9/12/2015

Elrelojbiolgicodelenvejecimiento

El reloj biolgico del envejecimiento

Por Dov Michaeli MD, PhD - 01 de diciembre 2015

Lo que hemos aprendido sobre el reloj biolgico del

envejecimiento va ms all de la satisfaccin de la
curiosidad de cunto tiempo estamos destinados a vivir
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Enunpostanterior,"Cmoestubiolgicarelojmarcando?,"hablamosdelosdostipos
derelojesbiolgicosquerigennuestravidacotidiana.Nosonlosqueestnpresentesen
lamayoradelasclulas,cuyaperiodicidadesdeaproximadamente12,2horas.Y,noes
elqueseencuentraenelcerebroquecabalgamanadasobreellos,obligndolosacumplir
conunperodode12horasdevigilia/sueo,atravsdelaaccindelahormona
melatonina.
Loscientficoshansospechadodurantemuchotiempoque

Los cientficos han

debehaberotrorelojunoquenodeterminanuestra

sospechado durante

cotidianavida,peronuestrogenerallongevidad.Dnde

mucho tiempo que

seraunlugarprobableparaunrelojdeestetipo?La

debe haber otro reloj-

respuesta"obvia"seraennuestroADN.Despusdetodo,

uno que no determina

nuestra vida diaria,

esbiensabidoquesihaseleccionadosuspadres
sabiamente,queestcasigarantizadoaviviralamisma
edadmaduraquelohicieron.Y,siustedmantuvounestilo

pero nuestra

devidamssaludablequelohubieranhecho,ustedpuede

longevidad general

inclusosercapazdesuperarlo.

Lageneracindelbabyboom,laondadelaposguerradelosniosquecrecitenerlotodo
(yexigiendoanms),leesperaparavivirlabuenavida,siempreycuandolabiologa
permitiraytalvezanms.Loscientficos,muchosdeellosmismosboomers,han
estadoansiososdehacerlo.

Los telmeros - los estabilizadores de cromosomas

TTAGGG.No,estonoesundedotartamudezintentar
imprimirTAG,tampocoesunerrortipogrfico.Estaes
unasecuenciadelanucletidostimina,adeninay
guanina(oT,A,G,respectivamente).Enambos
extremosdecadacromosomaestasecuenciaserepite
aproximadamente2500veces,formandotaponesque

Cromosomacontelmeros(en

mantienenlaestructuradelcromosomaestable.Usted

verde).(FotoporJosephM.Raffaele

puedepensarqueesanlogaalatapademetalenel

utilizaconsupermiso)

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MD(PhysioAgeMedicalGroup)se
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extremodeuncordndezapato.
Cuandolasclulassedividen,suscromosomassesometenaladuplicacindemodoque
cadaclulahijarecibeladotacincompletadegenesdesuclulamadre.Elnicotruco?
Lostelmerosnosedupliquen.Estodalugaralostelmerosmscortosconcadadivisin
celular.Eventualmente,cuandollegancortahastaelpuntodequelaestabilidaddel
cromosomasevecomprometida,ladivisincelularsedetiene.Estoseproduceconelfin
deprotegeralorganismodelcaosmetablicaygenticadeloscromosomas
deshilachadas.
Estoexplicaporqucadaclulapuedesufrirslounciertonmerodedivisionesantesde
entrarenunafasedesenescencia.Coneltiempo,lasclulassenescentesacumulan
mutacionesypierdenlamayorpartedesusfuncionesnormales,coneltiempodemorir.
Puestoquesomosbsicamentelasumadenuestrasclulas,sepuedevercmoel
procesodeacortamientodelostelmerossetraduceenlavidaacortamiento.Dichode
otramanera,lostelmerosdeterminannuestralongevidad.
Dehecho,ciertasenfermedadescaractersticosdelenvejecimiento,talescomolas
enfermedadesautoinmunes,seasocianconlostelmerostruncados.Laincidenciade
cncertambinaumentaconlaedad.Peroaqu,locontrariosucede.Lostelmerosnose
truncanqueenrealidadsealargandebidoalaactividaddeunaenzimallamada
telomerasa,manteniendoaslaclulaesencialmenteinmortalcncer,queeslamisma
esenciadecncer.

El reloj de la longevidad
Parececasiinevitablequelalongituddeltelmeroysutasadeacortamientosera
predecirlalongevidad,verdad?Dehecho,muchosestudiosconsideraronestaposibilidad
tentadora.Soloimagina.Sipudiramoscontrolarlaenzimaquealarga,latelomerasa,
podramosprolongarlavida,oporlomenosevitarlasenfermedadesquehacenqueel
envejecimientodeunaperspectivapocoatractiva.

