REVISO

Esteatose Heptica

ESTEATOSE HEPTICA
Dr. Edison Roberto Parise
Professor Adjunto da Disciplina de Gastroenterologia da
Universidade Federal de So Paulo/Escola Paulista de Medicina,
Hepatologista do Grupo de Transplante de Fgado do Hospital Srio-Libans

Graas aos avanos dos mtodos de imagem e

popularizao do ultra-som na avaliao abdominal, um crescente nmero de casos de infiltrao
gordurosa do fgado vem sendo detectado. A esteatose heptica (EH) definida como um acmulo
de lipdios no citoplasma de hepatcitos, sobretudo de triglicrides, excedendo 5% do peso do fgado1. Quando o acmulo de gordura no fgado ultrapassa 10% e sua distribuio uniforme pelo rgo, a ultra-sonografia abdominal apresenta elevada acurcia, atingindo de 80% a 95% de acerto diagnstico2,3.
Inmeras doenas podem causar esteatoses
macrogoticulares e mistas, mas trs so as principais etiologias: lcool, vrus C e esteatoses no-alcolicas.
Na hepatite C a esteatose extremamente comum (em torno de 50% dos casos) e parece depender de uma ao citoptica do vrus4. Quanto ao lcool, sua distino mais difcil pela dificuldade de
se definir a dose de lcool a ser considerada txica
para o fgado. Embora seja algo extremamente varivel na literatura, muitos utilizam a dose-limite de
20 g de etanol/dia, uma vez que se tem demonstrado que acima dessa dose pode-se encontrar esteatose heptica5. Entretanto, como as mulheres apresentam maior toxicidade com doses menores de lcool, outros autores sugerem 20 g/dia para mulheres e o dobro (40 g de etanol/dia) para homens6 . A
grande dvida no o bebedor ocasional ou o
costumaz, mas sim aquele que bebe com alguma
regularidade, em quantidades pequenas. Nesses
casos, a melhor conduta solicitar abstinncia
completa pelo perodo de 30 dias e observar a evoluo das enzimas hepticas.
Aps a excluso desses fatores, ficamos com as
esteatoses no-alcolicas. Nesse grupo, a esteatose no fgado pode ser a nica alterao observada
bipsia ou pode vir acompanhada de infiltrado
celular inflamatrio, balonizao de hepatcitos e

fibrose pericelular e perissinusoidal, com ou sem

corpsculos de Mallory (e at cirrose), em quadro
semelhante ao observado na hepatite alcolica. Em
1980, Ludwig et al.7 propuseram o termo esteatohepatite no-alcolica (EHNA ou NASH, na lngua inglesa) para identificar os pacientes que no
faziam uso habitual de lcool e que apresentavam
evoluo clnica menos grave da doena em comparao com a doena heptica alcolica.
Desde o incio percebeu-se que a EHNA e a esteatose no-alcolica (EH) apresentavam muitos
pontos em comum como ser preferencialmente
diagnosticadas em pacientes do sexo feminino, obesos, diabticos e hiperlipmicos e manifestaes
clnicas, bioqumicas e ultra-sonogrficas semelhantes, alm de fatores patognicos em comum.
Embora na maioria das vezes s possam ser
distinguidas pela bipsia heptica, a EH pura apresenta maior prevalncia e parece ser uma doena
autolimitada, enquanto a EHNA apresenta potencial
evolutivo para cirrose em cerca de 15% a 19% dos
casos810.
Levando em conta esses fatores, Matteoni et
al.9 propuseram o termo fgado gorduroso noalcolico (FGNA), dividindo os portadores de esteatose no-alcolica em quatro tipos principais, conforme apresentado na tabela 1. Os tipos
1 e 2 representam os casos com esteatose pura
ou apenas com infiltrado inflamatrio e apresentam evoluo mais benigna. Nos tipos 3 e 4 a bipsia, alm dos achados anteriores, ir mostrar alteraes degenerativas e fibrticas j descritas,
que representam a verdadeira esteato-hepatite
no-alcolica, com potencial evolutivo para cirrose (tabela 1). Tal classificao foi baseada em
estudo retrospectivo que avaliou a gravidade da
evoluo dos pacientes. Os tipos 1 e 2 foram
acompanhados de baixa morbidade e mortalidade e menores nveis de ALT e AST, enquanto os
tipos 3 e 4 apresentaram maior prevalncia de
cirrose e uma relao AST/ALT mais elevada.

