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GLOMERULONEFRITIS

MEMBRANOSA

Rosa Ortega Salas


Hospital Universitario Reina Sofia
Crdoba

PREVALENCIA DE PATOLOGIA RENAL BIOPSIADA


DATOS TOTALES. 1996-2011

Vasculitis + GNRP
III

6,9

Cambios mnimos

7,1

GN lpica

9,3

Glomeruloesclerosis

9,4

N Membranosa

10,7

Nefropata IgA

14,5

10

15

20

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA

Enfermedad renal que suele progresar lentamente


30 y 50 aos

Hombres/Mujeres 2-3/1

Casi el 85% de los casos se clasifican como primarias, es decir, la

causa del trastorno es idioptica o desconocida.

El resto son de origen secundario, es decir, causada por

condiciones autoinmunes (lupus eritematoso sistmico,


infecciones (sfilis, malaria y hepatitis B, drogas (captopril y
AINES), sales inorgnicas o tumores malignosen particular el
cncer de pulmn, colon y melanomas.
Susceptibilidad gentica, tanto en formas primarias como
secundarias: HLA 8 y 18 DR 3 sobre todo en caucasianos

Secondary Membranous Nephropathy

Autoinmune
Neoplasica

Ponticelli C. Membranous nephropathy J Nephrol 2007;20:268-287.

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA

Enfermedad renal que suele progresar lentamente


30 y 50 aos

Hombres/Mujeres 2-3/1

Casi el 85% de los casos se clasifican como primarias, es decir, la

causa del trastorno es idioptica o desconocida.

El resto son de origen secundario, es decir, causada por

condiciones autoinmunes (lupus eritematoso sistmico,


infecciones (sfilis, malaria y hepatitis B, drogas (captopril y
AINES), sales inorgnicas o tumores malignosen particular el
cncer de pulmn, colon y melanomas.
Susceptibilidad gentica, tanto en formas primarias como
secundarias: HLA 8 y 18 DR 3 sobre todo en caucasianos

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Engrosamiento difuso de la
membrana basal del
capilar glomerular

Presencia de inmunocomplejos en el espacio subepitelial


(GN epi, peri o extra membranosa)
+
Respuesta generada en la MBG

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Patognesis (I)

causada por complejos inmunes


se forman cuando los anticuerpos se unen

directamente a antgenos sobre la


membrana basal glomerular
los complejos inmunes sirven como
activadores de respuesta por parte de las
protenas del sistema del complemento
C5b a C9..forman un Complejo de
Ataque a Membrana (CAM) sobre las
clulas epiteliales del glomrulo y
estimula la liberacin de proteasas en
clulas mesangiales y epiteliales que van
a daar las paredes capilares

Glassock RJ. N Engl J Med 2009;361:81-83.

C5b-9 (MAC) causes cell


signaling -> silt diaphragm
protein disruption

redistribution of actin
loss nephrin expression
GBM expansion by injured

podocytes

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Patognesis (I)

causada por complejos inmunes


se forman cuando los anticuerpos se unen

directamente a antgenos sobre la


membrana basal glomerular
los complejos inmunes sirven como
activadores de respuesta por parte de las
protenas del sistema del complemento
C5b a C9..forman un Complejo de
Ataque a Membrana (CAM) sobre las
clulas epiteliales del glomrulo y
estimula la liberacin de proteasas en
clulas mesangiales y epiteliales que van
a daar las paredes capilares

Glassock RJ. N Engl J Med 2009;361:81-83.

C5b-9 (MAC)

proteinuria

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Patognesis (I)

causada por complejos inmunes


se forman cuando los anticuerpos se unen

directamente a antgenos sobre la


membrana basal glomerular
los complejos inmunes sirven como
activadores de respuesta por parte de las
protenas del sistema del complemento
Glassock RJ. N Engl J Med 2009;361:81-83.
C5b a C9..forman un Complejo de
Ataque a Membrana (CAM) sobre las
C5b-9 (MAC) causes cell
clulas epiteliales del glomrulo y
estimula la liberacin de proteasas en
signaling -> silt diaphragm
clulas mesangiales y epiteliales que van
protein disruption
Niveles
de C5b-9 en
a daar las paredes capilares
redistribution of actin
orina elevados slo en
casos
loss nephrin expression
algunos
GBM
expansion by injured
proteinuria

