22.

FARMACOLOGA CLNICA

298 / ABSORCIN Y ELIMINACIN DE FRMACOS

Los frmacos son casi siempre compuestos extraos al organismo. Como tales, no se estn
formando y eliminando continuamente al igual que sucede con las sustancias endgenas. Por tanto,
los procesos de absorcin, biodisponibilidad, distribucin y eliminacin tienen una importancia capital
para determinar el inicio, la duracin y la intensidad del efecto farmacolgico.

ABSORCIN
Proceso de transporte del frmaco desde el lugar de administracin hasta la circulacin sistmica.
La absorcin de los frmacos viene determinada por sus propiedades fsico-qumicas, formulaciones
y vas de administracin.
Las formas en las que se presentan los medicamentos (p. ej., comprimidos, cpsulas o soluciones)
consisten en el frmaco y otros ingredientes. Los medicamentos se formulan para poder
administrarlos por diversas vas (oral, bucal, sublingual, rectal, parenteral, tpica e inhalatoria). Un
requisito esencial para que cualquier frmaco pueda absorberse es que sea capaz de disolverse. Los
medicamentos slidos (p. ej., los comprimidos) pueden disgregarse y desintegrarse, pero la absorcin
slo ocurre cuando el principio activo se disuelve.

TRANSPORTE POR LAS MEMBRANAS CELULARES

Cuando los frmacos penetran en el organismo a travs de la mayora de las vas de administracin
(excepto la va i.v.), deben atravesar varias membranas semipermeables antes de llegar a la
circulacin general. Estas membranas actan como barreras biolgicas que, de modo selectivo,
inhiben el paso de las molculas del frmaco. Las membranas celulares se componen
fundamentalmente de una matriz lipdica bimolecular que contiene sobre todo colesterol y
fosfolpidos. Los lpidos proporcionan estabilidad a la membrana y determinan sus caractersticas de
permeabilidad. En la matriz lipdica se encuentran embutidas macromolculas proteicas globulares de
volumen y composicin variables. Algunas de estas protenas de la membrana participan en el
proceso de transporte y tambin pueden tener la funcin de receptores para la regulacin celular. Los
frmacos atraviesan las barreras biolgicas por la difusin pasiva, la difusin facilitada, el transporte
activo y la pinocitosis.
Difusin pasiva. En este proceso, el transporte a travs de la membrana celular depende del
gradiente de concentracin del soluto. La mayora de las molculas pasan a travs de la membrana
por difusin simple desde una zona con elevada concentracin (p. ej., lquidos GI) hasta una zona de
baja concentracin (p. ej., la sangre). Puesto que las molculas del frmaco son rpidamente
transportadas a travs de la circulacin sistmica y se distribuyen enseguida en un gran volumen de
lquidos corporales y tejidos, su concentracin en el plasma es baja al principio, en comparacin con
la concentracin en el lugar de administracin; este amplio gradiente es la fuerza impulsora del
proceso. La velocidad neta de difusin es directamente proporcional a este gradiente, pero depende
tambin de la liposolubilidad, grado de ionizacin y tamao molecular del frmaco y de la superficie
de absorcin. Sin embargo, puesto que la membrana celular es de naturaleza lipdica, los frmacos
liposolubles difunden con mayor rapidez que aquellos relativamente no liposolubles. Adems, las
molculas pequeas tienden a penetrar en las membranas con mayor rapidez que las de mayor
volumen.
La mayora de los frmacos son cidos o bases orgnicas dbiles que en medio acuoso estn de
forma ionizada y no ionizada. La fraccin no ionizada suele ser liposoluble y difunde fcilmente a
travs de las membranas celulares. La forma ionizada no puede penetrar en las membranas tan
fcilmente, debido a su baja liposolubilidad y elevada resistencia elctrica. La resistencia elctrica es
resultante de la carga de la molcula y de los grupos con carga elctrica de la superficie de la
membrana. Por tanto, la penetracin de un frmaco puede atribuirse principalmente a la fraccin no
ionizada. La distribucin de un frmaco ionizable a travs de una membrana en el equilibrio viene
determinada por el pKa de la sustancia (el pH al cual las concentraciones de la forma ionizada y no

ionizada del frmaco son iguales) y por el gradiente de pH, si existe. En el caso de un cido dbil,
cuanto mayor sea el pH, menor ser el cociente entre la fraccin no ionizada y la fraccin ionizada.
En el plasma (pH = 7,4), la proporcin entre las formas no ionizada e ionizada de un cido dbil (p.
ej., con un pKa de 4,4) es 1:1.000; en el jugo gstrico (pH = 1,4), la proporcin se invierte, es decir,
1.000:1. Cuando el cido dbil se administra v.o., el gradiente de concentracin para la fraccin no
ionizada entre el estmago y el plasma tiende a aumentar, situacin que favorece la difusin a travs
de la mucosa gstrica. Al alcanzar el equilibrio, las concentraciones de frmaco no ionizado en el
estmago y en el plasma son idnticas porque slo la forma no ionizada puede atravesar las
membranas; la concentracin de frmaco ionizado en plasma sera entonces aproximadamente 1.000
veces superior a la concentracin de frmaco ionizado en la luz gstrica. En el caso de una base
dbil con un pKa de 4,4, la situacin es la inversa. As, los frmacos que son cidos dbiles (p. ej., la
aspirina), tericamente deberan absorberse con mayor facilidad en un medio cido (como la luz
gstrica), que las bases dbiles (p. ej., la quinidina). Sin embargo, independientemente del pH del
frmaco, la mayor parte de la absorcin tiene lugar en el intestino delgado (v. Administracin oral,
ms adelante).
Difusin facilitada. Para ciertas molculas (p.ej., glucosa), la velocidad de penetracin es mayor a la
esperada por su baja liposolubilidad. Se postula que existe un transportador que se combina de
manera reversible con la molcula sustrato en la parte externa de la membrana celular y que el
complejo transportador-sustrato difunde rpidamente a travs de la membrana, liberando el sustrato
en la superficie interna de la membrana. Este proceso de difusin mediado por un transportador se
caracteriza por la selectividad y la saturabilidad. El transportador slo acepta sustratos con una
configuracin molecular relativamente especfica y el proceso est limitado por la disponibilidad de
transportadores. Se trata de un mecanismo que no requiere energa, puesto que el sustrato no se
transporta en contra de un gradiente de concentracin.
Transporte activo. Adems de la selectividad y de la capacidad de saturacin, el transporte activo se
caracteriza porque requiere gasto de energa por parte de la clula. Los sustratos pueden acumularse
en el interior de la clula contra gradiente de concentracin. Los procesos de transporte activo estn
limitados a los frmacos con similitud estructural con las sustancias endgenas. Estos frmacos
suelen absorberse en lugares especficos del intestino delgado. Se han identificado procesos de
transporte activo para diversos iones, vitaminas, azcares y aminocidos.
Pinocitosis. Consiste en el englobamiento y la captacin de partculas o lquido por parte de una
clula. La membrana celular se invagina, encierra a la partcula o al lquido y luego vuelve a
fusionarse formando una vescula que ms tarde se desprende y emigra hacia el interior de la clula.
Este mecanismo tambin requiere gasto de energa. Probablemente, la pinocitosis desempea un
papel menor en el transporte de frmacos, con la excepcin de los frmacos que son protenas.

ADMINISTRACIN ORAL
Puesto que la v.o. es el modo de administracin ms frecuente, la absorcin suele referirse al
transporte de los frmacos a travs de las membranas de las clulas epiteliales del tracto GI. La
absorcin tras la administracin oral depende de las diferencias del pH luminal a lo largo del tubo
digestivo, de la superficie de absorcin, de la perfusin tisular, de la presencia de flujo biliar y mucoso
y de las membranas epiteliales. Los cidos se absorben ms rpidamente en el intestino que en el
estmago, en aparente contradiccin con la hiptesis de que la forma no ionizada de un frmaco
atraviesa con mayor facilidad las membranas. Sin embargo, esta discrepancia se debe a la enorme
superficie del intestino delgado y a la mayor permeabilidad de sus membranas.
La mucosa oral posee un epitelio delgado y muy vascularizado que favorece la absorcin, pero el
contacto sucede por lo general por un tiempo demasiado corto, incluso para frmacos en solucin,
para que la absorcin sea apreciable. En ocasiones, puede retenerse el frmaco durante ms tiempo,
para que la absorcin sea ms completa, situando el frmaco entre la enca y el carrillo
(administracin bucal) o bajo la lengua (administracin sublingual).
El estmago posee una superficie epitelial relativamente extensa, pero debido a la gruesa capa
mucosa y a que el frmaco est en contacto relativamente poco tiempo, la absorcin es limitada.
Dado que la absorcin de prcticamente todos los frmacos es ms rpida en el intestino delgado

que en el estmago, la velocidad de vaciado gstrico es el paso limitante. Los alimentos,

especialmente los grasos, enlentecen el vaciamiento gstrico (y la velocidad de absorcin); este
hecho explica por qu se recomienda tomar algunos frmacos con el estmago vaco cuando se
desea que la accin comience rpidamente. La presencia de alimentos puede aumentar la absorcin
si el frmaco es poco soluble (p. ej., la griseofulvina); reducirla, si el frmaco se degrada en el
estmago (p. ej., la penicilina G), o tener un efecto muy poco significativo o nulo. Adems, los
principios activos que alteran el vaciamiento gstrico (p. ej., los parasimpaticolticos) tambin afectan
la velocidad de absorcin de otros frmacos.
El intestino delgado posee la mayor superficie para la absorcin en el tracto GI. En el duodeno el pH
intraluminal oscila entre 4 y 5, pero se vuelve progresivamente ms alcalino a lo largo del tubo
digestivo (en la porcin distal del leon es cercano a 8). La flora GI puede inactivar determinados
frmacos, reduciendo as su absorcin y su biodisponibilidad. La reduccin del flujo sanguneo (p. ej.,
en el shock) puede disminuir el gradiente de concentracin a travs de la mucosa intestinal y reducir
la absorcin por difusin pasiva. (La disminucin del flujo sanguneo perifrico tambin altera la
distribucin y el metabolismo de los frmacos.)
La velocidad del trnsito intestinal puede influir en la absorcin, especialmente en el caso de
frmacos que se absorben por medio de transporte activo (p. ej., las vitaminas del complejo B),
frmacos que se disuelven lentamente (p. ej., la griseofulvina) o los que son demasiado polares (poco
liposolubles) para atravesar con facilidad las membranas (p. ej., muchos antibiticos). Para este tipo
de frmacos, el trnsito debe ser muy lento para que la absorcin sea completa.
Para las formas medicamentosas de liberacin controlada, la absorcin puede ocurrir inicialmente en
el intestino grueso, especialmente cuando la liberacin del principio activo de la forma
medicamentosa dura ms de 6 h, que es el tiempo de trnsito del intestino grueso.
Absorcin de soluciones. La absorcin de los frmacos que se administran v.o. en forma de
solucin depende de si stos son capaces de sobrevivir a los encuentros peligrosos con las
numerosas secreciones GI, los bajos pH y las enzimas potencialmente degradadoras. Por lo general,
incluso si un frmaco es estable en el ambiente intestinal, una escasa fraccin de l pasa al intestino
grueso. Frmacos escasamente lipoflicos (de baja permeabilidad), como los aminoglucsidos, se
absorben lentamente de la solucin en el estmago y en el intestino delgado; para estos frmacos, la
absorcin por el intestino grueso se supone que ser incluso ms lenta, ya que la superficie de
absorcin es menor. En consecuencia, estos frmacos no son candidatos para formas de liberacin
controlada.
Absorcin de formas slidas. La mayora de los frmacos que se administran v.o. se presentan en
forma de comprimidos o cpsulas, sobre todo por economa, estabilidad y aceptacin por parte del
paciente. Antes de absorberse se deben desintegrar y disolver. La desintegracin aumenta
considerablemente la superficie del frmaco que entra en contacto con los lquidos GI y facilita su
disolucin y su absorcin. A menudo, durante el proceso de fabricacin del medicamento se aaden
los desintegrantes y otros excipientes (como disolventes, lubricantes, surfactantes, fijadores y
dispersantes) para facilitar el proceso de desintegracin. Los surfactantes aumentan la velocidad de
disolucin del frmaco al incrementar su humectacin, solubilidad y dispersabilidad. Entre los factores
que modifican o retrasan la desintegracin de las formas slidas figuran la excesiva presin ejercida
en la elaboracin del comprimido y la aplicacin de recubrimientos especiales para protegerlo de los
procesos digestivos GI. Los lubricantes hidrfobos (p. ej., el estearato de Mg) pueden fijar el principio
activo y reducir su biodisponibilidad.
La velocidad de disolucin determina la cantidad de frmaco disponible para la absorcin. Cuando
es ms lenta que el proceso de absorcin, la disolucin constituye el paso limitante y puede
manipularse por medio de cambios en la formulacin del producto. A menudo se emplea la reduccin
del tamao de las partculas para aumentar la superficie del frmaco, lo cual resulta eficaz para
aumentar la velocidad y la magnitud de la absorcin GI de un frmaco en el que estos parmetros
estn limitados por su lenta disolucin. Entre los factores que afectan a la velocidad de disolucin
estn si el frmaco est en forma de sal, en forma cristalina o en hidrato. Por ejemplo, las sales
sdicas de los cidos dbiles (como barbitricos y salicilatos) se disuelven ms rpidamente que sus
cidos correspondientes, cualquiera que sea el pH del medio. Ciertos frmacos son polimorfos,

pudiendo existir en forma amorfa o en varias formas cristalinas. El palmitato de cloranfenicol existe en
dos formas, pero slo una posee un grado suficiente de disolucin para que su absorcin sea de
utilidad clnica. Cuando una o ms molculas de agua se combinan con un frmaco en forma
cristalina se constituye un hidrato. La solubilidad del hidrato puede ser muy distinta de la que posee la
forma no hidratada del compuesto; as, la ampicilina anhidra tiene mayor velocidad de disolucin y de
absorcin que su trihidrato correspondiente.

ADMINISTRACIN PARENTERAL
La administracin directa de un frmaco en el torrente circulatorio (habitualmente por va i.v.) asegura
la llegada de toda la dosis a la circulacin general. Sin embargo, la administracin del frmaco por
una va que requiera su paso a travs de una o ms membranas biolgicas (inyeccin i.m. o s.c.)
para alcanzar la sangre no garantiza que se absorba totalmente. Para frmacos proteicos con PM
>20.000 g/mol, el paso a travs de las membranas de los capilares es tan lento que tras la
administracin i.m. o s.c., la mayor parte de la absorcin se realiza a travs del sistema linftico por
defecto. En estos casos, la velocidad de liberacin a la circulacin sistmica es lenta e incompleta,
ya que hay un fenmeno de metabolismo de primer paso por las enzimas proteolticas de los vasos
linfticos.
Como los capilares tienden a ser muy porosos, la perfusin (flujo sanguneo por gramo de tejido) es el
factor determinante de la velocidad de absorcin en el caso de molculas pequeas. Por tanto, el
lugar de inyeccin influye en la absorcin del frmaco; as, la velocidad de absorcin del diazepam
inyectado por va i.m. en una zona con escaso flujo sanguneo puede ser mucho ms lenta que tras la
administracin de una dosis v.o.
Cuando se inyectan sales de cidos o bases poco solubles por va i.m., es posible que la absorcin
se retrase o sea errtica. Por ejemplo, la forma parenteral de difenilhidantona (fenitona) es una
solucin de la sal sdica en propilenglicol al 40%, con un pH cercano a 12. Cuando se inyecta por va
i.m., el propilenglicol se absorbe y los lquidos hsticos, actuando como tampn, reducen el pH y
producen un desplazamiento del equilibrio entre la forma ionizada y el cido libre. Es entonces
cuando el cido libre, que es poco soluble, precipita. En consecuencia, la disolucin y la absorcin
son muy lentas (entre 1 y 2 sem).

FORMAS DE LIBERACIN CONTROLADA

Las formas de liberacin sostenida se han diseado con el fin de reducir la frecuencia de
administracin y las fluctuaciones en las concentraciones plasmticas y, de esta forma, conseguir un
efecto farmacolgico uniforme. Adems, la menor frecuencia de administracin es ms cmoda para
el paciente y puede mejorar el cumplimiento de la prescripcin. En principio, los frmacos apropiados
para este tipo de formas farmacuticas son los que requieren una dosificacin frecuente debido a su
corta semivida de eliminacin y a la breve duracin de su efecto.
A menudo, las formas orales de liberacin sostenida estn diseadas para mantener concentraciones
teraputicas del frmaco durante 12 h o ms. La velocidad de absorcin puede controlarse por
distintas vas: recubriendo las partculas del frmaco con ceras u otras sustancias insolubles en agua,
incluyendo al principio activo en una matriz de la que se libera lentamente a lo largo del tracto GI o
elaborando un complejo entre el frmaco y resinas de intercambio inico.
Las formas tpicas de liberacin sostenida se han diseado para la presencia del frmaco durante
perodos prolongados. Por ejemplo, la difusin de la clonidina a travs de una membrana proporciona
una liberacin sostenida del frmaco durante 1 sem, y un polmero impregnado de nitroglicerina fijado
a un vendaje adhesivo porporciona una liberacin controlada durante 24 h. Los frmacos de
liberacin transdrmica deben poseer caractersticas adecuadas para la penetracin cutnea y una
potencia elevada, ya que la velocidad de penetracin y el rea de absorcin son limitadas.
Se han formulado muchos preparados de administracin parenteral no i.v., con el fin de proporcionar
concentraciones plasmticas sostenidas. En el caso de antibiticos, la inyeccin i.m. de sales
insolubles (p. ej., la penicilina G benzatina) consigue efectos farmacolgicos clnicamente tiles

durante largos perodos de tiempo. Otros frmacos estn formulados como suspensiones o
soluciones en vehculos no acuosos. As, por ejemplo, la insulina puede inyectarse como suspensin
cristalina para conseguir un efecto prolongado; la insulina amorfa, con una superficie de disolucin
mayor, posee un inicio del efecto rpido y una duracin corta.

BIODISPONIBILIDAD
Proporcin de principio activo (frmaco o metabolito) que entra en la circulacin general y que, por
consiguiente, llega al lugar de accin, as como la velocidad con que ello sucede.
Mientras que las propiedades fisicoqumicas de un frmaco condicionan su potencial de absorcin,
las propiedades de la forma farmacutica (de su diseo y de su manufactura) son determinantes
principales de su biodisponibilidad. Las diferencias en la biodisponibilidad entre diferentes
formulaciones de un mismo frmaco pueden ser clnicamente relevantes. El concepto de equivalencia
entre las formulaciones de un frmaco es importante a la hora de decidir el tratamiento ms adecuado
en cada situacin. El trmino equivalente qumico (o farmacutico) se refiere a los medicamentos
que contienen el mismo principio activo en la misma cantidad y que cumplen los estndares oficiales;
sin embargo, los ingredientes inactivos de los medicamentos pueden ser distintos. La palabra
bioequivalencia se aplica a los equivalentes qumicos que, administrados a la misma persona
siguiendo la misma pauta, alcanzan concentraciones similares en el plasma y en los tejidos. Los
equivalentes teraputicos designan dos medicamentos que, administrados a la misma persona y
con la misma pauta, proporcionan esencialmente el mismo efecto teraputico o txico. Se supone que
los medicamentos bioequivalentes son teraputicamente equivalentes.
Con frecuencia, algunos de los problemas teraputicos (p. ej., toxicidad, prdida de eficacia) que
ocurren en el curso de tratamientos prolongados, cuando la enfermedad estaba siendo controlada
con una formulacin de un frmaco, son debidos al cambio por sustitutos no equivalentes (como en el
caso de la digoxina o la difenilhidantona).
En ocasiones es posible la equivalencia teraputica aunque haya variaciones en la biodisponibilidad.
Por ejemplo, el ndice teraputico (relacin entre la dosis mxima tolerada y la dosis mnima eficaz)
de la penicilina es tan amplio que diferencias moderadas en la concentracin plasmtica debidas a
diferencias en la biodisponibilidad de las formulaciones de penicilina pueden no afectar la eficacia
teraputica o la seguridad del frmaco. Por el contrario, si se tratara de un frmaco con un ndice
teraputico relativamente estrecho, las diferencias en la biodisponibilidad s seran determinantes.
La biodisponibilidad tambin depende de otros factores, como los relacionados con la fisiologa y las
patologas -principal y asociadas- del paciente.
La velocidad a la que se absorbe un frmaco es un factor importante incluso cuando el frmaco se
absorbe totalmente. Puede ocurrir que sea demasiado lenta para alcanzar una concentracin
plasmtica teraputica o tan rpida que se alcancen concentraciones txicas tras cada dosis.

CAUSAS DE BAJA BIODISPONIBILIDAD

Cuando un frmaco se disuelve rpidamente de su formulacin y atraviesa las membranas con
facilidad, la absorcin tiende a ser completa en la mayora de las vas de administracin. ste no
siempre es el caso de los frmacos administrados v.o. Antes de alcanzar la vena cava, un frmaco
debe descender por el tracto GI y atravesar la pared intestinal y el hgado, que son lugares donde
habitualmente se metabolizan los frmacos (v. cap. 43); por tanto, es posible que el frmaco se
metabolice antes de llegar a la circulacin general. Esta causa de baja biodisponibilidad se denomina
metabolismo de primer paso. Muchos frmacos tienen una baja biodisponibilidad debido a que sufren
un elevado metabolismo de primer paso. En muchos casos (p. ej.,isoproterenol, noradrenalina,
testosterona), la extraccin en esos tejidos es tan completa que la biodisponibilidad es prcticamente
cero. Sin embargo, para frmacos con metabolitos activos, las consecuencias teraputicas de este
efecto de primer paso dependen de la contribucin del frmaco o del metabolito a los efectos
farmacolgicos deseables o txicos.

La biodisponibilidad escasa es frecuente en formulaciones para administracin oral de frmacos poco

solubles en agua, que se absorben muy lentamente. Cuando la absorcin es lenta o incompleta, los
factores que pueden afectar la biodisponibilidad son ms numerosos que cuando es rpida o
completa. En el primer caso, puede esperarse una respuesta teraputica mucho ms variable.
La permanencia insuficiente del frmaco en el tracto GI es una de las causas ms comunes de
biodisponibilidad escasa. Al ingerir un frmaco, ste no permanece en el tracto GI ms de 1-2 d y en
el intestino delgado slo se halla 2-4 h. Si el frmaco no se disuelve con facilidad o si es incapaz de
atravesar el epitelio intestinal (frmacos polares, muy ionizados), el tiempo en el que permanece en el
lugar de absorcin puede ser insuficiente. En estos casos, la biodisponibilidad no slo es baja, sino
que tiende a ser muy variable. Adems, otros factores como edad, sexo, actividad, fenotipo gentico,
estrs, enfermedades (p. ej., aclorhidria, sndromes de malaabsorcin) o la ciruga GI previa, pueden
alterar e incluso aumentar todava ms las diferencias en la biodisponibilidad.
Las reacciones que compiten con la absorcin pueden reducir la biodisponibilidad. Pueden ser la
formacin de complejos (p. ej., entre tetraciclina e iones metlicos polivalentes), la hidrlisis debida al
cido gstrico o a enzimas digestivas (p. ej., la hidrlisis de la penicilina y el palmitato de
cloranfenicol), la conjugacin en la pared intestinal (p. ej.,la sulfo-conjugacin del isoproterenol), la
adsorcin por otros frmacos (p. ej., digoxina y colestiramina) y el metabolismo por la microflora
intestinal.

ESTIMACIN DE LA BIODISPONIBILIDAD
El anlisis de la biodisponibilidad a partir de datos sobre la concentracin plasmtica respecto al
tiempo suele requerir 3 medidas: la concentracin plasmtica mxima (pico) del frmaco, el tiempo en
que aparece esta concentracin mxima y el rea bajo la curva concentracin plasmtica-tiempo
(ABC, v. fig. 298-1). La concentracin plasmtica aumenta al hacerlo la velocidad y el grado de
absorcin; cuando la velocidad de eliminacin del frmaco equivale a la velocidad de absorcin, se
alcanza el pico. Las determinaciones de la biodisponibilidad basadas en la concentracin plasmtica
mxima pueden ser errneas, puesto que la eliminacin empieza inmediatamente despus de que el
frmaco llega a la circulacin. El tiempo en que se alcanza el pico plasmtico depende de la
velocidad de absorcin; de hecho, es el ndice ms utilizado para medir este parmetro. Cuanto ms
lenta sea la absorcin, ms tarde se alcanzar el pico. Sin embargo, a menudo el pico mximo no es
un ndice absolutamente definitivo, ya que se trata de un valor puntual, que depende de la frecuencia
en la toma de muestras de sangre y, en caso de que las concentraciones cercanas al pico describan
una curva relativamente plana, de la reproducibilidad de los resultados.

