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LABORATORIO
PATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO.
Adenoma Hi pofisiario
La causa ms frecuente de hiperpituitarismo es un
adenoma localizado en el lbulo anterior. Otras causas
menos frecuentes incluyen: hiperplasia y carcino mas de
la hipfisis anterior, secrecin de hormonas por algunos
tumores
extrahipofisiarios
y
ciertos
trastornos
hipotalmicos.
Estos adenomas pueden ser:
Funcionantes. Asociado con exceso hormonal y
man ifestaciones clnicas
Silentes. demostracin inmunohistoqumica y/o
ultraestructural de produccin hormonal slo a
nivel tisular sin sntomas clnicos derivados del
exceso hormonal.
Ambos estn usualmente constituidos de un tipo celular
nico y producen una hormona predominantemente
nica. Algunos adenomas hipofisiarios pueden secretar 2
hormonas (la GH y prolactina son la combinacin ms
frecuente) y raramente son plurihormonales. Estos
adenomas tambin pueden ser hormona-negativos. Tanto
los adenomas hipofisiarios silentes como la hormonanegativo pueden causar hipopituitarismo ya que pueden
invadir y destruir el parnquima adyacente de la hipfisis
anterior.
Estos se encuentran usualmente en adultos, con una
incidencia de los 30-50 aos y la mayora ocurren co mo
lesiones aisladas. En aproximadamente un 3% este
adenoma est asociado con neoplasia endocrina mlt iple
tipo 1.
Alteraciones genticas asociadas con los adenomas
hipofisiarios:
La mayora son de origen monoclonal
Las mutaciones de la protena G son
posiblemente las alteraciones moleculares
asociadas a este tipo de adenomas, ya que
juegan un papel importante en transduccin de
la seal, transmitiendo seales desde los
receptores de la superficie celular a los efectores
intracelular los cuales generan segundos
mensajeros, por lo tanto una mutacin en la
subunidad alfa que interfiera con la actividad
GTPasa intrnseca resultar, por tanto, en una
activacin de G2alfa, produccin persistente de
AMPc y proliferacin celu lar incontrolada.
Aproximadamente el 40% de los adenomas de
clulas
somatotropas
tienen
mutaciones
GNAS1, esta forma mutante tambin es
conocida como oncogn gsp, estas mutaciones
estn ausentes en los adenomas tirotropas,
lactotropas y gonadotropas.
El sndrome de neoplasia endocrina mlt iple
(MEN) es un trastorno familiar asociado con
tumores e hiperplasias de mltip les rganos
endocrinos, incluyendo la hipfisis.

Las alteraciones molecu lares adicionales

presente en adenomas hipofisiarios agresivos o
avanzados incluyen mutaciones activadoras del
oncogn RAS y sobreexpresin del oncogn cMYC, sugiriendo q estos eventos genticos
estn asociados con la progresin de la
enfermedad.

Morfologa. Se clasifican en microadenomas (menores de

10 mm de dimetro) y macroadenomas (mayores de
10mm d dimetro ). Por lo general son solitarios y en
estadios precoces forman masas blandas, bien
circunscritas las cuales pueden estar confinadas a la silla
turca. Los adenomas ms grandes pueden extenderse y
comprimir el quiasma ptico y estructuras adyacentes. En
un 30% de los casos, los adenomas no estan encapsulados
e infiltran el hueso adyacente, dura y raramente el
cerebro, pero no tienen capacidad de metastatizar a
distancia. Tales lesiones se denominan adenomas
invasivos. Histolgicamente estos adenomas estan
compuestos por clulas poligonales.
Curso clnico.
Los signos y sntomas incluyen
alteraciones endocrinas y efectos de masa, estos efectos
de masa incluyen: alteraciones radiogrficas de la silla
turca, alteraciones de campos visuales, signos y sntomas
de HTA intracraneal, y ocasionalmente hipopituitaris mo,
la hemorragia subaguda en el interior de un adenoma se
asocia algunas veces a apopleja h ipofisaria .
Prolacti nomas (adenomas lactotropos)
Son el tipo ms frecuente de adenoma hipofisario
hiperfuncionante.
Estas
lesiones
pueden
ser
microadenomas o tumores grandes, expansivos,
asociados con efecto de masa. Microscpicamente estos
adenomas estn compuestos por clulas dbilmente
acidfilas o cromfobas; pocos prolactinomas son
fuertemente acidfilos. La secrecin de prolact ina x los
adenomas funcionantes se caracteriza por su eficienciaincluso los microadenomas secretan suficiente prolactina
para causar hiperprolactinemia- y su proporcionalidad, en
el sentido de que las concentraciones sricas de
prolactina tienden a correlacionarse con el tamao del
adenoma.
El incremento de las concentraciones sricas d prolactina
causa amenorrea, galactorrea, prdida de la libido e
infert ilidad. Cualqu ier masa en el compartimento
supraselar puede alterar el efecto inhibitorio del
hipotlamo sobre la secrecin de prolactina, resultando
en hiperprolactinemia, un fenmeno llamado efecto tallo.
Por tanto, una moderada elevacin de la prolactina srica
en un paciente con adenoma hipofisario no
necesariamente indica la existencia de un tumor
secretante de prolactina.
Otras causas de hiperprolactinemia son: Fallo renal,
estrgenos, hipotiroidismo, embarazo (fisiolgico), y
frmacos como fenotiazinas y haloperidol.

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Adenomas de hormona del crecimiento (clul as
somatotropas)
Son el segundo tipo ms importante de los adenomas
hipofisarios
funcionantes.
Histolgicamente,
los
adenomas que contienen GH tambin pueden clasificarse
en 2 subtipos: densamente granulados y escasamente
granulados.
La h ipersecrecin persistente de GH estimula la
secrecin heptica del factor I de crecimiento similar a la
insulina, el cual es responsable de muchas
man ifestaciones clnicas. Si un adenoma aparece en un
nio antes q se cierren las epfisis, las concentraciones
elevadas de GH producen gigantismo, el cual se
caracteriza por un incremento generalizado en el tamao
corporal, con un aumento desproporcionado de brazos y
piernas. Si las concentraciones de GH estn presentes
despus del cierre de epfisis, los pacientes desarrollan
acromegalia. En este proceso esta mas circunscrito a la
piel y tejidos blandos; vsceras y huesos de la cara,
manos y pies.
El exceso de GH tambin puede estar relacionado con
otras causas.
Adenomas de clulas corticotropas
Son usualmente pequeos microadenomas en el mo mento
del d x. Estos tumores en su mayora son basfilos y
ocasionalmente cro mfobos. El exceso de produccin de
ACTH x los adenomas corticotropos conduce a una
hipersecrecin suprarrenal de cortisol y al desarrollo de
hipercortisolis mo (conocido tambin co mo sndro me de
Cushing). El sndro me de Nelson es aquel adenoma
destructivo q puede desarrollarse en pacientes que han
sufrido ciruga de extirpacin de las glndulas
suprarrenales para el tratamiento del sndrome de
Cushing, ste ocurre principalmente debido a una prdida
del efecto inhibidor de los corticosteroides adrenales
sobre un preexistente microadenoma cort icotropo.
Bocio multinodular
Con el t iempo, los episodios recurrentes de hiperplasia e
involucin combinada producen un aumento ms
irregular de la g lndula tiro ides, denominado bocio
mu ltinodular. Por lo general con el tiempo la mayora de
bocios simples se vuelven mult inodulares, estos producen
los aumentos tiroideos ms ext remos y se confunden con
ms frecuencia q cualquier otra forma de enfermedad
tiroidea con afectacin neoplasica. Se cree q estos pueden
originarse como consecuencia de diferencias entre las
clulas foliculares en la respuesta a los estmulos
externos, tales como las hormonas trficas . Con una
hiperplasia folicular tan irregular, se produce la
generacin de nuevos folculos, el acu mu lo desigual de
coloide, tensiones y estreses q conducen a la rotura de los
folculos y vasos, seguida por hemorragia, cicatrizacin y
a veces calcificaciones.