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Comotodoenlanaturaleza,nadaesloqueparece.Siemprehay"factoresdeconfusin",
ocomoDonaldRumsfeldaIrakinfamiaguerrapodrandecir,"lasincgnitas
desconocidas".
Laevidenciasugierequelalongituddeltelmerocomo

La longitud de los

biomarcadordelenvejecimientoenlossereshumanoses

telmeros evidencia

equvoca.Dehecho,lacorrelacinentrelaedadyla

que sugiere como un

longituddelostelmerosesmenosde0,5.Cadavezms,

biomarcador de

losinvestigadoresenelcampodesarrollaronunconsensode

envejecimiento en los
seres humanos es
equvoca

quenoexisteunnicobiomarcadordeenvejecimiento.Si
existeunbiomarcadorenabsoluto,debesermultifactorial.
Ahesdondelascosassehanmantenidodesdeel
descubrimientodelostelmerosen1978[Notahistrica:.
ElizabethBlackburn,CarolGreideryJackSzostakfueron

galardonadosconel2009PremioNobelenFisiologaoMedicinaporeldescubrimientode
cmoloscromosomasestnprotegidosporlostelmerosylaenzimalatelomerasa.]

El proyecto Gilgamesh
Unartculoinusualaparecienel08deabril2014cuestindelageneralmenteseca,
"sloloshechos,ma'm"revistaNaturaleza.Enlsedescribe,endetalleentretenimiento
personal,eldescubrimientodeunmarcadordelenvejecimientoquerealmentefunciona.
Aquestlahistoria:
Tresadolescentesalemanes,SteveHorvath,sugemeloidnticoMarkusysuamigoJrg
Zimmermannformaron'elproyectoGilgamesh",queinvolucrareunionesperidicas
dondelostresdiscutenlasmatemticas,lafsicaylafilosofa.Lainspiracinparael
nombre,Horvathdice,fuelaantiguaepopeyasumeriaenelqueunreydeUrukbuscauna
plantaquepuederestaurarlajuventud.Oportunamente,charlasensusreunionesa
menudosevolvialasideasdecmolacienciapuedeextenderlavidatil.Ahora,cmo
msnerdpuedeobtener?
ElnicoquesemantuvofielalproyectoGilgameshfueHorvath.lcomplementasu
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doctoradoenmatemticasconundoctoradoen
bioestadstica.Enelao2000,loquecondujoauna
posicineneldepartamentodegenticadelaUCLA.
Ahora,unprofesorasistentesinplazafijanopuedellevara
cabounproyectotanarriesgadocomoeldescubrimiento
deunrelojdelalongevidad,yaquedenoraravezconduce
alatenencia.Peroen2006,despusdetrabajarypublicar
enotrosproyectos,Horvathrecibilatenencia.Ahoraera
seguroparalparaembarcarseenelproyectoGilgamesh
nuevo.

SteveHorvath,PhD,ScD,profesor
deGenticayBioestadstica
humano,UCLADavidGeffenSchool

deMedicina

El descubrimiento asombroso
Horvathrazonquelasinfluenciasambientalesjueganun

Horvath razon que

papelimportanteenlatasadenuestroenvejecimiento.

las influencias

Estosfactoresvaranampliamenteypuedenirdesde

ambientales juegan un

hormonalyladieta,elestrs,estilodevidaeinclusola

papel importante en la

contaminacin.

tasa de nuestro
envejecimiento

Ellosejercensuinfluenciaatravsdemodificaciones
qumicasyestructuralesrealizadosenelgenomasinalterar
lasecuenciadeADN.Loscambiosserealizanmediantela

adicindeungrupometiloalasecuenciadenucletidosCpG(CyGsonbasesdecidos
nucleicoscitosinayguaninalaPsignificaelgrupofosfatoquelosconecta).
Estasreaccionesdemetilacinsellamanmodificacionesepigenticas.Amedidaque
envejecenlasclulas,elpatrndealteracionesepigenticassedesplaza,yalgunosdelos
cambiosparecenmarcareltiempo.Paradeterminarlaedaddeunapersona,Horvath
explordatosdecientosdeposicionesremotasenelADNdeunamuestradeclulasy
observlafrecuenciaconesasposicionessonmetilado.
Suenasimple,hastaquetedascuentadequeungenomahumanotpicocontienemsde
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28millonesdesitiosCpG.Cmosepuedesiquieraempezaraabordarunatareatan
improbable?
Comoenmuchosavancesenlaciencia,ladiosafortunavinoalrescate.Horvath
encontrelxitoconunmodeloestadsticosimple,queanalizcmomuchasclulasen
unagotadesalivahaberADNmetiladoenslodossitiosparticularesCpG.
Elndiceparalelomsomenoslasedadesdelosparticipantesconunacorrelacinde
0,85,o85%,yunaexactitudmediadeunoscincoaos.Comosiestonoeraincreble
unaprediccinbastantetalesprecisobasadoen2sitiosCpGnicaHorvathmiranms
sitiosyaumentelpoderpredictivodesumtodo.Perosusmanuscritosfueron
rechazadas,porque"erandemasiadobuenoparaserverdad."
Paradiciembrede2012,labasededatosdemetilacinseextendipor51tiposdetejido
nocancerosoylasclulas,msde20tiposdecncer.Elestimadordeedadhabacrecido
hastaincluir353sitiosCpG.Ylaexactitud?Unsorprendente99,5%(ounacorrelacinde
0,995).Tengaencuentaque,normalmente,losbiomarcadorestenerunacorrelacinde
0,60,7,ylahiptesisdelostelmerostenidounacorrelacindemenosde0,5.
Errormediodelrelojfuede3,6aos,loquesignificaquepodraadivinarlaedaddela
mitaddelosdonantesamenosde43mesesparaunaampliaseleccindelostejidos.
Esaprecisinmejoraa2,7aosparalasalivasola,1,9aosparaciertostiposdeclulas
blancasdelasangre,y1,5aosparalacortezacerebral.Elrelojmuestralasclulas
madreextradasdeembrionesparaserextremadamentejvenesyloscerebrosdelos
centenariosdeseralrededorde100.
ElartculodeHorvathfuefinalmentepublicadoen2013.Sedesatunaverdadera
avalanchadeestudiosdeconfirmacin.