El ABC es la medida ms fidedigna de la biodisponibilidad. Es directamente proporcional a la cantidad

total de frmaco inalterado que llega a la circulacin general. Para determinar el ABC, deben tomarse
muestras de sangre con intervalos frecuentes y durante un tiempo suficiente para observar la
eliminacin completa. Las formulaciones farmacuticas pueden considerarse bioequivalentes tanto en
el grado como en la velocidad de absorcin si sus curvas de concentracin plasmtica se pueden
superponer. Dos frmacos con ABC similares, pero con un perfil concentracin plasmtica-tiempo
distinto, son equivalentes en la proporcin absorbida, pero no en la velocidad de absorcin.
Dosis nica vs. dosis mltiples. Aunque para medir la velocidad de absorcin la administracin
nica proporciona ms datos que las administraciones mltiples, la biodisponibilidad puede medirse

tras administraciones nicas o tras administraciones repetidas. El estudio de los parmetros

farmacocinticos tras dosis mltiple posee algunas ventajas, como permitir representar de manera
ms exacta la situacin clnica habitual. Normalmente se consiguen concentraciones plasmticas
superiores a las obtenidas con dosis nica, lo que facilita su determinacin. Tras administrar dosis
repetidas con intervalos regulares durante el perodo correspondiente a 4-5 semividas de eliminacin,
las concentraciones plasmticas deberan alcanzar el estado de equilibrio estacionario (la cantidad de
frmaco absorbido se iguala con la cantidad de frmaco eliminado en cada intervalo de dosis). Puede
estudiarse el grado de absorcin midiendo el ABC en uno de los intervalos de dosificacin, pero es
preferible estudiar el ABC durante 24 h debido a las variaciones circadianas de las funciones
fisiolgicas y porque los intervalos de dosificacin y la velocidad de absorcin pueden no ser los
mismos durante todo el da.
En el caso de los frmacos que se excretan en forma inalterada (sin metabolizar) por la orina, puede
estimarse la biodisponibilidad midiendo la cantidad total de frmaco excretado tras una administracin
nica. Idealmente, debera recogerse la orina durante un perodo correspondiente a 7-10 semividas
de eliminacin con el fin de recuperar por completo el frmaco absorbido. En caso de mltiples dosis,
la biodisponibilidad puede determinarse midiendo el frmaco inalterado en orina durante 24h en
condiciones de equilibrio estacionario.

DISTRIBUCIN
Tras llegar a la circulacin general, el frmaco pasa a los tejidos del organismo. Por lo comn la
distribucin es desigual por las diferencias en la perfusin sangunea, el grado de unin a los tejidos,
las variaciones regionales del pH y la distinta permeabilidad de las membranas celulares.
La velocidad de penetracin del frmaco en el tejido depende del flujo sanguneo, de la masa de
tejido y de la proporcin del frmaco en sangre y en tejido. En las zonas con una vascularizacin rica
se alcanza el equilibrio de distribucin (la velocidad de entrada y la velocidad de salida son iguales)
entre el plasma y el tejido ms rpidamente que en las zonas poco perfundidas, a no ser que la
difusin a travs de las membranas sea un paso limitante. Tras alcanzar el equilibrio de distribucin,
las concentraciones del frmaco (libre y unida a protenas, v. ms adelante) en los tejidos y en el
lquido extracelular quedan reflejadas por la concentracin plasmtica. El metabolismo y la excrecin
tienen lugar simultneamente con la distribucin, lo que determina un proceso dinmico y complejo
(v. tambin cap. 299).

VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCIN

El volumen de lquido en el que parece distribuirse o diluirse el frmaco se denomina volumen
aparente de distribucin (el volumen corporal en que tendra que haberse disuelto el frmaco para
alcanzar la misma concentracin que en el plasma). Este parmetro informa sobre la concentracin
plasmtica esperada para una dosis concreta y tambin sobre la dosis requerida del frmaco para
obtener una concentracin concreta. Sin embargo, el volumen aparente de distribucin no
proporciona datos sobre el patrn especfico de distribucin. Cada frmaco se distribuye en el
organismo de un modo particular. Algunos tienden a dirigirse a los tejidos grasos, otros permanecen
en el lquido extracelular y, por ltimo, otros se fijan con avidez a tejidos especficos, como el hgado
o el rin.
Muchos frmacos cidos (p. ej., la warfarina y el cido saliclico) se fijan mucho a protenas y, por
tanto, tienen un volumen aparente de distribucin pequeo. Muchos frmacos bsicos (como la
anfetamina y la meperidina) son captados con avidez por los tejidos y su volumen de distribucin es
mayor que el volumen de todo el organismo.

FRMACO UNIDO
El grado de distribucin de los frmacos en los tejidos depende de su unin a las protenas
plasmticas y a diversos componentes tisulares.

Unin a protenas plasmticas. Los frmacos son transportados en la sangre en parte en solucin
(como frmaco libre, no unido) y en parte fijados a diversos componentes de la sangre (protenas y
clulas sanguneas). El principal determinante de la proporcin entre el frmaco unido y el frmaco
libre es la interaccin reversible entre el frmaco y la protena a la que se fija; esta interaccin sigue la
ley de accin de masas. Muchas protenas plasmticas pueden interaccionar con los frmacos. Las
ms importantes son la albmina, la glucoprotena cida a1 y las lipoprotenas. Los frmacos de
naturaleza cida suelen fijarse a la albmina, en tanto que los de tipo bsico tienden a unirse a una
de las dos ltimas o a ambas (v. tabla 298-1).

Puesto que slo el frmaco libre puede sufrir una difusin pasiva hacia los tejidos y las zonas
extravasculares en las que se ejerce el efecto farmacolgico, la concentracin de frmaco libre refleja
mejor la concentracin del frmaco en el lugar de accin y, por tanto, sus efectos. La fraccin libre
(proporcin de frmaco libre en relacin a la concentracin total) es un parmetro ms til que la
fraccin unida. La fijacin a las protenas plasmticas influye en la distribucin y en la relacin
aparente entre la actividad farmacolgica y la concentracin plasmtica total del frmaco. A
concentraciones elevadas de frmaco, la cantidad de frmaco unido se aproxima a un lmite mximo,
dependiendo del nmero de sitios de unin disponibles. Por tanto, se dice que la fijacin es
saturable. La saturabilidad es la base de las interacciones por desplazamiento entre frmacos (v.
Interacciones farmacolgicas, cap. 301).
Fijacin a los tejidos. Los frmacos pueden unirse a muchas sustancias, adems de a protenas.
Esta unin puede ser muy especfica, como es el caso de la fijacin de la cloroquina a los cidos
nucleicos. La unin tisular suele involucrar la asociacin del frmaco con una macromolcula en un
medio acuoso. Otro tipo de asociacin que induce a pensar en una fijacin tisular es la distribucin
del frmaco en la grasa corporal. Dado que el tejido adiposo est poco perfundido, el tiempo
necesario para alcanzar el equilibrio en l es prolongado.
Reservorio de frmacos. La acumulacin en los tejidos o en los compartimientos corporales puede
prolongar la permanencia de los frmacos en el plasma y sus acciones porque los tejidos sirven de
depsito. A medida que la concentracin plasmtica disminuye, el frmaco almacenado se va
liberando a la circulacin. La localizacin del lugar de accin y las diferencias relativas en la
distribucin tisular tambin pueden ser importantes. El anestsico tiopental es un ejemplo de frmaco
cuyo almacenamiento en reservorios tisulares inicialmente acorta su efecto farmacolgico, pero tras
administraciones repetidas lo prolonga. El tiopental es muy liposoluble y se distribuye rpidamente en
el cerebro tras la inyeccin i.v. nica. La concentracin en el cerebro aumenta en pocos minutos, y
posteriormente disminuye paralelamente a la plasmtica. La anestesia finaliza a medida que el
frmaco se redistribuye en los tejidos con perfusin ms lenta. Sin embargo, si se determinan las
concentraciones plasmticas durante el tiempo suficiente, puede observarse una tercera fase de
distribucin que representa la liberacin lenta del frmaco acumulado en el tejido adiposo. La
administracin continua de tiopental supone que grandes cantidades de frmaco se almacenan en el
tejido graso, lo cual prolonga el efecto anestsico.
Algunos frmacos se acumulan en las clulas en concentraciones superiores a las alcanzadas en el
lquido extracelular. Esta acumulacin suele implicar la fijacin de frmacos a protenas celulares,
fosfolpidos o cidos nucleicos. Los antipaldicos como la cloroquina destacan por su notable fijacin
intracelular, de modo que pueden alcanzar concentraciones intracelulares en leucocitos y clulas

hepticas miles de veces superiores a las plasmticas. El frmaco almacenado se encuentra en

equilibrio con el plasmtico y vuelve al plasma a medida que se va eliminando del organismo.

BARRERA HEMATOENCEFLICA
Los frmacos llegan al SNC por la circulacin capilar y a travs del LCR. Aunque el cerebro recibe
una proporcin importante del volumen minuto (aproximadamente 1/6), la distribucin de los frmacos
en el cerebro est restringida. Algunos frmacos liposolubles (como el tiopental) entran y ejercen sus
efectos rpidamente, pero muchos otros -en particular los ms hidrosolubles- penetran en el cerebro
con mayor lentitud. Las clulas endoteliales de los capilares cerebrales estn ms estrechamente
unidas entre s que las de los dems lechos capilares del organismo; esto contribuye a la lenta
penetracin de las sustancias hidrosolubles. Otra barrera importante para los frmacos hidrosolubles
son las clulas del tejido glial (los astrocitos) que forman una vaina pegada a la membrana basal del
endotelio capilar. El endotelio capilar y la vaina astroctica constituyen la barrera hematoenceflica.
Esta barrera es la que confiere las caractersticas diferenciales de permeabilidad entre estos tejidos y
los del resto del organismo, en los que la barrera corresponde a la pared capilar y no a la clula
parenquimatosa. As, los compuestos polares son incapaces de penetrar en el cerebro, pero pueden
acceder al lquido intersticial de la mayora de los dems tejidos. El concepto de barrera
hematoenceflica se defini tras la observacin de que los colorantes polares podan penetrar en la
mayora de los tejidos, pero no en el SNC.
Los frmacos pueden pasar directamente al LCR ventricular a travs del plexo coroideo, y tienen
acceso al tejido cerebral por difusin pasiva desde el LCR. El plexo coroideo tambin es una zona de
transporte activo de cidos orgnicos (como la penicilina) desde el LCR a la sangre.
Los factores principales que determinan la velocidad de penetracin en el LCR o en otras clulas son
el grado de fijacin a las protenas, el grado de ionizacin y el cociente de particin lpido/agua del
compuesto. La velocidad de penetracin en el cerebro es lenta en los frmacos que se unen en gran
proporcin a protenas. En el caso de cidos y bases dbiles ionizados, la penetracin es tan lenta
que se considera prcticamente inexistente.
En otros tejidos del organismo, la perfusin es el determinante principal de la velocidad de
distribucin, pero el SNC est tan bien perfundido que el factor ms importante suele ser la
permeabilidad. Sin embargo, en los tejidos poco perfundidos (p. ej., el msculo y el tejido adiposo), la
distribucin se prolonga notablemente, sobre todo si el tejido tiene mucha afinidad por el frmaco.

ELIMINACIN
Suma de procesos que conducen a la desaparicin (por metabolimo y excrecin) del frmaco del
organismo.

METABOLISMO
El hgado es el rgano principal donde se produce el metabolismo de los frmacos (modificaciones
qumicas), pero no es el nico. Algunos metabolitos tienen actividad farmacolgica (v. tabla 298-2).
Cuando la sustancia administrada es inactiva pero da lugar a un metabolito activo, el compuesto
administrado se denomina profrmaco, especialmente si ha sido diseado para liberar eficazmente el
principio activo.

REACCIONES METABLICAS
El metabolismo de los frmacos supone un amplio espectro de reacciones qumicas: oxidacin,
reduccin, hidrlisis, hidratacin, conjugacin, condensacin e isomerizacin. Las enzimas implicadas
en estas reacciones estn presentes en numerosos tejidos, pero, por lo general, se encuentran ms
concentradas en el hgado. Para muchos frmacos, el metabolismo se produce en dos fases. Las
reacciones de fase I suponen la formacin de un nuevo grupo funcional o una particin de la molcula
(oxidacin, reduccin, hidrlisis); se trata de reacciones no sintticas. Las reacciones de fase II
conllevan la conjugacin con un compuesto endgeno (p. ej., cido glucurnico, sulfato, glicina); se
trata, pues, de reacciones sintticas. Los metabolitos formados en las reacciones sintticas son ms
polares y ms fcilmente excretados por el rin (en la orina) y por el hgado (en la bilis) que los
formados en las reacciones no sintticas. Algunos frmacos sufren procesos de metabolismo de
ambos tipos. Pese a que se denominan fasesI y II, se trata, como puede verse, de una clasificacin
funcional, no secuencial, de las reacciones de metabolismo de frmacos.
Citocromo P-450. El sistema enzimtico ms importante del metabolismo de fase I es el citocromo P450, una superfamilia de enzimas microsomales que catalizan reacciones de oxidacin de numerosos
frmacos por su capacidad de transferencia de electrones. Los electrones son aportados por la
NADPH-citocromo P-450-reductasa, una flavoprotena que transfiere electrones del NADPH (la forma
reducida del fosfato dinu-cletido de nicotinamida-adenina) al citocromo P-450. Las enzimas del
citocromo P-450 estn agrupadas en 14 familias de genes de mamfero que comparten secuencias
idnticas y 17subfamilias. Se denominan por un smbolo raz (CYP), seguido de un numeral rabe
para la familia, una letra para la subfamilia y otro nmero rabe para el gen especfico. Las enzimas
de las subfamilias 1A, 2B, 2C, 2D y 3A son las ms importantes del metabolismo en mamferos.
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4 son los ms importantes en el metabolismo
humano. La especificidad de las enzimas permite explicar muchas interacciones entre frmacos. En
la tabla 298-3 se presentan varios ejemplos de frmacos que interaccionan con enzimas especficas
del complejo citocromo P-450 (v. tambin Interacciones farmacolgicas, cap.301). Las diferencias
genticas entre pacientes pueden modificar la respuesta clnica.

Conjugacin. La glucuronoconjugacin es la reaccin de fase II ms comn, y es la nica que ocurre

en el sistema enzimtico microsomal heptico. Los glucurnidos se secretan por la bilis y se eliminan
por la orina. El cloranfenicol, el meprobamato y la morfina son algunos ejemplos de frmacos
metabolizados por esta va. La conjugacin con aminocidos, como la glutamina y la glicina, produce
metabolitos (p. ej., cido salicilrico, de la conjugacin de cido saliclico y glicina) fcilmente
excretables en la orina, pero que no suelen secretarse por la bilis. La acetilacin es la va metablica
principal de las sulfamidas. La hidralazina, la isoniazida y la procainamida tambin sufren acetilacin.
La sulfoconjugacin es la reaccin entre grupos fenol o alcohol y un sulfato inorgnico, que deriva en
parte de aminocidos que contienen azufre como la cistena. Los steres de sulfato as obtenidos son
polares y se excretan rpidamente en la orina. Algunos ejemplos de frmacos que forman sulfatos
son: paracetamol, estradiol, metildopa, minoxidil y tiroxina. La metilacin es la principal va metablica
para inactivar algunas catecolaminas. La niacinamida y el tiouracilo tambin sufren procesos de
metilacin.

MODIFICACIONES DEBIDAS A LA EDAD

Los recin nacidos tienen un sistema enzimtico microsomal heptico slo parcialmente desarrollado
y, en consecuencia, presentan algunas dificultades para metabolizar muchos frmacos (p. ej.,
hexobarbital, fenazetina, anfetamina y clorpromazina). La experiencia con el cloranfenicol en recin
nacidos muestra claramente las graves consecuencias que se pueden derivar del enlentecimiento de
la glucuronoconjugacin. Dosis equivalentes en mg/kg de cloranfenicol, bien toleradas por pacientes
mayores, pueden provocar una toxicidad grave en los recin nacidos (sndrome del nio gris),
asociada a la presencia de niveles plasmticos elevados de cloranfenicol durante largo tiempo.
A menudo, la capacidad metablica tambin se encuentra disminuida en los pacientes ancianos; esta
reduccin vara en funcin del frmaco y no es tan grave como en los recin nacidos (v. cap. 304).

VARIACIONES INDIVIDUALES
Las variaciones individuales (v. Variabilidad de los parmetros farmacocinticos, cap. 299) hacen
difcil predecir la respuesta clnica a un frmaco determinado. Algunos pacientes pueden metabolizar
un frmaco tan rpidamente que no se alcanzan concentraciones teraputicas ni en el plasma ni en
los tejidos; en otros casos, el metabolismo puede ser tan lento que con las dosis habituales se
obtienen concentraciones txicas. Por ejemplo, las concentraciones plasmticas de difenilhidantona
en el estado estacionario oscilan entre 2,5 y >40 mg/l (de 10 a >160 mol/l) tras administrar la misma
dosis (300 mg) a pacientes diferentes. Parte de esta variabilidad se debe a diferencias en la cantidad
de citocromo P-450 -la enzima clave- disponible en el hgado y a diferencias en la afinidad de la
enzima por el frmaco. Los factores genticos desempean un papel importante en la determinacin
de estas diferencias. Tambin contribuyen otros factores, como las enfermedades intercurrentes

(especialmente las hepatopatas crnicas) y las interacciones farmacolgicas (sobre todo las que
producen induccin o inhibicin del metabolismo).

LIMITACIN DE LA CAPACIDAD METABLICA

Para casi cualquier frmaco la velocidad de metabolismo por parte de una enzima o sistema
enzimtico alcanza un lmite mximo (lmite de capacidad). A concentraciones teraputicas por lo
general slo se ocupa una pequea fraccin de los centros activos de la enzima, y la velocidad de
metabolismo aumenta de manera proporcional a la concentracin plasmtica. Sin embargo, en
algunas ocasiones, se encuentra ocupada la mayor parte de los centros activos. En estas
circunstancias, la velocidad de metabolismo no aumenta en proporcin a la concentracin plasmtica.
El resultado es la limitacin de la capacidad metablica. La difenilhidantona y el alcohol son dos
ejemplos de frmacos con este tipo de metabolismo, lo que explica las diferencias interindividuales en
los niveles plasmticos de difenilhidantona tras la administracin de una dosis diaria de 300 mg.

EXCRECIN
Proceso por el que un frmaco o un metabolito se elimina del organismo sin modificar ms su forma
qumica.
El rin es el principal rgano de excrecin y es el responsable de eliminar las sustancias
hidrosolubles. El sistema biliar tambin elimina algunos frmacos y metabolitos. Aunque los frmacos
tambin pueden eliminarse por otras vas (como el intestino, la saliva, el sudor, la leche materna y los
pulmones), la contribucin global de estas vas suele ser pequea. La excrecin de los anestsicos
voltiles a travs del aire espirado por los pulmones constituye una excepcin. Aunque la eliminacin
por la leche materna no es demasiado importante para la madre, puede serlo para el lactante.

EXCRECIN RENAL
Filtracin glomerular y reabsorcin tubular. Aproximadamente 1/5 del plasma que llega al
glomrulo se filtra a travs de los poros del endotelio glomerular, el resto se dirige a los tbulos
renales por las arteriolas eferentes. Los frmacos unidos a las protenas plasmticas no se filtran;
slo lo hace el frmaco libre. Los principios que rigen la reabsorcin tubular de los frmacos son los
mismos que en el paso a travs de cualquier otra membrana. Los compuestos polares y los iones son
incapaces de difundir de nuevo a la circulacin y se excretan a no ser que exista algn mecanismo de
transporte especfico para su reabsorcin, como ocurre, por ejemplo, en el caso de la glucosa, el
cido ascrbico y las vitaminas del complejo B.
Efecto del pH urinario. Aunque el filtrado glomerular que llega al tbulo proximal tiene el mismo pH
que el plasma, el pH de la orina expulsada oscila entre 4,5 y 8,0, lo cual influye enormemente en la
velocidad de excrecin de los frmacos. Puesto que las formas no ionizadas de los cidos y las bases
dbiles poco polares tienden a reabsorberse fcilmente del filtrado tubular, la acidificacin de la orina
aumenta la reabsorcin de los cidos dbiles (es decir, reduce su excrecin) y disminuye la
reabsorcin de las bases dbiles (y, por tanto, se excretan con mayor rapidez). La alcalinizacin de la
orina produce los efectos contrarios.
Estos principios pueden aplicarse a determinados casos de sobredosis para aumentar la eliminacin
de cidos o bases dbiles. La alcalinizacin de la orina acelera la eliminacin de cidos dbiles como
el fenobarbital o la aspirina. Por el contrario, la acidificacin puede acelerar la eliminacin urinaria de
algunas bases, como la metanfetamina. El grado con el que los cambios en el pH urinario alteran la
eliminacin renal total del frmaco depende del grado de contribucin de la va renal en la eliminacin
total, as como de la polaridad (de la forma no ionizada) y del grado de ionizacin de la molcula.
Secrecin tubular. En el tbulo proximal existen mecanismos de secrecin tubular activa que son
importantes para la eliminacin de muchos frmacos (p. ej., la penicilina, la mecamilamina y el cido
saliclico). Este proceso requiere energa, as que los inhibidores metablicos pueden bloquearlo. La
capacidad de secrecin puede saturarse a concentraciones elevadas y cada sustancia posee su
velocidad mxima de secrecin caracterstica, denominada transporte mximo.

Los aniones y los cationes disponen de mecanismos de transporte independientes. Normalmente, el

sistema secretor de aniones elimina metabolitos conjugados con glicina, sulfatos o cido glucurnico.
Los distintos compuestos aninicos compiten entre s por la secrecin. Esta competencia puede
utilizarse con finalidad teraputica; por ejemplo, el probenecid bloquea la secrecin normalmente
rpida de la penicilina, lo que permite mantener una concentracin plasmtica de penicilina elevada
durante ms tiempo. Los cationes orgnicos tambin compiten entre s, pero habitualmente no lo
hacen con los aniones.
Cambios relacionados con la edad. La excrecin renal de frmacos disminuye a medida que
aumenta la edad (v. Farmacocintica, cap. 304 y tabla 304-1).

EXCRECIN BILIAR
Los frmacos y los metabolitos que se excretan en cantidades elevadas por la bilis son transportados
a travs del epitelio biliar en contra de un gradiente de concentracin que requiere un proceso de
secrecin activa. Este mecanismo de transporte puede saturarse cuando hay concentraciones
plasmticas del frmaco elevadas (transporte mximo) y sustancias con propiedades fisicoqumicas
similares pueden competir por la excrecin a travs de esta va.
La excrecin biliar es facilitada por diversos factores, como un PM >300 g/mol (por lo general, las
molculas ms pequeas se eliminan en cantidades nfimas), la presencia simultnea de grupos
polares y lipfilos y la conjugacin (especialmente con cido glucurnico).
Cuando un frmaco sufre secrecin biliar y se reabsorbe en el intestino, se produce la denominada
circulacin enteroheptica. Los frmacos conjugados que se secretan en el intestino tambin
sufren una circulacin enteroheptica cuando se hidroliza el conjugado y se reabsorbe el frmaco. La
excrecin biliar es una va de eliminacin del organismo que depende del hecho de que la circulacin
enteroheptica sea incompleta; es decir, cuando no se reabsorbe en el intestino todo el frmaco
secretado.

299 / FARMACOCINTICA
Estudio del curso de un frmaco y de sus metabolitos en el organismo tras su administracin por
cualquier va.
Los frmacos se administran con el fin de conseguir un objetivo teraputico. Para ello se requiere
lograr una respuesta farmacolgica y mantenerla; por tanto, es necesario alcanzar la concentracin
apropiada del frmaco en el lugar de accin. Para ello es necesario conocer su farmacocintica. La
concentracin adecuada y la dosis requerida para alcanzarla dependen, entre otros factores, del
estado clnico del paciente, la gravedad de la patologa a tratar, la presencia de otros frmacos y de
enfermedades intercurrentes.
Debido a las diferencias individuales, el tratamiento eficaz requiere planificar la administracin segn
las necesidades del paciente. Tradicionalmente, esto se efectuaba por medio del ajuste emprico de
la dosis hasta conseguir el objetivo teraputico. Sin embargo, a menudo este mtodo es poco
adecuado debido a la demora en conseguir el efecto o a la aparicin de toxicidad. Una aproximacin
alternativa consiste en iniciar la administracin de acuerdo con la absorcin y la desaparicin
(distribucin y eliminacin, v. tambin cap. 298) esperadas en el paciente y, posteriormente, ajustar la
dosis segn la respuesta clnica y por medio de la monitorizacin de las concentraciones plasmticas.
Este enfoque requiere conocer la farmacocintica del frmaco en funcin de la edad, el peso y las
consecuencias cinticas de las posibles enfermedades intercurrentes (renales, hepticas,
cardiovasculares o una combinacin de ellas).

PARMETROS FARMACOCINTICOS BSICOS

El comportamiento farmacocintico de la mayora de los frmacos puede resumirse por medio de los
parmetros cuyas frmulas aparecen en la tabla 299-1. Los parmetros son constantes, aunque sus
valores pueden diferir de un paciente a otro y, en el mismo enfermo, en situaciones distintas.