Morfologa. Son mult ilobulados, asimtricos y producen

aumentos del tamao de las glndulas que pueden lograr
un peso de ms de 2,000 g r.
Curso cln ico. Las manifestaciones clnicas dominantes
son aquellas causadas por el efecto de masa debido al
aumento de tamao de la glndula. El bocio puede causar
obstruccin en la va area, disfagia y co mpresin de los
vasos largos en el cuello y trax superior. La mayora de
los pacientes son eutiroideos pero en una minora puede
desarrollarse un ndulo hiperfuncionante dentro del bocio
de larga evolucin, provocando hipertiroidis mo, trastorno
conocido como sndrome de Plu mmer. En situaciones
cln icas especificas, el bocio puede asociarse a evidencia
cln ica de hipotiro idis mo.
Adenomas tiroi deos
Son tpicamente masas discretas y solitarias, derivan del
epitelio folicular x lo que tambin pueden denominarse
adenomas foliculares. Aunque la gran mayora de los
adenomas no son funcionantes, una pequea proporcin
producen hormonas tiroideas y causan tirotoxicosis.
Patogenia. La va de sealizacin del receptor TSH juega
un importante papel. Las mutaciones somticas
activantes en uno de los dos componentes del sistema de
sealizacin-ms a menudo el mismo receptor TSH o de
la subunidad alfa de Gs- causan sobreproduccin crnica
de AMPc, generando clulas que adquieren una
desventaja para el crecimiento.
Morfologa. Es una lesin solitaria, esfrica y
encapsulada q est bien delimitada del parnquima
tiroideo circundante, en las lesiones de mayor tamao es
muy frecuente encontrar reas de hemorragia, fibrosis,
calcificacin y cambios qusticos similares a la q se
observan en el bocio multinodular. Microscpicamente
las clulas constituyentes a menudo forman fo lcu los de
apariencia uniforme q contienen coloide.
Manifestaciones clnicas. Muchos se presentan como una
masa unilateral indolora. Los tumores de mayor tamao
pueden producir sntomas locales, tales co mo dificu ltad
en la deglucin. La mayora de los adenomas captan
menos yodo radioactivo que el parnquima normal. En
una minora de los casos los adenomas pueden ser
hiperfuncionantes, produciendo signos y sntomas de
hipertiro idis mo (adenomas t xicos).
2. Hi pertiroi dismo
La tirotoxicosis es un estado hipermetabolico causado
por la elevacin de las concentraciones circulantes de T3
y T4 libre. Puesto q su causa ms frecuente es la
hiperfuncin de la glndula tiroidea, a menudo se
denomina hipertiroid ismo. En ciertos trastornos, el
exceso est relacionado con el aumento de liberacin de
hormona tiroidea preformada o d una fuente
extratiroidea. Por tanto, el hipertiroid ismo es una causa
de tirotoxicosis.
Este puede ser primario o secundario(estos trminos se
utilizan para designar al h ipertiroidis mo debido a la
alteracin tiroidea intrnseca y a aquel debido a un

3
proceso fuera del tiroides). Las tres causas ms
frecuentes de tirotoxicosis se asocian tambin con
hiperfuncin de la g lndula e incluyen las siguientes:
Hiperp lasia difusa del tiro ides asociada con la
enfermedad de Graves
Bocio mu ltinodular h iperfuncionante
Adenoma tiroideo hiperfuncionante
Curso clnico. Las manifestaciones son variadas e
incluyen cambios relat ivos al estado hipermetabolico
inducido por el exceso de hormona tiroidea, as co mo
aquellos relacionados con la hiperactividad del sistema
nervioso simptico. La piel de los hipertiroideos suele ser
blanda, caliente y enrojecida debido al incremento del
flu jo sanguneo y a la vasodilatacin perifrica. La
intolerancia al calor es co mn. La sudoracin esta
elevada, hay prdida de peso a pesar del incremento de
apetito. Puede haber incremento en el gasto cardaco,
taquicardia, palp itaciones, cardio megalia, arrit mias. Se
han descrito cambios miocrdicos tales como focos de
infiltracin linfocit ico y eosinofilica, fibrosis intersticial
leve, cambios grasos en las miofibras y un incremento en
el tamao y numero de mitocondrias. Algunos
desarrollan una disfuncin diastlica y una insuficiencia
cardaca de bajo gasto denominada cardio miopata
dilatada tirotxica. Tamb in puede producir temb lor,
hiperactividad,
labilidad
emocional,
ansiedad,
incapacidad para concentrarse e insomnio, debilidad
Muscular pro ximal con descenso de la masa muscular
(miopata tiro idea). La h iperestimulacin del intestino
provoca hipermovilidad, malabsorcin y diarrea. Las
hormonas tiroideas tambin estimulan la resorcin sea,
por lo q puede producir osteoporosis.
El trmino tormenta tiroidea se usa para designar el in icio
abrupto de un hipertiro idismo grave, este trastorno se da
con ms frecuencia en la enfermedad de Graves, el cual
probablemente resulta de una elevacin aguda de las
concentraciones de catecolaminas. El hipert iroid ismo
apattico se refiere a la t iroto xicosis de aparicin en
ancianos.

2.
Causas
y
Hi potiroi dismo.

manifestaciones

clnicas

del

El h ipotiroid ismo est causado por cualquier desarreglo

estructural o funcional capaz de interferir con la
produccin de adecuadas concentraciones de hormonas
tiroideas. Puede divid irse en:
Primario: si se debe a una alteracin intrnseca
en la tiroides.
Secundario: consecuencia de una enfermedad
hipofisaria.
Terciario : por fallo hipotalmico, rara vez
ocurre.
Hipotiroidismo primario.
Representa la mayora de los casos de hipotiroidismo y
puede ser:
Tireoprivo: debido a la ausencia o prdida de
parnquima t iro ideo.
Bocigeno: debido al aumento de la glndula
tiroidea bajo la influencia de TSH.
Causas del hipotiroidis mo primario:
Ablacin inducida quirrgicamente o por
radiacin del parnquima tiro ideo: una
tiroidectoma total para el tratamiento del
hipertiro idis mo secundario a una neoplasia o la
eliminacin por radiacin pueden conducir a
hipotiroidis mo.
Hipotiroidis mo autoinmune: es la causa ms
comn de hipotiroid ismo bociognico en las
reas deficitarias en yodo en el mundo. La
in mensa mayora de los casos de hipotiroidismo
autoinmune son debidos a tiroiditis de
Hashimoto 1 .
Algunos
pacientes
con
hipertiro idis mo tienen anticuerpos anti-TSH
circulantes, pero usualmente no presentan bocio
ni infiltracin linfoc itaria caracterstica de la
tiroid itis de Hashimoto.
Frmacos: metimazo l y
propiltiouracilo,
utilizados para descender la secrecin tiroidea;
1

Es la causa ms frecuente de hipotiroidismo en las

reas del mundo donde las concentraciones de yodo son
suficientes. En este tipo de tiroiditis se encuentran
frecuentemente anticuerpos circulantes, incluyendo
anticuerpos anti-receptor de TSH. Se caracteriza por un
gradual fallo tiroideo debido a la destruccin
autoinmune de la glndula tiroidea. Tiene mayor
prevalencia entre 45 y 65 aos y es ms comn en
mujeres que en hombres (10:1 y 20:1). Los hallazgos
principales de la tiroiditis de Hashimoto son la deplecin
progresiva de clulas epiteliales tiroideas (tireocitos),
que son gradualmente reemplazados por una infiltracin
de clulas mononucleares y fibrosis. La sensibilizacin
de clulas T-colaboradoras CD4+ autorreactivas a los
antgenos tiroideos parece ser el factor desencadenante.
Los mecanismos efectores responsables de la muerte de
los tireocitos incluyen: muerte celular mediada por
clulas T citotxicas CD8+, muerte celular mediada por
citocinas, unin de anticuerpos antitiroideos.

lit io, cido p-aminosaliclico, usados en el

tratamiento de trastornos no tiroideos.
Errores innatos del metabolis mo tiro ideo: son
causa
infrecuente
de
hipotiroidismo
bociognico.
Defecto del transporte de yodo.
Defecto de organificacin 2 .
Defecto de deshalogenasa.
Defecto
del
acoplamiento
de
la
yodotirosina.
Sndro me de resistencia a la hormona tiro idea:
es un trastorno autosmico dominante causado
por mutaciones hereditarias en el receptor de la
hormona tiroidea (TR), que eliminan la
capacidad del receptos para que se unan las
hormonas tiroideas.

El hipotiroidismo secundario est causado por dficit de

TSH debido a cualquier causa de hipopituitarismo (tu mor
hipofisario, necrosis hipofisaria posparto, traumas,
tumores no hipofisarios).
El hipotiroidismo terciario est causado por dficit de
TRH, (cualquier trastorno que dae el hipotlamo o
interfiera con el flujo sanguneo portal hipotlamohipofisario, imp idiendo la llegada de THR a la h ipfisis:
traumas, tu mores, radioterapia, procesos infiltrantes).
Las manifestaciones clnicas clsicas del hipotiroid ismo
incluyen:
Cret inis mo.
Se refiere al hipotiroidis mo que se desarrolla en la
infancia o niez temprana. En el pasado, este trastorno
fue frecuente en reas del mundo donde el dficit
alimentario de yodo es endmico (Himalaya, China
central, frica y otras reas montaosas). Ha sido mucho
menos frecuente en aos recientes, debido a la
generalizada suplementacin de los alimentos con yodo.
En raras ocasiones, el cretinismo puede deberse a errores
innatos en el metabolismo que interfieren con la
biosntesis de niveles normales de hormonas tiroideas
(cretin ismo espordico).
Las manifestaciones clnicas del cretinismo incluyen la
alteracin del desarrollo del sistema esqueltico y
sistema nervioso central, que se traduce en retraso
mental grave, estatura corta, rasgos faciales toscos,
protrusin lingual y hernia umbilical.
La g ravedad del deterioro mental del cretin ismo parece
estar relacionada con el tiempo en el que el dficit
tiroideo se produce en el tero 3 .