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Tabela 1

Classificao e evoluo do fgado gorduroso no-alcolico em 132 pacientes

submetidos a bipsia e analisados retrospectivamente, segundo Matteoni et al.9
Tipo 1

Tipo 2

Esteatose
macrovesicular

Esteatose +
inf. inflamatrio

Esteatose +
balonizao

Esteatose +
fibrose/Mallory

Cirrose

4%

0%

21%

26%

bito d. heptica

2%

0%

5%

13%

(n=49)

(n=10)

(n=19)

(n=54)

Caractersticas
morfolgicas

No de pacientes

Tipo 3

Tipo 4

As caractersticas histolgicas apresentadas mostram os achados mais importantes de cada tipo, o que no implica que
um paciente com tipo 4, por exemplo, no tenha inflamao e balonizao, o que, alis, ocorre mais freqentemente.

Essa classificao permite reunir em um mesmo grupo a EH e a EHNA e as caracteriza como manifestaes diferentes de uma alterao metablica comum, em que a EHNA (ou NASH) deve ser
considerada uma forma (embora a mais severa) de
apresentao do espectro do fgado gorduroso noalcolico.
PREVALNCIA
Embora seja de distribuio mundial, os diferentes parmetros histolgicos utilizados para seu
diagnstico e as diferentes populaes estudadas
dificultam uma exata avaliao da prevalncia do
FGNA. De maneira geral, pode-se dizer que em estudos sonogrficos a prevalncia de esteatose tem
variado de 15% a 25% dos casos em diferentes partes do mundo11,12, valores muito semelhantes aos
observados em estudo de necrpsia com prevalncia de fgado gorduroso: 24% da populao que foi
a bito em acidentes de trnsito13. Em levantamento realizado no Servio de Ultra-sonografia do Hospital Srio-Libans de So Paulo, avaliando-se o
diagnstico de mais de 9 mil exames da regio abdominal, em 19% deles observou-se diminuio difusa da ecogenicidade do fgado compatvel com
aumento do teor lipdico heptico (Parise ER, Cerri
G et al., em preparao).
Assim, poderamos avaliar a prevalncia de esteatose em 20% e de EHNA em 2%3% da populao geral10.
Embora seja doena mais freqente na 5a ou 6a
dcada de vida7,9,10,14, tem sido encontrada com re-

lativa freqncia em crianas15,16. mais comumente

observada entre pacientes com diabete melito tipo
2 (28%55%) e obesos (60%95%) e em pacientes
do sexo feminino (65%83%), apesar de tambm ser
encontrada em pacientes do sexo masculino, magros e no-diabticos7,10,14. A prevalncia de hiperlipidemia entre portadores de FGNA muito varivel, desde 20% a 92%, sendo mais comum a hipertrigliceridemia17, mas o excesso de colesterol tende a aumentar o contedo de gordura no fgado e a
elevar as enzimas hepticas.
DIAGNSTICO E
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
O fgado gorduroso no-alcolico poder ser
encontrado associado a inmeras situaes mdicas, apresentadas na tabela 2, e que envolvem uma
ampla variedade de doenas, toxinas, medicamentos e procedimentos mdicos, como cirurgias abdominais e emagrecedoras, by-pass jejunoileal,
gastroplastias para tratamento da obesidade, nutrio parenteral total prolongada, uso de drogas como
amiodarona, maleato de per-hexilene, corticosterides, estrgenos sintticos, exposio a produtos
petroqumicos e solventes, doenas como hipotiroidismo e lipodistrofia familiar10,1820.
Tem sido sugerido 10 que o FGNA seria primrio quando associado a situaes que envolvem
resistncia insulina, como obesidade, diabete
melito e hiperlipidemia, e secundrio quando conseqente aos outros fatores anteriormente citados (tabela 2).

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Tabela 2

Classificao e principais causas de fgado gorduroso no-alcolico

(modificada de Falcky et al)10
PRIMRIO

SECUNDRIO

Condies associadas sndrome de

resistncia insulina

Medicamentos:
amiodarona
per-hexilene

Diabete melito
(tipo 2)

coralgil

Obesidade
Dislipidemia:
hipertrigliceridemia com HDL
baixo

bloqueadores dos
canais de clcio
estrgenos sintticos
corticides
tamoxifeno
cloroquina
metotrexato
tetraciclinas

Procedimentos
cirrgicos e proliferao bacteriana:
Gastroplastias
Bypass jejunoileal
Resseco intestinal
extensa
Cirurgia
biliopancretica
Diverticulose com
supercrescimento
bacteriano