La biodisponibilidad expresa el grado de absorcin por la circulacin sistmica (v. cap. 298). La
constante de absorcin define la velocidad de absorcin. Las modificaciones de estos dos
parmetros influyen sobre la concentracin mxima (o pico), el tiempo que tarda en alcanzarse la
concentracin mxima y el rea bajo la curva (ABC) concentracin-tiempo tras una dosis oral nica.
En los tratamientos crnicos, el grado de absorcin es la medida ms importante por la que se
relaciona con la concentracin media, mientras que el grado de fluctuacin depende de la constante
de absorcin.
El volumen aparente de distribucin es el lquido corporal en que tendra que haberse disuelto el
frmaco para alcanzar la misma concentracin que en el plasma. Se usa para saber la dosis
requerida para alcanzar una concentracin determinada en la sangre. La fraccin libre es til porque
relaciona la concentracin total con la libre, que, presumiblemente, est ms asociada con los efectos
farmacolgicos. Es un parmetro til sobre todo si se altera la fijacin a las protenas plasmticas, por

ejemplo en caso de hipoalbuminemia, de enfermedad renal o heptica y en interacciones por

desplazamiento de la unin a dichas protenas. El volumen aparente de distribucin y la fraccin libre
son los parmetros ms utilizados para el estudio de la distribucin del frmaco (v. cap. 298).
La velocidad de eliminacin de un frmaco del organismo es proporcional a su concentracin
plasmtica; el parmetro que relaciona a ambas medidas es el aclaramiento total, que es la suma
del aclaramiento renal ms el aclaramiento extrarrenal (metablico) (v. tambin Estimacin de los
parmetros en el cap. 303).
La fraccin de frmaco eliminado sin cambios (en forma inalterada) es un parmetro til para
evaluar el efecto potencial de las enfermedades renales y hepticas sobre la eliminacin de los
frmacos. Una fraccin baja indica que el metabolismo heptico es el mecanismo de eliminacin y
que una enfermedad heptica podra afectar la eliminacin del frmaco. Las patologas renales
producen mayores efectos en la cintica de frmacos con elevada fraccin de frmaco eliminado
inalteradamente.
La velocidad con que se extrae un frmaco de la sangre por un rgano excretor como el hgado no
puede exceder la velocidad a la que llega a dicho rgano. Es decir, el aclaramiento presenta un valor
lmite. Cuando la extraccin es elevada, la eliminacin est limitada por la llegada de frmaco al tejido
y, por tanto, por la perfusin de ste. Cuando el rgano de eliminacin es el hgado o la pared
intestinal y el frmaco se administra v.o., una porcin de la dosis administrada puede ser
metabolizada durante su paso obligado a travs de los tejidos hasta la circulacin sistmica; es lo que
se denomina efecto o metabolismo de primer paso. Por tanto, siempre que una sustancia tenga una
extraccin (aclaramiento) elevada en hgado o pared intestinal, la biodisponibilidad por v.o. ser baja,
hasta el punto que a veces puede desaconsejar la administracin v.o. o requerir la administracin de
una dosis oral muy superior a la dosis parenteral equivalente. Muchos frmacos presentan un efecto
de primer paso importante; por ejemplo: alprenolol, hidralazina, isoproterenol, lidocana, meperidina,
morfina, nifedipino, nitroglicerina, propranolol, testosterona y verapamilo.
La constante de eliminacin est en funcin de cmo se elimina el frmaco de la sangre por parte
de los rganos excretores y cmo se distribuye por el organismo.
La semivida de eliminacin es el tiempo requerido para que la concentracin plasmtica -o la
cantidad de frmaco del organismo- se reduzca en un 50%. Para la mayora de los frmacos, la
semivida se mantiene constante a pesar de la cantidad de frmaco que est presente en el
organismo, aunque existen excepciones (difenilhidantona, teofilina y heparina).
Tiempo medio de permanencia (TMP) es otra medida de la eliminacin del frmaco. Se define como
el tiempo medio que la molcula de un frmaco permanece en el organismo tras una administracin
i.v. rpida. Al igual que el aclaramiento, su valor es independiente de la dosis administrada. Tras una
administracin i.v. en bolo, el TMP se calcula a partir de la relacin siguiente:
ABCI
TMP = ------ABC

donde ABCI es el rea bajo la curva concentracin plasmtica/tiempo en el primer momento. Para
frmacos que describen un modelo de distribucin monocompartimental, el TMP se iguala al
recproco de la constante de eliminacin.

ADMINISTRACIN DE FRMACOS
En este apartado se describen las consecuencias cinticas de la administracin de un frmaco en
dosis nica (i.v. o v.o.), en dosis mltiples v.o. y en perfusin continua, tomando la teofilina (y su
complejo aminofilina) como ejemplo. En algunas personas, especialmente en los nios, la

metabolizacin de este frmaco depende de la concentracin; sin embargo, con fines meramente
didcticos, se considerar un individuo de 70 kg (paciente A) cuyo metabolismo es independiente de
la concentracin. Los valores de los parmetros del paciente son: biodisponibilidad, 1,0; constante de
absorcin, 1,0/h; volumen aparente de distribucin, 0,5 l/kg; aclaramiento, 43ml/h/kg, y semivida, 8 h.

DOSIS NICA
Intravascular. En la figura 299-1 se ilustra el curso esperado de la teofilina en plasma tras la
administracin i.v. de una dosis nica de 320 mg de aminofilina (forma hidratada con un 80% de
teofilina) al paciente A, en escala lineal y semilogartmica. La concentracin plasmtica inicial
esperada es de 7,3 mg/l (41 mol/l) -dosis de teofilina: 256 mg (80% de 320), dividido por el volumen
aparente de distribucin: (0,5 l/kg x 70 kg = 35 l)-. El descenso posterior se estima a partir de la
semivida; cada 8 h la concentracin disminuye con un factor de 2.

La discrepancia entre los perfiles concentracin-tiempo observados (lnea continua) y esperados

(lnea discontinua) en las primeras 2 h se explica por el tiempo necesario para que el frmaco se
distribuya por el organismo (fase de distribucin). Esta fase de distribucin explica por qu algunos
frmacos que se administran en dosis i.v. nicas -como la aminofilina- tienen que administrarse en
venoclisis durante un perodo de 5-10 min o ms para evitar efectos adversos.
Extravascular. En la figura 299-2 se representa la concentracin esperada de teofilina en este
paciente tras la administracin nica v.o. de 300mg de aminofilina (a menudo se utiliza la forma
anhidra por esta va; contiene un 85% de teofilina). Hay que destacar algunos puntos importantes:
1)el perfil es distinto del obtenido con una dosis i.v. nica (v. fig. 299-1) porque se requiere cierto
tiempo para absorber el frmaco; sin embargo, el ABC es el mismo porque se absorbe casi en su
totalidad. 2) Cuanto ms rpida es la absorcin, ms se asemejan ambas curvas (v.o. e i.v.). 3) Al
alcanzar la concentracin mxima, la absorcin es incompleta; se trata, simplemente, de que se ha
llegado a un punto en que la velocidad de absorcin es igual a la velocidad de eliminacin.

PERFUSIN CONTINUA
Meseta de concentraciones. La curva A de la figura 299-3 muestra la concentracin plasmtica
esperada de teofilina tras la perfusin i.v. continua de aminofilina a una velocidad constante de 45
mg/h al paciente A. La concentracin plasmtica de teofilina y la cantidad de frmaco en el organismo
aumentan hasta que la eliminacin equivale a la velocidad de perfusin. Entonces, la concentracin
plasmtica y la cantidad de frmaco en el organismo se encuentran en el equilibrio estacionario, es
decir, han llegado a una meseta. A partir de las frmulas del aclaramiento y la constante de
eliminacin de la tabla 299-1 se deduce que la velocidad de perfusin es igual al aclaramiento por la
concentracin plasmtica en la meseta, o es igual a la constante de eliminacin por la cantidad de
frmaco en el organismo en la fase de equilibrio. Por tanto, la concentracin en equilibrio slo
depende del valor del aclaramiento y de la velocidad de perfusin; la cantidad de frmaco en
situacin de equilibrio slo est determinada por la constante de eliminacin y la velocidad de
infusin.

Tiempo necesario para alcanzar el equilibrio. El tiempo requerido para que la teofilina se acumule
en el organismo (y posteriormente desaparezca) depende de la semivida del frmaco, como se
demuestra en la figura 299-3: la administracin de una dosis i.v. en bolo de aminofilina de 530 mg
produce una concentracin de 12 mg/l (67 mol/l) de teofilina. El bolo se sigue inmediatamente de una
perfusin de 45 mg/h para mantener la concentracin inicial (curva B de la fig. 299-3). El frmaco
administrado con la dosis de carga desaparece (curva C), de modo que al cabo de una semivida
queda 1/2 de la dosis; al cabo de 2 semividas, 1/4 y as sucesivamente. Sin la dosis de carga, la
cantidad de frmaco aumenta (curva A) de manera que despus de una semivida hay la mitad del
frmaco, al cabo de 2 semividas, 3/4 partes, etc.
Si se detiene la perfusin a las 48 h, la curva se parecer a la C, aunque se encontrar desplazada
en el tiempo. En el paciente A, si no se administra una dosis de carga, se requiere una perfusin de
32h (4 semividas) para que la concentracin se acerque a la meseta. Por tanto, la medida de los
niveles plasmticos tras alcanzar la meseta proporcionar una estimacin del aclaramiento de
teofilina.
Los principios descritos para la perfusin i.v. son vlidos para cualquier velocidad de perfusin (p. ej.,
para los dispositivos de administracin constante por vas intraocular, transdrmica, oral e
intrauterina). La meseta de concentraciones plasmticas y el tiempo que se tarda en alcanzar
dependen del aclaramiento y de la semivida, respectivamente, al igual que en las perfusiones i.v. La
biodisponibilidad tambin puede influir.

DOSIS MLTIPLES POR VA ORAL

Acumulacin del frmaco. Tras la administracin repetida de 300 mg de aminofilina v.o. cada 6 h al
paciente A, la concentracin de teofilina aumenta tal como muestra la curva A de la figura 299-4. Al
igual que con la perfusin i.v., la concentracin media en equilibrio depende del aclaramiento, y el

tiempo necesario para que se acumule depende de la semivida. Sin embargo, en este caso, los
niveles fluctan debido a que la administracin es intermitente.

Las curvas B y C representan la consecuencia cintica de la alteracin del aclaramiento de la

teofilina. La curva B muestra la evolucin temporal de la concentracin plasmtica de teofilina en un
paciente B con insuficiencia cardaca y cuyo aclaramiento es de 21,5 ml/h/kg (aproximadamente la
mitad del paciente A). Al administrar 300 mg de aminofilina cada 6 h al paciente B, el frmaco se
acumula hasta alcanzar niveles plasmticos que representan el doble de los del paciente A (curva B).
Adems, el tiempo necesario para alcanzar la meseta de concentraciones tambin es el doble, dado
que la semivida en el paciente B es tambin el doble (16 h) que en un individuo sano. Normalmente,
las concentraciones sricas de teofilina de 10-20 mg/l (55-110 mol/l) se consideran ptimas. Por
encima de los 20 mg/l aumenta la probabilidad de que aparezca toxicidad. Por tanto, el paciente B
tiene cierto riesgo de presentar sntomas txicos (nuseas, vmitos, estimulacin del SNC,
convulsiones) que se podran evitar conociendo previamente la reduccin del metabolismo debida a
la insuficiencia cardaca y disminuyendo la dosis. El enlentecimiento del metabolismo tambin se
hubiera podido detectar por medio de la monitorizacin plasmtica.
Pautas de dosificacin. El requerimiento de teofilina del paciente B probablemente se cubrira
administrndole 200 mg de aminofilina cada 8 h (25mg/h). Sin embargo, debido a la prolongada
semivida y a la lenta acumulacin en este enfermo, no es posible alcanzar rpidamente una
concentracin teraputica (y obtener una respuesta) sin administrar una dosis de carga. La dosis de
carga de aminofilina requerida (volumen aparente de distribucin x concentracin deseada de teofilina
x factor conversor -% de teofilina en la aminofilina-) es de unos 500 mg:
12 mg
351 x -------- x
1

100 mg aminofilina
---------------------85 mg teofilina

La curva C de la figura 299-4 muestra la evolucin temporal de la concentracin de teofilina en un

adulto joven asmtico gran fumador pero sin ninguna otra enfermedad acompaante. En este
paciente, el aclaramiento es de 86 ml/h/kg y la semivida de 4 h. La administracin de 300 mg de
aminofilina cada 6 h (50 mg/h) sera probablemente ineficaz. Seguramente habra que considerar un
aumento de la dosis, lo cual precisara de la confirmacin de los resultados de concentracin
plasmtica antes de administrar la dosis siguiente. Sin embargo, la administracin de aminofilina a
este paciente sera dificultosa a causa de su corta semivida, elevado aclaramiento y las grandes dosis
requeridas (100 mg/h). Nos encontramos ante un ejemplo de un paciente en quien puede estar
indicado el empleo de una forma farmacutica de liberacin retardada. Puesto que la absorcin es
ms o menos sostenida, no cabe esperar grandes fluctuaciones en los niveles plasmticos y sera
razonable recomendar una pauta de 600 mg cada 6 h.

VARIABILIDAD DE LOS PARMETROS FARMACOCINTICOS

Se han identificado muchas de las variables que afectan los parmetros farmacocinticos, las cuales
deben tenerse en cuenta para ajustar la dosis administrada a las necesidades de cada paciente.
Dado que incluso despus del ajuste de las dosis suele persistir una notable variabilidad, es
necesaria una monitorizacin cuidadosa de la respuesta farmacolgica y, en muchos casos, de la
concentracin plasmtica.
Edad y peso. Para algunos frmacos se han establecido con precisin los cambios farmacocinticos
relacionados con la edad y el peso. En los nios y jvenes (de 6 meses a 20 aos), la funcin renal
se correlaciona bien con la superficie corporal. As, en el caso de los frmacos que se eliminan
principalmente en forma inalterada por la orina, el aclaramiento vara con la edad de acuerdo con el
cambio de la superficie corporal. En las personas >20 aos, la funcin renal disminuye
aproximadamente un 1% al ao. Teniendo en cuenta estos cambios, es posible ajustar la dosis de
dichos frmacos en cada edad. Tambin se ha demostrado que la superficie corporal se correlaciona
con el aclaramiento metablico en los nios, aunque hay muchas excepciones. En los recin nacidos
y los lactantes, tanto la funcin renal como la heptica no estn completamente desarrolladas y no es
posible hacer generalizaciones, excepto que existen cambios rpidos.
Alteracin de la funcin renal. El aclaramiento renal de la mayora de los frmacos vara
proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, cualquiera que sea la patologa renal. El cambio en
el aclaramiento total depende de la contribucin de los riones en la eliminacin total de dicho
frmaco. Por tanto, se espera que el aclaramiento total sea proporcional a la funcin renal
(aclaramiento de creatinina) para frmacos que se excretan exclusivamente de manera inalterada y
no resulte afectado en el caso de frmacos que se eliminan por metabolismo.
A veces, en la insuficiencia renal se modifica el volumen aparente de distribucin. En el caso de la
digoxina, la reduccin del volumen de distribucin depende de la menor fijacin a los tejidos. En el
caso de la difenilhidantona, el cido saliclico y muchos otros frmacos, el volumen de distribucin
aumenta debido a que se reduce la fijacin a las protenas plasmticas.
En las situaciones de estrs fisiolgico (p.ej.,infarto de miocardio, ciruga, colitis ulcerosa o
enfermedad de Crohn) aumenta la concentracin del reactante de fase aguda (1-glucoprotena cida).
En consecuencia, aumenta la fijacin a las protenas por parte de algunos frmacos de naturaleza
bsica como el propranolol, la quinidina y la disopiramida; por consiguiente, disminuye el volumen
aparente de distribucin de estos frmacos.
Las enfermedades hepticas producen modificaciones en el aclaramiento metablico, pero no se
dispone de buenos predictores de estos cambios. Se ha descrito una reduccin espectacular de la
metabolizacin de frmacos en la cirrosis heptica. En esta enfermedad a menudo se observa una
disminucin de la fijacin a las protenas plasmticas debido a la menor concentracin de albmina
en sangre. Habitualmente, la hepatitis aguda cursa con elevacin de las enzimas sricas, por eso no
se asocia a una alteracin del metabolismo.
Otras enfermedades. La insuficiencia cardaca, la neumona, el hipertiroidismo y muchas otras
enfermedades tambin alteran la farmacocintica.
Interacciones farmacolgicas. Las interacciones farmacolgicas provocan cambios en los valores
de los parmetros farmacocinticos y, por tanto, en la respuesta teraputica. Se sabe que las
interacciones afectan todos los parmetros. La mayora de ellas son graduales y su magnitud
depende de la concentracin de los dos frmacos en interaccin. Por todo ello, son difciles de
predecir y el ajuste de las dosis es complicado (v. Interacciones farmacolgicas, cap. 301).
Dependencia de la dosis. En determinados casos, los valores de los parmetros farmacocinticos
varan segn la dosis administrada, la concentracin plasmtica o el tiempo; por ejemplo, la
disminucin de la biodisponibilidad de la griseofulvina al aumentar la dosis, debido a su menor
solubilidad en las secrecciones del tracto GI alto. Otro ejemplo es el aumento desproporcionado de la
concentracin en equilibrio estacionario de la difenilhidantona al aumentar el intervalo de

dosificacin, porque las enzimas metabolizadoras de difenilhidantona tienen una capacidad limitada
para eliminar el frmaco y la velocidad de administracin habitual se aproxima a la velocidad mxima
de metabolizacin. Por ltimo, la reduccin de la concentracin plasmtica de carbamazepina cuando
se administra de manera crnica porque este frmaco induce su propio metabolismo.
Otras causas de variabilidad cintica dependiente de la dosis son: saturacin de la fijacin a las
protenas plasmticas y tisulares (fenilbutazona), secrecin saturable en el rin (dosis altas de
penicilina) y metabolismo de primer paso heptico saturable (propranolol).

300 / FARMACODINMICA
Estudio de los efectos bioqumicos y fisiolgicos de los frmacos y de sus mecanismos de accin.
Muchos frmacos producen una respuesta farmacolgica por medio de la interaccin (unin) con
macromolculas especficas, por lo general protenas complejas en las membranas celulares o en el
interior de las clulas. Algunos frmacos interaccionan directamente con sustancias endgenas o
exgenas de naturaleza no proteica, como ciertos antineoplsicos con cidos nucleicos, frmacos
quelantes con iones (p. ej., edetato clcico disdico, dimercaprol, deferoxamina) o anticidos
neutralizantes qumicos del cido gstrico.

INTERACCIONES FRMACO-RECEPTOR
Muy pocos frmacos (o ninguno) muestran una especificidad absoluta, pero la mayora actan de
manera selectiva; por ejemplo, la atropina inhibe los efectos de la acetilcolina sobre las glndulas
exocrinas y la musculatura lisa, pero no sobre el msculo esqueltico. Las acciones caractersticas de
muchos de estos frmacos selectivos son consecuencia de su interaccin fisicoqumica con
componentes del organismo (es decir, lugares de reconocimiento de los frmacos), denominados
convencionalmente receptores. Los receptores fisiolgicos son macromolculas responsables de las
seales qumicas inter e intracelulares. Las molculas que se unen a los receptores se denominan
ligandos. Cuando un ligando (hormona, neurotransmisor, mensajero intracelular o incluso un ligando
exgeno: un frmaco) se une a un receptor, la funcin celular se modifica (v. tabla 300-1). Cada
ligando puede unirse a mltiples subtipos de receptor. Los receptores activados directa o
indirectamente pueden regular diferentes procesos bioqumicos celulares (p. ej., flujo de iones,
fosforilacin de protenas, transcripcin deADN). En muchos casos, los receptores localizados en la
membrana celular estn acoplados, a travs de protenas unidas a nucletidos de guanina (protenas
G), a varios sistemas efectores que regulan molculas que actan como segundos mensajeros dentro
de la clula.

Los receptores son dinmicos, es decir, estn bajo la influencia tanto de factores externos como de
mecanismos regulatorios intracelulares. La regulacin al alza (up-regulation) y a la baja (downregulation) de los receptores son fenmenos de gran importancia para entender ciertos cambios
clnicamente relevantes de los tratamientos prolongados con frmacos (desensibilizacin, taquifilaxia,
tolerancia, resistencia adquirida, hipersensibilidad tras la retirada).

Dentro de la macromolcula del receptor, existen regiones especficas a las que se unen los ligandos,
que reciben el nombre de sitios de reconocimiento. As, un frmaco podra interaccionar con el mismo
sitio de reconocimiento que un agonista endgeno (hormona o neurotransmisor) o bien con un sitio
distinto -pero adyacente- dentro del mismo receptor. Los agonistas que se unen en sitios diferentes
se denominan agonistas alostricos. Tambin se cree que existe una fijacin inespecfica: no todos
los lugares moleculares a los que se fijan los frmacos son propiamente receptores (p. ej., protenas
plasmticas).
La teora del receptor, basada en la ley de accin de masas, puede compararse a los anlisis
cinticos de la interaccin e inhibicin entre una enzima y un sustrato. En este marco de referencia se
pueden estudiar y clasificar muchos mecanismos de accin de frmacos (p. ej., aspirina-inhibicin de
la prostaglandina-sintetasa, neostigmina-inhibicin de la colinesterasa, deprenilo-inhibicin de la
monoaminooxidasa B). La teora receptorial incluye los conceptos de afinidad (la probabilidad de que
el frmaco est ocupando el receptor en un momento determinado) y de actividad intrnseca
(eficacia intrnseca), que expresa las complejas asociaciones entre las concentraciones de frmaco o
ligando, el estado de activacin o inhibicin del receptor y las respuestas celulares o tisulares.
Las funciones fisiolgicas (p. ej., contraccin, secrecin) estn controladas por mltiples mecanismos
regulados por receptores y, en consecuencia, pueden ser modulados por diferentes estmulos. Entre
la interaccin frmaco-receptor inicial y la respuesta final en el tejido u rgano tienen lugar varios
pasos (acoplamiento con el receptor y numerosos sistemas de segundos mensajeros dentro de la
clula). Adems, la densidad de un tipo determinado de receptor y el grado de eficiencia (estmulorespuesta) vara de un tejido a otro.
Las primeras teoras de la ocupacin receptorial consideraban que una respuesta farmacolgica era
directamente proporcional al grado de ocupacin receptorial; el efecto mximo se alcanza, segn esa
teora, cuando todos los receptores estn ocupados o inactivados. La moderna teora alostrica y de
proporcin hace referencia a procesos cinticos de la ocupacin del complejo ligando-receptor
(relacin en el receptor/fuera del receptor), a los posibles estados de activacin del receptor
(activo/inactivo) y la falta de proporcionalidad aparente entre la ocupacin del receptor-ligando y la
respuesta del tejido o del rgano. Los modelos tericos actuales consideran variaciones en la eficacia
de la transduccin de seales (mecanismos intracelulares de amplificacin de la seal), hacen
referencia al ahorro de receptores e incluyen la existencia de agonistas parciales y agonistas
inversos (v. ms adelante).
Los frmacos agonistas interaccionan con el receptor alterando la proporcin de receptores
activados, modificando la actividad celular. Los agonistas convencionales aumentan la proporcin de
receptores activados, los agonistas inversos la reducen. Numerosas hormonas y neurotransmisores
(acetilcolina, histamina o noradrenalina) y varios frmacos (morfina, fenilefrina e isoproterenol) acan
como agonistas. Muchos otros tipos de frmacos interaccionan de manera selectiva con receptores,
pero no inician la secuencia de acontecimientos que conducen al efecto observado. Reducen,
adems, las acciones de otras sustancias (agonistas) que actan sobre el receptor. Estos frmacos
se denominan antagonistas: poseen afinidad, pero carecen de eficacia intrnseca.
Este dualismo agonista-antagonista se complica ms por el hecho de que algunos anlogos
estructurales de las molculas agonistas muestran frecuentemente una mezcla de propiedades
agonistas y antagonistas; estos frmacos se denominan agonistas parciales o agonistas de baja
eficacia. Por ejemplo, el isoproterenol es un potente agonista de los receptores b-adrenrgicos,
mientras que el prenalterol es un agonista parcial de esos receptores en algunos tejidos. Un frmaco
puede actuar como agonista parcial en un tejido y como agonista completo en otro.
Los antagonistas se clasifican como reversibles o irreversibles, dependiendo de su interaccin con los
receptores. Los antagonistas reversibles se disocian fcilmente de su receptor; los antagonistas
irreversibles forman un enlace qumico estable con el receptor (p. ej., alquilacin). Otros se disocian
lentamente del receptor (antagonistas seudoirreversibles). Si el antagonista se fija en el mismo sitio
del receptor que el agonista (la unin es mutuamente excluyente), se trata de un antagonismo
competitivo. Los antagonistas no competitivos pueden fijarse simultneamente, pero la unin del
antagonista reduce o previene la accin del agonista. En el caso de antagonismo competitivo
reversible, el agonista y el antagonista forman combinaciones de corta duracin con el receptor,

alcanzando un equilibrio entre las molculas de agonista, de antagonista y de receptor. Este tipo de
antagonismo puede ser remontado aumentando las concentraciones del agonista. Por ejemplo, la
naloxona -un antagonista de receptores opioides estructuralmente similar a la morfina, con escasa o
nula actividad opicea- bloquea los efectos de la morfina cuando se administra antes o despus de
ella. Sin embargo, el antagonismo competitivo de la naloxona puede ser superado administrando ms
morfina.