La organificacin del yodo afecta a la unin del yodo

oxidado con residuos tirosilos en la tiroglobulina,
proceso deficiente en los pacientes con el sndroma de
Pendred, en el que el hipotiroidismo bociognico se
acompaa de sordera sensorineural.
3
Las hormonas maternas T3 y T4 atraviesan la barrera
placentaria; si hay deficiencia materna antes del
desarrollo de la glndula tiroidea fetal, el retraso
mental es grave. Por el contrario, el descenso de las
hormonas tiroideas maternas ms tardamente en el

Mixedema.
Se refiere al hipotiro idis mo que se desarrolla en la n iez
tarda o en el adulto. El mixedema, o enfermedad de
Gu ll, fue por primera vez relacionado con la disfuncin
tiroidea en 1873. Las manifestaciones clnicas varan
dependiendo de la edad de inicio de dficit. Los nios de
mayor edad muestran signos y sntomas intermedios
entre aquellos del cretino y aquellos del adulto con
hipotiroidis mo. En el adulto, la enfermedad aparece
insidiosamente y pueden pasar aos antes de que se
sospeche clnicamente.
Los hallazgos clnicos del mixedema se caracterizan por
un enlentecimiento de la actividad fsica y mental. Los
sntomas iniciales incluyen fatiga generalizada, apata y
enlentecimiento mental, y pueden simular una depresin
en los estadios iniciales de la enfermedad. El habla y las
funciones intelectuales comien zan a endentecerse. Los
pacientes con mixedema son apticos, intolerantes al fro,
y frecuentemente presentan sobrepeso. La dis minucin
del gasto cardaco probablemente contribuye a acortar la
respiracin y disminu ir la capacidad de ejercicio, dos
complicaciones frecuentes en los pacientes con
hipotiroidis mo. El descenso de la actividad simptica
produce estreimiento y disfuncin de la sudoracin. La
piel en estos pacientes en fra y plida debido al descenso
del flujo sanguneo.
Histolgicamente: hay acmulo de sustancias de la
matriz extracelular, tales como g lucosaminoglucanos y
cido hialurnico en la piel, tejido subcutneo y vsceras.
Lo que provoca rasgos edema, rasgos faciales toscos y
amp lios, au mento de la lengua y voz ronca.
La determinacin de los niveles sricos de TSH es la
prueba de deteccin ms sensible para este trastorno:
El nivel de TSH esta aumentado en el
hipotiroidis mo primario debido a la prdida de
la inhibicin de la produccin de TRH y TSH
por el hipotlamo e hipfisis, respectivamente.
Los niveles de TSH no estn aumentados en los
pacientes con hipotiroidis mo secundario a
enfermedad hipotalmica primaria o hipofisaria.
Las concentraciones de T4 estn disminuidas en
los pacientes con hipotiroidis mo de cualquier
origen.
3. Describir los factores de riesgo, datos
epi demi olgicos, morfologa y pronsticos de l as
di ferentes neoplasias malignas tiroi deas.
CARCINOMAS.
Son relativamente raros (1.5% en EEUU). La mayora
aparecen en adultos, aunque los carcinomas papilares
pueden encontrarse en nios. Entre los pacientes que
desarrollan cncer tiroideo en edades jvenes y medias de
la vida existe un predominio de mujeres, (probablemente
relacionado con la expresin de receptores de estrgenos
en el epitelio tiroideo neoplsico. En nios y adultos de
embarazo, una vez que la glndula t iroides se ha
desarrollado, permite un normal desarrollo cerebral.

5
edad avanzada, la distribucin es similar para ambos
sexos.

adenomas foliculares. En los carcino mas

papilares tiroideos, buen una inversin
paracntrica del cro mosoma 10 y 17 coloca el
domin io tirosin cinasa de RET bajo el control
transcripcional de genes constitutivamente
activos en estos dos cromosomas. Los nuevos
genes de fusin formados se conocen como
ret/PTC 5
y
estn
presentes
en
aproximadamente una quinta parte de los
cnceres tiroideos papilares. La frecuencia de
reordenamientos
ret/PTC
es
significativa mente ms alta en los cnceres
papilares de aparicin en nios, y en los que
tienen antecedentes de exposicin a radiacin.
Las
inversiones
paracntricas
o
las
translocaciones de NTRKI que activan
constitutivamente su domin io tiroisn cinasa
estn presentes entre un 5 y 10% de
carcino mas papilares de tiro ides. Entre un
tercio y la mitad de los carcinomas papilares
de tiroides presentan una mutacin activante
en el gen BRAF. Los carcinomas papilares de
tiroides presentan una u otra alteracin
mo lecular, pero no ambas.
Carcino mas medulares de tiroides: los
carcino mas medulares familiares se presentan
en la neoplasia endocrina m ltiple tipo 2
(MEN-2), y se asocian con mutaciones en la
lnea germinal del protooncogn RET, que
afectan a residuos de domin ios tirosina cinasa
extracelu lares ricos en cistena o dominios
intracelulares, lo que conduce a la activacin
constitutiva del receptor. Las mutaciones en
RET se detectan en el 95% de las familias con
MEN-2. Las mutaciones en RET tamb in son
observables en los carcinomas medulares no
familiares (espordicos). En este tipo de
carcino ma no se observan reordenamientos
cromosmicos que afectan a RET.
Carcino mas anaplsicos: son altamente
agresivos y letales. Pueden originarse de novo
o por desdiferenciacin de un carcino ma
papilar o folicu lar bien diferenciado. Las
mutaciones puntuales inactivantes en el gen
supresor p53 son frecuentes.

La mayor parte de los carcinomas tiro ideos son bien

diferenciados; los subtipos ms importantes son:
Carcino ma papilar (75-85%).
Carcino ma fo licu lar (10-20%).
Carcino ma medular (5%).
Carcino ma anaplsico (< del 5%).
La mayora derivan del epitelio fo licu lar, con excepcin
de los carcinomas medulares que derivan de las clulas C
o parafolicu lares.
PATOGENIA.
Ac estn implicados tanto factores genticos como
amb ientales.

Factores genticos: son importantes tanto en las

formas familiares como en las no familiares
(espordicas). Los carcinomas medulares
representan la mayora de los casos hereditarios
de cncer tiroideo.

Hay diversos genes que se relacionan con las variantes

histolgicas del cncer de tiroides:
Carcino mas
foliculares
tiro ideos:
aproximadamente la
mitad
de estos
carcino mas tienen mutaciones en los
oncogenes de la familia RAS (HRAS, NRAS,
KRAS), siento las NRAS, las ms frecuentes.
Se ha descrito una translocacin especfica de
PAX8,
(una
pareja
de
genes
de
homosecuencia importante en el desarrollo
tiroideo), y el receptor activad del proliferador
de peroxiso ma 1 (PPAR 1), un receptor
hormonal
nuclear
implicado
en
la
diferenciacin celular terminal. La fusin de
PAX8-PPAR1 est presente en 1/3 de los
carcino mas
tiroideos
foliculares,
especficamente aquellos
tumores
con
translocacin, la cual permite la yu xtaposicin
de porciones de ambos genes. Los carcinomas
foliculares parecen originarse por lo menos de
dos vas mononucleares distintas no
solapadas:
a) Mutacin RAS
b) Fusin PAX8-PPA R1.
Carcino mas tiroideos papilares: tambin
parecen tener su origen en vas mononucleares
m ltip les, diferentes y no solapadas. Una va
consiste en reordenamientos de los receptores
tirosina cinasa RET o NTRK1 4 y otra va
incluye mutaciones activantes en el oncogn
BRAF. Un tercer mecanis mo consiste en
mutaciones de RAS, sugiriendo que algunos
de estos tumores podras relacionarse a
4

Receptor tirosina cinasa neurotrfico 1.

Factores ambientales: el principal factor de

riesgo predisponerte para el desarrollo de cncer
tiroideo es la exposicin a radiaciones
ionizantes, en particular durante las primeras 2
dcadas de la vida. La importancia de la
radiacin co mo factor de riesgo para el
desarrollo de carcinoma tiro ideo fue subrayada
por el incremento en la incidencia de
carcino mas
tiroideos papilares, por el
incremento de carcinomas tiroideos peditricos,
tras las pruebas de bombas atmicas en la Isla

Carcinoma tiroideo papilar/ret.