Por qu es importante?
ElmtododeHorvathtienemuchasaplicacionespotenciales.Losinvestigadores
criminales,porejemplo,podranencontrarunrelojepigenticatilparadeterminarla
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edaddelavctimaodeunagresormedianteelanlisisdelosresiduosbiolgicosdejados
atrs.
Peroelusomsinteresantedelrelojserdetectar'edadacceleration'discrepancias
entreepigenticadeunapersonayedadescronolgicas,yaseaengeneraloenunaparte
particulardesucuerpo.
Estasdiscrepanciaspodransersealesdequealgoandamal.Porejemplo,losdatosde
metilacinanlisisrecogidosenmsde2.100hombresymujeresde40aosa92,
comopartedelFraminghamHeartStudy,losinvestigadoresconcluyeronqueporcada
aumentodecincoaosenlaaceleracindeedad,elriesgodemorirporcualquiercausa
duranteelestudiosaltenun15%.
Losinvestigadorestambinestncomparandolasedadesdelosdiferentestejidosdel
mismoindividuo,conlaesperanzadeidentificarformasmsprecisasymenosinvasivas
paradiagnosticarenfermedadomedirelriesgodefuturasenfermedades.Elaopasado,
Idekerysuscolaboradoresinformaronquelasedadesepigenticasdeloscnceresde
mama,rin,pulmnypielfueron40%mayores,enpromedio,quelospacientesdelos
quefueronremovidos.
Lasdistorsionesenlaedadepigenticaparecenparalelosotrasenfermedadesmsde
cerca.HorvathdicequeeltrabajorecientehaencontradoquelaspersonasconVIHque
tienencargasviralesdetectablesparecenmayores,epigenticamente,quelaspersonas
sanasoconVIHquehansuprimidoelvirus.
Otroestudio,annopublicado,observaquealgunostejidosmuestranunaaceleracin
significativadeedadenlaspersonasconobesidadmrbida.Enlosprximosmeses,
HorvathseminandolasenormesbasesdedatosIniciativadeSaluddelasMujerespara
msenlaces.Labasededatosincluyemilesdeperfilesdemetilacinrecogidoscomo
partedeestede20aos,elestudiode160.000personasencabezadaporelInstituto
NacionaldelCorazn,losPulmonesylaSangre(NHLBI).

Un tour de force
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Estetourdeforcesellevacabomedianteelanlisisde"grandesdatos",elusode
mtodosestadsticos.Elinvestigadornoesnisiquieraunbilogoentrenado,msbienl
esundobledoctoradoenmatemticasyestadstica.
Loquesehalogradovamsalldelasatisfaccindelacuriosidaddecuntotiempo
estamosdestinadosavivir.Prometeconvertirseenunaplataformaquedescifrar
rpidamentelosmecanismosdelasenfermedades,suscausasambientales,ysuterapia
potencial.Tresporelpreciodeuno.Impresionante!

Aqu hay ms de Dov Michaeli:

Dov Michaeli MD, PhD

DovMichaeli,MD,PhDleencantaescribirsobreelcerebroyelcomportamientohumano,ascomo
traducircomplicadosconceptosbsicosdelacienciaenelentretenimientoparaelrestodenosotros.Fue
profesorenlaUniversidaddeCaliforniaenSanFranciscoantesdesalirparaentrarenelmundodela
biotecnologa.SedesempecomoDirectorGeneraldeSaluddelasempresasdebiotecnologa,
incluyendoAphtonCorporation.TambinfundysirvicomoeldirectorgeneraldeMadahMedica,una
compaadebiotecnologaetapatempranaeldesarrollodeproductosparamejorarelcontroldeldolor
postquirrgico.Ahoraestretiradoydisfrutadehacerejercicio,traselmercadodevalores,viajandopor
elmundo,y,porsupuesto,escribirparaTDWI.

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