A maioria (80%) dos pacientes com FGNA so

assintomticos e no tm sinais da doena. Em 20%
dos indivduos, especialmente crianas, pode-se
observar desconforto epigstrico ou em hipocndrio direito, fadiga ou cansao e hepatomegalia. Em
geral, o diagnstico feito de maneira acidental
pelo encontro de elevaes nas enzimas hepticas
ao realizar-se ultra-som de abdome ou pelo encontro de hepatomegalia710,15,16.
O FGNA apresenta alteraes laboratoriais geralmente leves, podendo levar a uma elevao de
duas a cinco vezes dos nveis sricos das aminotransferases (ALT e AST) e bilirrubinas. Diferentemente da doena alcolica, a razo AST/ALT < 1,
exceto quando estamos diante de formas avanadas (cirrotizao) da doena. A fosfatase alcalina
e a gamaglutamiltransferase (GT) podem estar elevadas de duas a trs vezes em menos da metade
dos casos. Os nveis de bilirrubina e de albumina
sricas esto geralmente dentro dos limites da normalidade7,8,2123.
Os valores sricos dos triglicrides esto mais
freqentemente elevados que os nveis de colesterol; a concentrao sangnea do HDL-colesterol
est freqentemente reduzida e parece existir uma
relao inversa entre os valores de HDL-colesterol
e a intensidade da esteatose heptica10,20.

Weber-Christian
Lipodistrofia parcial

Miscelneas:
Hipotireoidismo
NPP
Desnutrio aguda

Desde que a diferenciao dos diversos tipos

de FGNA s segura atravs da bipsia heptica e
a maioria dos pacientes com esse diagnstico apresenta doena mais benigna, parmetros que possam predizer doena avanada tm sido buscados.
Angulo et al.21 utilizam como preditores a idade acima de 45 anos, AST/ALT > 1, presena de obesidade e diabete. Pacientes com esteatose ao ultra-som
e que apresentam todos esses parmetros tero
66% de probabilidade de ter fibrose avanada (fibrose septal e cirrose) bipsia heptica contra 0%
na ausncia dos fatores. Mais recentemente temos
proposto a dosagem da laminina srica e do cido
hialurnico como preditivos da presena de FGNA
com fibrose24. Valores elevados de laminina apresentaram 80% de acurcia diagnstica em predizer
fibrose (em qualquer grau) ou sua ausncia, podendo assim servir como um screening para indicao de bipsia heptica nesses pacientes.
TRATAMENTO
Para os casos de FGNA secundrios, o tratamento da causa de base obrigatrio. Assim, o
afastamento do contato com substncias txicas
e a suspenso de medicamentos podem melhorar sensivelmente o quadro. Na Bahia, trabalhadores da indstria petroqumica afastados da
exposio a substncias volteis apresentaram

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A-beta ou hipobetalipoproteinemia

Toxinas industriais

isoniazida

Achados clnicos e laboratoriais

Doenas familiares:

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melhora dos nveis das enzimas hepticas e da

histologia heptica19.
Desde que a obesidade representa um fator importante no surgimento e na evoluo da doena, a
primeira iniciativa tem sido a reduo de peso de
pacientes obesos. Vrios estudos em adultos e
crianas demonstram que a perda de peso atravs
de dieta hipocalrica isolada ou associada a exerccios fsicos reduz os nveis das enzimas hepticas e/ou o grau de esteatose e at mesmo de inflamao e da fibrose bipsia2527. A associao com
exerccios fsicos tem a vantagem de reduzir a resistncia perifrica insulina.
A perda de peso corporal desses pacientes obesos, especialmente com obesidade mrbida, deve
ser cuidadosamente acompanhada. Estudos demonstram que perda rpida e profunda de peso
pode levar a insuficincia heptica, evoluo para
cirrose e piora da hepatite lobular28,29.
Medicamentos, como metronidazol, cido ursodesoxiclico, vitamina E, N-acetilcistena e
betana e metformina22,3035 tm sido utilizados,
com diferentes graus de resposta e de experimentao clnica.

O tratamento com agentes hipolipemiantes

como genfibrozila e clofibrato apresentou resultados contraditrios, mas somente o estudo com a primeira droga teve um grupo controle30,35. O tratamento com genfibrozila foi seguido de reduo dos nveis de triglicrides e colesterol, com significativa
melhora das enzimas hepticas. A falta de resposta a agentes hipolipemiantes pode decorrer da hepatotoxicidade desses medicamentos, que tendem
a elevar os nveis das aminotransferases e da GGT.
Especial cuidado deve-se tomar com essa hepatotoxicidade. Muitos cardiologistas s solicitam controle das enzimas hepticas aps o incio do tratamento e, assim, acabam detectando hepatotoxicidade medicamentosa quando, na realidade, o paciente j apresentava elevao prvia das aminotransferases pelo FGNA.
Nas formas avanadas com cirrose e insuficincia heptica, o transplante de fgado est indicado.
Entretanto, inmeros trabalhos tm demonstrado
recidiva de FGNA, no enxerto, que geralmente
acompanha o aumento do ndice de massa corprea dos pacientes no ps-operatrio e o uso de corticosterides36.
n

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