6
de Marshall y tras el desastre nuclear de
Chernobyl.
El bocio mult inodular de larga evolucin se ha
sugerido como un factor predisponerte en
algunos casos, ya que las reas con bocio
endmico relacionado a una deficiencia de yodo
muestran una elevada prevalencia de carcino mas
foliculares. La mayora de todos los linfo mas
tiroideos se originan a part ir de la tiroidit is de
Hashimoto previas.
CARCINOMA PAPILAR.
Son la forma ms frecuente de cncer de tiroides. Se
presentan a cualquier edad, pero sn ms frecuentes entre
la 3 y 5 dcada de la vida, representando la mayora de
carcino mas tiroideos asociados con exposicin previa a
radiaciones ionizantes.
Morfologa. Pueden ser lesiones nicas o mult ifocales;
pueden estar bien circunscritos e incluso encapsulados;
otros pueden infiltrar al parnquima adyacente y poseer
lmites mal defin idos. Las lesiones pueden tener reas de
fibrosis y calcificaciones, y a menudo son qusticas. Al
corte la superficie puede parecer granular y contener
focos papilares visibles.
Las caractersticas tpicas de las neoplasias papilares son:
Pueden mostrar papilas ramificadas con un tallo
fibrovascular. El epitelio que cubre a las papilas
est formado por clulas cbicas, bien
diferenciadas, uniformes y ordenadas. Las
papilas neoplsicas tienen un denso tejido
fibrovascular central.
Los ncleos celulares contienen cromatina
finamente dispersa, lo que se traduce en un
aspecto pticamente claro o vaco, que ha
llevado a la designacin de los ncleos en cristal
esmerilado o en ojo de la hurfana Annie. Las
invasiones del citoplasma pueden dar la
impresin
reinclusiones
intranucleares
(pseudoinclusiones) o hendiduras intranucleares
en las secciones. En la actualidad, el diagnstico
de carcinoma papilar se basa en estos
hallazgos nucleares, aun en ausencia de la
arquitectura papilar.
Se observan cuerpos de psamoma dentro de la
lesin, en la parte central de las papilas. Casi
nunca aparecen en carcinomas medulares o
foliculares, por lo que debe sospecharse
carcino ma papilar al ser observados. Si el
cuerpo de psamoma se encuentra en un ganglio
lin ftico o en tejitos peritiroideos, debe pensarse
en carcinoma papilar oculto.
Pueden haber focos de invasin linftica por el
tumor.
Existen algunas variantes del carcinoma papilar:
Variante
encapsulada.
Constituye
aproximadamente 10% de todas las neoplasias
papilares. Confinada a la tiroides, bien
encapsulada, rara vez presenta diseminacin
vascular o a ganglios, y puede confundirse
con adenoma benigno. Excelente pronstico.

Variante folicular. Con ncleos caractersticos

del carcino ma papilar, pero con arquitectura
folicular. Macroscpicamente, puede ser
encapsulado y focalmente pueden verse
cuerpos de psamoma.
Variante de clulas altas. Se caracteriza por
clulas colu mnares altas con un citoplasma
intensamente
eosinfilo
revistiendo
estructuras papilares. Las clu las son al menos
dos veces ms altas que anchas. Se presentan
en individuos mayores y son usualmente
grandes con invasin vascular prominente,
extensin
extratiroidea,
y
metstasis
cervicales y a distancia.
Variante esclerosante difusa. Descrito en
jvenes, incluyendo nios. Se presenta como
un bocio bilateral. A l corte de la lesin se
observa una caracterstica sensacin de
arenilla, debido a la presencia de abundantes
cuerpos de psamo ma. Demuestra un patrn de
crecimiento papilar prominente, intercalado
con reas slidas que contienen nidos de
clulas escamosas (mrulas escamosas). Se
observa una fibrosis difusa y extensa a travs
de la glndula t iroides, a menudo asociada con
un infiltrado pro minente, que simula tiroidit is
de Hashimoto. Las metstasis ganglionares
estn presentes en casi todos los casos.
Tumores trabeculares hialinizantes. Incluyen
adenomas y carcinomas. Se caracterizan por
un patrn de crecimiento organoide, con
nidos y trabculas de clulas tumorales
alongadas dentro de un estroma fib rovascular.
A primera vista, el tu mor puede parecer un
paraganglioma ext raadrenal. La hialinizacin
tanto intra como ext racelu lar es prominente y
confiere un tinte rosado. Los hallazgos
nucleares son similares al los de carcinomas
papilares clsicos y pueden estar presentes los
cuerpos de psamo ma. Los adenomas
trabeculares
hialin izantes
estn
bien
encapsulados, mientras que los carcinomas
muestran invasin capsular y/o vascular.
Curso clnico. Se presentan como ndulos tiroideos
asintomticos, aunque la primera man ifestacin puede ser
una masa en un ganglio linft ico cervical. El carcino ma,
que usualmente es un ndulo solitario, se mueve
lib remente durante la deglucin y es indistinguible de un
ndulo benigno. La presencia de ronquera, disfagia, tos o
disnea sugieren enfermedad avanzada. La metstasis
hematgenas pueden estar presentes en una minora de
pacientes, siendo ms frecuentes a pulmn. Tienen
excelente pronstico, con ndice de supervivencia de 10
aos de ms de 95% de los casos. Entre un 5-20% tienen
recurrencias locales o regionales, y del 10-15% presentan
metstasis a distancia. El pronstico de un paciente con
cncer papilar depende de varios factores incluyendo la
edad (en general, el pronstico es menos favorable entre
pacientes mayores de 40 aos),la presencia de extensin

7
extratiroidea, y la presencia de metstasis a distancia
(estadio).
CARCINOMA FOLICULAR.
Son la segunda forma mas frecuente de neoplasia
tiroidea, representando del 10-20% de todos los cnceres
tiroideos. Tienden a presentarse en mujeres y en edades
ms avanzadas que los carcinomas papilares, con un pico
de incidencia en los 40 y 50 aos. La incidencia est
aunmentada en reas de deficiencia de yodo en la dieta,
sugiriendo que en algunos casos el bocio nodular puede
predisponer al desarrollo de la neoplasia. La alta
frecuencia de mutaciones RAS en los adenomas
foliculares y carcino mas sugiere que ambos tumores
estn relacionados.
Morfologa. Son ndulos solitarios que pueden estar bien
circunscritos o ser ampliamente infiltrat ivos. Las lesiones
de mayor tamao pueden penetrar la cpsula e infiltrar a
travs de la misma en el cuello adyacente. Al corte,
muestran un color grisceo, tostado o rosado, y en
ocasiones son algo traslcidas cuando contienen folculos
grandes rellenos de coloide. Fibrosis y calcificaciones se
presentan ocasionalmente. Microscpicamente, estn
compuestos por clulas uniformes formando pequeos
folculos que contienen coloide, y que casi recuerdan al
tiroides normal. En otros casos, podra haber nidos o
sbanas sin coloide. Algunos tumores estn dominados
por clulas de H rthle 6 . La extensin linftica es
infrecuente en los cnceres foliculares.
Curso clnico. Se presentan como ndulos indoloros
lentamente progresivos. Poca tendencia a invadir los
lin fticos, pero puede haber invasin vascular con
diseminacin a hueso, pulmones, hgado y otros lugares.
El pronstico depende de la extensin de la invasin y
del estadio en la presentacin. Los amp liamente
invasivos sucumben antes de los 10 aos de la
enfermedad. Los mn imamente invasivos tienen un ndice
de supervivencia a los 10 aos mayor de 90%, la mayora
de carcino mas foliculares se tratan con tiroidectoma total
seguida de administracin de yodo radiactivo. Tambin
son tratados con hormona tiroidea para suprimir la TSH
endgena, para evitar que un carcinoma folicu lar residual
responda a la estimulacin de dicha hormona.
CARCINOMA MEDULAR.
Son neoplasias neuroendcrinas que derivan de las
clulas parafolicu lares o clulas C del tiroides. Las
clulas de los carcinomas medulares secretan calcitonina.
Las clulas tu morales pueden producir otras hormonas
polipeptdicas como somatostatina, serotonina VIP. 7
Morfologa. Pueden originarse como un ndulo solitario
o presentarse como lesiones mltip les que afectan ambos
lbulos tiroideos. Las neoplasias espordicas tienden a
originarse en un lbulo. La b ilateralidad y
multicentricidad son comunes en los casos familiares.
Las lesiones grandes contienen reas de necrosis y
hemorragia que pueden extenderse a travs de la cpsu la
6
7

Clulas con abundante citoplasma granular eosinfilo.

