzare il discorso non diversamente da come faccio di solito con
i medici. Perch?
Perch se noi ci limitassimo alla classificazione che vi ho detto prima, in realt per
tutte le categorie che vi ho elencato, dovremo esaminare un sacco di farmaci;
dovremmo studiare insieme 50-60 molecole, impossibile!
Allora quello che facciamo distinguere tra farmaci di:
- PRIMA SCELTA, cio i farmaci che si usano pi spesso
- SECONDA SCELTA, quelli che si usano pi raramente, quindi solo nei casi
in cui quelli di prima scelta non funzionano.

Nellambito dei farmaci di prima scelta, che potete essere contenti sono gli unici che
studieremo, abbiamo poche categorie.
Le categorie che incotriamo sono:
- DIURETICI
- -BLOCCANTI che in realt da un po di tempo sono stati bocciati e sono
passati dallaltra parte, per visto che sono cos importanti
farmacodinamicamente l abbiamo continuati a tenere da questaltra parte.
- ACE INIBITORI
- ARBs (antagonisti del recettore dellangiotensina II)
- CCB (bloccanti dei canali del calcio)

Quindi quello che dovremmo fare studiare di ciascuna di queste categorie:


- il meccanismo dazione
- un minimo minimo di classificazione
- qualche piccola noticina di tossicit
- e soprattutto la farmacogenomica
Prima di incominciare i diuretici c un altro piccolo sforzo che vi chiedo di fare in
questo momento.
Quando noi diamo un farmaco che abbassa la pressione al paziente non che
lorganismo del paziente sta l a guardare e dire bene, adesso faccio scendere la
pressione, fine della storia. Purtroppo vengono messi in atto dei meccanismi di
compenso.

Perch vengono messi in atto questi meccanismi di compenso? Perch il nostro corpo
ha dei sistemi, che avete studiato in fisiologia, che permettono di riconoscere quando
la pressione scende e quindi di evitare che la pressione scenda troppo.
A che ci servono? Ci servono a sopravvivere quando ad esempio abbiamo un
emorragia.
In cosa consistono? Consistono in una serie di recettori che si chiamano barocettori,
che stanno nella carotide e nellaorta, che quando vengono stimolati, quando la
pressione scender, aumentano lattivit del sistema nervoso ortosimpatico con il
risultato di aumentare il tono vasale, di far contrarre di pi e pi velocemente il cuore
e di far trattenere acqua.

Perch vi ho detto questa cosa? Perch qui


c un trucco per capire quellassociazione
di farmaci, che dicevamo allinizio.
Se io so che do il farmaco A, questo
farmaco A mi attiva il meccanismo di
compenso, allora aggiungo al farmaco A
un farmaco B che mi blocca il meccanismo
di compenso e il farmaco A funzioner
meglio.
Cominciamo subito con i DIURETICI

diuretici sono farmaci che aumentano il flusso urinario.


Perch ci interessa aumentare il flusso urinario? Perch il flusso urinario aumenta
perch perdiamo sodio, quindi i diuretici sono farmaci che ci fanno perdere sodio
nelle urine, e quando perdiamo sodio e acqua con le urine cosa ci aspettiamo?
Che il volume ematico scende, anche se tra un secondo dovremmo smentire questa
affermazione.
Esistono diversi tipi di diuretici, per fortuna non l dobbiamo studiare tutti, maa
dobbiamo studiare i diuretici che servono in medicina cardiovascolare.
In medicina cardiovascolare ci servono:
- DIURETICI TIAZIDICI
- DIURETICI RISPARMIATORI DI POTASSIO
- DIURETICI DELLANSA (il termne dellansa significa diuretici che
agisacono sullansa di Henle)

Qua c qualche nome, ma non li leggiamo neanche, vi dico solo che di questi il pi
usato di tutti il CLORTALIDONE seguito dall IDROCLOROTIAZIDE, che un
po il farmaco di riferimento della famiglia.
(non dovete saperli tutti, per dovete sapere quello che vi dico dopo; per quando vi
dico ricordatevi il clortalidone e idroclorotiazide, bisogna farlo. Due o tre pi
importanti per ogni categoria si pu fare.)

Questa tabella che sta qui, per i medici importante perch ci dice se c variabilit
farmacocinetica, ma a noi non interessa per nulla, e sta qui solo per dirvi che si
chiamano TIAZIDICI perch hanno una struttura chimica con un anello
benzotiazidico e che in questa famiglia ci sono molecole che hanno questo nucleo
benzotiazidinico e molecole simili, che infatti si chimano TIAZIDO-SIMILI.