NORMA F 748-04

PRACTICA NORMALIZADA PARA SELECCIONAR METODOS DE PRUEBAS

BIOLOGICAS GENERICAS PARA MATERIALES Y DISPOSITIVOS
1.-Alcance.1.1.- Esta prctica recomienda mtodos de pruebas genricas biolgicas para materiales
y dispositivos segn la aplicacin final.
1.2.- Estos protocolos de prueba son propuestos para ser aplicados a materiales y
dispositivos mdicos para la aplicacin humana.
1.3.- La biocompatibilidad de los materiales usados en sencillos o mltiples dispositivos
mdicos para uso humano depende del grado en la naturaleza particular de la aplicacin
final. Por lo tanto, no posible especificar un conjunto de mtodos que prueben la biocompatibilidad
necesarios para todos los materiales y aplicaciones.

1.4.- El uso tico de animales de investigacin es obligacin del investigador individual

determinar el mtodo ms eficiente para el desarrollo de la prueba necesaria sin el uso
excesivo de animales.
Donde los datos previos adecuados existen para comprobar ciertos tipos de informacin de seguridad,
estas orientaciones no debe interpretarse para significar que probando deba ser innecesariamente repetido.
1.5.- Los estndares no pretenden abordar todo lo involucrado a seguridad, si existe, asociado con su uso.
Es responsabilidad de usuario de la norma establecer apropiada seguridad y salud por tanto en el campo
de aplicacin hay algunas limitaciones reguladoras antes del uso.

2.- Documentacin de Referencia

3. Resumen de la prctica
3.1 Una matriz que lista los mtodos de prueba biolgicos versus los materiales (dispositivos) y sus
aplicaciones son incluidas en la tabla 1.
La duracin estimada del uso del dispositivo se considera tambin. Intraoperativo tiene menos de 24 h, a
corto plazo, crnico es mayor de 30 das.
4. Significacin y uso
4.1 El objetivo de esta prctica es recomendar las pruebas biolgicas suficientes para establecer un nivel
razonable de la confianza concerniente a la respuesta biolgica a un material o dispositivo, mientras que
al mismo tiempo evitar lo innecesario de la comprobacin.
4.2 Esta prctica es propuesta proporcionando gua para el investigador de materiales al escoger los
procedimientos apropiados para ser llevado a cabo para los desperdicios del cribado del nuevo material
modificado.
5. Clasificacin de materiales y dispositivos segn su Uso Final
Aplicaciones
5.1 General:
5.1.1 Cuando nuevos materiales son buscados para una aplicacin mdica para el uso en humanos, el
material puede comprender completamente el producto de dispositivo final o puede ser uno de los
muchos materiales componentes en los dispositivos.
El primer paso es una minuciosa bsqueda de literatura para el uso previo del material o estudios de
prueba de biocompatibilidad para asegurar que no haya sido conocido para producir una respuesta
biolgica adversa que excede el estimado beneficio en el uso del dispositivo.
Note que el producto final fabricado puede diferir qumicamente, fsicamente, o biolgicamente de
las materias primas usadas para fabricar el producto y tienen que ser considerado al disear protocolos.
5.1.2 En este punto, el material preliminar revisado puede ser empleado, dependiendo del ejercicio de las
organizaciones en la evaluacin de los materiales.
El investigador debe ser conciente que podra darse una respuesta de tejido adversa por ello es importante
la observacin de producto final.