Pptido intestinal vasoactivo.

tiroidea. El tejido tumoral es firme, plido-grisceo a

tostado, e infiltrante.
Microscpicamente, estn compuestos por clulas
poligonales a fusiformes, que pueden formar nidos,
trabculas o folculos. Puede haber pequeas clulas ms
anaplsicas, que pueden ser el tipo de clula
predominante. Los depsitos de amiloidea celular,
derivados de las molculas de calcitonina alteradas. La
calcitonina redemuestra fcilmente dentro del citoplasma
de las clulas tumo rales, as co mo en el amiloide
estromal. Uno de los hechos peculiares de los cnceres
medulares familiares es la presencia de hiperplasia de
clulas C mu lticntrica, en el parnquima tiro ideo
circundante.
Curso clnico. Los casos espordicos de carcinoma
medular generalmente se man ifiestan como una masa en
el cuello, algunas veces asociada con efectos locales
como disfagia o ronquera. En ciertos casos puede haber
man ifestaciones iniciales derivadas de un sndrome
preneoplsico, causado por la secrecin de hormonas
peptdicas. Hay elevadas concentraciones de calcitonina,
pero no hipocalcemia. La bsqueda en parientes de
niveles elevados de calcitonina o mutaciones en RET
permite detectar precozmente la presencia de tumores en
familias. A aquellos con MEN-2 portadores de
mutaciones de RET se les pfrece la posibilidad de
tireidecto ma profilctica para evitar el desarrollo de
carcino mas medulares, principal factor de riesgo de mal
pronstico en estas familias. En portadores asintomticos,
a veces el nico hallazgo h istolgico en el tiroides
resecado es la presencia de hiperplasia de clulas C o
pequeos carcinomas micro medulares.
CARCINOMA ANAPLASICO.
Son tumores indiferenciados del epitelio tiro ideo
folicular. Son tu mores agresivos, con un ndice de
mortalidad de aproximadamente 100%. Representan
menos del 5% de todos los cnceres tiroideos. Los
pacientes con este tipo de cncer son de mayor edad,
(edad med ia: 65 aos). La mitad de los pacientes tiene
historia de bocio multinodular, mientras que el 20%
presentan historia de carcinoma diferenciado, y otro 2030% t ienen un tumor tiroideo diferenciado concurrente
frecuentemente con carcino ma papilar.
Morfologa. Microscpicamente estn compuestas de
clulas altamente anaplsicas que pueden tener varios
patrones histolgicos:
1) Clulas
gigantes grandes, pleomrficas,
incluyendo en ocasiones clulas gigantes
mu ltinucleadas de tipo osteoclstico.
2) Clulas fusi formes con apariencia sarcomatosa.
3) Mixto con clulas fusiformes gigantes.
4) Clulas pequeas similares a aquellas
observadas en los carcinomas de clulas
pequeas con origen en otros sitios.
Curso clnico. Se presentan en forma de una masa en el
cuello volu minosa y de crecimiento rpido. En la
mayora la enfermedad se ha extendido por fuera de la
cpsula tiroidea alas estructuras del cuello adyacente o ha
metastatizado a los pulmones. Son comunes los sntomas

8
de invasin y compresin como disnea, disfagia,
ronquera y tos. No hay terapia efect iva, y la enfermedad
es casi siempre letal. Es frecuente que la muerte ocurra
en menos de un ao como resultado de un crecimiento
agresivo y del compro miso de estructuras vitales en el
cuello.
PANCREA S ENDOCRINO.
El pncreas endocrino esta compuesto por islotes de
langerhans y embriolg icamente es de origen
endodrmico. Esta formado por 4 tipos principales de
clulas: beta (producen insulina), alfa (secretan
glucagon), delta (contienen somatostatina, que suprime la
liberacin de insulina y glucagon) y las celu las PP
(contiene un polipptido pancretico con efectos
gastrointestinales: estimu lacin de enzimas gstricas e
intestinales y la inhibicin de la motilidad intestinal. Los
2 tipos celulares menos frecuentes son las celulas D1
(elaboran polipptido intestinal vasoactivo, capaz de
inducir glucogenlisis e hiperglucemia, adems estimula
la secrecin de liquido gastrointestinal y provoca diarrea
secretora) y las celulas enterocromafines (sintetizan
serotonina y son el origen de los tumores pancreticos
que causan el sndrome carcinoide).
DIAB ET ES MELLIT US
Se considera uno de los trastornos de las celulas de los
islotes.
Es un grupo de trastornos metablicos cuya caracterstica
comn es la hiperglucemia, la cual es la consecuencia de
defectos en la secrecin de insulina o en la accin o en
ambos. La hiperglucemia crnica y la disregulacin
metablica concomitante pueden asociarse con lesiones
secundarias en mlt iples rganos (riones, ojos, nervios y
vasos sanguneos). La DM es una de las causas de
enfermedad renal Terminal, ceguera de aparicin en el
adulto y de amputaciones no traumticas en los miembros
inferiores.
DIA GNOSTICO
Rango de glucosa normal en sangre: 70-120mg/dl. El
diagnostico de DM se establece al demostrar elevacin de
la glucosa plasmtica segn estos criterios:
Glucosa ocasional >200mg/dl, con signos y
sntomas clsicos.
Glucosa en ayunas >126mg/dl en mas de una
ocasin
Test de tolerancia oral a la glucosa anormal, en
el que la glucosa sea >200mg/dl 2 horas despus
de una carga estndar de CHOs.
Euglucmicos: individuos con glucosa en ayunas
inferiores a 110mg/dl, o <140mm/dl tras un test de
tolerancia oral a la glucosa. Sin embargo, aquellos con
glucosa en ayunas >110mg/d l pero <126mg/dl, o valores
tras un test de tolerancia a la glucosa >140mg/dl pero
<200mg/dl, se considera que tienen alterada la tolerancia
a la glucosa. Pacientes con intolerancia a la glucosa
tienen un riesgo significat ivo de progresin a DM clnica
a lo largo del t iempo y mayor riesgo de enfermedad CV.

CLASIFICA CION
Todas las formas de DM producen hiperglucemia co mo
man ifestacin comn. Buscar tabla 24-6.
La in mensa mayora de los casos de DM se encuadran en
una de 2 clases generales:
Diabetes tipo 1: se caracteriza por la deficiencia
absoluta de insulina, causa por la destruccin de
las celulas beta pancreticas. Se presenta en el
10% de los casos
Diabetes tipo 2: co mbinacin de resistencia a la
insulina y respuesta secretora inadecuada de las
celulas beta pancreticas (deficiencia relativa a
la insulina). Se presenta en el 80-90% de los
casos.
Aunque estos tipos principales de DM obedecen a
mecan ismos patognicos diferentes, las complicaciones a
largo plazo en riones, ojos, nervios y vasos sanguneos
son similares, y constituyen las causas principales de
morb ilidad y muerte.
FISIOLOGIA NORMA L DE LA INSULINA
La ho meostasia normal de la glucosa esta mediada por 3
procesos:
Produccin heptica de glucosa.
Captacin y utilizacin de glucosa por los
tejidos perifricos (msculo esqueltico y
adipositos).
Las acciones de la insulina y hormonas
contrarreguladoras (glucagon contra glucosa).
En estado de ayuno las concentraciones bajas de insulina
y elevadas de glucagon facilitan la gluconeogenesis
heptica y la glucogenlisis, al tiempo que disminuyen la
sntesis de glucgeno lo que contribuye a prevenir la
hipoglucemia. Por lo q las concentraciones plasmticas
de glucosa durante el ayuno estn determinadas por la
produccin heptica de glucosa. Tras la ingesta, las
concentraciones de insulina se elevan y el glucagon
desciende por la g ran carga de glucosa, la insulina
promueve la captacin de glucosa y su utilizacin por los
tejidos (msculo esqueltico).
Regulacin de la li beracin de insulina
El gen de la insulina se expresa en las celulas beta. La
preproinsulina se sintetiza del RNA m de la insulina en el
RER, desde donde se libera al aparato de Golgi. All se
genera la insulina madura y el pptido C (actualmente
utilizado co mo mtodo clnico para medir la secrecin
endgena de insulina). A mbas se almacenan en grnulos
de secrecin y se secretan tras la estimulacin fisio lgica.
El principal estimulo que desencadena la sntesis y
liberacin de insulina, es la glucosa.
La captacin de glucosa por la celulas beta pancreticas
es por medio de la protena transportadora de glucosa,
GLUT-2. Fig 24-28. El metabolismo de la glucosa por la
gluclisis produce ATP, produciendo incremento de la
relacin ATP/ADP, esto inhibe la activ idad de los
canales K+ sensibles al ATP en la membrana de las
celulas beta, conduciendo a su despolarizacin y a la