RELACIONES DOSIS-RESPUESTA
Correspondencia entre la cantidad de frmaco administrada y la magnitud de la respuesta evocada.
El conocimiento de las relaciones dosis-respuesta es fundamental en la toma de decisiones
teraputicas y en la farmacologa experimental. Los datos dosis-respuesta se representan
grficamente en dos dimensiones, expresando el efecto medido (respuesta) en las ordenadas
(variable dependiente) y la dosis o una funcin de la dosis (p. ej., su log) en el eje de abscisas
(variable independiente). Puesto que el efecto farmacolgico est en funcin de la dosis (o
concentracin) y del tiempo, esta representacin proporciona una relacin dosis-respuesta
independiente del tiempo. Habitualmente, los efectos se presentan como mximos, registrados en el
momento del pico de efectos, o en estado de equilibrio estacionario (durante perfusiones i.v.
continuas). Las acciones farmacolgicas pueden cuantificarse a distintos niveles: molecular, celular,
tisular, orgnico, de un sistema de rganos o de todo el organismo.

La figura 300-1 ilustra las cuatro caractersticas variables de una curva dosis-respuesta hipottica: 1)
la potencia (emplazamiento de la curva en el eje de la dosis), 2) la eficacia mxima o techo del efecto
(mayor respuesta posible del sistema que se est midiendo), 3) la pendiente (cambio de la respuesta
por unidad de dosis) y 4) la variacin biolgica (variacin en la magnitud de la respuesta entre los
distintos sujetos de la misma poblacin a los que se ha administrado la misma dosis). El estudio de la
representacin grfica de las curvas dosis-respuesta de frmacos estudiados bajo las mismas
condiciones experimentales resulta muy til para comparar los perfiles farmacolgicos de dichos
frmacos (v. fig. 300-2).

FIG. 300-2. Comparacin de las curvas dosis-respuesta para los frmacos X, Y y Z. El frmaco X, que
tiene la mayor actividad biolgica por dosis equivalente, es ms potente que los frmacos Y y Z. Los
frmacos X y Z tienen igual eficacia, como indica el hecho de que poseen el mismo efecto mximo
(techo). El frmaco Y es ms potente que el Z, pero su efecto mximo es menor.

301 / FACTORES QUE MODIFICAN LA RESPUESTA

FARMACOLGICA
FARMACOGENTICA
Una reaccin farmacogentica es una variacin en la respuesta farmacolgica producida por factores
hereditarios. A menudo, los parmetros cinticos (p. ej., constante de Michaelis [Km], velocidad
mxima de reaccin [Vmax]) o las enzimas encargadas de metabolizar frmacos varan ampliamente
entre sujetos normales. A veces, las tasas de eliminacin varan de 4 a ms de 40 veces,
dependiendo del frmaco y la poblacin estudiada. Los estudios que se han llevado a cabo en
gemelos y en familias enteras han demostrado que existen factores genticos que explican esta gran
variabilidad interindividual.
La farmacogentica tiene, por tanto, un gran significado biolgico e importantes consecuencias
clnicas. Cuando se prescriben frmacos, los mdicos deben tener en cuenta que la capacidad
individual de aclaramiento de un frmaco puede variar mucho de un paciente a otro. Un paciente con
metabolismo rpido requiere dosis ms elevadas y ms frecuentes para alcanzar concentraciones
teraputicas; un paciente con metabolismo lento puede necesitar dosis menores y menos frecuentes
para evitar reacciones adversas, especialmente en caso de frmacos con estrecho margen de
seguridad.
En la figura 301-1 se muestran los numerosos factores ambientales y evolutivos que pueden
interactuar entre s y con los factores genticos, dando como resultado una alteracin de la respuesta
farmacolgica. Un ejemplo muy frecuente es la edad: el paso del tiempo afecta a la mayora de los
factores, complicando la farmacocintica.

VARIACIONES FARMACOCINTICAS
Acetilacin. Aproximadamente en el 50% de la poblacin de Estados Unidos, la N-acetiltransferasa
heptica es hipoactiva. Estas personas (acetiladores lentos) requieren ms tiempo para metabolizar
los frmacos que sufren procesos de acetilacin y tienden a ser ms susceptibles a los efectos
indeseables asociados a estos frmacos (p. ej., neuritis perifrica por isoniazida, lupus eritematoso
por hidralazina o procainamida, sedacin y nuseas por fenelzina).

En el resto de la poblacin, la acetilacin es rpida. En comparacin con los acetiladores lentos, estas
personas requieren mayores dosis o ms frecuentes de frmacos que son acetilados (p.ej.,isoniazida)
para obtener la respuesta teraputica deseada. Los acetiladores rpidos, sin embargo, son ms
propensos a desarrollar hepatotoxicidad por la acumulacin de hidralazina.
Hidrlisis. Las personas con dficit de seudocolinesterasa (aproximadamente 1:1.500) tienen una
disminucin de la capacidad de inactivar la succinilcolina, lo que desencadena una parlisis
prolongada de los msculos respiratorios cuando reciben dosis convencionales del frmaco. La
apnea prolongada puede requerir la aplicacin de ventlacin mecnica hasta que el frmaco pueda
ser eliminado por otras vas.
Oxidacin. Alrededor de un 5-10% de la poblacin blanca de Norteamrica y Europa presenta una
biotransformacin lenta de la debrisoquina. Si alguna de estas personas toma debrisoquina como
tratamiento de la hipertensin, con toda seguridad padecer toxicidad (hipotensin ortosttica). La
hidroxilacin reducida de diversos frmacos se ha correlacionado con una respuesta teraputica
inusualmente prolongada (p. ej., bloqueo prolongado de los receptores (con metoprolol o timolol) o
una toxicidad superior a la esperada (p. ej., excesiva depresin del SNC con nortriptilina o
difenilhidantona). Los antidepresivos tricclicos (amitriptilina, desipramina), algunos antiarrtmicos
(encainida, flecainida) y un antitusgeno (el dextrometorfano) tambin pueden verse afectados por
este dficit metablico.
Cerca de un 4% de la poblacin blanca de Norteamrica metaboliza la mefentona lentamente,
incrementando el riesgo del principal efecto adverso, la sedacin transitoria. En estas personas, la
actividad de otros frmacos biotransformados en mayor o menor grado por la misma enzima que la
mefentona (mefobarbital -anticonvulsivante-, proguanil -antipaldico- y, posiblemente, diazepam ansioltico-) puede verse incrementada.
Casi un 50% de los japonenses, chinos y otros grupos asiticos carecen de la aldehdo
deshidrogenasa-2, una enzima implicada en el metabolismo del etanol. En estas personas, la
ingestin de etanol ocasiona la acumulacin de acetaldehdo en plasma, lo que provoca
enrojecimiento cutneo facial, aumento del gasto cardaco, diaforesis y debilidad muscular. Si las
concentraciones de acetaldehdo persisten elevadas, puede ocasionar vasodilatacin mediada por
catecolaminas y sntomas eufricos y disfricos.
En alrededor del 85% de los japoneses, chinos y otros grupos de origen asitico; en 5-10% de los
ingleses; 9-14% de alemanes y 20% de suizos, la alcohol deshidrogenasa (otra enzima implicada en
el metabolismo del etanol) funciona alrededor de 5 veces ms rpida de lo normal. Cuando estas
personas ingieren alcohol, se acumula acetaldehdo, lo que provoca vasodilatacin extensa,
enrojecimiento facial y taquicardia compensadora.
Dficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). En los hemates esta enzima es esencial
para que se produzcan las reacciones de reduccin indispensables para mantener la integridad de su
citoesqueleto. Los pacientes con un dficit de G6PD (aproximadamente el 10% de los varones de
raza negra) tienen un riesgo aumentado de padecer una anemia hemoltica cuando se les administran
frmacos oxidantes como los antimalricos cloroquina, pamaquina y primaquina u otros como la
aspirina, el probenecid o la vitamina K.
Dficit de glutatin-sintetasa. Esta enzima se encuentra en los hemates y los hepatocitos. De
manera similar al dficit de G6PD (pero sta ocurre con mucha menor frecuencia), la falta de
glutatin-sintetasa en los hemates ocasiona la aparicin de anemia hemoltica tras la administracin
de frmacos oxidantes. Cuando los hepatocitos tienen una concentracin reducida de esta enzima,
los pacientes tienen un riesgo superior de lesiones hepticas tras la administracin de frmacos como
el paracetamol y la nitrofurantona.

VARIACIONES FARMACODINMICAS
Reduccin de la actividad de la warfarina. Algunas personas presentan una respuesta
anticoagulante especialmente escasa tras la administracin de las dosis teraputicas habituales de

warfarina; para conseguir el efecto farmacolgico deseado puede ser necesario administrar una dosis
hasta 20 veces superior a la normal. Puesto que en estos casos la biotransformacin no es anormal,
este defecto gentico puede deberse a una reduccin de la afinidad de fijacin de la warfarina a su
receptor.
Hipertermia maligna. Tras recibir una combinacin de un relajante muscular depolarizante (por lo
general succinilcolina) y un anestsico general potente por va inhalatoria (halotano por lo general,
isoflurano, sevoflurano), algunos enfermos sufren una respuesta hipermetablica con elevacin de la
temperatura corporal que puede poner su vida en peligro. La combinacin de estos frmacos es la
responsable de una reaccin similar en pacientes con distrofia muscular y miotona.
La hipertermia maligna afecta a 1 de cada 20.000 pacientes. Se trata de una alteracin que sigue una
herencia autosmica dominante. Las mutaciones en el gen que codifica para el receptor de rianodina
(canal de calcio) parece ser la causa de la enfermedad. El mecanismo parece relacionado con la
potenciacin de la actividad del Ca en el retculo sarcoplsmico del msculo esqueltico inducida por
el halotano. En pacientes susceptibles, el msculo es hiperreactivo al Ca. Como consecuencia de
ello, se aceleran las reacciones bioqumicas inducidas por el Ca, lo que produce contracciones
musculares extremas y elevacin de la tasa metablica.
El cuadro de hipertermia maligna puede desarrollarse durante la anestesia o en el postoperatorio
inmediato. La presentacin clnica vara, dependiendo del frmaco utilizado y de la susceptibilidad de
cada paciente. A menudo, el primer signo es la rigidez muscular; adems (aparte de la hipertermia),
aparecen taquicardia, arritmias, acidosis y shock. Posteriormente pueden desarrollarse hipercaliemia,
acidosis respiratoria y metablica, hipocalcemia, elevacin de la CK, mioglobinemia y alteraciones de
la coagulacin (en particular, coagulacin intravascular diseminada).
La mortalidad de esta situacin en pases desarrollados es de alrededor del 7%. El diagnstico
temprano y la instauracin rpida del tratamiento son esenciales para reducir la tasa de mortalidad.
Se ha desarrollado un test diagnstico especfico (test de la contractura con cafena-halotano in vitro),
pero en la actualidad slo se dispone en muy pocos centros de Norteamrica. La prevencin de
nuevos episodios en los miembros de la familia del paciente puede hacerse con biopsias musculares
y niveles de colecistoquinina (estn elevados). El tratamiento consiste en administrar dantroleno
sdico (comenzando con 2,5 mg/kg i.v.), inmediatamente despus de que surjan los primeros
sntomas. La ciruga y la anestesia deben suspenderse lo antes posible. Tambin debe corregirse la
acidosis metablica y conseguir un enfriamiento superficial y en profundidad y mejorar la ventilacin.

INTERACCIONES FARMACOLGICAS
Alteracin de los efectos de un frmaco por la administracin previa o concurrente de otro frmaco
(interaccin frmaco-frmaco) o por los alimentos (interaccin frmaco-alimento,v. cap. 1).
El resultado de una interaccin medicamentosa puede ser que el efecto de uno de los frmacos
aumente o disminuya. Las interacciones pueden ser deseables, y se consiguen por medio de la
combinacin de frmacos (p. ej., en el tratamiento de la hipertensin, del asma, de algunas
infecciones o de neoplasias), en las que se emplean dos frmacos o ms para incrementar los
efectos teraputicos o reducir la toxicidad. Las interacciones indeseables producen reacciones
adversas o un fallo teraputico (v. tablas 301-1 y 301-2).

Puesto que a menudo es difcil predecir la importancia clnica de las interacciones farmacolgicas
conocidas o esperadas, debe tenerse en cuenta la posibilidad de que aparezcan. Si una interaccin
parece posible, deberan considerarse las alternativas teraputicas; sin embargo, no tendra que
negarse un tratamiento a un enfermo slo por la posibilidad de que se produzca una interaccin (v.
Manejo de las interacciones, ms adelante).

INTERACCIONES FARMACODINMICAS
Las interacciones farmacodinmicas aparecen cuando un frmaco altera la sensibilidad o la
respuesta de los tejidos a otro frmaco. Los frmacos pueden tener efectos opuestos (antagonistas) o
efectos aditivos.
Las interacciones de dos frmacos con efectos opuestos deberan ser las detectadas con ms
facilidad, pero varios factores pueden impedir la identificacin precoz de este antagonismo. Por
ejemplo, algunos diurticos tiacdicos suelen elevar la glucemia. Cuando se prescribe un diurtico a
un paciente diabtico que usa insulina o un hipoglucemiante oral, puede contrarrestarse parcialmente
el efecto hipoglucemiante del antidiabtico, por lo que se requiere un ajuste de las dosis.

Un ejemplo de interaccin entre frmacos con efectos farmacolgicos similares es el aumento del
efecto depresor sobre el SNC que a menudo se produce cuando se toman dos depresores como
ansiolticos, antipsicticos, antihistamnicos o bebidas alcohlicas. Estas combinaciones aumentan el
riesgo de sedacin excesiva y fatiga. Los pacientes ancianos son especialmente susceptibles y tienen
un riesgo superior de padecer cadas y lesiones (como la fractura de cadera), aunque los estudios
epidemiolgicos indican que muchas personas toman combinaciones de este tipo sin sufrir problemas
mayores.
Con la administracin concomitante de dos o ms frmacos con actividad anticolinrgica antipsicticos (como la clorpromazina), antiparkinsonianos (como el trihexifenidilo) y/o antidepresivos
tricclicos (como la amitriptilina)-, aparecen efectos anticolinrgicos importantes como sequedad de
boca y complicaciones dentales asociadas, visin borrosa y, en pacientes expuestos a temperatura y
humedad elevadas, hiperpirexia. En algunas personas, especialmente en los ancianos, este efecto
aditivo puede desencadenar un delirio de tipo atropnico que podra interpretarse de manera errnea
como un empeoramiento de los sntomas psiquitricos o como una demencia, y podra acelerar la
prdida de memoria y de la capacidad de valerse por s mismos (v. cap. 304). Puede ser difcil
diferenciar los sntomas de la enfermedad a tratar de los efectos derivados del tratamiento, pero es
esencial.
Es frecuente que un paciente tome, sin darse cuenta de ello, dos medicamentos que contienen el
mismo AINE. Un paciente a quien se ha prescrito ibuprofeno puede comprar una especialidad OTC
(over the counter, en castellano de libre dispensacin) con el mismo frmaco sin saber que los dos
productos contienen el mismo principio activo. En estos casos, el riesgo de padecer efectos
indeseables se incrementa.

INTERACCIONES EN EL RECEPTOR
La enzima monoaminooxidasa (MAO) es esencial en el metabolismo de las catecolaminas, como la
noradrenalina. Los inhibidores de la MAO (fenelzina, tranilcipromina) provocan el acmulo de
noradrenalina en las neuronas adrenrgicas. Los frmacos que producen liberacin de noradrenalina
(p. ej., aminas simpaticomimticas de accin indirecta) pueden desencadenar (al encontrarse aqulla
a concentraciones superiores a las normales) respuestas exageradas, como cefalea intensa,
hipertensin (crisis hipertensiva) y arritmias cardacas. La mayora de las aminas simpaticomimticas
(como la anfetamina) slo se dispensan con receta mdica, pero otras (fenilpropanolamina) que
interaccionan con los inhibidores de la MAO estn en muchas especialidades OTC para el resfriado
comn, procesos alrgicos y preparados dietticos. Los pacientes que toman inhibidores de la MAO
deben evitar estos medicamentos.
Se han descrito reacciones graves (como crisis hipertensivas) en pacientes tratados con inhibidores
de la MAO tras la ingestin de comidas y bebidas con un elevado contenido en tiramina (algunos
quesos, bebidas alcohlicas, extractos concentrados de levadura, vainas de judas y arenques en
conserva). Este efecto es conocido con el nombre de efecto queso o reaccin queso (v. inhibidores
de la MAO en el cap. 189). La tiramina es normalmente metabolizada por la MAO presente en la
pared intestinal y en el hgado, y cuando se inhibe la enzima, la tiramina no metabolizada se acumula
y libera la noradrenalina de las neuronas adrenrgicas.
El antineoplsico procarbazina y el antiinfeccioso furazolidona (o, quiz, su metabolito) tambin
pueden inhibir la MAO; con estos frmacos hay que tener las mismas precauciones que con los
inhibidores de la MAO. Sin embargo, la furazolidona no produce inhibicin enzimtica hasta 5d
despus de iniciar el tratamiento, y al cabo de este tiempo, ya suele haberse completado el ciclo
teraputico. La selegilina es un antiparkinsoniano que acta inhibiendo selectivamente la MAO tipo B.
Empleada a dosis teraputicas (no excediendo los 10 mg/d), la probabilidad de que la selegilina
interaccione con otros frmacos y con los alimentos ricos en tiramina es menos probable que la de los
antidepresivos inhibidores de la MAO. Incluso puede interactuar con los antidepresivos tricclicos, con
inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (p. ej., fluoxetina) y meperidina y no debera ser
utilizado con estos frmacos. Si la dosis de selegilina es >10 mg/d, su selectividad disminuye y el
riesgo de interacciones aumenta.

INTERACCIONES FARMACOCINTICAS
Las interacciones farmacocinticas pueden ser complicadas y difciles de predecir. Las interacciones
se deben principalmente a una alteracin de la absorcin, de la distribucin, del metabolismo o de la
excrecin, que produce modificaciones en la duracin y la cantidad de frmaco disponible en el
receptor. El tipo de respuesta no se modifica, sino que slo vara su magnitud y su duracin. Las
interacciones farmacocinticas se pueden predecir fundamentalmente a partir del conocimiento de los
frmacos por s solos o se pueden detectar por la monitorizacin del paciente de los signos clnicos y
por los cambios en las concentraciones plasmticas del frmaco (v. cap. 303).

ALTERACIN DE LA ABSORCIN GASTROINTESTINAL

La absorcin GI de un frmaco puede estar reducida y su eficacia (actividad teraputica)
comprometida o retrasada, lo cual es indeseable cuando se requiere un efecto rpido para aliviar
sntomas agudos como el dolor.
Alteracin del pH. Se requiere un medio cido para disolver de manera adecuada el ketoconazol
tras su administracin oral y, por tanto, no debera administrarse simultneamente un anticido, un
anticolinrgico, un antagonista de los receptores H2 o un inhibidor de la bomba (p. ej., omeprazol). En
caso de requerir alguno de estos compuestos, se tendran que administrar por lo menos 2 h despus
del ketoconazol.
Formacin de complejos y adsorcin. Las tetraciclinas pueden combinarse con iones metlicos (p.
ej., calcio, magnesio, aluminio, hierro) en la luz Gl para formar complejos de baja absorcin. As,
ciertos alimentos (p. ej., la leche) o frmacos (p. ej., anticidos; productos que contengan magnesio,
aluminio y sales de calcio; preparados de hierro) son capaces de reducir significativamente la
absorcin de la tetraciclina. La absorcin de doxiciclina y de minociclina est menos afectada por la
presencia de leche u otros alimentos, pero est igualmente reducida por anticidos que contengan
aluminio. Los anticidos incrementan el pH del contenido GI, lo cual posiblemente contribuya a la
reduccin de la absorcin de las tetraciclinas.
Los anticidos producen tambin una marcada reduccin de la absorcin de derivados
fluoroquinolnicos (p. ej., ciprofloxacino), probablemente como resultado de la formacin de
complejos entre los iones metlicos y el frmaco. El intervalo entre la administracin de un anticido y
de una fluoroquinolona debera ser lo ms largo posible, al menos 2 h, pero preferiblemente un
perodo ms prolongado.
Adems de unirse y evitar la reabsorcin de los cidos biliares, la colestiramina y el colestipol pueden
unirse a otros frmacos que se encuentran en la luz GI, especialmente los de carcter cido (p. ej.,
warfarina). El intervalo entre la administracin de colestiramina o colestipol y otro frmaco debera ser
lo ms largo posible (preferiblemente igual o superior a 4 h).
Algunos antidiarreicos (p. ej., aquellos que contienen atapulgito) adsorben otros frmacos,
disminuyendo la absorcin. Aunque este tipo de interacciones no son bien conocidas, el intervalo
entre la toma de estos preparados y la de otro frmaco debera estar tan separada como sea posible.
Alteracin de la movilidad. Al aumentar la movilidad GI, frmacos como la metoclopramida,
cisaprida o los catrticos pueden acelerar el paso de los frmacos por la luz GI, lo que supone reducir
su absorcin, particularmente en el caso de los frmacos que requieran un contacto prolongado con
la superficie de absorcin y los que slo se absorben en una zona particular de la mucosa GI. Con las
formulaciones de recubrimiento entrico o liberacin controlada sucede algo similar.
Al disminuir la movilidad GI, los anticolinrgicos pueden reducir la absorcin porque retrasan la
disolucin y enlentecen el vaciado gstrico o aumentar la absorcin porque mantienen al frmaco
durante ms tiempo en contacto con la superficie ptima de absorcin.
Efecto de los alimentos. Los alimentos pueden retrasar o reducir la absorcin de muchos frmacos.
A menudo, los alimentos enlentecen el vaciado gstrico, pero tambin pueden afectar la absorcin

porque se unen a los frmacos, reducen su acceso a lugares donde se absorben o alteran su
velocidad de disolucin o el pH del contenido GI.
La presencia de alimentos en la luz Gl reduce la absorcin de muchos antibiticos. A pesar de que
hay excepciones (p. ej., la penicilina V, la amoxicilina, la doxiciclina, la minociclina), generalmente se
recomienda que los derivados de penicilina y de tetraciclinas y otros antibiticos (p.ej., algunas
formulaciones de eritromicina) se administren por lo menos 1 h antes o 2 h despus de las comidas
para obtener una absorcin ptima. Tambin se ha descrito que los alimentos reducen la absorcin
de alendronato, astemizol, captopril, didanosina y penicilamina, por lo que es importante
administrarlos fuera de las comidas. El zumo de naranja, el caf y el agua mineral pueden reducir
mucho la absorcin y eficacia de alendronato, por tanto debe ser administrado con agua al menos 1/2
h antes de la primera comida o del primer frmaco que se administra.
Los alimentos pueden alterar de manera significativa la actividad de la teofilina cuando se administra
una formulacin de liberacin sostenida o retardada, pero no se ve afectada con formulaciones de
liberacin inmediata. Por ejemplo, cuando se toma una formulacin de liberacin sostenida <1 h antes
de una comida rica en grasa, hay un aumento significativo de la absorcin de teofilina y de su pico de
concentraciones plasmticas, en comparacin con la administracin en ayunas.

ALTERACIN DE LA DISTRIBUCIN
Puede producirse un desplazamiento de la fijacin a las protenas cuando se administran
conjuntamente 2 frmacos capaces de fijarse a ellas, en particular cuando pueden fijarse a los
mismos lugares de la misma protena (desplazamiento competitivo). Hay equilibrio entre las
fracciones ligada (inactiva) y libre (activa) de los frmacos. Como el frmaco libre se metaboliza y se
excreta, el frmaco unido se va liberando gradualmente para mantener el equilibrio y la respuesta
farmacolgica. El riesgo de interacciones por desplazamiento proteico es significativo, sobre todo en
los frmacos que se fijan mucho a ellas (>90%) y cuyo volumen de distribucin aparente es pequeo,
en particular durante los primeros das de tratamiento conjunto.
El cido valproico desplaza a la difenilhidantona de la unin a las proteinas, inhibiendo su
metabolismo. En algunos pacientes en tratamiento con los dos frmacos, la concentracin libre de
difenilhidantona aumenta significativamente, produciendo ms reacciones adversas, incluso cuando
la concentracin plasmtica total de la difenilhidantona est dentro del rango teraputico normal.
Contrariamente, la difenilhidantona puede disminuir las concentraciones sricas del cido valproico.
En tratamientos combinados con ambos frmacos se recomienda monitorizacin con ajustes de dosis
cuando sea necesario.
Los frmacos cidos generalmente se unen a la albmina srica; los frmacos bsicos se unen a
la a1-glucoprotena cida. (v. Uniones en cap. 298).