5.1.3 Esta prctica dirige dos dimensiones de las interacciones del tejido del material :
duracin y tipo de tejido.
una tercera dimensin, que debe ser considerado, es la diferencia relativa de tamao
entre el nuevo y el material base, es decir, cuanto de superficie del material es expuesto en el proceso.
5.2 Dispositivos externos:
5.2.1 Los dispositivos que estn en contacto solo con la superficie intacta del cuerpo.Ejemplos: electrodos, astillas, prtesis de partes externas.
5.2.2 Los dispositivos que hacen contacto con superficie de cuerpo afectadas.Ejemplos incluyen llaga, quemadura, y granulacin, dispositivos curativos.
5.3- Dispositivos externamente comunicantes:
5.3.1 Dispositivos comunicantes con canales naturales intactos:
5.3.1.1 Intraoperativo ( <24 horas) ejemplos que incluyen dispositivos intraintestinales dispositivos
tales: gastroscopios, tubos, broncoscopios traqueales.
5.3.1.2 A corto plazo ( hasta e incluyendo los 30 das ) ejemplos
incluya lentes de contacto, catteres urinarios, y dispositivos intravaginales.
5.3.1.3 Crnico ( >30 das)
Ejemplos los dispositivos intrauterinos.
5.3.2 Los dispositivos comunicantes con los tejidos y fluidos de cuerpo:
5.3.2.1 Intraoperative ( <24 horas) examples incluye hipodrmico
las agujas de pastor, electrodos penetrantes, instrumentos de biopsia,
|arthroscopes| , |laparoscopes| , equipo de riego, los instrumentos quirrgicos,
los trocares, y cualesquiera partes de equipo subordinado eso
est en contacto con los materiales que entra el cuerpo.
5.3.2.2 A corto plazo ( hasta e incluyendo los 30 das ) examples
incluya los compases de calibres craneales, aparato de aspersin, aparato de drenaje,
los dispositivos de ortopdico de estabilizacin, y cualesquiera partes de subordinado
el equipo que est en contacto con material entrando el cuerpo.
5.3.2.3 Crnico ( >30 das) examples incluye percutneo
los electrodos, electrodos penetrantes activos, |stapedectomy|
|prostheses|, parcial y sume |prostheses| de reemplazo de |ossicular| ,
o tubos de ventilacin de |tympanoplasty|.
5.3.3 Camino de sangre, IndirectProducts avisando camino de sangre
a un punto para normalmente menos de 24 horas, y sirven de A
conducto para la entrada fluida en el sistema vascular. Ejemplos
incluya los conjuntos, conjuntos de extensin de administracin de solucin, transborde
conjuntos, o conjuntos de administracin de sangre.
5.3.3.1 Los productos que son usados para > 24 horas o que use se
repetidamente en el mismo paciente ser considerado como crnico
uso y deba experimentar el comprobacin extendido.
5.3.4 Sangre, camino, DirectSingle recirculating exposicin de sangre
o el producto est en el camino de sangre generalmente menos de 24 horas.
Los ejemplos incluyen los catteres intravenosos, |oxygenators| , |extracorporeal|
entubado de |oxygenator| y accesorios.
5.3.5 Camino de sangre, directo, a corto plazo, o crnico, o repetido
exposureExamples incluye dializadores o entubado de dilisis
y accesorios, se desvian.