podocytes

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Patognesis (I)
ENFERMEDAD AUTOINMUNE ORGANO-ESPECIFICA
causada por complejos inmunes
se forman cuando los anticuerpos se unen

directamente a antgenos sobre la


membrana basal glomerular
los complejos inmunes sirven como
activadores de respuesta por parte de las
protenas del sistema del complemento
C5b a C9..forman un Complejo de
Ataque a Membrana (CAM) sobre las
clulas epiteliales del glomrulo y
estimula la liberacin de proteasas en
clulas mesangiales y epiteliales

podocitos

Glassock RJ. N Engl J Med 2009;361:81-83.

C5b-9 (MAC) causes cell


signaling -> silt diaphragm
protein disruption

redistribution of actin
loss nephrin expression
GBM expansion by injured

podocytes

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Patognesis (II)

Normal podocyte foot process structure and


alterations induced by antibody and complement
C5b-9 in passive Heymann nephritis (PHN).

En el modelo experimental en
ratas o nefritis de Heymann
(1959) el antigeno diana
responsable de los
inmunodepsitos es la
MEGALINA, pero esta proteina NO
se expresa en los podocitos
humanos

Cybulsky A V et al. Am J Physiol Renal


Physio2005;289:F660-F6712005 by American Physiological Society

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Patognesis (II)

Normal podocyte foot process structure and


alterations induced by antibody and complement
C5b-9 in passive Heymann nephritis (PHN).

En el modelo experimental en
ratas o nefritis de Heymann
(1959) el antigeno diana
responsable de los
inmunodepsitos es la
MEGALINA, pero esta proteina NO
se expresa en los podocitos
humanos

Cybulsky A V et al. Am J Physiol Renal


Physio2005;289:F660-F6712005 by American Physiological Society

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Patognesis (III)

antigens?:
dsDNA,
thyroglobulin,
hepatitis B surface antigen,
treponemal antigen,

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Patognesis (III)
Recientemente, los trabajos de Beck y col. demostraron que el

receptor de la fosfolipasa A2 tipo M - PLA2R - es el autoantigeno


diana en la mayora de los pacientes adultos con Nf Membranosa
idioptica
PLA2R es una proteina transmembrana localizada en los podocitos

ORIGINAL ARTICLE
M-Type Phospholipase A2 Receptor as Target Antigen in Idiopathic
Membranous Nephropathy
Laurence H. Beck, Jr., M.D., Ph.D., Ramon G.B. Bonegio, M.D., Grard Lambeau,
Ph.D., David M. Beck, B.A., David W. Powell, Ph.D., Timothy D. Cummins, M.S., Jon
B. Klein, M.D., Ph.D., and David J. Salant, M.D.
N ENGL J MED 2009; 361:11-21July 2, 2009

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Patognesis (III)
Recientemente, los trabajos de Beck y col. demostraron que el

receptor de la fosfolipasa A2 tipo M - PLA2R - es el autoantigeno


diana en la mayoraq de los pacientes adultos con Nf Membranosa
idioptica
PLA2R es una proteina transmembrana localizada en los podocitos
Anti-PLA 2R antibodies in membranous nephropathy: ready for
routine clinical practice? Hofstra JM, Wetzels JF
The identification of circulating autoantibodies against the M-type
phospholipase A2 receptor (anti-PLA2R) in patients with idiopathic
membranous nephropathy (iMN) has been a major discovery. AntiPLA2R can be measured by a commercially available test. It is
suggested that measurement of anti-PLA2R will change the
diagnostic strategy in patients with nephrotic syndrome and may
guide treatment in patients with iMN. We review the available
evidence and caution against the immediate injudicious use of the
assay in routine clinical practice. Neth J Med. 2012 Apr;70(3):109-13.