ALTERACIN DEL METABOLISMO

(V. tambin tabla 301-1 y Vas metablicas en cap. 298.)
Estimulacin del metabolismo. Un frmaco puede estimular el metabolismo de otro por medio del
incremento de la actividad de las enzimas hepticas involucradas en su metabolismo (induccin
enzimtica); por ejemplo, el fenobarbital incrementa el metabolismo de la warfarina, disminuyendo su
accin anticoagulante. Para compensar este efecto se debe aumentar la dosis de warfarina, pero si el
paciente interrumpe el tratamiento con fenobarbital, se debe disminuir la dosis de warfarina para
evitar posibles efectos txicos. El empleo de sedantes no barbitricos (p. ej., una benzodiacepina)
elimina este riesgo. El fenobarbital tambin acelera el metabolismo de otros frmacos (p. ej., las
hormonas esteroideas). La induccin enzimtica tambin es producida por otros barbitricos y
diversos frmacos como la carbamazepina, la difenilhidantona, la rifabutina y la rifampicina. La
eficacia de algunos frmacos como la clorpromacina, el diazepam, el propoxifeno o la teofilina puede
disminuir en grandes fumadores, porque los hidrocarburos policclicos del humo de los cigarrillos
aumentan la actividad enzimtica del hgado.

La piridoxina puede acelerar la decarboxilacin de la levodopa a dopamina, su metabolito activo, en

los tejidos perifricos. A diferencia de la levodopa, la dopamina no puede atravesar la barrera
hematoenceflica para producir su efecto antiparkinsoniano. La combinacin de carbidopa (un
inhibidor de la descarboxilasa) con levodopa previene el efecto de la piridoxina interfiriendo con la
accin de la levodopa.
Inhibicin del metabolismo. Un frmaco puede inhibir el metabolismo de otro, prolongando e
intensificando su actividad. Por ejemplo, el alopurinol reduce la produccin de cido rico a travs de
la inhibicin de la enzima xantino-oxidasa, que metaboliza frmacos potencialmente txicos como
mercaptopurina y azatioprina. La inhibicin de la xantina-oxidasa puede aumentar considerablemente
el efecto de tales frmacos. Por tanto, cuando se administra alopurinol concomitantemente, es
recomendable una reduccin de 1/3 a 1/4 de la dosis habitual de mercaptopurina o azatioprina.
La cimetidina inhibe las vas metablicas oxidativas y es probable que aumente el efecto de otros
frmacos que se metabolizan por esta va (p. ej., la carbamazepina, la difenilhidantona, la teofilina, la
warfarina y la mayora de las benzodiacepinas [incluyendo el diazepam]). La cimetidina no afecta la
accin de benzodiacepinas tales como el lorazepam, el oxazepam y el temazepam que se conjugan
con glucuronato. La ranitidina tiene menos afinidad por las enzimas hepticas oxidativas que la
cimetidina y, por tanto, las interacciones clnicamente relevantes son ms raras. Los estudios
realizados con famotidina y nizatidina sugieren que es poco probable que inhiban las vas
metablicas oxidativas y, por tanto, que interaccionen con otros frmacos por este mecanismo.
Concentraciones plasmticas elevadas de astemizol o cisaprida pueden producir graves reacciones
cardiovasculares (p. ej., torsades de pointes y otras arritmias ventriculares). Debido a que estos
frmacos son metabolizados en gran parte por enzimas citocromo P-450 hepticas, sus
concentraciones plasmticas pueden incrementarse cuando esas enzimas son inhibidas por frmacos
como ciertos antidepresivos (p. ej., nefazodona), claritromicina, eritromicina, itraconazol, ketoconazol
y troleandomicina, incrementando por tanto el riesgo de toxicidad. Por consiguiente, el uso
concomitante de astemizol o cisaprida con los frmacos anteriormente mencionados y otros frmacos
est contraindicado. Debe tenerse precaucin cuando se administran conjuntamente astemizol o
cisaprida con cualquier frmaco que inhiba enzimas hepticas. Con los antihistamnicos no sedantes
loratadina y fexofenadina no se ha descrito la aparicin de reacciones adversas cardiovasculares
graves.
El ritonavir, un potente inhibidor de ciertas enzimas citocromo P-450 hepticas, puede incrementar
marcadamente las concentraciones plasmticas de frmacos que son metabolizados por esta va (p.
ej., antiarrtmicos, astemizol, la mayora de las benzodiacepinas, cisaprida). Tales frmacos no se
deben administrar conjuntamente con ritonavir. El ritonavir tambin interacta con otros muchos
frmacos, y su uso concomitante debe realizarse con monitorizacin estricta y ajustes de dosis
cuando sea necesario.
Se ha descrito que la eritromicina inhibe el metabolismo heptico de frmacos como la
carbamazepina y la teofilina, aumentando as sus efectos. Las fluoroquinolonas ciprofloxacino,
enoxacino y grepafloxacino tambin aumentan la actividad de la teofilina, presumiblemente a travs
del mismo mecanismo.
El zumo de pomelo inhibe CYP3A4, una enzima citocromo P-450, y de ah que incremente la
biodisponibilidad de ciertos frmacos (p. ej., felodipina), incrementando sus efectos.

ALTERACIN DE LA EXCRECIN URINARIA

Alteracin del pH urinario: El pH urinario influye sobre la ionizacin de los cidos y las bases
dbiles y, por tanto, afecta su reabsorcin y su excrecin. Un frmaco no ionizado difunde con mayor
facilidad del filtrado glomerular a la sangre. En la orina cida hay mayor cantidad de cido no ionizado
que en la orina alcalina, en la cual se encuentra, fundamentalmente, en forma de sal. Por tanto,
cuando la orina es cida, ms frmaco cido (p. ej., salicilato) difunde hacia la sangre, lo que
aumenta y, quiz, intensifica su actividad. El riesgo de que aparezca una interaccin significativa es
mayor en pacientes que toman dosis elevadas de salicilatos (p. ej., para el tratamiento de la artritis).

Con frmacos bsicos (p. ej., la dextroanfetamina) se producen los efectos contrarios. En un estudio
se observ que, cuando el pH urinario se mantena alrededor de 5, en 16 h se excretaba el 54,5% de
una dosis de dextroanfetamina, mientras que cuando el pH se elevaba a 8, slo se excretaba el 2,9%.
Alteracin del transporte activo: El probenecid aumenta las concentraciones plasmticas y
prolonga la actividad de los derivados de la penicilina, fundamentalmente por medio del bloqueo de la
secrecin tubular. Estas combinaciones se han empleado con finalidades teraputicas.
Cuando se administra quinidina junto con digoxina, se detectan concentraciones plasmticas de
digoxina significativamente superiores que cuando se administra sola. Al parecer, la quinidina reduce
el aclaramiento renal de la digoxina, aunque probablemente tambin participen otros mecanismos no
renales.
Se ha descrito que numerosos AINE incrementan la actividad y la toxicidad del metotrexato. Ha
habido notificaciones de toxicidad mortal del metotrexato en pacientes que tambin reciban
ketoprofeno. El ketoprofeno puede inhibir la secrecin tubular activa renal del metotrexato, pero
tambin es posible que existan otros mecanismos que contribuyan al aumento de las concentraciones
plasmticas de metotrexato. La mayora de los pacientes que murieron estaban tomando grandes
dosis de metotrexato para el tratamiento de neoplasias; sin embargo, tambin debe tenerse
precaucin cuando se utilicen dosis ms bajas, y en particular en pacientes con artritis reumatoide ya
que se vienen utilizando dosis bajas de metotrexato para su tratamiento y que son pacientes que
tambin estn tomando AINE.

PRINCIPIOS DE TRATAMIENTO
Los siguientes principios generales son importantes:
Los frmacos que producen interacciones clnicamente significativas son los que poseen efectos
potentes, los que tienen un margen teraputico estrecho y los que presentan una curva dosisrespuesta con una pendiente pronunciada (p. ej., citotxicos, hipotensores e hipoglucemiantes;
digoxina; warfarina).
Puede ser difcil distinguir una interaccin farmacolgica de los factores fisiopatolgicos que afectan
la respuesta al tratamiento.
Es posible que las interacciones esperadas no aparezcan; las interacciones dependen de factores
individuales como la dosis o el metabolismo de cada paciente.
Cuando se monitorizan los efectos del frmaco, para que aparezca una interaccin suele ser
necesario un cambio de dosis o una modificacin del tratamiento y no acostumbra a producir efectos
adversos relevantes.
Cualquier desplazamiento de la unin a protenas altera la relacin entre el frmaco total y el
frmaco libre y, por tanto, complica la interpretacin clnica de la concentracin plasmtica total. La
concentracin plasmtica total de los frmacos que circulan unidos a las protenas en gran proporcin
no tienen el mismo significado en presencia de frmacos que los desplacen, que en su ausencia. Es
imprescindible tenerlo en cuenta ya que cada vez se utiliza ms la monitorizacin de los niveles
plasmticos como ayuda en el control teraputico de los pacientes tratados con diversos frmacos.
La incidencia y las consecuencias clnicas de las interacciones farmacolgicas pueden ser
minimizadas de diferentes formas. El prescriptor debera conocer la ingesta total de medicamentos
por parte del paciente, incluidos los frmacos prescritos por otros mdicos y las especialidades de
venta libre. Prescribir los frmacos imprescindibles y a las dosis mnimas posibles. Conocer los
efectos deseables e indeseables de todos los frmacos empleados, puesto que el espectro de las
interacciones farmacolgicas suele encontrarse en ambos tipos de efecto. Si es posible, emplear
frmacos para los que la dosificacin permita un margen de error considerable. Observar y
monitorizar los efectos del frmaco en el paciente, en particular tras cualquier alteracin del
tratamiento; algunas interacciones (p. ej., las metablicas que dependen de la induccin enzimtica)

pueden tardar 1 sem o ms en aparecer. Considerar las interacciones farmacolgicas como causas
posibles de cualquier problema inesperado. Si aparecen respuestas clnicas inesperadas, se deberan
monitorizar las concentraciones plasmticas siempre que sea posible; es aconsejable consultar
literatura o a especialistas con conocimientos sobre las interacciones, y debera modificarse la dosis
del frmaco hasta conseguir el efecto clnico deseado. Si esto falla, se recomienda cambiar el
frmaco por otro que no interacciona con los dems que se han prescrito.

PLACEBO
Sustancias inactivas empleadas en los estudios controlados para compararlas con frmacos
presuntamente activos, o bien prescritas para aliviar determinados sntomas o para satisfacer las
necesidades de tratamiento del paciente.
Un placebo puede ser una maniobra teraputica (incluyendo tcnicas quirrgicas o psicolgicas),
pero este captulo se limita a los frmacos (en todas sus formas, p. ej., oral, parenteral, tpica).

EFECTOS DE LOS PLACEBOS

Algunas personas creen que los placebos son medicamentos simulados, supuestamente inertes e
inofensivos. En la actualidad sabemos que los placebos pueden tener efectos notables, tanto
beneficiosos como dainos. Las publicaciones mdicas estn repletas de descripciones sobre el
poder del placebo para ayudar a los pacientes con ansiedad, tensin psicolgica, melancola,
esquizofrenia, cualquier tipo de dolor, cefalea, tos, insomnio, mareo del viajero, bronquitis crnica,
resfriado comn, artritis, lcera pptica, hipertensin, nuseas, demencia senil, etc. Pero el placebo
no slo es capaz de ayudar, sino que se ha asociado a efectos indeseables, como nuseas, cefalea,
vrtigo, somnolencia, insomnio, fatiga, depresin, parlisis, alucinaciones, escozor, vmitos, temblor,
taquicardia, diarrea, palidez, erupciones cutneas, ataxia y edema, por nombrar algunos.
Algunas personas tienen los rasgos tpicos de una verdadera adiccin a los placebos: tendencia a
incrementar la dosis, un deseo compulsivo de tomar la sustancia y un sndrome de abstinencia
cuando se interrumpe la administracin del placebo.

MECANISMOS DEL EFECTO PLACEBO

Los efectos subjetivos y objetivos, deseables o indeseables del placebo parecen estar relacionados
con 2 componentes del efecto placebo. El primero es la previsin (habitualmente optimista) de los
resultados debido a las expectativas asociadas con la medicacin; puede llamarse sugestin, fe
o esperanza. El segundo componente, el cambio espontneo, que a veces es ms importante. Si
se ha tomado un placebo antes de la mejora espontnea, sta puede atribuirse al placebo; del
mismo modo, se le incriminar si un paciente presenta cefalea o una erupcin cutnea espontnea
tras su ingestin.
Reactivos al placebo son las personas que responden a la administracin de los placebos; sin
embargo, puesto que, virtualmente, en determinadas circunstancias todos somos sugestionables,
posiblemente sea ms preciso hablar de un espectro de reactividad al placebo. No se han establecido
correlaciones entre caractersticas de la personalidad y respuestas a los placebos. Sin embargo,
personas con personalidades dependientes que tienden a querer complacer a su mdico pueden ser
ms propensas a comunicar efectos beneficiosos y es ms probable que los pacientes con
personalidad histrinica noten algn tipo de efecto, beneficioso o adverso (v. cap. 191). Quiz los
factores ms importantes son los relacionados con actitudes especficas hacia la enfermedad, la
medicacin y el mdico. Por ejemplo, cuando un paciente con un dolor agudo tiene una actitud
favorable frente a los medicamentos y un mdico que se preocupa por l y es de su confianza le
administra
un
placebo,
la
respuesta
puede
ser
mejor
que
la
de
un paciente con dolor crnico que considera a los frmacos sustancias peligrosas a quien un mdico
malhumorado e indeciso le administra un placebo.

USO EN ESTUDIOS CONTROLADOS

En estos estudios, los efectos del placebo deben ser restados del efecto global del tratamiento por el
frmaco activo. El frmaco en investigacin debe actuar significativamente mejor que el placebo para
demostrar su eficacia. En algunos estudios, la mejora que aporta el placebo suele exceder del 50%,
por lo que demostrar la eficacia de un principio activo representa un verdadero desafo.

USO EN TERAPUTICA
En cada maniobra teraputica existe un elemento placebo; por tanto, el efecto atribuido a un frmaco
vara en cada paciente y en cada mdico, dependiendo de la reactividad al placebo. Es ms probable
que aparezca un efecto placebo positivo cuando el paciente y el mdico creen que proporcionar un
efecto beneficioso. As, una sustancia activa sin efecto farmacolgico sobre el proceso a tratar (p.ej.,
la vitamina B12 para un paciente con artritis) puede aportar una respuesta favorable. Asimismo, un
compuesto moderadamente activo (p. ej., un vasodilatador para un paciente con claudicacin
intermitente) puede aportar un efecto aumentado.
Dar a un paciente un placebo sin su conocimiento es peligroso y puede alterar la relacin mdicoenfermo. Si el paciente descubriera el engao, se sentira traicionado y perdera la confianza en el
mdico. Cuando en el engao estn implicados otros mdicos y enfermeras (en el caso de un centro
mdico o de un equipo hospitalario), el potencial para modificar de modo adverso las actitudes y el
comportamiento por parte de alguno o del resto de los componentes aumenta las probabilidades de
que se descubra. El mdico puede malinterpretar la respuesta del paciente. Cuando un paciente
responde positivamente a un placebo, el mdico puede injustificadamente concluir que los sntomas
del paciente no son de origen somtico o que estn exagerados de manera neurtica. Considerando
la disponibilidad de multitud de frmacos que, por lo menos, poseen el potencial de aliviar la mayora
de los sntomas que se observan en la prctica y la posibilidad de destruir la relacin mdico-enfermo
con el uso de placebos, est poco indicado el empleo de placebos puros en la prctica clnica.
Por sus costumbres culturales o psicolgicas, algunos pacientes parecen beneficiarse de un frmaco
que no necesitan o de una forma particular de dosis (p. ej., una inyeccin cuando la forma oral es
suficiente). Los mdicos pueden prescribir tnicos vitamnicos o inyecciones de vitamina B12 a
menudo equivalentes al placebo, aunque a veces se prescriben tabletas de lactosa o inyecciones
estriles.
Los placebos pueden ser utilizados con el consentimiento del paciente para examinar la necesidad de
un frmaco potencialmente txico. Por ejemplo, no est claro si un paciente con dolor crnico se est
beneficiando de un analgsico potencialmente adictivo. Si el paciente consiente, entonces este
dilema se puede resolver alternando el frmaco activo y el placebo.

CUMPLIMIENTO DE LA PRESCRIPCIN
Grado en el cual el paciente se ajusta al plan teraputico.
En estudios sobre conducta de los pacientes, slo la mitad de los pacientes que acuden a la consulta
del mdico con una prescripcin toman la medicacin correctamente. La causa ms comn de
abandono del tratamiento es el olvido, que puede ser descrito ms apropiadamente como negacin
de la enfermedad; teniendo que tomar el frmaco como recuerdo constante de la enfermedad. En la
tabla 301-3 estn recogidas otras causas de abandono del tratamiento.

Los nios generalmente poseen un ndice menor que los adultos en el cumplimiento del plan
teraputico. En un estudio de una infeccin estreptoccica en nios en la que se prescribi 10d de
tratamiento con penicilina, un 56% lo interrumpieron al tercer da, un 71% al sexto da y un 82% en el
noveno da. Es ms difcil el cumplimiento del plan teraputico en caso de enfermedades crnicas
que requieren tratamientos complejos, tratamientos de larga duracin (p.ej.,diabetes juvenil, asma).
Los padres no entienden las instrucciones de la prescripcin y, de acuerdo con los estudios
existentes, olvidan la mitad de la informacin dada por el mdico 15 min despus (v. Cumplimiento en
cap. 258).
Las personas mayores pueden tomar varios medicamentos; los planes teraputicos pueden ser
complejos y difciles de recordar y cumplir, incrementando as la probabilidad de aparicin de
interacciones farmacolgicas y de efectos adversos (v. cap. 304).

RESULTADOS DE LA FALTA DE CUMPLIMIENTO

Incluso la pauta teraputica ms completa y bien diseada falla si el paciente no cumple la
prescripcin. El resultado ms obvio de la falta de cumplimiento de la prescripcin es la falta de
curacin o alivio de la enfermedad. De acuerdo a una estimacin realizada en Estados Unidos, la falta
de cumplimiento de la prescripcin produce 125.000 muertes cada ao por enfermedades
cardiovasculares. Si los pacientes tomaran sus frmacos directamente, hasta un 23% de las
admisiones en clnicas, un 10% de las admisiones hospitalarias, muchas visitas mdicas, muchas
pruebas diagnsticas y muchos tratamientos innecesarios se podran evitar.
La falta de cumplimiento de una prescripcin puede empeorar la calidad de vida, as como
incrementar el coste de los cuidados mdicos. Por ejemplo, una dosis olvidada de un frmaco para el
tratamiento del glaucoma puede producir dao en el nervio ptico y ceguera; una dosis olvidada de
un frmaco para el tratamiento de enfermedades cardacas puede producir arritmias e insuficiencia
cardaca; el olvido de la toma de una dosis de un antihipertensivo puede producir un accidente
cerebrovascular, y un fallo en las dosis prescritas de un antibitico puede favorecer la reaparicin de
la infeccin y la aparicin de resistencias bacterianas.

MODOS PARA MEJORAR EL CUMPLIMIENTO

Los pacientes cumplen mejor con un plan teraputico si tienen una buena relacin con sus mdicos,
toman parte de las decisiones que se establecen y los mdicos muestran inters en que los pacientes
cumplan. Una prescripcin con instrucciones y explicaciones claras de por qu el tratamiento es
necesario y qu se espera lograr de l (p. ej., beneficios, efectos adversos generales) tambin
favorece el cumplimiento de la prescripcin por parte del paciente. La verdad en el mdico es un
punto crucial.
La actitud positiva de los pacientes por preguntar cuestiones y expresar sus dudas puede ayudarles a
aceptar la gravedad de sus enfermedades y de manera inteligente valorar las ventajas y desventajas
de un plan teraputico. Hablar sobre los mecanismos inconscientes de la negacin de la enfermedad
y cmo influye en el olvido de la toma de la medicacin, tambin puede ayudar a mejorar el
cumplimiento de la prescripcin por parte del paciente. Los pacientes deberan ser informados de
comunicar al mdico cualquier efecto inesperado o indeseable que aparezca durante el tratamiento

antes de que ellos mismos disminuyan o interrumpan el tratamiento. Los pacientes generalmente
tienen buenas razones para no seguir con el tratamiento, y su mdico, despus de una conversacin
directa con el paciente hablando sobre el problema, puede establecer una dosis correcta.
Los farmacuticos y el personal de enfermera pueden detectar y ayudar a resolver algunos
problemas de cumplimiento. Por ejemplo, el farmacutico puede notar que el paciente no va a por
una nueva tanda de tratamiento o que la prescripcin es incorrecta o poco lgica. Repasando las
caractersticas de la prescripcin con el paciente, los farmacuticos y el personal de enfermera
pueden descubrir malentendidos y temores que tienen los pacientes y resolverlos. Una buena
comunicacin entre todos los profesionales sanitarios es muy importante.
Los grupos de apoyo para pacientes con determinadas enfermedades pueden ser muy tiles para
reforzar los planes teraputicos y resolver problemas.

302 / TOXICIDAD POR FRMACOS

EVALUACIN DE LA TOXICIDAD POR FRMACOS
En Estados Unidos, la FDA regula la investigacin farmacolgica. Los datos farmacolgicos y
toxicolgicos de los estudios en animales (investigacin preclnica) son remitidos a la FDA como parte
de una solicitud para una nueva investigacin farmacolgica (NIF). Si esos datos demuestran que el
frmaco es suficientemente seguro y eficaz, se llevan a cabo estudios en la especie humana
(investigacin clnica) divididos en tres fases; los datos de esos estudios son remitidos como parte de
una nueva aplicacin farmacolgica (NAF). Aunque la FDA interviene en los 6 meses primeros de una
NAF, la aprobacin de una NAF generalmente lleva unos 2 a 3 aos. El tiempo total en el desarrollo
de un nuevo frmaco, desde una aplicacin NIF hasta la aprobacin de una NAF, suele estimarse
entre 8 y 9 aos.

ESTUDIOS EN ANIMALES
Los estudios farmacocinticos, farmacodinmicos y toxicolgicos de un nuevo frmaco deben
realizarse en animales de acuerdo a unas regulaciones de la FDA (las buenas prcticas de
laboratorio) previo a los estudios en la especie humana. En todos los ensayos con animales
destacan dos principios bsicos: el primero es que los efectos de las sustancias qumicas en los
animales de laboratorio, con las debidas consideraciones, son aplicables al hombre; y el segundo
hace referencia al hecho de que el empleo de dosis altas en los animales es un mtodo necesario y
vlido para descubrir la posible toxicidad en el hombre. Puesto que el nmero de animales utilizados
en los estudios de toxicidad es relativamente pequeo y el inters se centra en detectar respuestas
txicas de baja incidencia, deben administrarse dosis superiores con el fin de validar la extrapolacin
al hombre.
Los estudios en animales empleados para determinar o definir la seguridad de un frmaco incluyen
estudios de toxicidad aguda, subcrnica y crnica en diversas especies animales.

TOXICIDAD AGUDA
Los estudios iniciales de toxicidad aguda permiten determinar la dosis letal (DL50 o DL90, dosis
requerida para matar el 50 o 90%, respectivamente, de los animales de laboratorio), los sntomas
txicos que aparecen en los animales y el tiempo que tardan en aparecer. Habitualmente se utilizan
por lo menos 3 especies de animales (una de las cuales no es un roedor) y la toxicidad aguda se
determina por ms de una va de administracin. En los ltimos aos se ha reducido el nmero de
animales utilizados para determinar la letalidad, lo que tambin ha disminuido la precisin. Se ha
reconocido que esta precisin no es necesaria para la evaluacin global de la toxicidad en la especie
humana, ya que la DL50 o DL90 tiene poco valor predictivo si no va acompaada de estudios a largo
plazo que valoren otras manifestaciones de la toxicidad que no sean la muerte.

TOXICIDAD SUBCRNICA
Los estudios de toxicidad subcrnica se llevan a cabo por lo menos en 2 especies y suelen consistir
en la administracin diaria del frmaco durante 90 d. En cada especie se estudian por lo menos 3
dosis distintas, desde las dosis supuestamente teraputicas hasta dosis lo bastante elevadas para
producir toxicidad. Idealmente, el frmaco se administra por la va empleada en los ensayos en
humanos. Durante todo el perodo de observacin se realizan exploraciones fsicas y anlisis de
laboratorio. Al finalizar el estudio se sacrifican los animales y se llevan a cabo autopsias para
determinar la toxicidad en los rganos diana.

TOXICIDAD CRNICA
Los estudios de toxicidad crnica se realizan por lo menos en 2 especies (una de las cuales no es un
roedor) y suelen durar toda la vida del animal (hasta 2 aos en el caso de un roedor y ms tiempo en

los que no son roedores), pero su duracin depende de la que se prevea para el tratamiento en el
hombre. Tambin se prueban 3 dosis, desde una dosis baja -o no txica- hasta dosis superiores a las
teraputicas, suficientemente elevadas para producir una respuesta txica tras la administracin
crnica. En este caso tambin se llevan a cabo anlisis de laboratorio y observaciones con intervalos
regulares durante todo el tiempo que dura la administracin del frmaco. Peridicamente se sacrifican
algunos animales para realizar estudios histolgicos y macroscpicos postmortem. Los resultados de
estos anlisis determinan la toxicidad orgnica crnica y si el frmaco es potencialmente carcingeno.
Adems, se llevan a cabo amplios experimentos de reproduccin en ratas y conejos para determinar
cualquier alteracin en el ciclo reproductor o los efectos teratognicos en el feto. Estos estudios ms
especializados y los de toxicidad crnica se pueden realizar simultneamente con los estudios
iniciales en la especie humana, en particular cuando el frmaco se va a utilizar durante perodos
cortos.