5.4 Dispositivos implantados a largo plazo:

5.4.1 Los dispositivos principalmente avisando |includd| de Bonesexamples
los alfileres, tornillos, articulaciones de reemplazo de ortopdico, deshuesan |prostheses| ,
cementos, o injertos dentales.
5.4.2 Los dispositivos principalmente residiendo en el subcutneo
Spaceexamples incluye corredores que marca el paso, los estimuladores neuromusculares,
los dispositivos de aumento faciales, tejen los dispositivos de mandril de expansin,
y enfrente |prostheses|.
5.4.3 Los dispositivos principalmente avisando los tejido y tejido blandos
Fluidsexamples incluye droga sirva como substituto dispositivos, neuromuscular
sensores, tendones de reemplazo, relativo al pene, y otros injertos,
desages fluidos cerebroespinales, laringe artificial, vlvulas de conducto deferente,
o tijeretadas de ligacin.
5.4.4 Los dispositivos principalmente avisando Bloodexamples incluye
las direcciones de corredor que marca el paso, |fistulae| arteriovenoso artificial, corazn
las vlvulas, injertos vasculares, |stents|, monitores de sangre, droga interno
los catteres de entrega, o la ayuda ventricular accionan una bomba.
6. Seleccin de los procedimientos de prueba
6.1 General:
6.1.1 Biocompatibility probando suponga pruebas de o el
material se, o un extracto de ello, o ambos, en dependencia de el
naturaleza de la aplicacin de uso de fin. Mientras que esta prctica no hace
dirija los mtodos qumicos especficos para evaluar el que se puede extraer
substancias o residuos de implantar los materiales, varios de
las pruebas recomendadas ( vea 6.2, 6.7,6.6 , y 6.3 ) utilice
extractos antes que el material original para probar. Si es sensitivo
el qumico ensaya tcnicas (tales como GC, HPLC, y AA)
deba no revelar ningunas substancias perceptibles ser extrayendo en el
medios, consideracin puede ser dada a la supresin de estas pruebas
de la batera de prueba. El investigador es advertido, sin embargo,
que el lmite de deteccin de los procedimientos analticos de qumica
no pueda ser adecuado para detectar el rastro que se puede extraer que puede
genere una respuesta de tejido. Antes del anlisis de extractos es
substituido para el comprobacin de |biocompatibility| real de los extractos,
los procedimientos de validacin pueden necesario para mostrar el pariente
teja respuesta a niveles de que se puede extraer que es ligeramente arriba
el lmite de deteccin. Es particularmente apropiado que el animal
probar suponiendo los extractos son considerados para la supresin si all est
ningunas substancias perceptibles ser extrayendo.
6.1.2 Si el material para ser ensayado est examinando en la forma
de partculas, la caracterizacin de las partculas de acuerdo con
Practique la f 1877 se deba ejecutarse de modo que las partculas puede
describa enteramente y su pertinencia a las situaciones de uso clnicas
evaluated.
6.2 La celda cultiva la prueba de Cytotoxicity AssaysThis evala en casa
toxicidad de |vitro| de los materiales de substrato a las celdas cultivadas.
6.2.1 Generalmente, los materiales que no pasan el |cytotoxicity|
los ensayes no son considerados para el comprobacin de |biocompatibility| adicional
y no est usado en dispositivos para la aplicacin humana. As, el
la relacin directa entre resultados del |cytotoxicity| probando y
|biocompatibility| de materiales no ha sido documentado y
all est cierta controversia en cuanto al valor del comprobacin desde entonces
ciertos materiales buenos puede ser excluido y cierto otros que es
no el |biocompatible| puede pasar esta prueba. El comprobacin de Cytotoxicity es
recomendado como una prueba de desperdicios del cribado temprana y tambin para proporcionar
la informacin se ayudar en el desarrollo del |cytotoxicity|
las pruebas que predice de en la ejecucin de |vivo|.
6.2.2 Varias pruebas diferentes son incluidas bajo este ttulo,
tal como difusin de agar, medios fluidos, capa de agar, el frasco

LA F 748 04
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Dilucin, etctera. Todas estas pruebas enfatizan in vitro