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Patognesis (III)
Otros antgenos podocitarios tambien detectados y co-localizados

en los inmuno-depsitos glomerulares subepiteliales de pacientes


con esta enfermedad:

Aldosa-reductasa
Mg superoxido-reductasa
Neutral-endopeptidasa

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Histologia

Foto a pequeo
aumento
- La pared del capilar y la membrana basal
son el centro de la diana del proceso, con buena
preservacin de la arquitectura general
- Los cambios suelen ser homogneos
- pero proceso dinmico
- La evolucin de la lesin glomerular se traduce
en diferentes patrones morfolgicos con la
sucesin de una serie de etapas segn la
incorporacin de los depsitos en la MBG, con
una mejor correlacin con las imgenes de ME

Histologia
ME Normal
MBG delgada, homogenea
Cels epiteliales con sus procesos

pedicilares
Cels endoteliales con fenestraciones

ME Membranous
MBG gruesa, con depositos (D)
Perdida de Procesos pedicilares

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Histologia: ETAPA I
M. Optico
MBG delgada y fina, al lmite de la
normalidad

PAS y Metenamina-Plata: pequeas


irregularidades en el contorno
Tr Masson leves engrosamientos
fucsinfilos
Inmunopatologia
depsito granular, escaso y
segmentario,
siguiendo el contorno de la MBG tambien
cuando proceso en resolucin
co-localizacin en mesangio en formas
secundarias
Ig G principalmente + C3; menos

Ig G

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Histologia: ETAPA I
M. Electronico
MBG lado subepitelial: depsitos
electron-densos pequeos y escasos- no
hay engrosamientos o reaccin de esta
membrana

NORMAL

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Histologia ETAPA II
M. Optico
MBG engrosada bastante difusamente
con PAS y Metenamina-Plata:
proyecciones en el contorno spikes, a
veces anastomosantes

Colageno IV
laminina
proteoglicanos vitronectina

Tr Masson engrosamientos fucsinfilos


(depsitos inmunes)

Inmunopatologia
depsito granular,
global y difuso
siguiendo el
contorno de la MBG
con IgG y C3
principalmente

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Histologia: ETAPA II

NORMAL

M. Electronico
MBG lado subepitelial:
depsitos electron-densos ms
extensos con proyecciones o
spikes de esta membrana.
Borramiento/Prdida pedicilar de
podocitos

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Histologia ETAPA III
M. Optico
MBG engrosada difusamente
con PAS y Metenamina-Plata:
spikes, confluentes formando
puentes sobre los depsitos,
conformando aspecto reticulado o
vacuolizado de MBG
Tr Masson engrosamientos
fucsinfilos (depsitos inmunes)
menos evidentes

Inmunopatologia
depsito granular, global y difuso siguiendo el
contorno de la MBG con IgG y C3 principalmente

IgG-C3

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Histologia ETAPA III
M. Optico
MBG engrosada difusamente
con PAS y Metenamina-Plata:
spikes, confluentes formando
puentes sobre los depsitos,
conformando aspecto reticulado o
vacuolizado de MBG
Tr Masson engrosamientos
fucsinfilos (depsitos inmunes)
menos evidentes

Inmunopatologia
depsito granular, global y difuso siguiendo el
contorno de la MBG con IgG y C3 principalmente

IgG-C3

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Histologia ETAPA III
M. Optico
MBG engrosada difusamente
con PAS y Metenamina-Plata:
spikes, confluentes formando
puentes sobre los depsitos,
conformando aspecto reticulado o
vacuolizado de MBG
Tr Masson engrosamientos
fucsinfilos (depsitos inmunes)
menos evidentes

Inmunopatologia
depsito granular, global y difuso siguiendo el
contorno de la MBG con IgG y C3 principalmente

IgG-C3

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Histologia ETAPA III
M. Optico
MBG engrosada difusamente

IgG-C3

con PAS y Metenamina-Plata:


spikes, confluentes formando puentes
sobre los depsitos, conformando
aspecto reticulado o vacuolizado de
MBG
Tr Masson engrosamientos
fucsinfilos (depsitos inmunes) menos
evidentes

Inmunopatologia
depsito granular, global y
difuso siguiendo el contorno
de la MBG con IgG y C3
principalmente