ESTUDIOS IN VITRO
Existe un inters creciente por la realizacin de estudios in vitro, con una relacin coste-eficacia
superior y que permiten predecir la toxicidad del frmaco con mayor rapidez. Se ha hecho ms
hincapi en la mutagenicidad; y el ms popular es el bioensayo de Ames. Un principio activo con
mutagenicidad bacteriana demostrada tambin debera ser potencialmente mutgeno en la
experimentacin con mamferos. Aunque los estudios de toxicidad in vitro todava no se han
reconocido ni se aceptan como sustitutos de los experimentos con animales y a pesar de que slo se
utilizan como informacin de apoyo en el proceso regulador, la industria farmacutica los emplea para
seleccionar compuestos qumicos especficos para su posterior desarrollo in vivo y farmacolgico.
Estos mtodos in vitro probablemente desempearn un papel cada vez mayor en la investigacin
farmacolgica. Los estudios in vitro son utilizados para predecir vas metablicas del frmaco en la
especie humana, que pueden ser diferentes de aquellas vas presentes en los animales de
laboratorio. El uso de lneas celulares in vitro que expresan las ms importantes enzimas metablicas
humanas de un frmaco pueden ayudar a investigar nuevos metabolitos en la especie humana y que
en los estudios en animales no se detectaran. Los datos de los estudios in vitro pueden ser remitidos
como una informacin adicional a los tradicionales estudios de absorcin, distribucin, metabolismo y
excrecin.

ESTUDIOS EN LA ESPECIE HUMANA

Los estudios clnicos con nuevos frmacos, antes de que la FDA apruebe su comercializacin, se
llevan a cabo en 3 fases. (Tanto la utilizacin general de un frmaco como la vigilancia tras la
comercializacin del frmaco se consideran la cuarta fase.) Se ha estimado que 50% de los efectos
indeseables observados con mayor frecuencia slo se pueden confirmar durante los ensayos en la
especie humana ya que no pueden determinarse en los animales (p. ej., depresin, pirosis, cefalea,
acfenos). Debido a que los efectos txicos de los frmacos y el incremento de la gravedad de los
sntomas por frmacos no eficaces son riesgos de todos los estudios en la especie humana, se
requieren permisos o requisitos indispensables -como requerimientos legales y consentimiento
informado- para proteger los derechos de los participantes del estudio.

FASE 1
Los estudios de fase 1 consisten en la primera administracin de un nuevo frmaco al hombre,
generalmente a un nmero pequeo (20 a 80) de voluntarios sanos de edades comprendidas entre
18 y 45 aos. El objetivo principal de esta fase necesariamente cautelosa de la investigacin consiste
en determinar la dosis tolerada y segura para la especie humana. Como el objetivo final de estos
estudios es la toxicidad, se requiere como requisito inicial un consentimiento informado, y los
participantes deben ser estrechamente vigilados por personal mdico con acceso a cualquier tipo de
ayuda de urgencias. Previo a los estudios de fase 1 se requiere la informacin sobre la composicin y
la fabricacin del producto, el protocolo del estudio clnico, la aprobacin por parte del Comit de
tica de la institucin implicada, as como la informacin sobre la formacin y la experiencia de los
investigadores. Para iniciar cualquier estudio se requiere el permiso de la FDA en forma de una nueva
aplicacin farmacolgica (NAF) en fase de investigacin.

Inicialmente, cada uno recibe una sola dosis del frmaco y es estrechamente monitorizado para
determinar las reacciones adversas. Si no aparecen efectos adversos, la dosis es aumentada
progresivamente hasta alcanzar una dosis predeterminada, unos valores plasmticos preestablecidos
o hasta que aparezca toxicidad. Tambin pueden realizarse estudios sobre absorcin, metabolismo y
excrecin.

FASE 2
La fase 2 empieza tras una evidencia preliminar satisfactoria sobre seguridad. Esta fase incluye
la administracin supervisada del frmaco a 80-100 pacientes para el tratamiento o la profilaxis de la
enfermedad o los sntomas en los que se supone eficaz. Idealmente los pacientes no deberan tener
otros problemas de salud que la enfermedad para la cual el frmaco en estudio est indicado. Estos
estudios suelen realizarse por medio de ensayos clnicos aleatorios que comparan el nuevo frmaco
con el frmaco prototipo en esta enfermedad, si existe. A menudo, es la primera oportunidad de
observar el efecto de la administracin a largo plazo del frmaco en la especie humana. El propsito
de estos estudios de fase 2 es determinar un rango ptimo de dosis-respuesta para el nuevo frmaco
y verificar su eficacia para la enfermedad en la que se supone indicado. Los participantes deben ser
tambin monitorizados para la deteccin de reacciones adversas; y se puede detectar la aparicin de
nuevos efectos adversos debido a que la poblacin de este estudio es mayor. Son las pruebas ms
cruciales para el posterior desarrollo y la evaluacin del nuevo principio activo, puesto que la decisin
de proseguir los ensayos en una poblacin ms amplia debe realizarse sobre la base de los datos
obtenidos con un nmero de pacientes relativamente reducido.

FASE 3
La fase 3 empieza una vez que las fases iniciales (1 y 2) han proporcionado pruebas razonables de
seguridad y eficacia; y continan hasta que el frmaco se comercializa. Consiste en ensayos clnicos
con mdicos en ejercicio que pueden supervisar entre cientos y miles de pacientes. El propsito de
estos estudios es verificar la eficacia del frmaco y detectar efectos que no hayan ocurrido durante
las fases 1 y 2, para que el fabricante y la FDA puedan basar la decisin de que el frmaco es seguro
y eficaz en la indicacin estudiada.
No existen reglas definidas sobre lo que constituye seguridad y lo que es la eficacia, que deben ser
juzgadas en relacin con la situacin clnica especfica en la que se emplear el frmaco y con las
alternativas teraputicas. Cuando se han recogido datos suficientes para justificar la utilizacin
continuada del frmaco, se considera la propuesta de frmaco nuevo. Habitualmente transcurren ms
de 4 aos entre el momento en que se selecciona la molcula a partir del panel de datos
farmacolgicos originales y el momento en que obtiene la calificacin de frmaco nuevo.

FASE 4
Los estudios de fase 4 se llevan a cabo despus de que el frmaco ha sido comercializado; son
estudios en grandes poblaciones. Frecuentemente, se incluyen subpoblaciones especiales como
embarazadas, nios o personas mayores; la inclusin de tales subpoblaciones, previo a la
comercializacin del frmaco, puede ser no tico (p. ej., riesgo de exposicin de fetos a los frmacos)
o no cientfico (p. ej., introduccin de variables desconocidas).
Los estudios de fase 4 pueden detectar efectos adversos de baja incidencia. Los estudios preclnicos
y clnicos son relativamente insensibles y slo son capaces de detectar reacciones adversas con una
frecuencia >1 en 1.000 pacientes tratados. Es obvio que en la mayora de los tratamientos
farmacolgicos una frecuencia de 1:10.000 o de 1:50.000 puede ser clnicamente relevante y slo es
posible determinarla por medio de la vigilancia tras la comercializacin una vez aprobado el frmaco.
Es posible que se descubran nuevos efectos teraputicos o txicos, incluyendo los efectos a largo
plazo que no se han podido discernir con un pequeo nmero de pacientes.
La FDA revisa y aprueba las afirmaciones del fabricante sobre eficacia y seguridad que aparecen en
los prospectos. Durante esta fase de la investigacin clnica deben enviarse a la FDA informes sobre
estudios clnicos en curso; en concreto, los informes se entregan cada 3 meses durante el primer ao,

cada 6 meses durante el segundo y, ms tarde, con periodicidad anual. Estos informes tambin
deben incluir informacin sobre la cantidad de envases distribuidos, as como copias de la publicidad
por correo, etiquetaje y anuncios. Adems, el fabricante tiene que notificar a la FDA cualquier efecto
indeseable inesperado, lesiones y reacciones txicas o alrgicas. Por tanto, la FDA es el organismo
responsable de confirmar que los frmacos son seguros y eficaces antes de que se comercialicen y
de velar por la continuacin de la vigilancia a partir de este momento.

REACCIONES ADVERSAS A LOS FRMACOS

Las reacciones adversas a los frmacos incluyen una amplia variedad de reacciones txicas de los
frmacos que aparecen durante el tratamiento. Por tanto, este trmino excluye la utilizacin no
teraputica de sobredosis (p. ej., la exposicin accidental o los intentos de suicidio) o la falta de
eficacia.
El mdico desempea un papel importante en la documentacin de las reacciones adversas, sobre
todo las relacionadas con los frmacos de reciente comercializacin. Deben notificarse a pesar de
que el mdico no sea capaz de establecer una relacin de causalidad en la reaccin adversa. Slo
por medio de la participacin activa en este programa de seguimiento de reacciones adversas a
frmacos de la FDA*, que acta como un sistema de alerta sobre seales nuevas, es posible que se
detecten y se investiguen con profundidad nuevos efectos indeseables inesperados. Adems de los
mdicos, otras fuentes potenciales de alerta son los enfermeros, los farmaclogos clnicos, los
farmacuticos y otros profesionales sanitarios.
Las reacciones adversas suelen clasificarse como leves (no requieren la administracin de antdotos,
de tratamientos, ni prolongan la estancia hospitalaria), moderadas (requieren la modificacin del
tratamiento, aunque no es necesario detener la administracin del frmaco, y pueden prolongar la
hospitalizacin o requieren un tratamiento especial), graves (ponen en peligro la vida del paciente, es
necesario retirar el frmaco y tratar la reaccin de manera especfica) y mortales (contribuyen directa
o indirectamente en la muerte del paciente).
Los ingresos hospitalarios como consecuencia de una reaccin adversa constituyen entre el 3-7% de
todas las admisiones. La mayora de los estudios prospectivos en pacientes hospitalizados sealan la
existencia de reacciones adversas entre el 10 y el 20% de los pacientes y un 10-20% de ellas son
graves. Se desconoce la incidencia de muertes debidas a reacciones adversas; se han sugerido
cifras entre el 0,5 y el 0,9% de los pacientes en servicios mdicos, pero esta incidencia incluye a
muchos pacientes con enfermedades graves y complejas.
La incidencia y la gravedad de la toxicidad por frmacos tambin pueden estar influidas por diversas
variables del paciente (p. ej., edad, sexo, patologa de base, factores genticos, factores geogrficos),
as como factores relacionados con el frmaco (p. ej., tipo de molcula, va de administracin,
duracin del tratamiento, dosis, biodisponibilidad). Por ejemplo, la incidencia es probablemente mayor
y ms grave en las personas mayores. Todava no se ha aclarado el grado en que la mala
prescripcin y los errores en su cumplimiento por parte del paciente contribuyen en la incidencia de
reacciones adversas.
Las causas de muerte relacionadas con frmacos notificadas con mayor frecuencia son: hemorragia
gastrointestinal y lcera pptica (con corticosteroides, aspirina, otros antiinflamatorios o
anticoagulantes); otras hemorragias (con anticoagulantes y citotxicos); anemia aplsica (con
cloranfenicol, fenilbutazona, sales de oro, citotxicos); lesiones hepticas (con clorpromacina o
isoniazida); insuficiencia renal (con analgsicos); infecciones (con corticosteroides o citotxicos), y
anafilaxia (con penicilina o antisueros). La alergia es un factor relevante en las reacciones que no son
mortales, pero su importancia como causa de muerte es menor.

CATEGORAS DE REACCIONES ADVERSAS A LOS FRMACOS

La mayora de las reacciones adversas a frmacos est relacionada con la dosis. Las reacciones
dosis-dependientes son generalmente previsibles, y aquellas que no estn relacionadas con la dosis
son usualmente imprevisibles. En las reacciones adversas dosis-dependientes, las propiedades de la

molcula del frmaco determinan la naturaleza de la reaccin adversa y no se requiere el contacto

previo para que aparezcan.
Los efectos colaterales son previsibles, efectos farmacolgicos dosis-dependientes que aparecen a
dosis teraputicas y que, en una situacin determinada, son indeseables. Por ejemplo, la diarrea es
un efecto colateral de muchos antibiticos orales; y se debe a que los antibiticos no slo destruyen
las bacterias que infectan los tejidos, sino a aquellas que normalmente habitan en la luz intestinal. Los
efectos colaterales pueden ser beneficiosos en determinadas circunstancias. Por ejemplo, la
somnolencia debida a antihistamnicos puede considerarse un efecto colateral en el tratamiento de
una alergia durante el da, mientras que el efecto hipnosedante puede ser til durante la noche si el
paciente padece de insomnio.
La toxicidad por sobredosis es el efecto txico previsible que aparece tras la administracin de
dosis superiores al margen teraputico en un paciente determinado. En parte, se superpone con la
toxicidad por efectos colaterales, especialmente en frmacos con un ndice teraputico pequeo. La
gravedad de la reaccin suele relacionarse con la dosis (p. ej., la hemorragia por anticoagulantes
orales o las convulsiones por anestsicos locales). Cierta toxicidad por sobredosis puede deberse a la
acumulacin del frmaco como consecuencia de la eliminacin renal ineficaz o de un metabolismo
heptico inadecuado en un paciente determinado.
La alergia a frmacos no est relacionada con las dosis administradas, son bastante comunes y
causan toxicidad grave. Las reacciones alrgicas dependen de la reactividad alterada del paciente
como consecuencia de su contacto previo con un frmaco que desempea el papel de antgeno o
alergeno. Los sntomas y signos que aparecen estn determinados por interacciones antgenoanticuerpo y son independientes de las propiedades farmacolgicas del frmaco. Las reacciones
alrgicas no son totalmente imprevisibles; una historia clnica cuidadosa y las pruebas cutneas
apropiadas pueden sugerir qu pacientes tienen riesgo.
La idiosincrasia es un trmino impreciso que se ha empleado para clasificar las reacciones adversas
e inesperadas que se producen en un pequeo porcentaje de pacientes expuestos al frmaco. Las
reacciones idiosincrsicas no estn relacionadas con los efectos conocidos del frmaco y no tienen
naturaleza alrgica. La hemlisis aguda debida a sulfamidas, la neuropata perifrica por isoniazida y
la anemia aplsica debida al cloranfenicol son ejemplos de reacciones idiosincrsicas. La
idiosincrasia se ha definido como la reactividad anormal al frmaco determinada genticamente, pero
no todas las reacciones idiosincrsicas tienen una causa farmacogentica. A medida que se diluciden
los mecanismos especficos de algunas reacciones adversas, el trmino idiosincrasia puede quedar
obsoleto. Por ejemplo, la hemlisis que sufren algunas personas que toman sulfamidas, que se ha
asociado a una deficiencia en la enzima G6PD, y la neuropata perifrica por isoniazida que sufren
algunas personas, unida a una predisposicin gentica, ya que estos pacientes son acetiladores
lentos del frmaco.

PREVENCIN Y TRATAMIENTO
La prevencin de las reacciones adversas requiere familiarizarse con el frmaco empleado y tener
cautela con las reacciones potenciales asociadas a l. A menudo se pueden reconocer las de
carcter leve antes de que aparezcan efectos graves.
Si hay una reaccin adversa, debe determinarse el tipo de efecto y cualquier factor desencadenante
(p. ej., la toxicidad por digital derivada de la hipopotasemia debida al tratamiento concomitante con
diurticos). En el caso de las reacciones relacionadas con la dosis, puede ser suficiente su
modificacin o bien eliminar o reducir los factores desencadenantes. Raras veces es necesario
aumentar la velocidad de eliminacin del frmaco. En el caso de las reacciones adversas no
relacionadas con la dosis, habitualmente se debe retirar el frmaco y evitar la reexposicin a l.

CARCINOGNESIS
Un carcingeno es un agente fsico o qumico que puede producir una neoplasia. Los carcingenos
qumicos se definen por la capacidad de desarrollo de tipos de tumores que no se ven en los

controles; por una mayor incidencia de algn tumor en los animales expuestos que en los no
expuestos, o por la aparicin ms temprana de tumores en comparacin con los controles.
Se acepta que el 90% de los cnceres humanos estn provocados por factores ambientales o
nutricionales. stos incluyen el hbito de fumar, ciertos hbitos dietticos y la exposicin a la luz
solar, a productos qumicos y a frmacos. Se estima que el 10% restante se debe a factores
genticos, vricos y a las radiaciones.
La identificacin de los carcingenos es difcil. La mayora de los efectos carcinognicos de los
productos qumicos tienen un perodo de latencia prolongado; no es raro que transcurran entre 20 y
30 aos antes de que se desarrollen los tumores. Estos efectos retardados raramente se detectan en
los primeros ensayos clnicos de los nuevos frmacos. Las sustancias qumicas capaces de producir
cncer en los animales de laboratorio tienen estructuras diversas, lo que sugiere que muy
probablemente hay numerosos mecanismos involucrados en la induccin de un cncer. Se cree que
la carcinognesis depende de diferentes promotores qumicos y que es un proceso multifsico, desde
el inicio de los cambios celulares hasta el desarrollo y proliferacin de las clulas tumorales. La
mayora de los carcingenos son compuestos arreactivos (procarcingenos o carcingenos
secundarios) que se convierten en carcingenos primarios en el organismo.
Se ha propuesto la divisin de los carcingenos en genotxicos y epignicos. Entre los compuestos
genotxicos se incluyen todos los carcingenos primarios y de accin directa, as como los
procarcingenos o carcingenos secundarios. Las sustancias genotxicas funcionan como reactantes
electroflicos que alteran directamente el ADN, produciendo una clula anormal (iniciacin). Las
sustancias epignicas son los carcingenos para los que no hay evidencia de genotoxicidad. Esta
categora incluye la mayora de los frmacos carcingenos identificados, asbestos y slice, muchas
hormonas e inmunosupresores y el grupo de compuestos denominados cocarcingenos y promotores
(v. tabla 142-2), que no son carcingenos per se, pero que potencian los efectos de un carcingeno.
Los carcingenos epignicos pueden actuar permitiendo el crecimiento y desarrollo de clulas
tumorales latentes.
La deteccin del potencial carcinognico de un frmaco con baja incidencia tumoral constituye un
problema grave durante la fase de evaluacin de los nuevos frmacos. Por ejemplo, es normal que en
cualquier estudio, cualquiera que sea la dosis, se empleen 100 animales (para que alcanzara
significacin estadstica, la incidencia de desarrollo de tumores debera ser del 4%, que es
extremadamente elevada para la mayora de los frmacos). Los estudios de mutagenicidad a corto
plazo estn siendo un mtodo eficaz y razonable de deteccin de potenciales carcingenos antes de
que se lleven a cabo los estudios en la especie humana a gran escala y pueden, incluso, llegar a ser
mejores predictores de carcinogenicidad en humanos.
Deberan evitarse los frmacos con un elevado potencial carcinognico, pero las decisiones
teraputicas dependen de la relacin beneficio-riesgo. Por ejemplo, a pesar de que los
quimioterpicos
alquilantes
son
potentes
carcingenos
en
diversas especies animales, sera poco lgico rechazarlos en un paciente con una enfermedad
potencialmente mortal. Es una situacin anloga a la exposicin a radiaciones X, que tambin tiene
un alto potencial carcinognico.
Se emplean pocos frmacos para los que exista una evidencia slida de que son carcingenos en la
especie humana. Raras veces, los anticonceptivos orales producen adenomas hepticos, tumores
benignos desde el punto de vista de su crecimiento, pero que son extremadamente vasculares y
pueden producir hemorragias mortales. Algunos autores han hecho referencia a la asociacin entre la
reserpina y el carcinoma de mama basndose en estudios de caso control, pero este hallazgo no se
ha podido confirmar por medio de estudios de cohorte. Existen pruebas convincentes de que algunos
productos qumicos no farmacolgicos son carcingenos. Esta evidencia incluye asociaciones como
aflatoxinas y hepatoma, cloruro de vinilo y hemangiosarcoma heptico, brea de carbn y cncer
cutneo, humo de cigarrillo y carcinoma pulmonar, y tintes de anilina y tumores vesicales.

RELACIN BENEFICIO-RIESGO
En cada tentativa teraputica hay que contraponer los riesgos potenciales a los beneficios para el
paciente, considerando los efectos cualitativos y cuantitativos de utilizar un frmaco y el resultado a
esperar si no se administra. El tratamiento farmacolgico slo est justificado si los posibles
beneficios superan los riesgos potenciales. Esta decisin depende de un adecuado conocimiento
clnico del paciente, de la enfermedad y de su historia natural y del frmaco y sus posibles efectos
adversos.
Aunque la expresin relacin beneficio-riesgo resulta prctica y se emplea a menudo en un
paciente determinado, no existen predicciones numricas del beneficio o del riesgo y nunca se realiza
la divisin matemtica (para obtener la relacin). Resulta ms adecuado hacer referencia al anlisis
del beneficio y del riesgo. Muchos factores deben tenerse en cuenta en el anlisis del beneficio y del
riesgo para un paciente determinado. Cada paciente reacciona de forma diferente a los frmacos y
sustancias qumicas. Entre los factores relacionados con el paciente estn la edad, el sexo, el
embarazo o la edad frtil, la ocupacin, las circunstancias sociales y los rasgos genticos. Cualquier
factor solo o en combinacin puede modificar la magnitud de los riesgos y de los beneficios a travs
de la influencia sobre el curso y la gravedad de la enfermedad o de la respuesta a la medicacin. Por
ejemplo, pacientes muy jvenes o muy mayores con neumona que requieren un tratamiento agresivo
tienen un peor pronstico; la sensibilidad del feto a frmacos que pueden ser relativamente seguros
en una mujer no embarazada, y la exposicin industrial a organofosforados o el dficit gentico de
colinesterasa que suponen un aumento de la sensibilidad a los relajantes musculares
despolarizantes. Un paciente de 60 aos con aterosclerosis, flujo cerebral deficiente y una PA de
200/120 mm Hg necesita un tratamiento antihipertensivo distinto del requerido por un paciente joven
con la misma PA, ya que precisa un efecto teraputico adicional: restaurar el flujo sanguneo cerebral
en presencia de aterosclerosis.
Factores relacionados con la enfermedad como el curso, la duracin, la mortalidad y la morbididad
influyen sobre los beneficios y los riesgos del tratamiento. Tiene poco sentido tratar una enfermedad
autolimitada que provoca escasa debilidad (como un herpes labial) con un frmaco sistmico potente
(p. ej., vidarabina); por el contrario, este frmaco puede estar justificado en el caso de una
encefalopata herptica que, de otra forma, suele ser mortal. Los quimioterpicos son potentes y
generalmente producen efectos colaterales debilitantes; sin embargo, tales frmacos son necesarios
en muchas ocasiones para el tratamiento de neoplasias u otras enfermedades graves.
Entre los factores farmacolgicos se incluyen la frecuencia, la gravedad y la predicibilidad de las
reacciones adversas; la relacin entre stas y la dosis, los medios que permiten prevenirlas o tratarlas
y la disponibilidad de tratamientos alternativos. Por ejemplo, la anafilaxia por penicilina es rara, pero
potencialmente mortal, y algunas veces se puede evitar por medio de una anamnesis farmacolgica
adecuada y realizando las pruebas cutneas oportunas. Si aparece una anafilaxis y el mdico est
preparado para ello, es posible establecer un tratamiento apropiado. Por tanto, no se debera evitar la
administracin de penicilina en las faringitis por estreptococos por temor a una reaccin anafilctica.
Por otro lado, la anemia aplsica debida al cloranfenicol tambin es mortal y relativamente rara, pero
a menudo resulta irreversible y no es previsible. Por tanto, a pesar de que el cloranfenicol tambin es
eficaz en el tratamiento de la faringitis por estreptococos, existen alternativas ms seguras y no est
justificado su uso, Sin embargo, en enfermedades graves como la meningitis por Haemophilus
influenzae existen pocos frmacos alternativos y puede estar justificado administrar cloranfenicol.
Tambin se debe conocer la eficacia de un frmaco, incluyendo la previsin de una respuesta
favorable, si el efecto es sintomtico o curativo, la relacin con la dosis y la duracin del efecto
beneficioso. La leucemia linfoblstica aguda en nios responde a una combinacin agresiva de
quimioterpicos, y est justificada. Sin embargo, se discute el empleo de quimioterapia agresiva en
neoplasias como el carcinoma gstrico, puesto que la respuesta es mala y la quimioterapia puede
aumentar la morbilidad. El uso racional de combinaciones de frmacos puede aumentar los beneficios
y reducir los riesgos. Por ejemplo, en el tratamiento de la hipertensin, el uso de un diurtico tiacdico
con un bloqueante adrenrgico contrarresta la tendencia del bloqueante adrenrgico de producir
retencin de fluidos debido a la hipotensin, y el uso de potasio con furosemida contrarresta la
tendencia de la furosemida de producir excesiva prdida de potasio e hipocalemia.