toxicidad de o materiales de substrato o soluciones de extracto para
celdas cultas. El dao celular se observa y grada. Dos
las versiones disponibles son incluidas en practique la f 813 y la prueba
F de mtodo 895. Un mtodo de aplicacin especfica es incluido en
Practique la f 1027. Una pauta de HIMA/PMA es disponible desde
el FDA para una discusin y referencias en otras versiones de
esta prueba.
6.2.3 Desde la reaccin biolgica a las partculas generado
durante la funcin pueda diferir de la reaccin para soluble
productos, el comprobacin in vitro de la interaccin de macrfago / monocito
con las partculas representativas ( practique la f 1903 ) pueda ser considerado.
6.3 Prueba de optimizacin de conejillo de Indias de TestThe de sensibilizacin
( practique la f 720 ) sea un procedimiento por medio del cual el material ( o
los extractos de eso ) est mezclado con el ayudante completo de Freund y
administrado a los animales de prueba durante una induccin de 2 semanas
period.Despus de resto de 2 semanas, los conejillos de Indias son desafiados con
la substancia de prueba y la piel fueron graduado para la reaccin alrgica despus
24 hours.Otros mtodos de prueba tal como el conejillo de Indias abren
la prueba de emplasto ayudante y cerrada ( practique la f 2147 ) o el repetido
el parche drmico puede usarse tambin. El ganglio linftico local de ratn
ensaye ( practique la f 2148 ) debe ser considerado como una alternativa
a la prueba de optimizacin de conejillo de Indias. Los controles son necesarios para
todas las pruebas.
6.3.1 Estas pruebas son para la sensibilizacin de la celda reconciliada
tipo (representar IV). Desde existe los intereses sobre los materiales
causar sensibilizacin del tipo de |atopic| ( represente que yo ), la medida
de los anticuerpos de IgE en los animales de prueba tambin debe ser considerado.
Similarmente, medida de los anticuerpos de IgE en los humanos en clnico
los ensayos pueden ser considerado.
6.4 Desolle AssayThis de irritacin es una prueba de emplasto en la piel de
los conejos, y despus de 24 horas los parches est apartado y piel
graduado para eritema y edema. Una versin disponible es
incluido en practicar la f 719.
6.5 IrritationThe de membrana mucosa termina el uso de el
el producto de dispositivo debe ser considerado al decidir lo que pruebas para
undertake.En ciertas circunstancias, la membrana mucosa
deba ser considerado para el sitio de comprobacin. Numerosas pruebas
utilizar membranas mucosas diferentes y los animales diferentes
haya sido relatado. All queda cierta controversia sobre el
campo de aplicacin de los resultados de estas pruebas a uso clnico humano.
El investigador material debera considerar el apropriar de
de un detalle pruebe sitio y publique la discusin sobre stos
mtodos al planear comprobacin. La irritacin de intracutaneous
prueba (ver seccin 6.6) puede ser la prueba ms adecuada.
6.6 La inyeccin de intracutaneous (irritacin) el ensaye de AssayThis
est diseado para determinar la respuesta biolgica de conejos para el
la inyeccin de intracutaneous de dosis sencilla de los extractos apropiados
preparado de probar muestras. Todos los conejos son observados para los signos
de la eritema (tejer la rojez) y la edema (hinchazn de tejido) a el
sitio de inyeccin para perodos hasta 72 h. Las reacciones significativas es
registrado y el extracto de prueba es sido graduado. una prueba de USP ha sido en casa
uso durante muchos aos, y practique la f 749 se pueda consultar para
informacin adicional.
6.7 Systemic Injection (toxicidad aguda) el ensaye de AssayThis es
diseado para determinar la respuesta biolgica de los animales
(ratones) para el intravenoso de dosis sencilla o inyeccin de |intraperitoneal|
de los extractos preparados de las muestras de prueba. El preferido