9
entrada de Ca2+. El amento de Ca2+ intracelu lar
estimula la secrecin de insulina almacenada en los
grnulos de las celulas beta. Esta es la fase de liberacin
inmediata de la insulina. Si el estimulo secretor persiste
le sigue una respuesta prolongada y tarda que imp lica la
fase de sntesis activa de insulina.
Accin y v as de sealizacin de la i nsulina
La insulina es la hormona anabolizante mas potente y su
principal funcin metablica es incrementar el rit mo de
trasporte de glucosa en ciertas celulas del organismo
(musculares estriadas y miocrd icas, y adipositos). Fig
24-29. La captacin de glucosa en los tejidos perifricos,
principalmente el cerebro, es independiente de la
insulina. En las celu las musculares, la glucosa puede
almacenarse como glucgeno u oxidarse generando ATP.
En el tejido adiposo se almacena como lpidos. Adems
de promover la sntesis de lpidos, tambin inhibe la
degradacin de los mismos en los adipositos. La insulina
favorece la captacin de aminocidos y la sntesis de
protenas e inhibe la degradacin proteica.
La insulina tiene 2 efectos: mitognicos (inicio de la
sntesis de ADN en las celu las y la estimu lacin de su
crecimiento y diferenciacin) y metablicos (med iados
por la fosfatidilinositol-3-kinasa).
PATOGENIA DE LA DIA BETES M ELLITUS TIPO 1
Se debe a una carencia grave de insulina, causada por la
destruccin
de
las
celulas
beta
mediada
in munolgicamente. Se desarrolla ms frecuentemente en
la infancia, comienza a manifestarse en la pubertad y
progresa con la edad. La mayora de los pacientes
dependen de la insulina para sobrevivir, sin ella
desarrollan serias complicaciones metablicas como
cetoacidosis aguda y coma.
La diabetes tipo 1
autoinunitaria tpica es una enfermedad autoinune en la
que la destruccin de los islotes de langehans esta
caudada por los linfocitos T que reaccionan contra
antgenos de las celulas beta.
Mecanismo de destruccin de celul as beta
Las manifestaciones clsicas de la enfermedad
(hiperglucemia y cetosis) aparecen en etapas avanzadas
cuando la destruccin afecta ms del 90% de las celulas
beta.
Mecanismos que contribuyen a la destruccin de las
celulas beta:
Los linfocitos T reaccionan con los antigenos de
las celulas beta y provocan dao celular. Las T
CD4 tipo Th1 causan lesin tisular por los
macrfagos, y los TCD8 destruyen las celulas
beta directamente y secretan citocinas que
activan a los macrfagos. En los pocos casos
en que las lesiones pancreticas se observan en
estadios precoces activos de la enfermedad, los
islotes muestran necrosis celular e infiltracin
lin focitica (formada por T CD4 Y CD8) esta
lesin se denomina insulitis.
Produccin local de citocinas que daan las
celulas beta (IFN gamma, FNT e IL-1)
induciendo su apoptosis.

En la sangre del 70-80% de los pacientes

tambin se detectan autoanticuerpos contra los
islotes celulares e insulina. Reaccionan con
diferentes antigenos de las celulas beta.
Factores que predisponen a la autoin munidad:
1. susceptibilidad gentica
El locus de susceptibilidad principal para DM t ipo 1
reside en la regin que codifica para las molculas del
CMH clase II.
El primer gen no CMH asociado a la enfermedad fue la
insulina, cuyas repeticiones en tndem en la regin
promotora se asocian con la susceptibilidad a la
enfermedad.
2. factores ambientales
Especialmente las infecciones virales (co xsackievirus del
grupo B, paperas, sarampin, CM V, rubola y
mononucleosis infecciosa) estn relacionadas en el
desencadenamiento de la autoin munidad en la DM tipo 1.
No parece que los virus produzcan diabetes lesionando
directamente las celulas beta, mas bien inducen lesin
tisular e inflamacin, provocando la liberacin de
antigenos de las celulas beta y el reclutamiento y
activacin de los linfocitos y otros leucocitos
inflamatorios en los tejidos. Tamb in producen protenas
que se asemejan a los autoantigenos y la respuesta
in mune frente a las protenas virales produce reacciones
cruzadas frente a los tejidos propios.
PATOGENIA DE LA DIA BETES M ELLITUS TIPO 2
Los factores amb ientales como el estilo de vida
sedentario y los hbitos dietticos, desempean
claramente un papel, sin embargo los factores genticos
son incluso mas importantes que en la DM tipo I. Los
defectos metablicos que caracterizan a la DM t ipo II
son: resistencia a la insulina (un descenso de la capacidad
de los tejidos perifricos para responder a la insulina y la
disfuncin de las celulas beta que se manifiesta por una
secrecin inadecuada de insulina.
Resistencia a la insulina
Es la resistencia a los efectos de la captacin,
metabolismo o almacenamiento de la glucosa. Es un
hecho caracterstico de la mayora de los pacientes con
DM tipo II y un hallazgo universal en los diabticos no
obesos. La resistencia a la insulina puede demostrarse
por los siguientes hallazgos:
la resistencia a la insulina se detecta a menudo
de 10-20 aos antes del inicio de la d iabetes en
los individuos predispuestos.
La resistencia a la insulina es el mejor predictor
de la subsiguiente progresin a diabetes.
La resistencia a la insulina conduce a un descenso en la
captacin de glucosa en el msculo y tejido adiposo, y a
una incapacidad de la hormona para suprimir la
gluconeogenesis heptica.
Los probables responsables del descenso de la
sensibilidad a la insulina en los sujetos diabticos son:
1. Defectos genticos del receptor de la insulina y
de la va de sealizacin de insulina: son
infrecuentes, y cuando estn presentes suelen

10
suceder polimorfis mos que producen efectos
sutiles ms que mutaciones inactivantes.
2. obesidad y resistencia a la insulina: la obesidad
visceral es un fenmeno co mn en la mayora de
diabticos tipo II. La relacin entre la obesidad
y diabetes esta mediada por los efectos sobre la
resistencia a la insulina, que esta presente
incluso en casos de obesidad simp le no
acompaada de hiperglucemia, indicando una
alteracin fundamental de la sealizacin de la
insulina en los estados de exceso de grasa. El
riesgo redesarrollar diabetes aumenta a medida
que el IMC lo hace. L a obesidad central (grasa
abdominal) esta mas relacionada con la
resistencia a la insulina que los depsitos de
grasa perifrica (g ltea/subcutnea).
Posibles defectos que conducen a la resistencia a la
insulina:
papel de los cidos grasos libres: hay una
correlacin inversa entre los AGL plas mticos
en ayunas y la sensibilidad a la insulina. Las
concentraciones intracelulares de triglicridos
estn marcadamente incrementadas en el
msculo e hgado de los obesos, debido a un
exceso de AGL circu lantes que se depositan en
estos rganos. Los trig licridos intracelu lares y
los productos del metabolismo de los cidos
grasos son potentes inhibidores de las seales de
insulina y producen un estado de resistencia a la
insulina adquirido.
papel de las adipocinas en la resistencia a la
insulina: las adipocinas son protenas liberadas
en la circulacin sistmica por el tejido adiposo,
incluyen la leptina, adiponectina y resistina. La
disregulacion de la secrecin de adipocinas
puede ser uno de los mecanismos por los cuales
la insulinrresistencia se asocia a la obesidad. La
leptina acta sobre receptores del SNC y otros
lugares reduciendo la ingesta alimentaria y la
saciedad.
papel de receptor gamma activado por el
proliferador pero xismico (PPA R gamma) y las
tiazo lid inedionas (TZD): las TZD son un tipo de
antidiabticos utilizados como antioxidantes. El
receptor de las TZD, PPAR gamma, se expresa
principalmente en el tejido adiposo y su
activacin por las TZD determina una
modulacin gentica de los adipocitos
conduciendo a la disminucin de la resistencia a
la insulina.
Disfuncin de las celulas beta
Refleja la incapacidad de las mismas para adaptarse a las
demandas a largo plazo de la resistencia a la insulina
perifrica y al incremento de la secrecin de insulina. En
los estados de insulinrresistencia, la secrecin de insulina
es esencialmente mayor, el hiperinsulinis mo es una
compensacin a la resistencia perifrica, y a menudo
puede mantener la glucosa plasmtica en lmites
normales durante aos, sin embargo la compensacin de

las celulas beta comienza a ser inadecuada, y se produce

la progresin a diabetes manifiesta.
La d isfuncin de las celulas beta en la diabetes tipo II se
man ifiesta como defectos cualitativos y cuantitativos.
1. Disfuncin cualitativa: es inicialmente sutil y se
man ifiesta como una prdida del patrn
oscilante y pulstil normal de la secrecin de
insulina y la atenuacin de la fase inicial rpida
de la secrecin de insulina desencadenada por
una elevacin de la glucosa plasmtica. Con el
tiempo afecta todas las fases de la secrecin de
insulina, persiste cierta secrecin de insulina
basal en la DM tipo II, es claramente inadecuada
para compensar la resistencia a la insulina.
2. Disfuncin cuantitativa: refleja un descenso de
la masa de celulas beta, degeneracin de los
islotes y deposito amiloide. La protena amilode
de los islotes (amilina) es un hallazgo
caracterstico de los diabticos tipo II y esta
presente en el 90% de los islotes diabticos. La
hiperplasia de las celulas beta en el estado
prediabetico se sigue de un descenso en la masa
de las celulas beta que coincide con la
progresin clnica a diabetes.
PATOGENIA DE LAS COMPLICACIONES DE LA
DIA BETES
La morb ilidad asociada a la diabetes de larga evolucin
se debe a complicaciones graves que afectan a las arterias
musculares de gran y de med iano calibre (enfermedad
macrovascular), y producen disfuncin capilar en los
rganos diana (enfermedad microvascular).
La
enfermedad macrovascular produce aterosclerosis
acelerada entre los diabticos, determinando un
incremento del riesgo de infarto de miocard io, ictus y
gangrena de miembros inferiores. La enfermedad
microvascular produce efectos ms intensos en la retina
(retinopata diabtica), riones (neuropata) y nervios
perifricos (neuropata).
La d iabetes esta a la cabeza de las causas de ceguera y
enfermedad renal Terminal en occidente.
Las
complicaciones de la DM son una consecuencia de las
alteraciones
metablicas,
principalmente
la
hiperglucemia. Es importante recalcar que no todos los
diabticos
tienen
complicaciones
tardas,
con
independencia del control de la glucemia plas mtica en el
tiempo, indicando que hay factores adicionales que
modulan el riesgo individual de enfermedad
microvascular.
Tres vas metablicas estn implicadas en la patogenia de
las complicaciones tardas de la diabetes:
1. formacin de de productos terminales de la
glucosilacin avanzada (AGE)
Los AGE producen diversas propiedades qumicas y
biolgicas negativas para los componentes de la MEC y
las celulas diana de las complicaciones diabticas
(celulas endoteliales).
Sobre los componentes de la MEC: Produce
interacciones anormales matriz-matriz y matrizclula, por la formacin de enlaces cru zados