303 / MONITORIZACIN DEL TRATAMIENTO

FARMACOLGICO
No siempre es posible disponer de una medida directa del efecto teraputico deseado. Para muchos
frmacos se emplean otras alternativas: determinacin de marcadores bioqumicos u,
ocasionalmente, signos de toxicidad (p. ej., acfenos para salicilatos, nistagmus para
difenilhidantona).

La monitorizacin de la concentracin plasmtica es un procedimiento alternativo que puede

proporcionar una estimacin ms fcil y rpida de la dosis requerida que la observacin aislada de los
efectos teraputicos. La monitorizacin puede determinar cundo se alcanza un rango teraputico
ideal y puede ayudar a mantenerlo.

Las concentraciones plasmticas pueden servir algunas veces como gua primaria en la estrategia de
administracin de frmacos (v. tabla 303-1). La utilizacin de la monitorizacin de las concentraciones
plasmticas puede depender del frmaco (v. tabla 303-2) o de la situacin clnica (v. tabla 303-3).

La frecuencia de la monitorizacin depende del frmaco, de la precisin de medidas previas y de

cambios en diferentes factores que afectan la respuesta al frmaco. Por ejemplo, en un paciente con
insuficiencia cardaca, los niveles de digoxina deben ser medidos slo ocasionalmente si la salud del
paciente es estable y si el tratamiento establecido no se modifica; sin embargo, deben ser medidos
ms frecuentemente si la salud se deteriora o si se aaden frmacos que interaccionan con la
digoxina (p. ej., amiodarona, quinidina). Los niveles de teofilina probablemente deberan ser
monitorizados a diario en pacientes en servicios de cuidados intensivos, en especial si presentan
insuficiencia cardaca, edema pulmonar u obstruccin area grave. En este caso, el metabolismo del
frmaco est reducido y vara de manera importante con el tiempo en el mismo paciente.

VENTANA TERAPUTICA
Intervalo de concentraciones plasmticas con mayor probabilidad de ejercer un efecto teraputico.
A pesar de que su aplicacin suele ser general, la ventana teraputica de una poblacin tpica a
veces resulta inapropiada para un paciente determinado.
En los frmacos que se fijan a las protenas plasmticas y en situaciones en las que es previsible una
alteracin en dicha unin, debe ajustarse la concentracin total (fijada + libre) para obtener
la concentracin libre deseada. Por ejemplo, las situaciones en las que se halla reducida la unin a la
albmina (a la que se fijan muchos frmacos cidos) son: enfermedad renal terminal, cirrosis,
hipoalbuminemia, quemaduras graves y embarazo, y se ha observado que durante el estrs aumenta
la fijacin a la glucoprotena cida-a1 y a las lipoprotenas (a las que se unen muchos frmacos
alcalinos), mientras que disminuye en las hepatopatas crnicas. En estas circunstancias, el ajuste de
la ventana teraputica se consigue estimando la fraccin libre en plasma en el paciente y
comparndola con la fraccin libre en condiciones normales. As:

(La fraccin libre habitual y la concentracin habitual se refieren a la poblacin general, mientras que
la fraccin libre esperada se refiere al paciente en particular.) Para la difenilhidantona, la fraccin
libre habitual puede aumentar de 0,1 a un valor esperado de aproximadamente 0,25 cuando hay una

enfermedad renal grave. Por tanto, la ventana teraputica normal para la concentracin total, 7 a 20
mg/l (30 a 80 mol/l) se debe ajustar a 3 a 8 mg/l (10 a 30 mol/l) para alcanzar concentraciones
libres similares.

EVALUACIN DE UNA CONCENTRACIN PLASMTICA

La evaluacin de una concentracin medida requiere la obtencin de una serie de datos (v. tabla 3034). La necesidad de informaciones adicionales (p. ej., el estado de las funciones renal, heptica y
cardiovascular; la concentracin de protenas sricas, los metabolitos activos y el mtodo analtico)
vara segn el frmaco a estudiar y cada situacin particular.

INTERPRETACIN DE LOS DATOS

Pueden seguirse dos caminos. Uno consiste en comparar el valor observado con el que puede
predecirse a partir de la informacin conocida, para identificar problemas como el incumplimiento de
la prescripcin, alteraciones de la biodisponibilidad o una eliminacin anormalmente lenta o rpida; el
otro mtodo consiste en determinar los parmetros farmacocinticos del frmaco en el paciente,
anlisis que resulta particularmente til para determinar la dosis requerida por el paciente.
A partir de la pauta y del momento en que se toma la muestra, se debe establecer inmediatamente si
el valor obtenido es un buen estimador de la concentracin mnima, media o mxima en equilibrio en
una pauta de dosis e intervalos fijos o si es un valor fuera del equilibrio, obtenido poco despus de
iniciar la administracin o tras una pauta irregular.
Equilibrio estacionario. Un valor que represente una estimacin de la concentracin media en
equilibrio tras una pauta a dosis e intervalos fijos resulta particularmente til. Requiere la obtencin de
una muestra de plasma por lo menos al cabo de 3 semividas. Adems, la fluctuacin de la
concentracin entre las administraciones debe ser pequea, especialmente si la muestra se extrae
justo antes de administrar la dosis siguiente. Esta condicin puede cumplirse si el intervalo de
administracin es <1 semivida (p. ej., la administracin diaria de fenobarbital, cuya semivida es 4d).
Entonces, la concentracin obtenida puede compararse con la esperada.
La concentracin media esperada (Cav) est en funcin de los valores esperados de la
biodisponibilidad (F), el aclaramiento (CL) y la velocidad de administracin (dosis [D] dividido por el
intervalo de la dosis [], o D/):
F
D
Cav(esperada)=

--CL

(esperada)

(1)

Si el cociente entre las concentraciones observada y esperada es >1, se absorbe ms frmaco del
esperado y/o se elimina menos. Cuando el cociente es <1, cualquiera de las situaciones inversas
puede ser cierta. En la tabla 303-5 se resumen las causas de absorcin y de eliminacin alteradas.

Fluctuacin del equilibrio. Las pautas de dosificacin de muchos frmacos tienen como
consecuencia una fluctuacin notable en la concentracin plasmtica. El intervalo de dosificacin
puede ser comparable o mayor que la semivida plasmtica o bien seguir una pauta del tipo 9-1-5-9,
en la que el frmaco se toma cada 4 h durante 4 dosis, seguido de un intervalo de 12 h.
En los frmacos cuya pauta implica una fluctuacin amplia, el momento preferible para realizar la
extraccin es justo antes de la dosis siguiente. La concentracin mnima (Cmin) esperada al final del
intervalo a dosis fijas que sigue a la administracin de la dosis (D) en condiciones de equilibrio es:

(2)
donde V es el volumen de distribucin aparente. De nuevo, se puede comparar la concentracin
observada con la supuesta a partir de los valores esperados de los parmetros.
A menudo, una concentracin mxima, a partir de una muestra obtenida justo tras la inyeccin i.v. o
durante el pico de concentraciones tras una dosis oral, es poco fidedigna ya que tanto la absorcin
como la distribucin, o ambas, pueden requerir cierto tiempo para completarse y porque pueden
existir variaciones intraindividuales e interindividuales. Sin embargo, cuando la absorcin y la
distribucin son rpidas (p. ej., tras la administracin i.m. de aminoglucsidos), medir la concentracin
plasmtica justo despus de administrar la dosis y cerca del pico es til si esta concentracin se
correlaciona con el efecto del frmaco.
Estado de no-equilibrio. Una muestra sangunea se puede obtener cuando el frmaco todava no se
ha acumulado o tras unas pautas o unos intervalos de dosificacin errticos. En estas circunstancias

no es posible aplicar los principios de la situacin de equilibrio; sin embargo, pueden emplearse otros
mtodos (v. ms adelante).

ESTIMACIN DE LOS PARMETROS

Para ajustar la dosis de un paciente, el mtodo ms til consiste en estimar el valor del aclaramiento
y, a veces, los valores del volumen de distribucin aparente y de la semivida a partir de la
monitorizacin de concentraciones. El aclaramiento es el parmetro ms til porque puede ser
utilizado para predecir la relacin entre la dosis requerida para alcanzar una concentracin plasmtica
determinada.
A partir de una concentracin en equilibrio. Cuando la concentracin plasmtica es un buen
estimador de una concentracin media en equilibrio, la biodisponibilidad no vara, se asegura el
cumplimiento y el paciente ha seguido una pauta de administracin regular y a dosis fijas, el
aclaramiento puede obtenerse a partir de la ecuacin 1:
D/

CL
--F

---

(3)

Cav

Por ejemplo, si se obtiene una concentracin de 1,2 mg/l de digoxina (1,5 nmol/l) a partir de la
administracin crnica de 0,125 mg/d i.v., el aclaramiento/biodisponibilidad es de 104 l/d (4,33 l/h).
Cuando se obtiene una concentracin mnima en estado de equilibrio, pueden esperarse
fluctuaciones importantes (el intervalo de dosificacin es mayor que la semivida) y el frmaco se
administra por va i.v. o su absorcin es rpida, el aclaramiento puede calcularse a partir de la
relacin:
V
CL =

---

1n

FD
--------

VC

(4)

(ln = logaritmo natural). Por ejemplo, la gentamicina es un frmaco cuya concentracin flucta
enormemente debido a que el intervalo habitual de dosificacin (8 h) es mayor que la semivida
habitual (2 h). Si en un paciente de 70 kg se obtiene una concentracin mnima de 3 mg/l (6,3 mol/l)
a partir de una pauta i.v. de 80 mg cada 8 h, el aclaramiento sera de 2,0 l/h (F = 1, V = 0,25l/kg). La
confianza que merezca esta estimacin depende de diversos factores, como la variabilidad del
volumen aparente de distribucin, de la biodisponibilidad, de los errores de la determinacin y los
supuestos sealados con anterioridad.
La dosis requerida para alcanzar una concentracin media determinada puede calcularse a partir de
las estimaciones del aclaramiento y de la biodisponibilidad, segn la frmula siguiente:
CL
D/ =

------

Cav

(5)

F
En el ejemplo anterior de la digoxina, la dosis diaria v.o. requerida para alcanzar una concentracin
de 0,6 y 2,0 mg/l -lmites de la ventana teraputica- son 0,062 y 0,21 mg/d (v. ecuacin 3). Para la
gentamicina, la dosis i.v. cada 12 h (biodisponibilidad = 1) necesaria para mantener una
concentracin media de 3 mg/l es de 72 mg. Entonces, el mnimo, basado en la ecuacin 2, es
1,4mg/l (2,9 mol/l).

A partir de una concentracin obtenida en fase de no-equilibrio. El aclaramiento tambin se

puede estimar a partir de la concentracin en fase de no-equilibrio. Por ejemplo, considrense las
interpretaciones que se daran a las concentraciones de teofilina obtenidas en 3 pacientes distintos de
70 kg, 12 h despus de iniciar una perfusin i.v. de 36 mg/h (45 mg/h de aminofilina). El aclaramiento
de la teofilina es muy variable, mientras que su volumen de distribucin es relativamente constante
(0,5 l/kg). Los pacientes A, B y C tienen aclaramientos de 20, 40 y 80 ml/min, respectivamente. Para
que la concentracin plasmtica del paciente A alcance los niveles txicos se requiere una duracin
de la perfusin >24 h. La concentracin en el paciente B se acerca al valor en equilibrio de la ventana
teraputica. Finalmente, en el paciente C, las concentraciones son subteraputicas (v. fig. 303-1).

En el caso de una muestra de sangre obtenida 12 h despus de iniciar la perfusin, la concentracin

en el paciente C se acerca al valor en equilibrio y puede estimarse el aclaramiento con bastante
precisin empleando las ecuaciones para las situaciones de equilibrio. Las concentraciones de los
pacientes A y B no se encuentran prximas al equilibrio, pero los niveles obtenidos ya proporcionan
cierta informacin. La concentracin esperada en este momento puede calcularse a partir de:
R
C = -----
CL

-CL
1-e

---V

tinf

(6)

donde R es la velocidad de perfusin y tinf su duracin. La concentracin al alcanzar el equilibrio es

R/CL. La concentracin observada en el paciente B es idntica a la calculada, lo que indica que se
acercar a una concentracin en equilibrio aproximada de 15 mg/l (83 mol/l). Sin embargo, en el
paciente A, el valor observado de 12 mg/l (67 mol/l) se encuentra por encima del valor esperado en
este momento y cercano a la que se observara si no hubiese eliminacin (15 mg/l), si el aclaramiento
es cero (indicada por la lnea discontinua en la fig. 303-1). Como consecuencia de los errores
analticos y de otra naturaleza, las nicas conclusiones vlidas que se pueden extraer son que el
paciente puede aproximarse a los valores potencialmente txicos y, por lo tanto, debera considerarse
la posibilidad de reducir la dosis y tomar una muestra posterior.
No obstante, la evolucin de la concentracin estable actual es impredecible.

CINTICA DEPENDIENTE DE LA CONCENTRACIN

Para frmacos cuyo aclaramiento depende de la concentracin (p. ej., difenilhidantona), no es
posible aplicar los principios anteriores, aunque, debido a su comportamiento cintico, la
monitorizacin es particularmente til. En este caso se aplican los conceptos de la cintica enzimtica
de Michaelis-Menten.

FACTORES QUE COMPLICAN LA MONITORIZACIN

La presencia de metabolitos activos complica la monitorizacin plasmtica. Por ejemplo, el
antiarrtmico procainamida es acetilado para formar un metabolito activo, la N-acetilprocainamida. Los
ndices de acetilacin varan debido a diferencias genticas (v. Acetilacin en variaciones
farmacocinticas en el cap. 301). Cerca de las 2/3 partes del frmaco se excretan por orina sin
cambios (como procainamida); el resto es excretado por va renal en su forma acetilada. De esta
manera, la correlacin entre la respuesta teraputica y la concentracin plasmtica de la
procainamida en acetiladores rpidos con deterioro de la funcin renal ser diferente que en aquellos
acetiladores lentos con una funcin renal normal. Tanto procainamida como su metabolito activo
deberan ser monitorizados, en especial en enfermos renales.
El retraso en la respuesta farmacolgica puede tambin complicar la monitorizacin. El efecto de la
digoxina en el corazn suele estar retrasada ya que el frmaco necesita un tiempo para redistribuirse
a sus sitios activos. Por tanto, las concentraciones de digoxina no deberan ser medidas en las
primeras 6 h despus de su administracin, incluso en administraciones por va i.v. En ese tiempo, las
concentraciones plasmticas no reflejan las concentraciones activas y varan rpidamente.

304 / TRATAMIENTO FARMACOLGICO EN EL ANCIANO

Uno de los grandes retos de la geriatra clnica es el tratamiento farmacolgico seguro y eficaz. Las
personas mayores padecen muchas enfermedades crnicas y consecuentemente utilizan ms
frmacos que cualquier otro grupo de edad. Adems sus defensas fisiolgicas disminuidas pueden
ser agravadas por el efecto de los frmacos y de las enfermedades agudas o crnicas. El
envejecimiento altera los parmetros farmacocinticos y farmacodinmicos, afectando la eleccin,
dosis y pauta de administracin de muchos frmacos. Adems, la farmacoterapia se puede complicar
por la incapacidad del paciente anciano para adquirir u obtener frmacos o para cumplir con los
regmenes teraputicos.
En Estados Unidos, cerca de las 2/3 partes de las personas por encima de los 65 aos estn
tomando frmacos prescritos o no prescritos (OTC). Las mujeres consumen ms frmacos que los
hombres ya que en proporcin son mayores de edad que los hombres y porque consumen ms
frmacos psicoactivos y antiartrticos. En todos los grupos de edad estudiados, la media de las
personas mayores utilizan de 4 a 5 frmacos prescritos por un mdico y 2 frmacos OTC (del ingls
over the counter) y solicitan de 12 a 17prescripciones por ao. Las personas mayores enfermas o
dbiles consumen la mayora de los frmacos. El consumo de frmacos es superior en los hospitales
y en las clnicas que en los ambulatorios o a nivel de la comunidad; tpicamente, un paciente de una
clnica recibe de 7 a 8 frmacos.
El tipo de frmaco utilizado ms frecuentemente por las personas mayores vara segn las
circunstancias. Los pacientes que reciben tratamientos en casa consumen analgsicos, diurticos,
frmacos cardiovasculares y sedantes con mayor frecuencia; los residentes de clnicas consumen
antipsicticos e hipntico-sedantes ms frecuentemente, seguido de diurticos, antihipertensivos,
analgsicos, frmacos cardacos y antibiticos. Los frmacos psicoactivos se prescriben en el 65% de
los pacientes de clnicas y en el 55% de los pacientes ingresados en residencias; el 7% de los
pacientes ingresados en clnicas reciben tres o ms frmacos psicoactivos a la vez.
Son muchos los frmacos que benefician a las personas mayores. Algunos pueden salvar la vida,
como los antibiticos y la terapia tromboltica en enfermedades agudas. Los hipoglucemiantes orales
pueden mejorar la independencia y calidad de vida mientras controlan la enfermedad crnica. Los
frmacos antihipertensivos y las vacunas de la gripe pueden ayudar a prevenir o disminuir la
morbilidad. Los analgsicos y los antidepresivos pueden controlar los sntomas debilitantes. As pues,
la confirmacin -si los beneficios potenciales superan los riesgos potenciales- debe guiar el
tratamiento.
La polifarmacia (uso concomitante de muchos frmacos) sola no es una medida precisa de
confirmacin de tratamiento, ya que las personas mayores frecuentemente padecen muchas
enfermedades que requieren tratamiento; sin embargo, puede reflejar una prescripcin inapropiada.
Muchas personas mayores hospitalizadas o en clnicas reciben frmacos rutinariamente (como
hipnticos, analgsicos, bloqueantes de los receptores histaminrgicos H2, antibiticos y laxantes)
que no siempre son necesarios y que pueden producir dao directamente o a travs de interacciones.
Una simple revisin generalmente puede reducir el nmero de frmacos utilizados y mejorar la
calidad del paciente.
La falta de utilizacin de algunos frmacos es tambin un problema importante entre las personas
de edad avanzada. Por ejemplo, el uso de antidepresivos en clnicas es mucho menor que la alta
prevalencia de depresin. Tambin se echa en falta el uso de frmacos para la incontinencia y
tratamientos preventivos (p. ej., frmacos para eltratamiento del glaucoma, vacunas para la influenza
o la infeccin por neumococos).

FARMACOCINTICA
Absorcin. Aparte de la disminucin de la superficie de absorcin intestinal y del incremento en el pH
gstrico relacionado con la edad, los cambios que se producen en la absorcin farmacolgica tienden
a ser de poca importancia y sin relevancia clnica.
Distribucin. Con la edad, tanto el agua corporal como la masa magra corporal estn disminuidos y,
sin embargo, aumenta la grasa corporal. La disminucin relativa del agua corporal y, por tanto, del
sodio permite una mayor concentracin sangunea (y frecuentemente en los tejidos) de frmacos que
son solubles en agua. El incremento de la grasa aumenta el volumen de distribucin de frmacos
lipoflicos y puede incrementar sus semividas de eliminacin.
La albmina srica disminuye y la glicoprotena cida-a1 aumenta; sin embargo, no estn claros los
efectos clnicos de tales cambios en la fijacin de los frmacos a nivel del plasma. En un paciente que
padece una enfermedad aguda o malnutricin, y que de repente disminuye la albmina srica, nos
podemos encontrar con un aumento de los efectos de un frmaco, ya que estn aumentadas las
concentraciones plasmticas del frmaco libre.
Metabolismo heptico. Con la edad, la masa heptica y el flujo sanguneo disminuye. La
disminucin del flujo sanguneo heptico slo afecta de manera importante la eliminacin heptica del
frmaco en raras ocasiones; por ejemplo, cuando un frmaco con un alto aclaramiento se administra
por va i.v. (como la lidocana).
Aunque la expresin de enzimas metabolizadoras del grupo del citocromo P-450 no parece declinar
con la edad, el metabolismo heptico dependiente de esas enzimas de muchos frmacos est
disminuido. Para aquellos frmacos con metabolismo heptico reducido (v. tabla 304-1), el
aclaramiento tpicamente disminuye entre un 30 y un 40%. Tericamente, para el mantenimiento de la
dosis farmacolgica deberan reducirse en este porcentaje; sin embargo, el ndice metablico puede
variar mucho de una persona a otra, y el ajuste individual, por tanto, es necesario.

En las personas mayores, el metabolismo presistmico (primer paso) de algunos frmacos

administrados por va oral (p. ej., labetalol, propranolol, verapamilo) est disminuido,
incrementndose sus concentraciones plasmticas y su biodisponibilidad. Consecuentemente, las
dosis iniciales de esos frmacos deberan reducirse en un 30%. Sin embargo, el metabolismo
presistmico de otros frmacos no se ve alterado (p. ej., imipramina, amitriptilina, morfina,
meperidina).
El aclaramiento heptico de frmacos con metabolismo multifsico (reacciones no sintticas
ysintticas) -tal como diazepam, amitriptilina y clordiazepxido- parece estar ms prolongado
enpersonas mayores (v. tambin Metabolismo en cap. 298). La edad parece que afecta menos el
aclaramiento de frmacos que presentan un metabolismo relativamente simple de conjugacin
(reaccin sinttica) o tpicamente con cido glucurnico (p. ej., lorazepam, desipramina, oxazepam).
Muchos frmacos producen metabolitos activos en concentraciones clnicamente relevantes. Algunos
ejemplos son las benzodiacepinas (p. ej., diazepam, clordiazepxido), los antidepresivos derivados de
las aminas terciarias (p. ej., amitriptilina, imipramina), antipsicticos (p. ej., clorpromazina, tioridazina;
no haloperidol) y analgsicos opiceos (p. ej., morfina, meperidina, propoxifeno). La acumulacin de
los metabolitos (p.ej., N-acetilprocainamida, morfina-6-glucurnido) puede producir efectos txicos en
las personas mayores debido a la disminucin del aclaramiento renal relacionado con la edad;
toxicidad que puede ser grave en enfermos renales.
Eliminacin renal. La masa y el flujo sanguneo renal (principalmente en el crtex renal) disminuyen
significativamente con la edad. Despus de los 30 aos, el aclaramiento de creatinina disminuye en 8
ml/min/1,73 m2/dcada de media, aunque en casi un 30% de las personas mayores no se ve
alterada. Los niveles de creatinina srica se mantienen dentro de los lmites normales, ya que las

personas mayores tienen menos masa magra corporal y producen menos creatinina. Disminuye la
funcin tubular de forma paralela a la funcin glomerular.
Esos cambios fisiolgicos disminuyen la eliminacin renal de los frmacos (v. tabla 304-1). Las
implicaciones clnicas dependen del grado en el que la eliminacin renal contribuye a la eliminacin
total sistmica de un frmaco y en el ndice teraputico del frmaco (cociente entre dosis mxima
tolerada y dosis mnima eficaz). El aclaramiento de creatinina (medido o estimado utilizando
programas de ordenador o la frmula de Cockcroft-Gault, v.cap.214) se utiliza como gua de la dosis
farmacolgica. Debido a que la funcin renal es dinmica, el mantenimiento de las dosis
farmacolgicas debera ser modificado cuando el paciente contrae una enfermedad aguda o se
deshidrata o se ha recuperado recientemente de una deshidratacin. Finalmente, ya que la funcin
renal puede seguir empeorando, las dosis farmacolgicas en los tratamientos a largo plazo deberan
ser revisadas peridicamente.

FARMACODINAMIA
Los efectos de concentraciones similares de un frmaco pueden ser mayores o menores que los que
nos encontraramos cuando se administran a personas jvenes (v. tabla 304-2). Estas diferencias
pueden deberse a cambios en la interaccin frmaco-receptor, a cambios postreceptoriales, a
cambios en las respuestas homeostticas adaptativas y entre pacientes dbiles, sobre todo por
patologa orgnica.

Se debe tener en cuenta cuando se utilizan frmacos que pueden tener efectos adversos graves que
existe un aumento de sensibilidad relacionado con la edad. Entre estos frmacos podramos incluir la
morfina, la pentazocina, la warfarina, los inhibidores ECA -enzima conversora de la angiotensina-, el

diazepam (especialmente cuando se administra parenteralmente) y la levodopa. Igualmente deberan

ser utilizados con precaucin aquellos frmacos cuyos efectos estn disminuidos con la edad (p. ej.,
tolbutamida, gliburida y -bloqueantes, ya que todava puede aparecer toxicidad grave dosisdependiente de aparicin tarda.

REACCIONES ADVERSAS
Cerca de 1/3 de las hospitalizaciones relacionadas con los frmacos y la mitad de las muertes
relacionadas con los frmacos ocurren en personas por encima de los 60 aos. Las personas
mayores tienen un riesgo mayor de toxicidad con ciertos frmacos, especialmente con
benzodiacepinas de accin larga, AINE, warfarina, heparina, aminoglucsidos, isoniazida, dosis altas
de tiazidas, antineoplsicos y la mayora de los antiarrtmicos (v tabla 304-3). No se ha demostrado
un aumento de riesgo de toxicidad con otros frmacos (como -bloqueantes, lidocana, propafenona).
El incremento de la susceptibilidad puede derivarse de cambios farmacocinticos o farmacodinmicos
relacionados con la edad o de enfermedades agravadas por frmacos (como prostatismo por
anticolinrgicos o hipotensin postural por diurticos). El riesgo de una reaccin adversa a un
frmaco se incrementa de forma exponencial con el nmero de frmacos utilizados, en parte porque
la polifarmacia refleja la presencia de muchas enfermedades y da la oportunidad de interacciones
frmaco-enfermedad y frmaco-frmaco.