los extractos son salinos, aceite vegetal, u otros lquidos simulando

los fluidos de cuerpo o los vehculos de los productos farmacuticos que puede
toque se y potencialmente extraiga el material antes de extendiendo el
patient.Todos los ratones son observados para signos de toxicidad inmediatamente
despus de la inyeccin y de nuevo a los intervalos especificados. Significativo
las respuestas son registradas, y el extracto de prueba es sido graduado. UN USP
el procedimiento ha sido en uso durante muchos aos, y muchas variaciones
exista, incluyendo f de prctica 750.
6.8 La sangre CompatibilityHemolysis y la trombosis es
los ms obvios ejemplos de las incompatibilidad de materiales de sangre,
aunque los efectos adversos en protenas de plasma, enzimas, y
los elementos de sangre formados pueden ocurrir tambin. Un tal el mtodo para
desperdicios del cribado para los efectos adversos en los elementos de sangre formados es
Practique la f 2151. Thrombogenicity puede ser estudiado completamente
especficamente in vitro diseado, o ex los procedimientos de |vivo| especficos a
el tipo de producto ser examinando. Normalmente estas pruebas es
dinmico, simule procedimientos en uso, con cada ser desarrollndose
especficamente por la organizacin interesada al evaluar
el dispositivo en cuestin. La hemlisis es cubierta en 6.9.
6.9 el comprobacin de hemlisis de HemolysisWhile es frecuentemente ejecutado
en combinacin con otras pruebas para la compatibilidad de sangre
como se especifica en 6.8 , varios mtodos son en uso por medio del cual ambos
los materiales y extractos son utilizados para determinar hemlisis.
Pruebe varillas y extractos de los materiales son sidas incubado con
humano o sangre de conejo en los tubos de ensayo dinmicos y estticos. El
cantidad de la hemoglobina de plasma es medida y comparado con
referencie materiales y controles. Practique la f 756 describa uno
mtodo para la ejecucin de comprobacin de hemlisis. Adems,
la hemlisis se puede evaluar en los dispositivos terminados mediante
in vitro dinmico, en |vivo| , o ex los procedimientos de |vivo| disee para
enfatice el efecto hemoltico del dispositivo entero. Estas pruebas
tienda a ser propietario a las varias organizaciones que el empleo
them.
6.10 Complemente la interaccin de ActivationThe de la sangre con
ciertos materiales, las superficies especialmente grandes ( tal como en la dilisis
membranas ), pueda llevar a la activacin del complemento
caiga en cascada la direccin a morbosidad paciente. Comprobacin para la activacin de
los varios componentes de complemento que usan los sistemas in vitro es
disponible y recomiende para la sangre avisando materiales y
devices.Dos prueban mtodos se pueda encontrar en la prctica f 1984
y f 2065.
6.11 PyrogenicityPyrogenic ( cause fiebre produciendo ) substancias
sea o componentes de las bacterias ( gramnegativo predominar )
o los hongos ( raramente ) o es qumico en el origen. Este ltimo es
ms comnmente conocido como los |pyrogens| de material-mediated. El
causas ms comnes del |pyrogenicity| son endotoxinas o |lipopolysaccharide|
(LPS) de pared de celda bactrica gramnegativa
las membranas, que pueden ser detectadas en el Limulus Amebocyte
Lysate (LAL) prueba ( endotoxina bactrico USP prueba ). Endotoxinas
detecte tambin usando la prueba de conejo de USP, que detectar todo
tipos de los |pyrogens| , incluyendo los |pyrogens| mediados materiales. Estril
los dispositivos que pueden ser demostrados como pasando o el USP
cace conejos la prueba o la prueba de LAL es comnmente rotulada como nonpyrogenic
y cada lote del producto es ensayado para el |pyrogenicity|
( a menos que un horario diferente se puede adoptar basado en
datos histricos, validacin de proceso, o controlan ).
dispositivos
sea difcil, costoso, y a menudo comprobacin de |pyrogen|, impracticable
ejecute se en materias primas entrantes o componentes
como un mtodo de desperdicios del cribado. La prueba de LAL debe ser usada para