11
entre los polipptidos de la mis ma protena
(colgeno).
Las protenas que establecen
enlaces cruzados con los AGE son resistentes a
la digestin proteoltica. Por lo que los enlaces
cruzados reducen la eliminacin de las protenas
y facilitan su depsito.
Tambin provoca
atropamiento de las protenas plasmticas no
glucosiladas o protenas intersticiales (LDL,
que aumenta el depsito de colesterol en la
intima acelerando la aterognesis, y albmina, q
en los capilares puede unirse a la membrana
basal glicada contribuyendo a su engrosamiento,
caracterstico de la microangiopatia diabtica).
Sobre las protenas plasmticas circulantes: Se
modifican por la adhesin de residuos de AGE,
y a su vez se unen a los receptores AGE
produciendo: liberacin de citocinas y factores
del crecimiento por los macrfagos y celulas
mesangiales, incremento de la permeabilidad
endotelial, incremento de la activ idad
procoagulante sobre las celulas endoteliales y
macrfagos y aumento de la proliferacin y
sntesis de MEC por los fibroblastos y celulas
musculares lisas.
Los AGE, en virtud de su capacidad para modificar los
componentes de la MEC parecen tener un papel central
en la aterognesis acelerada, caracterstico de la DM.
Adems de la enfermedad de grandes vasos, los AGE
tambin contribuyen a la lesin microvascular en los
diabticos. Buscar tabla 24-7.
2. Acti vacin de la proteincinasa C
Su activacin esta dada por el Ca2+ y por el DA G. La
hiperglucemia intracelu lar puede estimu lar la sntesis de
novo de DAG causando activacin de la PKC. Los
efectos son:
Produccin del factor de crecimiento endotelial
vascular imp licado en la neovascularizacin que
caracteriza a la retinopata diabtica.
Aumento de la activ idad de la endotelina-1 y
descenso de la actividad del vasodilatador
sintetiza endotelial del o xido nt rico.
Produccin del factor de crecimiento de
transformacin beta que conduce a un aumento
del depsito de MEC y material de la membrana
basal.
Produccin de la mo lcula p rocoagulante
inhibidor del plas mingeno-1 (PAI-1) que
reduce la fibrinlisis y puede causar episodios
de oclusin vascular.
Produccin de citocinas proinflamatorias por el
endotelio vascular.
3.

hi perglucemi a intracelular con alteracin de

la v a de los pioles
En los tejidos que no necesitan insulina para en trasporte
de la glucosa (nervios, cristalino, riones, vasos
sanguneos), la hiperg lucemia induce al au mento de la
glucosa intracelular que es entonces metabolizada por la

aldosa reductasa a sorbitol, un piol, y finalmente a

fructosa. El NA DPH es un cofactor en esta va y tambin
es requerido como cofactor para la enzima glutation
reductasa para formar g lutation reducido, el cual es uno
de los mecanismos antioxidantes celulares mas
importantes. Una reduccin de las concentraciones de
glutation reducido aumenta la susceptibilidad celular al
estrs oxidativo. Por tanto las consecuencias deletereas
de la va de la aldosa reductasa se originan inicialmente
por un incremento en la susceptibilidad celular al estrs
oxidativo.
MORFOLOGA DE LA DIA BETES Y SUS
COMPLICA CIONES TARDIAS
Fig. 24-34
Pncreas
Las lesiones son inconstantes y raramente de valor
diagnostico. Los cambios son mas frecuentes en la DM I.
reduccin del nmero y tamao de los islotes:
mas frecuente en la DM I y en los casos
rpidamente progresivos. Los islotes son
pequeos anodinos y difciles de identificar.
Infiltracin leucocitaria de los islotes (insulitis):
formada principalmente por linfocitos T, en los
diabticos tipo I, y tambin pueden encontrarse
infiltrado de eosinfilos en los lactantes
diabticos que no sobreviven al periodo
in mediatamente postnatal.
La desgranulacin de las celulas beta: reflejo
del agotamiento de la insulina almacenada en las
celulas lesionadas. Es mas frecuente en la DM I
recin diagnosticada.
Sutil reduccin en la masa celular de los islotes,
en la diabetes tipo II
La sustitucin por amiloide de los islotes de la
DM II: deposito de un material amorfo, rosado
que comien za en el interior y alrededor de los
capilares y entre las clulas. En estadios
avanzados, los islotes pueden estar virtualmente
obliterados y observarse fibrosis. Es mas
frecuente en DM II de larga evolucin.
Aumento del nmero y tamao de los islotes,
caracterstico de los RN no diabticos, hijos de
madres diabticas. La hiperp lasia de los islotes
es la respuesta a la hiperglicemia materna.
Enfermedad macrovascular diabtica
El hallazgo caracterstico es una aterosclerosis acelerada
que afecta a la aorta y las arterias de mediano y gran
calibre. Excepto por su mayor gravedad e inicio preco z,
la aterosclerosis en lo diabticos es indistinguible de la
que afecta a los no diabticos. El infarto de miocardio,
secundario a la aterosclerosis de las coronarias, es la
causa as frecuente de muerte en los diabticos. La
gangrena de las extremidades inferiores como resultado
de la enfermedad vascular avanzada, es mas frecuente en
diabticos que en la poblacin general. Las grandes
arterias renales tamb in sufren aterosclerosis grave. La
aterosclerosis hialina esta asociada a la HTA, es as

12
prevalerte y mas grave en los diabticos que en los no
diabticos.
Microangiopatia diabtica
El hallazgo morfo lgico ms caracterstico es el
engrosamiento difuso de las membranas basales. Es ms
evidente en los capilares de la piel, msculo esqueltico,
retina, glo mrulos renales y medula renal. Tamb in se
observa en estructuras no vasculares como los tubulos
renales, capsula de bowman, nervios perifricos y
placenta. La lmina basal esta marcadamente engrosada
por el depsito de lminas concntricas de material
hialino compuesto principalmente por colgeno tipo 4.
Los capilares diabticos son ms permeables que los
normales a las protenas plasmt icas. La microangiopatia
es la base sobre la que se desarrolla la nefropata
diabtica, la ret inopata y algunas formas de neuropata.
Nefropata diabtica
La insuficiencia renal es la segunda causa de muerte en
esta enfermedad. Pueden encontrarse 3 lesiones:
1. lesiones glomerulares: engrosamiento de la
memb rana basal de los capilares, la esclerosis
mesangial difusa y la glomeruloesclerosis
nodular.
2. aterosclerosis y arterioloesclerosis
3. la pielonefrit is: es mas frecuente en diabticos
que en la poblacin en general y estos tienen
una afectacin mas grave. Una forma especial
de pielonefrit is aguda, papilitis necreotizante,
o necrosis papilar, es mucho ms prevalente en
los diabticos.
La esclerosis mesangial difusa consiste en un incremento
difuso de la matriz mesangial asociado aun
engrosamiento de la memb rana basal. Afecta a los
pacientes con la enfermedad de ms de 10 aos de
evolucin. Los pacientes presentan sndrome nefrotico
caracterizado por proteinuria, hipoalbu minemia y edema.
La g lo meruloesclerosis nodular se caracteriza por
depsitos nodulares de una matriz laminar en la periferia
de los glomrulos. Este cambio caracterstico se ha
denominado lesin de kimmelstiel-wilson. Se observa en
aproximadamente del 15-30% de los diabticos de larga
evolucin. Esta es esencialmente patognomnica de la
DM.
Ambas inducen isquemia que causa cicatrices en la
totalidad de los riones, haciendo que la superficie
cortical adopte un patrn granular.
Complicaciones oculares de la diabetes
Retinopata, formacin de cataratas o glaucoma
La vasculopatia de la retina de la DM se puede clasificar
en retinopata diabtica de base (preproliferativa) y
retinopata diabtica proliferativa.
Retinopata preproliferativa: la membrana basal
de los vasos sanguneos retinianos esta
engrosada, adems el nmero de pericitos en
relacin a las celulas endoteliales disminuye.
Los microaneurismas son una manifestacin
importante de la microangiopatia diabtica y