Las interacciones frmaco-enfermedad (exacerbacin de una enfermedad por un frmaco) pueden

ocurrir en cualquier grupo de edad, pero son especialmente importantes en las personas mayores
debido al incremento de la prevalencia de la enfermedad y la dificultad de diferenciar entre los efectos
adversos de los frmacos y los efectos de la enfermedad (v. tabla 304-4). Los anticolinrgicos son
una causa comn de tales interacciones.

Interacciones frmaco-frmaco. Son muy abundantes (v. tabla 304-5). Las interacciones pueden
ser farmacocinticas (alteraciones de la disposicin del frmaco) o farmacodinmicas (alteraciones de
los efectos farmacolgicos). Hay pocos estudios prospectivos de interacciones farmacolgicas en las
personas mayores. Un estudio muestra que el 40% de los pacientes mayores ambulatorios estn en
riesgo de padecer las consecuencias de las interacciones farmacolgicas, de los cuales un 27% son
potencialmente graves (p.ej., quinidina-digoxina). La inhibicin del metabolismo de un frmaco por
otro no parece modificarse con la edad; por ejemplo, cimetidina o ciprofloxacino inhiben el
metabolismo de la teofilina en un 30% tanto en personas jvenes como en mayores. El efecto de la
edad en la induccin metablica de un frmaco vara; por ejemplo, la induccin del metabolismo de
teofilina por la difenilhidantona es similar tanto en jvenes como en mayores; sin embargo, la
induccin del metabolismo de frmacos por dicloralfenazona, glutetimida y rifampicina puede estar
disminuida en personas mayores.

El uso concomitante de ms de un frmaco con toxicidad similar puede producir un incremento

importante de la toxicidad en las personas mayores. Por ejemplo, el uso concomitante de frmacos
anticolinrgicos, tales como antiparkinsonianos (p.ej.,benztropina), antidepresivos tricclicos (p.ej.,
amitriptilina e imipramina), antipsicticos (p. ej., tioridazina), antiarrtmicos (p. ej., disopiramida) y
antihistamnicos OTC (p. ej., difenhidramina, clorfeniramina), pueden causar o agravar la sequedad
de boca, enfermedad de las encas, la visin borrosa, el estreimiento, la retencin urinaria y el
delirio.

CONSIDERACIONES PARA UN TRATAMIENTO FARMACOLGICO

EFICAZ
Entre los principales intereses clnicos se incluyen la eficacia y seguridad, la dosis, la complejidad de
las pautas, el nmero de frmacos, el coste y el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente.
Las dosis en las personas mayores deben reducirse por lo general con relacin a las dosis habituales
en los adultos, aunque los requerimientos de las dosis varan considerablemente, hasta cinco veces,
de una persona a otra. En general, estn indicadas dosis de inicio de 1/3 a 1/2 de la dosis habitual del
adulto para frmacos con ndices teraputicos bajos. Si un paciente tiene un problema clnico que
puede agravarse por un frmaco, la dosis de inicio debera reducirse en un 50%, especialmente si la
eliminacin del frmaco est reducida por la edad.
El cumplimiento est afectado por muchos factores, pero no por la edad per se (v. Cumplimiento de
la prescripcin en cap. 301). Sin embargo, cerca del 40% de las personas mayores no cumplen con la
prescripcin directamente, y por lo general toman menos dosis que la prescrita.

ALGUNOS FRMACOS DE INTERS

Algunos grupos de frmacos poseen un especial riesgo para las personas mayores (diurticos,
antihipertensivos, antiarrtmicos, antiparkinsonianos, anticoagulantes, psicoactivos, hipoglucemiantes
y analgsicos).
Diurticos. Bajas dosis de diurticos tiacdicos (p. ej., hidroclorotiazida o clortalidona 12,5 a25 mg)
pueden, efectivamente, controlar la hipertensin con menor riesgo de hipocalemia e hiperglucemia
que dosis mayores (v.tambin cap. 199). De esta forma, no son tan necesarios los suplementos de
potasio. Dosis mayores de 25mg/d han sido asociadas con un incremento de la mortalidad.
Antihipertensivos. El tratamiento de la hipertensin es eficaz en las personas mayores; recientes
anlisis de diferentes estudios han demostrado que slo el 18% de las personas mayores deben ser
tratadas durante 5 aos para prevenir accidentes cardiovasculares. La eficacia de diferentes grupos
de antihipertensivos (v. tambin cap. 199) es comparable en personas mayores de raza blanca; sin
embargo, los bloqueantes de los canales de calcio y los diurticos son ms eficaces en las personas
mayores de raza negra. No est claro si algn grupo de los antihipertensivos est mejor indicado
porque preserve mejor la calidad de vida de las personas mayores. Los diurticos y los -bloqueantes
son de eleccin, si se toleran, ya que reducen el riesgo decomplicaciones cardiovasculares en
personas mayores. Los -bloqueantes estn contraindicados cuando existe enfermedad pulmonar
obstructiva crnica y enfermedad vascular perifrica; la clonidina en caso de depresin, y los
vasodilatadores y bloqueantes a-adrenrgicos en caso de hipotensin ortosttica. Las dihidropiridinas
de accin corta (p.ej., nifedipino) no se recomiendan por el incremento del riesgo de mortalidad que
se ha descrito.
Antiarrtmicos. Los antiarrtmicos (v. tambin cap. 205) tienen las mismas indicaciones y son
igualmente eficaces tanto en personas de edad avanzada como en jvenes. Sin embargo, y debido a
la alteracin de parmetros farmacocinticos, las dosis de algunos deberan reducirse en el paciente
de edad avanzada (p. ej., procainamida, quinidina, lidocana). Adems, el riesgo de reacciones
adversas importantes para algunos frmacos tambin est aumentado en los pacientes mayores (p.
ej., mexiletina; frmacos del grupo Ic como encainida y flecainida). El aclaramiento de la digoxina
disminuye en un 50% de media en pacientes mayores con niveles de creatinina srica normal. As
pues, el mantenimiento de las dosis debera comenzarse con dosis bajas (0,125 mg/d) y ajustarse de
acuerdo a los niveles plasmticos de digoxina y a la respuesta alcanzada.
Antiparkinsonianos. El aclaramiento de la levodopa est disminuido en pacientes mayores, quienes
adems son ms susceptibles a la hipotensin ortosttica y a la confusin. Por tanto, los pacientes
mayores deberan recibir dosis de inicio de levodopa bajas y deberan ser cuidadosamente
monitorizados para controlar los efectos adversos (v. tambin cap. 179). Aquellos pacientes que
presentan confusin cuando estn siendo tratados con levodopa, no tolerarn mejor los agonistas
dopaminrgicos (p. ej., bromocriptina, pergolida, pramipexol, ropinirol). Los anticolinrgicos deben
evitarse en pacientes mayores con parkinsonismo por la probable alteracin cognitiva asociada a su
enfermedad.
Anticoagulantes. La edad no altera la farmacocintica de la warfarina, pero puede aumentar la
sensibilidad a sus efectos anticoagulantes. (Los estudios existentes no han confirmado que la edad
per se incremente el riesgo total de hemorragia, pero en algunos estudios se ha visto que aquellos
pacientes que tenan fibrilacin auricular y eran mayores de 75 aos presentaban un riesgo
aumentado de padecer hemorragia cerebral). Los pacientes mayores generalmente requieren dosis
de carga (<7,5 mg) y de mantenimiento (usualmente <5 mg/d) menores de warfarina (v. tambin cap.
72). Hay que tener en cuenta que si el frmaco debe ser suspendido (p.ej.,antes de una intervencin
quirrgica) el tiempo para recuperar un estado normal de coagulacin ser mayor en los pacientes de
edad avanzada.
Frmacos psicoactivos. En pacientes agitados no psicticos, los antipsicticos controlan los
sntomas slo ligeramente mejor que el efecto logrado con placebos. Aunque algunos antipsicticos
pueden reducir cuadros de paranoia, pueden agravar la confusin (v. tambin cap. 171). Los
pacientes mayores, especialmente las mujeres, tienen un riesgo superior de disquinesia tarda que
adems es frecuentemente irreversible. La sedacin, hipotensin postural, efectos anticolinrgicos y

la acatisia pueden ocurrir hasta en un 20% de los pacientes mayores que estn tomando
antipsicticos y el parkinsonismo inducido por frmacos puede persistir hasta 6 o 9 meses despus
de haber interrumpido el tratamiento. Cuando se inicia un tratamiento con antipsicticos la dosis
inicial debera ser 1/4 de la dosis usual en adultos e ir incrementndola progresivamente. El riesgo de
disfuncin extrapiramidal parece ser menor con los nuevos antipsicticos atpicos (p. ej., olanzapina,
quetiapina, risperidona), lo que sera beneficioso para los pacientes mayores. Sin embargo, la
experiencia con esos frmacos en los pacientes mayores es escasa, y en general se recomienda la
reduccin de la dosis (p. ej., para risperidona, una dosis tpica es de 1 a 2 mg/d). Los pacientes
mayores parece que toleran razonablemente bien la olanzapina.
El uso de ansiolticos e hipnticos es problemtico (v. tambin cap. 173). Las diferentes
benzodiacepinas parecen ser igualmente eficaces para aliviar los sntomas de ansiedad; la seleccin
depende de las caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas del frmaco. Las causas
tratables de insomnio deberan ser estudiadas y corregidas antes de utilizar los hipnticos (v. tambin
cap. 173). En general podemos decir que las benzodiacepinas de accin corta o intermedia con
semividas inferiores a 24 h (p. ej., alprazolam, lorazepam, oxazepam, temazepam) son preferibles
para inducir sedacin o sueo. Se deberan evitar las benzodiacepinas de accin larga ya que el
riesgo de acumulacin y toxicidad est incrementado, facilitando, pues, la aparicin de somnolencia,
empeoramiento de la memoria y del equilibrio con riesgo de cadas y fracturas. El tratamiento de la
ansiedad y del insomnio debe ser limitado en el tiempo si es posible, ya que se puede producir
tolerancia y dependencia; adems, la retirada del frmaco puede hacer que vuelva a aparecer el
insomnio y la ansiedad. La buspirona, un agonista parcial serotoninrgico, es igualmente eficaz que
las benzodiacepinas en el tratamiento de la ansiedad general; los pacientes mayores toleran dosis
hasta de 30 mg/d. Como el comienzo de las acciones ansiolticas es lento (hasta 2 o 3 sem) puede
suponer una desventaja en el tratamiento de casos urgentes. El zolpidem es un hipntico no
benzodiacepnico que se une principalmente a un subtipo de receptor de las benzodiacepinas; los
pacientes mayores con insomnio parece que toleran bien dosis de 5 a 10 mg. Las posibles ventajas
del zolpidem frente a las benzodiacepinas son la menor alteracin de la arquitectura del sueo,
menos efectos de rebote y menor desarrollo de dependencia. No estn recomendados los
antihistamnicos (p. ej., difenhidramina, hidroxicina) por los efectos anticolinrgicos que producen.
Antidepresivos. Son la base del tratamiento de la depresin en los pacientes mayores (v. tambin
cap. 189) y los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS: p. ej., fluoxetina,
paroxetina, sertralina) se consideran generalmente como los antidepresivos de eleccin. Estos
frmacos parecen ser tan eficaces como los antidepresivos tricclicos y producen menos toxicidad, en
especial en sobredosis. La larga semivida de eliminacin, en especial de su metabolito activo, es la
principal desventaja de la fluoxetina. La paroxetina es ms sedante, tiene acciones anticolinrgicas y
puede inhibir la actividad de la enzima heptica citocromo P-450 2D6, con el consiguiente riesgo de
empeoramiento del metabolismo de diferentes frmacos, como algunos antipsicticos, antiarrtmicos y
antidepresivos tricclicos. La sertralina es ms activa; la diarrea es el efecto adverso ms frecuente.
Las dosis de los ISRS deben reducirse hasta un 50%.
Los antidepresivos tricclicos resultan eficaces. Aquellos que tienen menos efectos adversos son los
de eleccin para los pacientes mayores y deben evitarse aquellos con efectos anticolinrgicos (p. ej.,
amitriptilina e imipramina), antihistamnicos (p.ej.,doxepina) y antidopaminrgicos (p. ej., amoxapina).
La nortriptilina y la desipramina, inhibidores de la recaptacin de noradrenalina, a dosis de inicio entre
10 y 25 mg/d, son los ms indicados. Ambos tienen baja potencia anticolinrgica y la nortriptilina tiene
la menor accin bloqueante a-adrenrgica (accin hipotensiva). La sobredosis produce toxicidad
cardaca y neurolgica, impidiendo su uso en pacientes con riesgo de suicidio. La trazodona es til en
pacientes agitados, tiene baja potencia anticolinrgica y es menos cardiotxica que los tricclicos,
pero puede producir priapismo. El bupropin no es cardiotxico, pero puede aumentar el riesgo de
convulsiones. Para los pacientes que no responden o que no toleran los ISRS se deben reservar los
nuevos frmacos (p. ej., mirtazapina, nefazodona, venlafaxina). El metilfenidato puede ser til en el
tratamiento selectivo de pacientes mayores con depresin que han padecido un accidente
cerebrovascular u otra enfermedad. El comienzo de accin del frmaco es rpido.
Hipoglucemiantes. Las dosis de los hipoglucemiantes, tanto la insulina como las sulfonilureas,
deben ser ajustadas para prevenir hiperglucemias sintomticas sin producir hipoglucemias (v.
tambin cap. 13). La edad puede reducir el aclaramiento de la insulina, pero las dosis requeridas
dependen de los niveles de resistencia a la insulina que varan mucho entre los pacientes con

diabetes tipo II. La incidencia de hipoglucemias secundarias al uso de sulfonilureas aumenta con la
edad. La clorpropamida no est recomendada, ya que los pacientes mayores tienen un riesgo
elevado de hiponatremia y porque la prolongada duracin de accin del frmaco es peligrosa si existe
toxicidad o hipoglucemia.
La metformina, una biguanida excretada por el rin, incrementa la sensibilidad perifrica de los
tejidos a la insulina y por tanto puede ser eficaz en pacientes mayores administrada sola o en
combinacin con sulfonilureas. Sin embargo, no est bien establecida la seguridad y eficacia de
tratamientos a largo plazo en pacientes mayores. El riesgo de acidosis lctica, una complicacin rara
pero grave, aumenta con el grado de insuficiencia renal y con la edad del paciente.
La troglitazona, que puede utilizarse con insulina y con hipoglucemiantes orales, sensibiliza los
tejidos perifricos a los efectos de la insulina. Los pacientes mayores parece que lo toleran bien. Sin
embargo, la hepatotoxicidad que puede producir obliga a clasificar al frmaco como de reserva. Debe
retirarse si la troglitazona no es eficaz (p.ej.,reduccin de HB A1c por encima del 1%).
La acarbosa, administrada con los alimentos, reduce las elevaciones posprandiales de la glucosa y
en combinacin con otros hipoglucemiantes puede ayudar a controlar la glucemia en algunos
pacientes. La intolerancia GI puede ser un problema.
Analgsicos. Los AINE son los frmacos ms utilizados y muchos de ellos estn disponibles sin
prescripcin (v. cap. 167 y Artritis reumatoide en cap. 50). Algunos datos indican que el aclaramiento
de los salicilatos, oxaprocina y naproxn est disminuido en los pacientes mayores. La lcera pptica
y la hemorragia del tracto GI superior son graves consecuencias del uso de AINE; elriesgo es mayor
cuando se aumenta la dosis unavez administrado el AINE. Ciertos AINE (p.ej.,ibuprofeno,
diclofenaco, salsalato) presentan una frecuencia ligeramente menor de aparicin de hemorragias del
tracto GI superior. La edad no parece aumentar el riesgo de efectos adversos GI inducidos por los
AINE, pero si dichas complicaciones aparecen, la morbilidad y mortalidad son considerablemente
mayores en pacientes de edad avanzada. El riesgo de hemorragias del tracto GI superior est
aumentado en ms de 10veces cuando los AINE se combinan con warfarina. Para aquellos pacientes
con riesgo alto de gastropatas inducidas por AINE se recomienda aadir misoprostol u otros
inhibidores ms potentes de la secrecin cida (p. ej., omeprazol, lansoprazol). Dichos frmacos
pueden disminuir el riesgo de lcera pptica. El riesgo de nefrotoxicidad inducido por AINE puede
estar aumentado en los pacientes mayores. La monitorizacin de los niveles de creatinina srica est
recomendada, especialmente para aquellos pacientes con otros factores de riesgo (p. ej.,
insuficiencia cardaca, insuficiencia renal, cirrosis con ascitis, hipovolemia, uso de diurticos). En un
futuro prximo, los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) podrn ofrecer mayor
seguridad que los AINE clsicos para pacientes mayores.

305 / UTILIZACIN DE ESTEROIDES ANABOLIZANTES

Los esteroides anabolizantes son derivados sintticos de la testosterona (v. tabla 305-1). La
testosterona posee efectos andrognicos -masculinizantes- (p. ej., cambios en el pelo o en la libido,
agresividad) y anabolizantes -constructores de tejido- (p.ej., incremento de la utilizacin de las
protenas, cambios en la masa muscular). Los efectos andrognicos no pueden ser separados de los
efectos anabolizantes, pero se han sintetizado esteroides anabolizantes con mnimos efectos
andrognicos.

Los datos cientficos as como la experiencia indican que con un entrenamiento de resistencia y la
dieta apropiada, se puede incrementar la masa muscular magra y la fuerza en personas que usan
esteroides anabolizantes. Sin embargo, no existen evidencias concretas que indiquen que los
esteroides anabolizantes incrementen la resistencia o la velocidad. La experiencia no cientfica
sugiere que los atletas que consumen esteroides anabolizantes pueden llevar a cabo ejercicios de
gran intensidad con ms frecuencia, aunque no existen estudios que confirmen este efecto ni se
conocen los mecanismos implicados. Slo se puede percibir un incremento en el rendimiento atltico.
En los Estados Unidos de Amrica, los ndices de uso de esteroides anabolizantes entre varonesde
enseanza superior varan entre un 6 y un 11%, incluyendo un nmero no esperado de varones no
atletas, y un 2,5% de mujeres de edades similares. En diferentes estudios, la causa ms comn para
el uso de esteroides anabolizantes fue la mejora del rendimiento atltico y en segundo lugar la mejora
de la apariencia fsica.
El consumidor tpico es un varn (95%), atleta (65%), generalmente un jugador de ftbol americano,
levantador de pesas o luchador de gran peso. Generalmente pertenece a un instituto metropolitano
de ms de 700 alumnos, es un estudiante minoritario y ha recibido los esteroides anabolizantes del
mercado negro (60%). Sus padres, en general, no finalizaron la enseanza superior.
Los atletas pueden consumir esteroides por un perodo de tiempo, interrumpir el consumo y volver a
empezar la toma de los frmacos varias veces durante un ao (ciclos). Los perodos de descanso
intermitentes se cree que son para permitir que los niveles endgenos de testosterona, el recuento de
esperma y el eje hipotlamo-hipfisis-gonadal vuelvan a los valores normales. Las experiencias no
cientficas sugieren que estos perodos cclicos pueden disminuir los efectos perjudiciales y la
necesidad de incrementar las dosis para obtener el efecto deseado.
Los atletas, generalmente, consumen muchos frmacos simultneamente (una prctica llamada
apilamiento -stacking-), alternando las rutas de administracin (oral, i.m. o transcutnea).
Incrementando la dosis durante el ciclo (dosificacin en pirmide -piramiding-) se consiguen dosis 5 a
100 veces superiores a los fisiolgicos. Los mtodos stacking y piramiding estn dirigidos a aumentar
la unin o el nmero de los receptores y minimizar los efectos adversos; sin embargo, estos efectos
no estn demostrados cientficamente.

Los esteroides anabolizantes tambin tienen indicaciones mdicas. Debido a sus propiedades
anticatablicas y de mejora de la utilizacin proteica, se utilizan en el tratamiento de quemados,
encamados u otros pacientes debilitados para prevenir la atrofia muscular.

SNTOMAS Y SIGNOS
El signo ms caracterstico es un aumento dramtico y rpido de la masa corporal. Si los
consumidores entrenan con pesas y comen una dieta rica en caloras y rica en protenas mientras
estnconsumiendo los esteroides anabolizantes, aumenta tanto la fuerza como la masa muscular.
Los incrementos en los niveles de energa y los niveles de la libido (en hombres) pueden tener lugar,
pero son ms difciles de identificar.
La seguridad del uso de esteroides anabolizantes es dudosa. La metiltestosterona, 200 mg/sem, no
produce efectos adversos (incluso ni en la personalidad), exceptuando un ligero aumento del acn. La
mayora de los efectos adversos ocurren con dosis superiores a 200 mg semanales de
metiltestosterona. Los efectos de los tratamientos a largo plazo no han sido estudiados, ni tampoco
los efectos de dosis extraordinariamente altas que usan algunos atletas, en especial los culturistas,
que algunas veces utilizan dosis equivalentes a varios gramos semanales de metiltestosterona.
Los efectos psicolgicos que se producen (generalmente a dosis muy altas) son frecuentemente
relatados por las familias e incluyen grandes cambios de humor, conducta irracional, incremento de la
agresividad (ira esteroidea), irritabilidad, depresin y dependencia.
El incremento en el acn es uno de los pocos efectos adversos que pueden hacer que un
adolescente busque atencin mdica. La ictericia, que indica disfuncin heptica, puede aparecer,
pero generalmente va asociada a consumo de esteroides anabolizantes por va oral. Tambin pueden
ocurrir lesiones musculotendinosas y disfunciones hepticas o tumores (benignos y malignos).
Cuando el consumo se realiza previo odurante la pubertad nos podemos encontrar con cierres
prematuros de las epfisis de los huesos que posiblemente disminuyan la estatura final. La
hipertensin, el incremento en lipoprotenas de baja densidad (LDL) y la disminucin en lipoprotenas
de alta densidad (HDL) pueden contribuir al incremento en el riesgo de enfermedades
cardiovasculares. Los varones pueden desarrollar ginecomastia, atrofia testicular y azospermia.
Algunos efectos virilizantes en las mujeres pueden ser irreversibles -p. ej., alopecia, agrandamiento
del cltoris, hirsutismo y gravedad de la voz-. El tamao de las mamas puede disminuir, la mucosa
vaginal puede atrofiarse, existen alteraciones de la menstruacin con fases anovulatorias, la libido
puede aumentar o menos frecuentemente disminuir y el apetito y la agresividad pueden estar
aumentados.

DIAGNSTICO Y PREVENCIN
Un anlisis de orina puede detectar a los consumidores de esteroides anabolizantes. Los metabolitos
de los esteroides anabolizantes pueden ser detectados en la orina hasta 6 meses (incluso durante
ms tiempo para algunos tipos de esteroides anabolizantes) despus de haber interrumpido el
consumo.
La educacin e informacin sobre el uso de los esteroides anabolizantes debe comenzar a escala
escolar (enseanza secundaria). Se debe educar alos maestros, profesores, entrenadores
(especialmente de ftbol americano, baloncesto, lucha,etc.), profesionales sanitarios escolares como
a los adolescentes y a sus padres.

306 / ALGUNOS NOMBRES COMERCIALES DE FRMACOS

GENRICOS
Siempre que ha sido posible, a lo largo de toda la obra se han empleado los nombres genricos. La
mayora de los frmacos se encuentran en el mercado con nombres comerciales (marca comercial,
especialidad) para distinguirlos de los que son producidos y comercializados exclusivamente por un
nico fabricante. En Estados Unidos, estos nombres suelen estar registrados en la Patent Office y
confieren algunos derechos legales respecto a su uso a quien los registra. Una especialidad puede
representar a un medicamento que contenga un solo principio activo (con excipientes o sin ellos) o a
una combinacin de dos principios activos o ms. Un frmaco comercializado por ms de un
fabricante puede tener diversas marcas comerciales. Los frmacos producidos en un pas y
comercializados en diversos pases pueden tener un nombre comercial distinto en cada uno.
Sin embargo, dado que las marcas comerciales aparecen en muchas publicaciones y son de amplio
uso en la prctica clnica, hemos credo conveniente incluir una lista de la mayora de los frmacos
citados en el Manual acompaados de sus nombres comerciales que corresponden a los
comercializados en Estados Unidos (v. tabla 306-1). Esta lista no pretende ser exhaustiva ni incluye
todas las especialidades. Asimismo, la inclusin de un frmaco en esta lista no indica que su uso est
aprobado o no, ni se da por supuesta su eficacia o su seguridad. Finalmente, el lector debe tener en
cuenta que muchos frmacos estn comercializados exclusivamente con su nombre genrico y que la
inclusin de una marca comercial en esta lista no indica su preferencia como frmaco de eleccin.