LPS escudando los propsitos antes de cada conejo la prueba para el |materialmediated|
pyrogens.Si las identidades del |materialmediated| posible
los |pyrogens| son conocidos, cada esfuerzo se debe hacer para
detecte los |pyrogens| mediados materiales por analtico u otros medios
no suponer la prueba de conejo de USP.
6.12 La aplicacin de uso de fin de TestsThe de implantacin debe ser
considerado al escoger el ms adecuado sitio para probar.
6.12.1 Implantacin subcutneo a corto plazo TestSince
muchos injertos son propuestos especficamente para el uso subcutneo,
es importante considerar la reaccin de esto teje espacio para
injertos y materiales. El potencial para la movilidad de injertos
y tejido del plano subcutneo hace este sitio significativamente
diferente de otro teje los sitios de implantacin. Inflamatorio
las respuestas se pueden crecer con el movimiento. Practique la f 1408
proporcione un mtodo para el comprobacin de injerto a corto plazo en el A
sitio subcutneo.
6.12.2 Implantacin intramuscular a corto plazo TestThis
tipo de la prueba es diseado para evaluar la reaccin de vivir tejido
a un material de muestra que se implanta extremadamente en el animal
teja ( preferiblemente el conejo, pero los animales ms grandes ( tal como el
siga ) pueda ser considerado cuando fuere necesario ). A la conclusin de
el perodo de ensaye, los sitios de la implantacin son examinados para
reaccin significativa, y el material de prueba son sidas graduado. una prueba de USP
haya sido en uso durante muchos aos y 7- y evaluacin de 30 das es
disponible en practicar la f 763.
6.12.3 Comprobacin de implantacin para la respuesta biolgica para
ParticlesPractice F 1904 es una prueba de trmino intermedio para
evale las respuestas nicas que pueden ocurrir cuando materiales
introduzca se en una forma de |particulate| o est reducido al |particulate|
forma a causa de las acciones mecnicas del dispositivo
utilization.
6.12.4 F de TestPractice de injerto a largo plazo 981 es un a largo plazo
prueba de implantacin en msculo y hueso para los metales, plsticos,
y cermica. En el caso del injerto absorber/resorber
materiales, practican f 1983 debe ser considerado como una alternativa
para o adems de f de prctica 981. Otro injerto a largo plazo
las pruebas pueden ser apropiadas para las aplicaciones de injerto a largo plazo.
6.13 nmero de GenotoxicityA de pruebas es disponible a
evale |genotoxic| potencial. La prueba de Ames puede ser usada como el A
el estudio de desperdicios del cribado preliminar con los materiales. Los mtodos que han
sido desarrollado para el |genotoxicity| probando en las celdas mamferas es
incluido en guian la e 1202, la e 1262, la e 1263 , y la e 1280 y
E de prcticas 1397 y la e 1398. Adicionalmente, otras pruebas pueden ser
sugerido por las agencias reguladoras por cierto implante aplicaciones
y sitios. Ninguna prueba sencilla sin embargo desarrolle pueda detectar todos los tipos
de los |mutagens|.
6.14 el comprobacin de CarcinogenicityCarcinogenicity es normalmente
bastante especfico para la substancia de prueba, sin los procedimientos estandares
disponible en esta vez. Guie la f 1439 proporcione orientaciones
para la ejecucin de estos tipos de pruebas en los materiales de injerto.
El programa nacional de toxicologa ha publicado un mismo
document5 comprensivo referente a la conducta del |carcinogenicity|
comprobacin de los productos qumicos. Mientras que mucho de esto documento
no pueda pertinente a materiales de injerto, muchos de los
recomendaciones para cuidado animal, la seleccin del modelo, y
mtodos para asegurar la integridad de los datos puede ser aplicable.
El usuario de este documento debe tener conciencia de muy poco es
conocido sobre los perodos de latencia para el desarrollo de tumores
debido a materiales de injerto en el humano o la relacin
entre los resultados del comprobacin animal y el clnico a largo plazo

response.La medida primaria del |carcinogenic| potencial de

los materiales de injerto sern los resultados de uso clnico a largo plazo.
6.15 ImmunotoxicityMaterials puede influir en el inmune
sistema del anfitrin en varias vas. Puede existir la toxicidad para el
celdas en el resultante inmune de sistema en la simpata disminuida
a antgenos. Puede existir el estmulo del inmune
el sistema resultante en las respuestas aumentadas inmunes a antgenos.
Puede existir el estmulo de una respuesta inmune a componentes
o extractos de los materiales, que no pueden o no pueden resultar
en morbosidad paciente o ejecucin poco satisfactorio de el
device.Comprobacin para |immunotoxicity| y las respuestas inmunes especficas
pueda ser considerado, especialmente para materiales de natural
origen o materiales que son aceite, cera, o gel en existencia. Tal dos
los mtodos que puede ser considerado es practican la f 1905 y
F 1906.
6.16 El lote probando de materiales y dispositivos para
comprobacin de BiocompatibilityBiocompatibility de materiales puede,
en ciertas circunstancias, haga se en muestras de un lote de
material para estar usado y los mtodos us para probar dependa de
el tipo de industria, producto, y manufacturando y la calidad
controle las operaciones en uso. Los examenes de cuentas de |biocompatibility| peridicos puede
ejecute se, en dependencia del grado del fabricante de
la promesa que el suministrador no cambiar su producto o
proceso, intencionalmente o de otra manera. |biocompatibility| adicional
el comprobacin se debe ejecutar cuando los cambios son hechos en el
composicin o proceso de los materiales.