pueden ser en realidad microhemorragias. Los

camb ios estructurales en la microcirculacin
retiniana se ha relacionado con un fracaso
fisiolgico en la barrera hematorret iniana, as en
los diabticos puede tener fugas excepcionales,
lo que da lugar a edema macular, causa comn
de perdida de la visin en estos pacientes.
Tamb in
pueden
producirse
exudados
hemorrgicos que se acumulan en la capa
plexiforme externa. Tamb in puede producirse
microangiopatia intrarretiniana, que son
nuevos vasos dentro de la retina por debajo de la
memb rana limitante interna.
Retinopata proliferativa: aparicin de nuevos
vasos que brotan de los vasos preexistentes
sobre la superficie de la cabeza del nervio
ptico, neovascularizacion del disco; o sobre la
superficie de la retina, neovascularizacion en
cualquier parte. La neovascularizacion retiniana
no se aplica si los nuevos vasos formados no
atraviesan la membrana limitante interna de la
retina. La red de nuevos vasos formados se
denomina membrana neovascular. Puede
aparecer una membrana neovascular sobre la
superficie del iris, la contraccin de esta, puede
dar lugar a adherencia entre el iris y la red
trabecuar que ocluyen la va principal de drenaje
del humor acuoso y contribuye a la elevacin de
la presin intraocular (glauco ma neovascular).

Neuropata di abtica
En el SNC, la h iperglicemia se ve con mas frecuencia en
el marco de una DM mal controlada, y se puede asociar
con cetoacidosis o con un coma hiperosmolar. El
paciente se deshidrata y desarrolla confusin, estupor y
finalmente coma. Se puede producir un edema grave.
En el sistema nervioso perifrico, la prevalencia de
neuropata perifrica en los pacientes con DM depende
de la duracin de la enfermedad. Ms del 50% de los
diabticos sufren una neuropata perifrica despus de 25
aos de diabetes y casi el 100% tiene alteraciones
electrofisio lgicas de la conduccin.
Patrones de alteracin de los nervios perifricos en la
diabetes:
1. neuropata sensitiva o sensitivomotora distal
simtrica: el hallazgo histolgico predominante
es la neuropata axonal, con frecuencia suele
haber segmentos desmielinizados. Se observa
una perdida de fibras mielinicas pequeas y de
fibras amilelinicas, tambin se afectan las fibras
grandes. Las arteriolas endoneurales muestran
engrosamiento, hialinizacion y una positividad
intensa con PAS, y una reduccin intensa de la
memb rana basal.
2. neuropata autonmica
3. neuropata asimtrica focal o mu ltifocal
Las 2 primeras suelen encontrarse juntas.
La neuropata perifrica ms comn es la que
compro mete los nervios distales sensitivos y motores.
Los pacientes con neuropata desarrollan una

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disminucin de la sensibilidad en las extremidades
distales con menos evidencia de alteraciones motoras. La
perdida del dolor puede predisponer a la formacin de
ulceras con pobre curacin debido al dao vascular
difuso. En adultos ancianos con larga historia de
diabetes, se desarrolla una neuropata perifrica que se
man ifiesta como un trastorno de un nico nervio o de
pares craneales, denominada mononeuropata; o de
varios nervios aislados en una distribucin asimtrica,
mononeuropata mltiple.
MANIFESTACIONES CLINICAS
En la d iabetes tipo I, los 2 primeros aos despus de la
presentacin franca de esta, los requerimientos de
insulina exgena suelen ser mnimos debido a la
secrecin de insulina endgena (periodo denominado:
luna de miel), pero despus desaparecen las reservas
residuales de celulas beta y los requerimientos de insulina
aumentan drsticamente. El dficit de insulina conduce a
un estado catablico que afecta al metabolismo de la
glucosa, al de las grasas y a las protenas.
La asimilacin de glucosa por los tejidos perifricos
disminuye o queda abolida, se interru mpe la formacin
de depsitos de glucgeno en el hgado, msculos; y la
glucogenolisis agota las reservas existentes.
La
consecuencia es una hiperglucemia intensa que excede la
capacidad de reabsorcin renal, ocasionando glucosuria,
que induce una diuresis osmtica, y por tanto, poliuria,
causando una profunda perdida de agua y electrolitos. La
perdida de agua por el rin y la hiperosmo laridad
secundaria a hiperglicemia, tiene a producir una perdida
de agua intracelular, estimulando los osmorreceptores de
los centros de la sed del cerebro, produciendo una sed
intensa, polidipsia.
Se produce proteolisis y el hgado moviliza los
aminocidos gluconeogenicos utilizndolos para fabricar
glucosa. El catabolis mo de las protenas y las grasas
favorece la aparicin de un equilibrio energtico negativo
que conduce a un aumento del apetito, polifagia. Lo que
completa la t riada clsica: poliuria, polidipsia y
polifagia. Los efectos catablicos prevalecen, por lo que
la paciente pierde peso y presenta debilidad muscular.
La cetoacidosis diabtica es una complicacin seria de la
diabetes tipo I. Se presenta un marcado dficit de
insulina, y la liberacin de adrenalina bloquea la accin
residual de la insulina y estimula la liberacin de
glucagon. El dficit de insulina junto con el exceso de
glucagon reduce la utilizacin perifrica de glucosa e
incrementa la
gluconeogenesis, exacerbando la
hiperglucemia, de 500-700mg/dl. La hiperglicemia acusa
una diuresis osmtica y deshidratacin, caracterstica de
los estados cetoacidoticos. El dficit de insulina estimula
la lipoprotein lipasa, lo que conduce a una degradacin
de los depsitos de grasa, con el incremento de las
concentraciones de AGL, cuando estos alcanzan el
hgado son esterificados por la acetil-CoA adiposa, y la
oxidacin de estas molculas dentro de la mit rocondrial
heptica produce cuerpos cetnicos (ac. Acetoacetico y
ac. Beta-hidroxibutirico), lo que causa cetonemia y
cetonuria. Si la deshidratacin dificulta la eliminacin

urinaria de las cetonas, aumenta la concentracin de

iones hidrogeno en el plasma con la consiguiente
cetoacidosis metablica.
En la diabetes tipo II, tamb in puede manifestarse con
poliuria y Polidipsia, pero lo pacientes suelen tener una
edad mas avanzada (>40 aos) y a menudo son obesos.
Acuden al medico por debilidad inexp licable y perdida de
peso.
Estos pacientes poseen concentraciones mas
elevadas de insulina en la vena porta que los diabticos
tipo I, lo que evita la oxidacin de los cidos grasos
hepticos y mantiene controlada la formacin de cuerpos
cetnicos.
En estados de descompensacin estos
pacientes pueden desarrollar coma hiperosmolar no
cetosico debido a una deshidratacin grave secundaria a
una diuresis osmtica mantenida en personas que no
beben agua suficiente para compensar sus perdidas
urinarias debidas a la hiperglicemia crnica. Tp icamente
es un anciano discapacitado por ictus infeccin y es
incapaz de mantener una adecuada ingesta hdrica.
En ambas formas, los efectos tardos de la diabetes son
los responsables de la elevada morbilidad y mortalidad.
Estas complicaciones aparecen entre 15 y 20 aos
despus del inicio de la h iperglicemia. El infarto de
miocardi o, la insuficiencia vascular renal y acci dente
vascular cerebral son las causas mas frecuentes de
mortali dad en los diabticos de larga evolucin.
La manifestacin mas precoz de la nefropata d iabtica es
la aparicin de pequeas cantidades de albmina en la
orina (>30mg/da, pero <300mg/da), que se denomina
microalbuminuria.
El 80% de diabticos tipo I y el 20-40% del t ipo II
desarrollan nefroparia franca con macroalbuminuria
(>300mg/da) en un periodo de 10-15 aos acompaada
de hipertensin.
La
lesin
fundamental
de
la
retinopata,
neovascularizacion, es atribuible a las seales de VEGF
en la ret ina.
Los diabticos presentan mayor susceptibilidad a las
infecciones de la piel y tuberculosis, neumona y
pielonefritis, causando la muerte en aproximadamente el
5% de los pacientes diabticos. En un individuo con
neuropata diabtica, una infeccin trivial en un dedo del
pie, puede ser el primer paso de una larga sucesin de
complicaciones (gangrena, bacteriemia y neumona) que
pueden conducir a la muerte.
El creciente estilo de vida sedentario y el deterioro de los
hbitos alimentarios han contribuido al incremento
simu ltaneo de diabetes y obesidad en todo el mundo, lo
que se denomina diabesidad.