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Histologia: ETAPA III

NORMAL

M. Electronico

MBG lado subepitelial intramembranosos: depsitos electrondensos a electro-lcidos (reabsorcin


parcial) con proyecciones confluentes
formando nueva capa de membrana

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Histologia ETAPA IV
M. Optico
MBG engrosada difusamente pero de
contorno irregular (HE - PAS - Met-Plata)

Inmunopatologia

depsitos con frecuencia


minimos o negativos

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
FORMAS SECUNDARIAS

Oro
Penicilamida

- Hasta 23%

- < 16 a y > 60 a

1.- Enf autoinmunes: LES AR EMTC Sd Sjogren Sarcoidosis -

Enf Graves o Hashimoto 2.- Drogas: Mercurio Oro Penicilamida Inh COX-2 - Captopril
3.- Infecciones: Virus Hep B Virus Hep C Sifilis - Parsitos

4.- Neoplasias: Carcinomas (80%) Enf linfoproliferativa Tum Benignos


Pulmon
Prostatta
Estmago

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
FORMAS SECUNDARIAS

1.- Enf autoinmunes: LES


- Nf lpica Clase V: global o segmentaria
- en cualquier edad pero no olvidad cuando < 16 a
- depsitos mesangiales, subendoteliales, tubulo-intersticiales y vasculares
- IgG pero tambien IgA, IgM, C3, c1q
- Inclusiones endoteliales tubulo-reticulares (ME)

- Hipercelularidad mesangial y
- endocapilar/Extracapilar

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
FORMAS SECUNDARIAS

3.- Infecciones: VHB


- Ms frecuente que VHC
- tambien en cualquier edad pero no olvidad cuando < 16 a
- depsitos subepiteliales con HBsAg y HbeAg
- patrn mayor proliferacin mesangial y endocapilar

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Subclases IgG
Formas primarias

Ig G 4 Ig G 1
< o nula expresin de IgG2 IgG3

Formas secundarias

LES Todas (<Ig G 4)


Neoplasias malignas IgG1 IgG2 IgG4

Pero frecuentes solapamientos

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
AFECTACION TUBULO-INTERSTICIAL
Atrofia tubular Fibrosis intersticial progresiva

Reabsorcin de proteinas y lipoproteinas

Sin componente inflamatorio relevante


En relacin a la severidad de la lesin glomerular
Presencia de clulas espumosas en el intersticio.Macrfagos

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Presentacin Clinica- Diagnstico
80% con sndrome nefrtico: hipoalbuminemia e hiperlipemia
70% con funcin renal normal

Asociacin a

- Hipertensin arterial.........10-20% casos


- Insuficiencia renal.........10% casos
- Microhematuria..............50% casos
- Trombosis vena renal....5-30% casos

la biopsia renal es necesaria para el Diagnstico ante


Sd nefrtico inexplicado
si > 60 a .....screening de neoplasia maligna (5-20%)

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Pronstico
Remisin completa: 5-30% a 5 a
Remisin parcial: (<2 g) 25-40% a 5 a
IRC: 14% at 5 a, 35% 10 a, 41 % 15 a
Buen pronstico
mujeres
jvenes
Creatinina normal
<4 g proteinuria /d - 6 m
Mal pronstico
> 8 g proteinuria/d - 6 m
HTA

Creatinine levels in patient with complete remission


of idiopathic membranous nephropathy

Ponticelli C. J Nephrol 2007;20:268-287.

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Pronstico
DATOS HISTOLOGICOS
Mal pronstico
Esclerosis segmentaria/focal
lesin tubulointersticial
M electrnico: Etapa III-IV

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

-NF CAMBIOS MINIMOS etapa I-

depositos subepiteliales escasos


AUSENCIA DE DEPOSITOS FUSION/PERDIDA PEDICILAR

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
depositos subepiteliales GRANDES
HUMPS - C3
-GMN AGUDA POST-INFECCIOSA

HIPOCOMPLEMENTEMIA

-GMN MEMBRANOPROLIFERATIVA etapa IIIdepositos subepiteliales


tambien
MESANGIALES - SUBENDOTELIALES

-NEFRITIS HEREDITARIA etapa IVdepositos apenas visibles- remodelado MBG


H HEMATURIA AC FAMILIARES
ME
MBG DELGADA/LAMELACION

GRACIAS

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